Hydrocarbures AromatiquesPolycycliques (HAPs)
valuation de la relation dose-rponse pour des effetscancrignes : Approche substance par substance (facteurs
dquivalence toxique - FET) et approche par mlanges
valuation de la relation dose-rponse pour des effets noncancrignes : Valeurs Toxicologiques de Rfrence (VTR)
Rapport Final
INERIS
Blandine DOORNAERT Annick PICHARD
Unit d'Expertise des Substances Chimiques (ETSC)Direction des Risques Chroniques
Ce rapport a t examin et discut avec le Dr Alain Baert - B. Herv-Bazinle Pr J.M. Haguenoer et Michel Nomin
N ov em br e 20 0 3
INERIS-DRC-03-47026-ETSC-BDo-N03DR177.doc
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Hydrocarbures Aromatiquespolycycliques (HAPs)
valuation de la relation dose-rponse pour des effetscancrignes : Approche substance par substance (facteurs
dquivalence toxique - FET) et approche par mlanges
valuation de la relation dose-rponse pour des effets noncancrignes : Valeurs Toxicologiques de Rfrence (VTR)
Rapport final
Personnes ayant particip l'tude
Blandine DOORNAERT - Annick PICHARD - Chantal GILLETCe document comporte 64 pages (hors couverture).
Rdaction Vrification Approbation
NOM B. DOORNAERT A. PICHARD M. NOMINE
Qualit Ingnieur l'UnitETSC
Responsable de l'UnitETSC
Responsablescientifique
Visa
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RSUM
La population est gnralement expose un mlange dHydrocarbures AromatiquesPolycycliques (HAPs) et ceci quelle que soit la voie dexposition (orale, pulmonaire etcutane). Pour la population gnrale, la principale source dexposition aux HAPs estl'alimentation. En effet, des HAPs sont forms lors de la cuisson des aliments et pendant despriodes de pollution atmosphrique se dposent sur les graines, les fruits ou les lgumes quisont ensuite consomms (OMS, 2000). La population gnrale est galement exposs par voiepulmonaire, le plus souvent, un mlange de HAPs contenant ou non d'autres substanceschimiques et diverses particules.
Actuellement, les effets toxicologiques de tous les HAPs sont imparfaitement connus.Toutefois, les donnes exprimentales disponibles chez l'animal ont montr que certainsHAPs pouvaient induire spcifiquement de nombreux effets sur la sant, des effetssystmiques (effets hpatiques, hmatologiques, immunologiques et dveloppementdathrosclrose), et/ou des effets sur la reproduction ainsi que des effets gnotoxiques etcancrignes.
Lvaluation de la relation dose-rponse induite par une exposition aux HAPs s'avre dlicatepuisque la population est, dans la plupart des cas, expose un mlange de HAPs, associs ounon d'autres substances chimiques
Aussi, le prsent document a pour objectifs de faire le point sur les diffrentes approchesdisponibles permettant l'valuation de la relation dose-rponse lors d'une exposition unmlange de HAPs.
Deux approches seront distingues :
- L'valuation de la relation dose-rponse pour les effets cancrignes.et
- L'valuation de la relation dose-rponse pour les effets non cancrignes.
Dans le cas des effets cancrignes, les deux concepts, approche par substance et parmlanges seront prsents.Le premier concept utilise les facteurs dquivalence toxique (FET). Le principe, lesavantages et les limites de ce concept seront indiqus et les diffrentes dmarches permettantd'tablir des FET seront dcrites et examines.Le deuxime concept utilise l'approche par analogie de mlanges soit par comparaison despotentiels toxiques des mlanges soit en utilisant le benzo[a]pyrne comme indicateur desmlanges. Le principe, les avantages et les inconvnients de ces deux mthodes serontprciss.Dans le cas des effets non cancrignes seuil, les tudes et les effets critiques retenus pourl'laboration des valeurs toxicologiques de rfrence (VTR) seront dcrits.
Ce rapport a t examin et discut avec le conseiller scientifique de la Direction des RisquesChroniques de lINERIS (M. Nomin), quelques valuateurs de risques de lINERIS et avecdes experts extrieurs lINERIS : le Dr Alain Baert, B. Herv-Bazin etle Pr J.M. Haguenoer.
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Aussi, les propositions INERIS rsultent dun long dbat entre ces diffrents experts. Tout aulong du document, elles sont prsentes et discutes avec transparence. Les points critiquessont exposs. Ce document doit guider les valuateurs de risques dans leurs choix de VTRrelatifs aux HAPs en disposant dun ensemble de donnes scientifiques dans un domaineparticulirement complexe.
Il convient de noter que ces propositions pourront tre modifies en fonction de lvolutiondes connaissances scientifiques.
Les propositions de lINERIS sont les suivantes :
Pour les effets cancrignes- Pour une exposition par voie orale un mlange de HAPs, lINERIS propose dutiliserlapproche substance par substance (FET), car malgr les inconvnients que prsente cetteapproche, elle est standardise et permet dvaluer le risque induit par tous les types demlanges. De plus, lapproche par mlanges (approche par comparaison des potentielstoxiques des mlanges analogues et utilisation du benzo[a]pyrne comme indicateur dunmlange) a t essentiellement labore dans le cas dune exposition par inhalation.
Concernant le choix de la valeur dexcs de risque unitaire par voie orale pour lebenzo[a]pyrne, lINERIS appuie lavis de lAFSSA (2003) et propose de retenir l'ERUotabli par le RIVM, soit une dose virtuellement sre de 5 ng/kg p.c/j pour un excs derisque de cancer de 1 10-6, ce qui correspond un ERUo de 0,2 (mg/kg/j)-1. Ltudecritique choisie par le RIVM est de bonne qualit et le modle mathmatique utilis est bienadapt.
- Pour une exposition par inhalation un mlange de HAPs, lINERIS conseille deprendre en compte le seul Excs de Risque Unitaire (ERUi) spcifique dubenzo[a]pyrne, soit lERUi de 1,1 10-3 (g/m3)-1 propos par lOEHHA et de luiappliquer les FET.Dans le cas o une analyse du mlange de HAPs est ralise et que le profil de cemlange est similaire celui de ltude critique retenue par lOMS, il est plus appropride retenir, sans application des FET, la valeur de 8,7 10-2 (g/m3)-1 propose par lOMS(Le benzo[a]pyrne est alors considr comme un indicateur dun mlange de HAPs issude cokeries). Cependant, ce cas est rarement rencontr en raison de la forte variabilitde la composition des mlanges en HAPs, mmes issus dmissions de cokeries.Enfin, il convient de remarquer que compte tenu des incertitudes lis ltablissement de cesvaleurs, la valeur de lOMS (8,7 10-2 (g/m3)-1 ) nest pas significativement diffrente de cellepropose par lOEHHA (1,1 10-3 (g/m3)-1).
- En ce qui concerne le choix parmi les diffrentes tables de FET actuellementdisponibles, lINERIS propose dutiliser celle tablie par Nisbet et LaGoy en 1992 enattribuant au dibenzo[a,h]anthracne un FET de 1 au lieu de 5. La faiblesse desarguments retenus par l'US EPA et par l'IARC / CIRC pour le classement du naphtalne(classe C par l'US EPA en 1998 et groupe 2B par l'IARC / CIRC) conduit maintenir pour lenaphtalne la proposition de Nisbet et LaGoy, c'est dire un FET de 0,001. La proposition delINERIS est prsente dans le tableau ci-aprs. Cette proposition est valable aussi bien pourune exposition par voie orale que par inhalation.
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Proposition de lINERIS compare la table de Nisbet et LaGoy, 1992
Substances Nisbet et LaGoy, 1992 Proposition INERIS
Acnaphtne 0,001 0,001
Acnaphthylne 0,001 0,001
Anthracne 0,01 0,01
Benz[a]anthracne 0,1 0,1
Benzo[a]pyrne 1 1
Benzo[b]fluoranthne 0,1 0,1
Benzo[g,h,i]perylne 0,01 0,01
Benzo[k]fluornathne 0,1 0,1
Chrysne 0,01 0,01
Coronne 0,001 0,001
Cyclopenta[c,d]pyrne 0,1 0,1
Dibenz[a,c]anthracne 0,1 0,1
Dibenz[a,h]anthracne 5 1
Fluoranthne 0,001 0,001
Fluorne 0,001 0,001
Indeno[1,2,3-cd]pyrne 0,1 0,1
Naphtalne 0,001 0,001
Phnanthrne 0,001 0,001
Pyrne 0,001 0,001
Pour les effets non cancrignes seuilsDes VTR pour des effets systmiques, non cancrignes, ont t tablies pour 8 HAPs. Cesvaleurs concernent lacnaphtne, lanthracne, le benzo[g,h,i]perylne, le fluoranthne,le fluorne, le naphtalne, le phnanthrne et le pyrne.Etant donn que pour ces 8 HAPs, l'ATSDR a tabli des VTR pour des expositionssubchroniques et l'US EPA des VTR pour des expositions chroniques, il est prfrable dechoisir, la Valeur Toxicologique de Rfrence en fonction de la dure de lexposition. LesTDI proposs par le RIVM ont t labors pour un ensemble de HAPs (fractions de HAPsnon cancrignes prsents dans le ptrole et comportant entre 10 et 16 carbones ou entre 17 et35 carbones) et non pour un HAP spcifique. Si la seule VTR disponible est celle proposepar le RIVM, il appartient aux valuateurs de risques de prendre la dcision d'utiliser cettevaleur et de justifier leur choix.
Les VTR tablies pour les 8 HAPs sont prsentes dans le tableau ci-aprs.
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HAPs : Valeurs Toxicologiques de rfrence pour les effets seuilSubstance Valeur de rfrence Source Anne de la
dernirervision
Acnaphtne Orale : RfD = 0,06 mg/kg/j (chronique)
MRL = 0,6 mg/kg/j (subchronique)
Inhalation : ND
US EPA
ATSDR
ND
1994
1995
ND
Anthracne Orale : RfD = 0,3 mg/kg/j (chronique)
: MRL = 10 mg/kg/j (subchronique)
: TDI = 0,04 mg /kg/ p.c/j (chronique)
Inhalation : ND
US EPA
ATSDR
RIVM
ND
1993
1995
1999 / 2000
ND
Benzo[g,h,i]prylne Orale : TDI = 0,03 mg /kg/ p.c/j (chronique)
Inhalation : ND
RIVM
ND
1999 / 2000
ND
Fluoranthne Orale : RfD := 4 10-4 mg/kg/j (chronique)
: MRL = 0,4 mg/
