I pielikums Zāļu nosaukumi, zāļu formas, stiprumi ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/... · 2010. gada martā Vācija ierosināja pārskatīšanas procedūru

1

I pielikums Zāļu nosaukumi, zāļu formas, stiprumi, lietošanas veids un reģistrācijas apliecības īpašnieki dalībvalstīs

Traneksāmskābi saturošu zāļu līdzekļu reģistrācijas apliecības Eiropas Savienībā Dalībvalsts (ES/EEA)

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Piešķirtais nosaukums

Stiprums Zāļu forma Lietošanas veids

AT - Austrija Pfizer Corporation Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wien Austria

Cyklokapron - Ampullen

0,5 g/5 ml Šķīdums injekcijām

Intravenozai lietošanai

BE - Beļģija PFIZER S.A.N.V. Bld de la Plaine 17 1050 Brussels Belgium

Cyklokapron 100 mg/5 ml Šķīdums injekcijām


BE - Beļģija Eumedica S.A. Winston Churchilllaan 67 1180 Brussels Belgium

Exacyl 500 500 mg/5 ml Šķīdums injekcijām


CY - Kipra Medochemie Ltd, 1-10 Constantinoupoleos Street, P.O.Box 51409, 3505 Lemesos, Cyprus

Azeptil injection 500 mg/5 ml

500 mg/5 ml Injekcija Intravenozai lietošanai

CY - Kipra Medochemie Ltd, 1-10 Constantinoupoleos Street, P.O.Box 51409, 3505 Lemesos, Cyprus

Azeptil Injection 250 mg/5 ml

250 mg/5 ml Injekcija Intravenozai lietošanai

2

Dalībvalsts (ES/EEA)




CZ - Čehija Sanofi-Aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Czech Republic

Exacyl 100 mg/ml Šķīdums injekcijām


DE - Vācija Pharmacia GmbH Linkstr. 10 D-10785 Berlin

Cyklokapron-Injektionslösung

500 mg/5 ml Šķīdums injekcijām


DK - Dānija Pfizer ApS, Lautrupvang 8, DK-2750 Ballerup, Denmark

Tranexamsyre "Pfizer"

100 mg/ml Šķīdums injekcijām


EL - Grieķija A. Nikolakopoulos A.E. Galatsiou Avenue 115, Athens 11146

Transamin 500 mg/5 ml Šķīdums injekcijām vai infūzijām


ES - Spānija Rottapharm S.L. Avda. Diagonal 67-69 08019 Barcelona España

Amchafibrin 500 mg Solución Inyectable



3





ET - Igaunija Pfizer Enterprises SARL Round-Point du Kirchberg 51, Avenue J.F. Kennedy L-1855 Luxembourg

Cyklokapron 100 mg/ml Šķīdums injekcijām


FI - Somija Oy Leiras Finland Ab Paciuksenkatu 21 PL 1406 00101 Helsinki Finland

Caprilon 100 mg/ml Šķīdums injekcijām


FR - Francija Sanofi Aventis France 1-13, bd Romain Rolland 75014 Paris France

Exacyl 0,5 g/5 ml I.V., solution injectable

0,5 g/5 ml Šķīdums injekcijām


HU - Ungārija sanofi-aventis Zrt. Tó u. 1-5. 1045 Budapest, Hungary

Exacyl 0,5 g/5 ml Šķīdums injekcijām


IE - Īrija Pharmacia Ireland Ltd, 9 Riverwalk, National Digital Park, Citywest Business Campus, Dublin 24 Ireland

Cyklokapron 500mg/5ml solution for injection or infusion



4





IS - Īslande Pfizer ApS, Lautrupvang 8, DK-2750 Ballerup, Denmark

Tranexamsyre "Pfizer"



IT - Itālija Rottapharm S.p.A. Via Valosa di Sopra, 9 20052 Monza - Italy

Ugurol 500 mg/5 ml Šķīdums injekcijām


IT - Itālija Istituto Farmacobiologico Malesci S.p.A. Via Lungo l'Ema 7 50015 Bagno a Ripoli (Firenze) Italy

Tranex 500 mg/5 ml Šķīdums injekcijām


IT - Itālija Bioindutria Laboratorio Italiano Medicinali spa Via De Ambrosiis, 2 15067 Novi Ligure Alessandria

Acido tranexamico bioindutria L.I.M.



LU - Luksemburga

Eumedica SA 67, Avenue Winston Churchill B- 1180 Bruxelles

Exacyl 500 mg/5 ml Šķīdums injekcijām


LU - Luksemburga

PFIZER S.A.N.V. Bld de la Plaine 17 1050 Brussels Belgium



5





NL - Nīderlande Pfizer B.V., Rivium Westlaan 142, 2909 LD, Capelle a/d Ijssel

Cyklokapron, oplossing voor injectie 100 mg/ml



NO - Norvēģija Pfizer AS, Postboks 3, 1324 Lysaker Norway



PL - Polija Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne POLFA S.A. 22/24 karolkowa st. 01-207 Warsaw, Poland



PL - Polija Sanofi-Aventis France boulevard Romain Rolland 1-13, F-75014 Paris, France



SE - Zviedrija Pfizer AB , 191 90 Sollentuna, Sweden



6

7





UK - Lielbritānija Pharmacia Limited, Walton Oaks, Dorking Road, Tadworth, Surrey KT20 7NS United Kingdom

Cyklokapron injection 500 mg/ml



8

II pielikums

Zinātniskie secinājumi un pamatojums traneksamīnskābi saturošu zāļu reģistrācijas apliecības nosacījumu izmaiņām Eiropas Zāļu aģentūras skatījumā

9

Zinātniskie secinājumi Antifibrinolītisko līdzekļu pārskatīšanas procedūras zinātniskā novērtējuma vispārējs kopsavilkums Traneksamīnskābi saturošas zāles (skatīt I pielikumu)

Antifibrinolītiskie līdzekļi (piemēram, aprotinīns, aminokapronskābe un traneksamīnskābe) pieder pie hemostatisko līdzekļu grupas, un tos lieto, lai novērstu pārmērīgu asins zudumu. Aprotinīns, dabiskas izcelsmes polipeptīds, ir proteolītisko enzīmu inhibitors. Tam piemīt plaša iedarbība uz proteolītiskajiem enzīmiem, piemēram, plazmīnu, tripsīnu un kalikreīnu. Lizīna analogi epsilonaminokapronskābe (EAKS, dēvēta arī par aminokapronskābi) un traneksamīnskābe (TXA) specifiskāk inhibē plazminogēna pārveidošanos par plazmīnu. 2010. gada martā Vācija ierosināja pārskatīšanas procedūru saskaņā ar 31. pantu, lai novērtētu antifibrinolītisko līdzekļu aprotinīna, EAKS un TXA ieguvumu un risku attiecībā uz visām to reģistrētajām indikācijām. Aprotinīna reģistrācijas apliecības tika apturētas, kad iepriekšējās pārskatīšanas laikā 2007. gadā radās bažas par tā drošumu. Nejaušināta, kontrolēta klīniskā pētījuma “Blood conservation using antifibrinolytics: a randomised trial in a cardiac surgery population” (BART) (Asins konservēšana ar antifibrinolītiskiem līdzekļiem: nejaušināts pētījums pacientiem, kam tiek veikta sirds operācija) sākotnējie rezultāti apliecināja, ka, kaut gan aprotinīna lietošana bija saistīta ar mazāk smagu asiņošanu nekā, lietojot salīdzinājuma zāles, pacientiem, kuri saņēma aprotinīnu, novēroja jebkādu cēloņu izraisītas mirstības pieaugumu 30 dienu laikā, salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja citas zāles. Šīs bažas bija vērojamas arī dažu publicētu novērošanas pētījumu datos. Sākotnējā pārskatīšana 2007. gadā neietekmēja EAKS un TXA reģistrācijas apliecības. Komitejas atzinums bija balstīts uz informāciju no vairākiem datu avotiem, tostarp uz pieejamiem klīnisko pētījumu datiem, publicēto literatūru, spontāniem ziņojumiem un citiem aprotinīnu, EAKS vai TXA saturošu zāļu reģistrācijas apliecības īpašnieku iesniegtiem datiem. CHMP zinātnisko padomdevēju grupas (scientific advisory group – SAG) sanāksme notika 2011. gada oktobrī, un viņu viedokļus CHMP ņēma vērā šīs pārskatīšanas ietvaros. CHMP sniedza atsevišķus atzinumus un secinājumus par trim antifibrinolītiskiem līdzekļiem (aprotinīnu, EAKS un TXA). Šajā dokumentā ir iekļauti secinājumi par traneksamīnskābi. Traneksamīnskābe

Informācija par TXA drošuma profilu kopš tās reģistrācijas ir paplašinājusies un gadu gaitā ir uzkrāti dati par drošumu. Ziņots par trombemboliskiem traucējumiem, tostarp mijiedarbību ar estrogēniem. Kā kontrindikācija jānorāda akūta venoza vai arteriāla tromboze. Tas pats attiecas uz fibrinolītiskiem traucējumiem pēc patēriņa koagulopātijas, izņemot gadījumus, kad vērojama galvenokārt fibrinolītiskās sistēmas aktivizācija ar akūtu smagu asiņošanu. Pie brīdinājumiem jāmin arī hematūrija un urīnizvadkanāla nosprostošanās risks. Turklāt informācija par krampjiem un redzes traucējumiem, tostarp krāsu redzes traucējumiem, ir nevēlamas blakusparādības, kas var būt nopietnas un par kurām ir ziņots, bet šo reakciju risks nav minēts spēkā esošajā reģistrētajā zāļu aprakstā. Traneksāmskābe ir bijusi saistīta arī ar kuņģa-zarnu trakta nevēlamām blakusparādībām, piemēram, sliktu dūšu, caureju un vemšanu. Ziņots par alerģisku dermatītu, asinsvadu sistēmas traucējumiem, piemēram, par vājumu ar hipotensiju un samaņas zudumu vai bez tā, kā arī arteriālu vai venozu trombozi un paaugstinātas jutības reakcijām, tostarp anafilaksi. BART pētījuma rezultātiem nebija negatīvas ietekmes uz TXA ieguvumu un riska attiecību. Traneksāmskābe iepriekš nebija saistīta ar paaugstinātu mirstības risku, un tas nemainījās pēc BART pētījuma datu publicēšanas. CHMP noteica, ka informācija par diseminētu intravaskulāro koagulāciju, redzes traucējumiem, tostarp pavājinātu krāsu redzi, trombemboliju, hematūriju un krampjiem atbilstoši jāatspoguļo zāļu aprakstā iekļautajos brīdinājumos un ieteikumos. Traneksāmskābe ir lizīna analogs, kas reģistrēta vairākām indikācijām kopš 1969. gada. Tika izvērtēti pieejamie klīnisko pētījumu un novērošanas pētījumu dati, ieskaitot metaanalīzi. CHMP uzskatīja, ka pietiekami pierādījumi par TXA drošumu un iedarbīgumu ir pieejami ne vien attiecībā uz sirds operācijām, bet arī uz citām indikācijām, ieskaitot arī pacientus, kuriem tiek veiktas stomatoloģiskas vai ķirurģiskas procedūras vai ir komplikāciju risks asiņošanas dēļ. Dažiem traucējumiem ierosināja mainīt formulējumu, lai tas atbilstu pašreizējiem zinātniskiem datiem par TXA lietošanu. Ņemot vērā konstatētos nopietnos iedarbīguma datu ierobežojumus, pieejamos jaunos pierādījumus un/vai pašreizējos medicīniskos datus par TXA lietošanu, kā arī zāļu blakusparādību spektru (dažas no kurām ir nopietnas) saistībā ar TXA lietošanu, CHMP uzskatīja, ka dažas no šīm indikācijām ir jāsvītro. Tālāk sarakstā norādītas indikācijas, kuru gadījumā pēc

10

CHMP domām ieguvumu un riska attiecība aizvien ir pozitīva. Veica zāļu apraksta izmaiņas, lai nodrošinātu, ka veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem tiek sniegta jaunākā informācija. Īpaši atjaunināja informāciju par terapeitiskajām indikācijām, lai atspoguļotu pašreizējos zinātniskos datus par TXA lietošanu; citas zāļu apraksta izmaiņas ietvēra brīdinājumu un ieteikumu sadaļas papildināšanu ar informāciju par diseminēto intravaskulāro koagulāciju, redzes traucējumiem, tostarp krāsu redzes traucējumiem, trombemboliju, hematūriju un krampjiem. Šīs pārskatīšanas laikā ņēma vērā dokumentu standartformu kvalitātes pēdējās pārskatīšanas rezultātus. Ņemot vērā visu par drošumu un iedarbīgumu pieejamo informāciju, Komiteja vienojās par reģistrācijas apliecības izmaiņām, un ieguvumu un riska attiecība tika uzskatīta par pozitīvu šādu pārskatītu TXA lietošanas indikāciju gadījumā:

Lokālas vai ģeneralizētas fibrinolīzes izraisītas asiņošanas profilakse un ārstēšana pieaugušajiem un bērniem no viena gada vecuma. Īpašas indikācijas ir:

- lokālas vai ģeneralizētas fibrinolīzes izraisīta asiņošana, piemēram:

- menorāģija un metrorāģija; - gastrointestināla asiņošana;

- hemorāģiski urīnceļu traucējumi, pēc prostatas operācijas vai ķirurģiskām procedūrām, ka skar urīnceļus;

- otorinolaringoloģiskas operācijas (adenoīdektomija, tonsilektomija, zoba ekstrakcija);

- ginekoloģiskas operācijas vai traucējumi saistībā ar dzemdībām;

- krūšu un vēdera dobuma operācijas un citas plašas operācijas, piemēram, kardiovaskulāras operācijas;

- fibrinolītiska līdzekļa ievadīšanas izraisītas asiņošanas ārstēšana. Reģistrācijas apliecības īpašnieka iesniegts detalizēts atkārtotas izvērtēšanas pamatojums

Viens traneksamīnskābi saturošo zāļu reģistrācijas apliecības īpašnieks izteica neapmierinātību ar CHMP atzinumu, pamatojot atkārtotu izvērtēšanu ar šādiem faktiem:

• Reģistrācijas apliecības īpašnieks nepiekrita, ka tāda nosacījuma kā farmakokinētikas pētījuma veikšana bērniem ir nozīmīgs nosacījums drošai un efektīvai traneksamīnskābes intravenozai lietošanai pieaugušajiem. Šo farmakokinētikas pētījumu CHMP ieprasīja saskaņā ar 31. pantu veiktās aprotinīnu, aminokapronskābi un traneksamīnskābi saturošu antifibrinolītisko līdzekļu pārskatīšanas procedūras laikā. • Reģistrācijas apliecības īpašnieks informēja, ka informāciju par bērniem vajadzētu sniegt traneksamīnskābes farmakokinētikas pētījumos, kas nesen veikti bērniem. Izvērtējot iesniegtos datus, CHMP ņēma vērā, ka notiek farmakokinētikas pētījumi, kas varētu sniegt vērtīgu informāciju. Jāņem vērā šo klīnisko pētījumu galīgie rezultāti un tikai tad jālemj par papildu pētījumu nepieciešamību. Tādēļ CHMP secināja, ka šobrīd par nosacījumu nav jāizvirza farmakokinētikas pētījuma veikšana. Reģistrācijas apliecības īpašniekam ir atgādināts, ka jebkāda jauna informācija par TXA lietošanu bērniem ir uzskatāma par vērtīgu. Notiekošie pētījumi varētu sniegt nozīmīgus farmakokinētikas datus dažādām vecuma grupām un dažus farmakodinamikas datus, ko uzskata par nepieciešamiem. Kad kļūst pieejami pētījumu galīgie rezultāti, reģistrācijas apliecības īpašniekiem šī informācija jāiesniedz valstu kompetentajām iestādēm.

11

Pamatojums I pielikumā uzskaitīto traneksamīnskābi saturošu zāļu reģistrācijas apliecību grozījumiem Tā kā

Komiteja izvērtēja procedūru atbilstoši Direktīvas 2001/83/EK 31. pantam par aprotinīnu,

aminokapronskābi un traneksamīnskābi (skatīt I pielikumu);

Komiteja izvērtēja visus reģistrācijas apliecības īpašnieku iesniegtos datus, rakstveida un

mutvārdu skaidrojumus, ieskaitot literatūras pārskatīšanas datus;

Komiteja secināja, ka nejaušinātos klīniskos pētījumos un novērošanas pētījumos iegūtie

pierādījumi apstiprina traneksamīnskābes lietošanu pacientiem, kuriem tiek veiktas stomatoloģiskas vai ķirurģiskas procedūras vai ir komplikāciju risks asiņošanas dēļ;

Komiteja izvērtēja pieejamos zinātniskos datus par TXA iedarbīgumu, tostarp jaunos pētījumos

iegūtos pierādījumus. CHMP izvērtēja arī zāļu nevēlamu blakusparādību spektru, tostarp jaunās nevēlamas blakusparādības (dažas no kurām var būt nopietnas), kas radušās saistībā ar TXA lietošanu;

ņemot vērā konstatētos nopietnos iedarbīguma datu ierobežojumus, pieejamos jaunos

pierādījumus un/vai pašreizējos medicīniskos datus par TXA lietošanu, kā arī zāļu blakusparādību spektru (dažas no kurām ir nopietnas) saistībā ar TXA lietošanu, CHMP uzskatīja, ka dažu terapeitisko indikāciju gadījumā ieguvumi vairs neattaisno zāļu radīto risku un tādēļ šīs indikācijas būtu jāsvītro;

Komiteja uzskatīja, ka zāļu apraksts ir jāatjaunina. Īpaši atjaunināja informāciju par

terapeitiskajām indikācijām, lai atspoguļotu pašreizējos zinātniskos datus par TXA lietošanu; citas zāļu apraksta izmaiņas ietvēra brīdinājumu un ieteikumu sadaļas papildināšanu ar informāciju par diseminēto intravaskulāro koagulāciju, redzes traucējumiem, tostarp krāsu redzes traucējumiem, trombemboliju, hematūriju un krampjiem.

Tādēļ CHMP nolēma, ka tranksamīnskābes ieguvumu un riska attiecība ir pozitīva parastas lietošanas apstākļos ar šādām pārskatītām lietošanas indikācijām:

Lokālas vai ģeneralizētas fibrinolīzes izraisītas asiņošanas profilakse un ārstēšana pieaugušajiem un bērniem no viena gada vecuma. Īpašas indikācijas ir:

- lokālas vai ģeneralizētas fibrinolīzes izraisīta asiņošana, piemēram:

- menorāģija un metrorāģija; - gastrointestināla asiņošana;

- hemorāģiski urīnceļu traucējumi, pēc prostatas operācijas vai ķirurģiskām procedūrām, ka skar urīnceļus;

- otorinolaringoloģiskas operācijas (adenoīdektomija, tonsilektomija, zoba ekstrakcija);

- ginekoloģiskas operācijas vai traucējumi saistībā ar dzemdībām;

- krūšu un vēdera dobuma operācijas un citas plašas operācijas, piemēram, kardiovaskulāras operācijas;

- fibrinolītiska līdzekļa ievadīšanas izraisītas asiņošanas ārstēšana. Pamatojoties uz iepriekš minēto, Komiteja ieteica I pielikumā minēto traneksamīnskābi saturošu zāļu reģistrācijas apliecības nosacījumu izmaiņas un zāļu apraksta grozījumus, kas izklāstīti atzinuma III pielikumā. Ņemot vērā reģistrācijas apliecības īpašnieka rakstveidā iesniegto atkārtotas izvērtēšanas detalizēto pamatojumu, CHMP uzskatīja, ka, lai nodrošinātu drošu un efektīvu traneksamīnskābes lietošanu, papildu nosacījumi nav nepieciešami.

12

III pielikums Zāļu apraksts un lietošanas instrukcija

13

ZĀĻU APRAKSTS

UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

14

ZĀĻU APRAKSTS

15

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Traneksāmskābi saturoši zāļu līdzekļi [Skatīt I pielikumu – aizpilda nacionāli] 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS [Aizpilda nacionāli] 3. ZĀĻU FORMA [Aizpilda nacionāli] 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Asiņošanas profilakse un ārstēšana vispārējas vai lokālas fibrinolīzes gadījumos pieaugušajiem un bērniem no viena gada vecuma. Tai skaitā specifisku indikāciju gadījumos:

asiņošana, kuru izraisījusi vispārēja vai vietēja fibrinolīze, piemēram: - menorāģija un metrorāģija, - kuņģa-zarnu trakta asiņošana, - urīnceļu asiņošana, turklāt pēc prostatas ķirurģiskas operācijas vai pēc ķirurģiskas

iejaukšanās, kas ietekmē urīnceļus, auss, deguna, kakla ķirurģiskas operācijas (adenoīdektomija, tonsillekotomija, zobu

izraušana), ginekoloģiskas vai ar dzemdniecību saistītas ķirurģiskas operācijas, krūškurvja un vēdera dobuma ķirurģiskas operācijas un citas lielas ķirurģiskas iejaukšanās,

piemēram, kardiovaskulāras operācijas, asiņošanas kontroles veikšanai, ievadot fibrinolītisku līdzekli.

4.2 Devas un lietošanas veids Devas Pieaugušie Ja vien ārsts nav noteicis citādi, rekomendētā deva:

1. Standarta terapija lokālas fibrinolīzes gadījumā: 0,5 g (1 ampula 5 ml) līdz 1 g (1 ampula 10 ml vai 2 ampulas 5 ml) traneksāmskābes lēnas intravenozas injekcijas veidā (= 1 ml/minūtē) divas līdz trīs reizes dienā

2. Standarta terapija vispārējas fibrinolīzes gadījumā: 1 g (1 ampula 10 ml vai 2 ampulas 5 ml) traneksāmskābes lēnas intravenozas injekcijas veidā (= 1 ml/minūtē) ik pēc 6 līdz 8 stundām, kas atbilst 15 mg/kg ķermeņa svara (BW)

Nieru darbības traucējumi Nieru mazspējas gadījumos pastāv akumulācijas risks, sakarā ar ko traneksāmskābes lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.3 apakšpunktu). Pacientiem ar vieglas un vidējas pakāpes nieru darbības traucējumiem traneksāmskābes deva jāsamazina atbilstoši kreatinīna līmenim serumā: Kreatinīna koncentrācija serumā μmol/l mg/10 ml

Deva i.v. Ievadīšana

120 līdz 249 1,35 līdz 2,82 10 mg/kg ķermeņa svara (BW) ik pēc 12 stundām 250 līdz 500 2,82 līdz 5,65 10 mg/kg ķermeņa svara (BW) ik pēc 24 stundām > 500 > 5,65 5 mg/kg ķermeņa svara (BW) ik pēc 24 stundām

Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu mazspēju devas pielāgošana nav nepieciešama. Pediatriskā populācija

16

Bērniem no 1 gada vecuma, atbilstoši 4.1 apakšpunktā apstiprinātājām indikācijām, deva ir robežās 20 mg/kg/dienā. Tomēr dati par efektivitāti, devām un drošību attiecībā uz šīm indikācijām ir ierobežoti. Traneksāmskābes efektivitāte, devas un drošība bērniem, kuriem veic sirds ķirurģiskās operācijas nav pilnībā noskaidrots. Šobrīd pieejamie dati ir ierobežoti un aprakstīti 5.1 apakšpunktā. Gados vecāki pacienti Devas samazināšana nav nepieciešama, izņemot nieru mazspējas gadījumos. Lietošanas veids Stingri noteikts ievadīt lēnas intravenozas injekcijas veidā. 4.3 Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Akūta venoza vai arteriāla tromboze (skatīt 4.4 apakšpunktu). Fibrinolītiskos gadījumos pēc diseminētas intravaskulāras koagulācijas, izņemot gadījumos ar dominējošu fibrinolītiskās sistēmas aktivizēšanu akūtas smagas asiņošanas gadījumos (skatīt 4.4 apakšpunktu). Smagi nieru darbības traucējumi (akumulācijas risks). Krampju lēkmes anamnēzē. Intratekālas un intraventrikulāras injekcijas, intracerebrāla ievadīšana (cerebrālās tūskas un krampju risks). 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Stingri jāievēro augstāk minētās indikācijas un lietošanas veids:

Inravenozās injekcijas jāveic ļoti lēnām. Traneksāmskābi nedrīkst ievadīt intramuskulāri.

Krampji Ir zināmi gadījumi, kad saistībā ar traneksāmskābes terapiju, novēroti krampji. Vairums no šiem gadījumiem reģistrēti veicot koronārās artērijas šuntēšanas operācijas (CABG – coronary artery bypass graft), injicējot intravenozi (i.v.) traneksāmskābi lielās devās. Izmantojot rekomendētās zemākās traneksāmskābes devas, pēcoperāciju lēkmju biežums bija tāds pats kā pacientiem, kuri nebija saņēmuši terapiju. Redzes traucējumi Jāpievērš uzmanība iespējamiem redzes traucējumiem, ieskaitot redzes pasliktināšanos, neskaidru redzi, traucētu krāsu redzi, un, ja nepieciešams, ārstēšana jāpārtrauc. Ja traneksāmskābes šķīduma lietošana injekcijām ir ilgstoša, tiek indicētas regulāras oftalmoloģiskas pārbaudes (redzes pārbaude, ieskaitot redzes asumu, krāsu redzi, acs dibenu (fundusu), redzes lauku utt.). Patoloģisku oftalmaloģisku izmaiņu, īpaši tīklenes saslimšanas gadījumā, ārstam, pēc konsultēšanās ar speciālistu, jālemj par traneksāmskābes šķīduma injekcijām ilglaicīgas lietošanas nepieciešamību katrā individuālā gadījumā atsevišķi. Hematūrija Augšējos urīnceļu hematūrijas gadījumā pastāv urīnizvadkanāla obstrukcijas risks. Trombemboliskie notikumi Pirms traneksāmskābes lietošanas jāizsver trombemboliskie riska faktori. Pacientiem ar trombembolisko notikumu slimības anamnēzi vai tādiem, kuru ģimenes slimības anamnēzē ir palielināts trombembolijas saslimstības biežums (pacientiem ar augstu trombofīlijas risku) traneksāmskābes šķīdums injekcijām var tikt lietots tikai tad, ja ir pamatota medicīniska indikācija un stingrā medicīniskā uzraudzībā pēc konsultēšanās pie pieredzējuša ārsta hemostazioloģijā (skatīt 4.3 apakšpunktu). Pacientiem, kuri lieto perorālos kontracepcijas līdzekļus, traneksāmskābi jānozīmē ar piesardzību paaugstinātās trombozes riska dēļ (skatīt 4.5 apakšpunktu). Diseminēta intravaskulāra koagulācija Pacientiem ar DIK (desiminēta intravaskulāru koagulācija) sindromu vairums gadījumos nevajadzētu pielietot traneksāmskābes terapiju (skatīt 4.3 apakšpunktu). Ja traneksāmskābe tiek nozīmēta, tad tā jāierobežo pacientiem ar dominējošu fibrinolītiskās sistēmas aktivizēšanu pie akūtas smagas asiņošanas.

17

Raksturīgi, ka hematoloģiskie rādītāji ir tuvu šādiem parametriem: samazināts euglobulīna recekļa fibrinolīzes laiks; palielināts protrombīna laiks, samazināts fibrinogēna līmenis asins plazmā, V un VIII faktoru līmenis, plazminogēna fibrinolizīna un alfa-2 makroglobulīna līmenis; normāls P un P kompleksa plazmas līmenis; t.i. II faktora (protrombīna) līmenis, VIII un X faktoru līmenis; paaugstināts fibrīna degradācijas produktu daudzums plazmā; normāls trombocītu skaits. Pie iepriekšminētā jāpieņem, ka saslimšanas stāvoklis pats par sevi nemaina šo parametru dažādos elementus. Šādos akūtos gadījumos visbiežāk viena deva 1 g traneksāmskābes ir pietiekama, lai kontrolētu asiņošanu. Traneksāmskābes lietošana pacientiem ar DIK sindromu ir pieļaujama, ja pieejams atbilstošs hematoloģiskas laboratorijas aprīkojums un ir profesionāla pieredze. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Nav veikti mijiedarbības pētījumi. Vienlaicīga terapija ar antikoagulantiem jāveic pieredzējuša ārsta stingrā uzraudzībā. Zāles, kas ietekmē hemostāzi, jānozīmē ar piesardzību pacientiem, kas saņem traneksāmskābes terapiju. Teorētiski pastāv paaugstināts trombu veidošanās risks, piemēram, lietojot estrogēnus. Zāļu antifibrinolītisko iedarbību var nomākt ar trombolītiskajiem līdzekļiem. 4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods Sievietēm reproduktīvā vecumā terapijas laikā jāizmanto droša kontracepcijas metode. Grūtniecība Nav pietiekamu klīnisko datu par traneksāmskābes lietošanu sievietēm grūtniecības laikā. Tomēr, lai arī pētījumos ar dzīvniekiem teratogēna ietekme netika atklāta, piesardzības nolūkos traneksāmskābi nerekomendē lietot grūtniecības pirmajā trimestrī. Ierobežoti klīniskie dati par traneksāmskābes lietošanu dažādos klīniskas asiņošanas gadījumos otrā un trešā trimestra laikā nenorāda uz kaitīgu ietekmi auglim. Tomēr traneksāmskābes lietošana grūtniecības laikā pieļaujama, ja sagaidāmais ieguvums atsver iespējamo risku. Barošana ar krūti Traneksāmskābe izdalās mātes pienā, tāpēc barošana ar krūti netiek rekomendēta. Fertilitāte Nav pieejami klīniskie dati par traneksāmskābes ietekmi uz fertilitāti. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. 4.8 Nevēlamās blakusparādības Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ietvaros gūtās nevēlamās blakusparādības uzskaitītas pēc orgānu sistēmām. Nevēlamo blakusparādību tabulārs uzskaitījums Ziņotās nevēlamās blakusparādības ir norādītas tabulā zemāk. Blakusparādības uzskaitītas pēc to sastopamības biežuma atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasēm. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Nevēlamo blakusparādību biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Orgānu sistēmu klase pēc MedDRA

Sastopamības biežums

Nevēlamās blakusparādības

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk - Alerģiskais dermatīts

18

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži - Caureja - Vemšana - Slikta dūša

Nervu sistēmas traucējumi Nav zināms - Krampji, it īpaši nepareizas lietošanas gadījumos (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus)

Acu bojājumi Nav zināms - Redzes traucējumi, ieskaitot krāsu redzes traucējumus

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināms - Vājums kopā ar pazeminātu asinsspiedienu un ar vai bez samaņas zudumu (parasti pēc pārāk ātri ievadītas intravenozas injekcijas, izņēmuma gadījumos pēc perorālas lietošanas) - Arteriāla vai venoza embolija jebkurā vietā

Imūnās sistēmas traucējumi Nav zināms - Paaugstināts jutīgums, ieskaitot anafilaktiskas reakcijas

4.9 Pārdozēšana Nav saņemti ziņojumi par pārdozēšanas gadījumiem. Var parādīties tādi simptomi kā miegainība, galvassāpes, pazemināts asinsspiediens un krampji. Novērots, ka krampju sastopamības biežums saistās ar palielinātas devas lietošanu. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji uzturoši pasākumi. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: antihemorāģisks, antifibrinolītisks līdzeklis ATC kods: B02AA02 Traneksāmskābe ietekmē antihemorāģisko aktivitāti, nomācot plazmīna fibrinolītiskās īpašības. Tiek izveidots traneksāmskābi saturošs plazminogēna komplekss; pārvēršoties plazmīnā, traneksāmskābe tiek piesaistīta plazminogēnam. Traneksāmskābes-plazmīna kompleksa iedarbība uz fibrīna aktivitāti ir zemāka nekā brīvā plazmīna darbība. Pētījumos in vitro pierādīts, ka augstas traneksāmskābes devas samazina komplementa darbību. Pediatriskā populācija Bērniem vecākiem par vienu gadu Literatūras pārskats uzrādīja 12 efektivitātes pētījumus pediatriskā sirds ķirurģijā, ietverot 1073 bērnus, no kuriem 631 saņēma traneksāmskābi. Lielākā daļa bija placebo kontrolēti pētījumi. Pētāmā populācija bija heterogēna attiecībā uz vecumu, ķirurģiskās operācijas veidu, devu režīmu. Pētījumu rezultāti ar traneksāmskābi norāda uz samazinātu asins daudzumu un mazāku asins produktu nepieciešamību bērnu ķirurģijā kardiopulmonārās šuntēšanas (CPB) laikā, kad pastāv augsts asiņošanas risks, it īpaši cianotiskiem pacientiem vai pacientiem, kuriem veic atkārtotu operāciju. Vispiemērotākais dozēšanas režīms bija šāds: - pirmā 10 mg/kg bolus injekcija pēc anestēzijas ievadīšanas un pirms ādas incīzijas, - turpmāka 10 mg/kg/h infūzija vai injekcija kardiopulmonārās šuntēšanas (CPB) pumpī iepildot devu atbilstoši CPB procedūrai, vai arī atbilstoši pacienta svaram ar devu 10 mg/kg vai atbilstoši kardiopulmonārās šuntēšanas (CPB) pumpja iepildes tilpumam, beidzamo injekciju 10 mg/kg veicot CPB beigās. Lai arī pētījumi veikti mazam pacientu skaitam, ierobežotie dati liecina, ka ieteicama nepārtraukta infūzija, jo tā saglabātu terapeitiskās plazmas koncentrāciju visā operācijas laikā. Nav veikti specifiski devas iedarbības vai farmakokinētikas pētījumi bērniem. 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Uzsūkšanās Visaugstākā traneksāmskābes koncentrācija plazmā tiek ātri sasniegta pēc īsas intravenozas infūzijas, pēc kā koncentrācija plazmā samazinās multieksponenciālā veidā. Sadalījums Traneksāmskābes saistīšanās ar plazmas proteīniem ir apmēram 3% no plazmas terapeitiska līmeņa un, šķiet, pilnībā nodrošina tā saistīšanos ar plazminogēnu. Traneksāmskābe nesaistās ar

19

seruma albumīnu. Sākotnējais izplatīšanās apjoms ir 9 līdz 12 litri. Traneksāmskābe uzsūcas caur placentu. Pēc 10 mg/kg intravenozās ievadīšanas 12 grūtniecēm, traneksāmskābes koncentrācija serumā bija 10-53 μg/ml, kamēr nabas saites asinīs tā bija 4-31 μg/ml. Traneksāmskābe ātri izšķīst sinoviālajā šķidrumā un sinoviālajā apvalkā. Pēc 10 mg/kg intravenozās ievadīšanas 17 pacientiem, kuriem veica ceļgala operāciju, koncentrācija sinoviālajā šķidrumā bija līdzīga kā attiecīgajos seruma paraugos. Traneksāmskābes koncentrācija citos audos bija daļu attiecība ar novēroto koncentrāciju asinīs (mātes piens, viena simtā; cerebrospinālais šķidrums, vienā desmitā; acs iekšējais šķidrums, viena desmitā). Traneksāmskābe konstatēta arī spermā, kur tā kavē fibrinolītisku aktivitāti, bet neietekmē spermatozoīdu migrāciju. Izvadīšana Galvenokārt izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Galvenais izvadīšanas ceļš ir ekskrēcija ar urīnu caur glomerulāru filtrāciju. Nieru klīrenss ir vienāds ar plazmas klīrensu (110 to 116 ml/min). Apmēram 90% traneksāmskābes tiek izvadīta pirmo 24 stundu laikā pēc devas 10 mg/kg ķermeņa masas intravenozas ievadīšanas. Traneksāmskābes eliminācijas pusperiods ir vidēji 3 stundas. Īpašas pacientu grupas Koncentrācija plazmā palielinās pacientiem ar nieru mazspēju. Bērniem nav veikti specifiski farmakokinētikas pētījumi. 5.3. Preklīniskie dati par drošumu Preklīniskie dati, kas iegūti konvencionālos pētījumos par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, kancerogēno potenciālu un reproduktīvo toksicitāti, neliecina par īpašu risku cilvēkam. Dzīvniekiem intratekāli ievadot traneksāmskābi novērota epileptogēna aktivitāte. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts [Aizpilda nacionāli] 6.2. Nesaderība [Aizpilda nacionāli] 6.3. Uzglabāšanas laiks [Aizpilda nacionāli]

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

[Aizpilda nacionāli] 6.5. Iepakojuma veids un saturs [Aizpilda nacionāli] 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos [Aizpilda nacionāli] 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS [Skatīt I pielikumu – aizpilda nacionāli] {Nosaukums un adrese} <{tālr.}> <{fakss}> <{e-pasts}>

20

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (I) <[Aizpilda nacionāli]> 9. REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS <[Aizpilda nacionāli]> 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS <[Aizpilda nacionāli]>

21

LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

22

LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

<Traneksāmskābi saturoši zāļu līdzekļi>

<[Skatīt I pielikumu – aizpilda nacionāli]>

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Šajā instrukcijā var uzzināt: 1. Kas ir <Traneksāmskābi saturoši zāļu līdzekļi> un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms <Traneksāmskābi saturošu zāļu līdzekļu> lietošanas 3. Kā lietot <Traneksāmskābi saturošus zāļu līdzekļus> 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt <Traneksāmskābi saturošus zāļu līdzekļus> 6. Iepakojuma saturs un cita informācija 1. Kas ir <Traneksāmskābi saturoši zāļu līdzekļi> un kādam nolūkam tās lieto <Traneksāmskābi saturoši zāļu līdzekļi> satur traneksāmskābi, kas pieder pie antihemorāģisko, antifibrinolītisko un aminoskābju zāļu grupas. <Traneksāmskābi saturoši zāļu līdzekļi> paredzēts pieaugušajiem un bērniem no viena gada vecuma asiņošanas novēršanai un ārstēšanai fibrinolīzes gadījumos (process, kad tiek traucēta asins recēšana). Specifiskas indikācijas ietver:

- smaga menstruāla asiņošana - gremošanas trakta asiņošana - urīnceļu asiņošana, turklāt pēc prostatas ķirurģiskas operācijas vai ķirurģiskas

iejaukšanās, kas ietekmē urīnceļus - ausu, deguna vai kakla ķirurģiskas operācijas - sirds, vēdera vai ginekoloģiskas operācijas - asiņošana pēc ārstēšanas ar citām zālēm, lai samazinātu asins trombu veidošanos.

2. Kas jāzina pirms <Traneksāmskābi saturošu zāļu līdzekļu> lietošanas Nelietojiet <Traneksāmskābi saturošus zāļu līdzekļus>, ja Jums ir:

alerģija pret traneksāmskābi vai kādu citu (6.sadaļā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Slimība, kas izraisa asins trombu veidošanos. Stāvoklis, kas tiek saukts par “patēriņa koagulopātiju”, kad asinis visā ķermenī sāk sarecēt. Nieru darbības traucējumi. Iepriekš bijuši krampji. Smadzeņu tūskas un krampju riska dēļ intratekālās un intraventrikulārās injekcijas, kā arī intracerebrāla ievadīšana netiek rekomendēta. Ja domājat, ka kaut kas no minētā attiecas uz Jums, vai ja Jums rodas šaubas, izstāstiet to savam ārstam pirms sākat lietot <Traneksāmskābi saturošus zāļu līdzekļus>. Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Ja domājat, ka kaut kas no tālāk minētā attiecas uz Jums, izstāstiet to savam ārstam, lai viņam būtu vieglāk izlemt vai <Traneksāmskābi saturoši zāļu līdzekļi> ir Jums piemēroti: Ja Jūsu urīnā ir bijušas asinis, <Traneksāmskābi saturoši zāļu līdzekļi> var izraisīt urīnceļu

obstrukciju. Ja Jums ir trombu veidošanās risks.

23

Ja Jums ķermenī ir izteikta recēšana vai asiņošana (diseminēta intravaskulāra koagulācija), <Traneksāmskābi saturoši zāļu līdzekļi> Jums var nebūt piemēroti, izņemot gadījumus, ja Jums ir akūta smaga asiņošana un asins analīzes parāda, ka aktivizējusies fibrinolīze – process, kas neļauj asinīm sarecēt.

Ja Jums ir bijuši krampji, <Traneksāmskābi saturošus zāļu līdzekļus> nedrīkst lietot. Jūsu ārstam jālieto pēc iespējas zemāka deva, lai izvairītos no krampjiem, ko var radīt ārstēšana ar <Traneksāmskābi saturošiem zāļu līdzekļiem>.

Ja <Traneksāmskābi saturošus zāļu līdzekļus> lietojat ilgstoši, jāpievērš uzmanība iespējamiem krāsu redzes traucējumiem un, ja nepieciešams, ārstēšana jāpārtrauc. Pastāvīgi un ilgstoši lietojot <Traneksāmskābi saturošu zāļu līdzekļu> šķīdumu injekcijām, tiek ieteikts regulāri veikt redzes pārbaudi (ietverot redzes asumu, krāsu redzi, acs dibenu (fundusu), redzes lauku utt.). Patoloģisku redzes izmaiņu gadījumā, it īpaši tīklenes saslimšanas gadījumā, ārstam pēc konsultēšanās ar speciālistu, jālemj par <Traneksāmskābi saturošu zāļu līdzekļu > šķīduma injekcijām ilgstošas lietošanas nepieciešamību Jūsu gadījumā.

Citas zāles un <Traneksāmskābi saturoši zāļu līdzekļi> Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes, vitamīnus, minerālvielas, homeopātiskās zāles vai uztura bagātinātājus. Jums īpaši jāizstāsta savam ārstam, ja lietojat: citas antifibrinolītiskas zāles, kas palīdz asinīm sarecēt trombolītiskas zāles, kas novērš asins sarecēšanu perorālos kontracepcijas līdzekļus. Grūtniecība un zīdīšanas periods Ja esat stāvoklī vai barojat bērnu ar krūti, pirms <Traneksāmsābi saturošu zāļu līdzekļu> lietošanas uzsākšanas jautājiet padomu savam ārstam. Traneksāmskābe izdalās mātes pienā cilvēkam. Tāpēc <Traneksāmskābi saturošu zāļu līdzekļu> lietošana zīdīšanas periodā nav ieteicama.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav veikti pētījumi par ietekmi uz transportlīdzekļu vadīšanu un mehānismu apkalpošanu. 3. Kā lietot <Traneksāmskābi saturošus zāļu līdzekļus> Pieaugušajiem <Traneksāmskābi saturošu zāļu līdzekļu> šķīdums injekcijām Jums tiks lēni injicēts vēnā. Jūsu ārsts izlems par Jums piemēroto devu un lietošanas ilgumu. Bērniem Ja <Traneksāmskābi saturošu zāļu līdzekļu> šķīdums injekcijām tiek nozīmēts bērniem no viena gada vecuma, deva būs atkarīga no bērna svara. Jūsu ārsts izlems par bērnam piemēroto devu un lietošanas ilgumu. Gados vecākiem pacientiem Devas samazināšana nav nepieciešama, izņemot nieru mazspējas gadījumos. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, traneksāmskābes deva tiks samazināta saskaņā ar Jūsu asins analīžu rezultātiem (seruma kreatīna līmenis). Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem Devas samazināšana nav nepieciešama. Lietošanas veids <Traneksāmskābi saturošus zāļu līdzekļus> jālieto tikai ievadot lēni vēnā. <Traneksāmskābi saturošus zāļu līdzekļus> nedrīkst ievadīt intramuskulāri. Ja Jums <Traneksāmskābi saturoši zāļu līdzekļi> ievadīti vairāk, nekā rekomendētā deva Ja Jums <Traneksāmskābi saturoši zāļu līdzekļi> ievadīti vairāk, nekā rekomendētā deva, Jums īslaicīgi var pazemināties asinsspiediens. Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu. 4. Iespējamās blakusparādības

24

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Novērotās nevēlamās blakusparādības, lietojot <Traneksāmskābi saturošus zāļu līdzekļus>, ir: Ir novērotas sekojošas blakusparādības, lietojot <Traneksāmskābi saturošus zāļu līdzekļus> Bieži (var ietekmēt 1 lietotāju no 10)

iedarbība uz kuņģa-zarnu traktu: slikta dūša, vemšana, caureja. Retāk (var ietekmēt 1 līdz 10 lietotāju no 1000)

iedarbība uz ādu: izsitumi.

Nav zināms (pēc pieejamiem datiem biežums nav nosakāms) vājums kopā ar pazeminātu asinsspiedienu, īpaši, ja injekcija veikta par ātru, asins recekļu veidošanās, iedarbība uz nervu sistēmu: krampji, iedarbība uz acīm: redzes traucējumi, ieskaitot traucētu krāsu redzi, iedarbība uz imūnsistēmu: alerģiskas reakcijas.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. 5. Kā uzglabāt <Traneksāmskābi saturošus zāļu līdzekļus> <[Aizpilda nacionāli]> 6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko <Traneksāmskābi saturoši zāļu līdzekļi> satur <[Aizpilda nacionāli]> <Traneksāmskābi saturošu zāļu līdzekļu> ārējais izskats un iepakojums <[Aizpilda nacionāli]> Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs [Skatīt I pielikumu – aizpilda nacionāli] {Nosaukums un adrese} <{tālr.}> <{fakss}> <{e-pasts}> Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <{MM/GGGG}> [Aizpilda nacionāli]

Documents

I pielikums Zāļu nosaukumi, zāļu formas, stiprumi ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/... · 2010. gada martā Vācija ierosināja pārskatīšanas procedūru