14.01.2019

1

Hvordan optimalisere diabetesbehandlingen?

Fokus på glykemisk profil

Oversigt

• Hvorfor er individuell målsetting viktig?

• Hvilke faktorer bør jeg overveie?

• Oversikt over blodsukkersenkende virkemidler

• Valg av terapi

Drug adherence rates in chronic conditions

Briesacher BA et al. Pharmacotherapy 2008;28(4): 437-43

14.01.2019

2

Et veld av faktorer forklarer dette

Ross SA. Am J Med 2013;126:S38-48

Perspektiv

I snitt vil en DM II pasient som er 50 år ha en forventet restlevetid som er 6 år kortere enn uten diabetes.

5

Seshasai et al. N Engl J Med 2011;364:829-41

STENO 2

N=160 DM II med mikroalbuminuri

Fulgt 7,8 + 5,5 år Endepunkt:

– time to death – Cardiovascular

events

Intervensjon: – HbA1c < 6.5%, – T-chol < 4,5 mM – F-TG < 1,7 mM – BT < 130/80

RAAS uanset BT Albyl E 75 mg

Gaede P. N Engl J Med. 2008 Feb 7;358(6):580-91

14.01.2019

3

Steno 2

DVS: Intensiv behandling RASKT av DM II lønner seg også på sikt!

• 10.108 pasienter,

• Diabetes 10 år

• hjertekarsykdom 35 %

• HbA1c mål < 6 vs. 7-7.9 % (< 42 vs 53-63 mmol/mol)

• Bruk av 3+ tabletter og evt. insulin

• HbA1c oppnådd 6.4 vs. 7.5 % (46 vs. 59 mmol/mol)

• Planlagt 5 års oppfølging, avsluttet etter 3.5 år

Gunstige effekter ved intensiv behandling

• HR, for mikroalbuminuri: 0,79 (0,69-0,90)

• HR, utvikling av makroalbuminuri: 0,68 (0,54-0,86)

• HR, Progresjon av retinopati: 0,67 (0,51-0,87)

14.01.2019

4

Hva betyr dette?

• Langtidseffekter av god glykemisk kontroll tidlig

• Høyrisiko pasienter med diabetes gjennom mange år har økt risiko for cardiovaskulære events ved meget intensiv terapi

Individualisering av målsetting for terapi

Faktorer av betydning for målsetting

14.01.2019

5

Individuell målsetting – HbA1c

HbA1c Mål for de fleste omkring 53 mmol/mol (7 %).

Hos yngre evt. ned mot 48 mmol/mol (6.5 %)

HbA1c 53.63 mmol/mol (7-8 %) for pasienter med

• Lang sykdomsvarighet

• Betydelig komorbiditet (eks. red. nyrefunksjon)

• Risiko for hypoglykemi

For personer på sykehjem og andre med betydelig reduserte leveutsikter er målet å unngå symptomatisk hyperglykemi. Det oppnås hos de fleste når blodsukkeret sjelden overstiger 12-14 mmol/l.

Individuell målsetting får betydning for valg av antidiabetisk behandling

- Ut fra viten om forventet HbA1c reduksjon av vurderte

behandlingsalternativer

14.01.2019

6

Insulin / SU / GLP-1 / DPP4I

GLP-1 / DPP4I

Metformin, insulin Bromokriptin

Metformin, TZD

SGLT2I

TZD

GLP-1 / DPP4I

Førstevalg i behandlingen er fortsatt…

Henvis til frisklivssentralen!

14.01.2019

7

Heretter kommer metformin

• Glucophage på markedet siden 1960 (14)

• Aktiverer AMP-aktiveret protein kinase

• God dosis-responskurve

• Pris: 2,4 kr/dag

• (14) Bailey CJ. Metformin. The gold standard. ISBN 9870470725429

Metformin: Mechanism of Action

Effect of Metformin in Type 2 Diabetes: HbA1c

14.01.2019

8

Metformin - bivirkninger

• GI-kanal (30 %) (16) - få % må stoppe behandling

– Diarre, kvalme og opkast, flatulens.

– Mindskes ved langsom optitrering og dosering til måltider.

– Kan hemme B12-optak

• Hypoglykemi kun ved kombinasjon med SU / insulin

• Obs. laktatacidose – 3-5/100.000 personår (17) • (16) Josephkutty S. Diabetes Med 1990;7:510-4

• (17)Koski RR. DOI: 10.1177/0145721706294260

Laktatacidose - forholdsregler

• Minste effektive dosis – ved Cl 30-45 ml/min halver max dose, seponer ved < 30.

• Pause til dehydrerte og ifm. i.v. radiokontrast (min. 48 timer)

• Unngå ved eksessiv alkoholforbruk eller leversvikt

• (22) Douchet J. Diabetes Metab 2005;31:5s98-104

14.01.2019

9

T2D, Type 2 Diabetes. 1. Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773–795; 2. Adapted from: Tahrani AA, et al. Lancet. 2011;378:182–197.

From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of T2D1,2

Hyperglycaemia

Islet α-cell Increased glucagon secretion

Decreased incretin effect

Increased hepatic glucose

production

Decreased insulin secretion

Increased lipolysis

Increased glucose re-absorption

Decreased glucose uptake

Neurotransmitter dysfunction

Glucophage Metformin

Glucobay

Byetta Bydureon Victoza Lyxumia Trulicity

Januvia Trajenta Galvus Onglyza

Amaryl Glimepirid Glibenclamid Mindiab

NovoNorm Repaglinide

Humalog Humulin Insulatard Novorapid Lantus Toujeo Tresiba

Actos Pioglitazone

Competact Janumet Eucreas Komboglyze Jentadueto Glyxambi Xigduo Synjardy

Jardiance

Forxiga

Steglujan

2. Linje behandlingsvalg

• Sulfonylurinstoffer

• Dipeptidyl-peptidasehemmere

• SGLT2-hemmere

• GLP-1 analoger

• Basal-insulin

Sulfonylurinstoffer (SU) • Første SU i 1954 • I Norge kun 2. generasjonspreparater: • HbA1c-fald: 1,5-2,0 % - nonlineær dose-respons. • Ca. 50 % av nydiagnosticerte oppnår akseptabel kontroll –

15-20 % har ingen eller kun begrenset effekt (1) • (9): Lebovitz HE. Joslin’s Diabetes Mellitus 1994; 508-29.

Generisk Handelsnavn Døgndosis/mg Pris/døgn i kr

Glibenklamid 7*1 (-10,5) 1,8

Glipizid Mindiab 10*1 (-15) 2,0

Glimepirid Amaryl 4*1 (-6) 1,8

14.01.2019

10

Sulfonylureas: Mechanism of Action

Bivirkninger

• Tap av effekt over tid – UKPDS – etter 6 år ikke nok effekt (1) • Vektøking – ca. 2-6 kg må forventes (2) • Risiko for hypoglykemi (3 % per år (3)):

– uregelmessig livsstil – nedsatt karbohydrat inntak – høy alder – nyre/leversvikt – CrCl < 30 ml/min. – Kombinasjonsterapi

• Alkohol- og medisin-interaksjoner • (1) Wright et al. UKPDS 57. Diabetes Care 2002;25:330-6 • (2) Inzucchi SE.JAMA 2002;287:360-372 • (3) Czech M et al. BMC Endocr Disord 2015

Hvem er kandidat for SU i 2. linje?

• Yngre pasienter

• Ikke økt risiko for hjertekar-sykdom

• Ingen risikofaktorer for hypoglykemi

14.01.2019

11

2. Linje behandlingsvalg

• Sulfonylurinstoffer

• Dipeptidyl-peptidasehemmere

• SGLT2-hemmere

• GLP-1 analog

• Basal-insulin

IV=intravenøs

Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492–498.

Oral Glucose Tolerance Test og tilsvarende intravenøs glukose load

Pla

sm

a G

luc

os

e (

mg

/dL

)

0

50

100

150

200

–30 0 30 60 90 120 150 180 210

Tid (Min)

Pla

sm

a In

su

lin

(p

mo

l/L

)

0

100

200

300

400

–30 0 30 60 90 120 150 180 210

Tid (Min)

En gastrointestinal ‘Incretin Effect’: ble allerede beskrevet for nesten 30 år siden

Oral IV

50 g Glucose

N=6

14.01.2019

12

Madsbad. Lancet 2009;373-438-9

DPP4-I

Navn Generisk Pris/d Dose Obs

Januvia Sitagliptin 13,- 100mg*1 Ingen CYP interaksjon. (OBS redusert nyrefunksjon)

Galvus Vildagliptin 12,- 50mg*2 (Redusert leverfunksjon) Undersøkt hos meget gamle. Ingen CYP interaksjon

Onglyza Saxagliptin 13,- 5mg*1 OBS: CYP3A4/5 metabolisering til aktiv substans

Trajenta Linagliptin 12,- 5mg*1 Uproblematisk ved redusert nyrefunksjon.

•Øker GLP-1 ca. *2 •Forventet HbA1c-fall: 0,8 % •Lett økt risiko for ØLI, sinuitt og pancreatitt i metaanalyser, men ellers ikke mange bivirkninger

Adverse CV events led the FDA to require demonstration

of CV safety for new glucose-lowering drugs

1. Nissen. Ann Intern Med 2012;157:671–2. 2. Nissen et al. JAMA 2005;294:2581–6. 3. Nissen et al. N Engl J Med 2007;356:2457–71.

4. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59. 5. FDA Guidance for Industry. 6. EMA Guidelines. 7. FDA Safety Information.

UGDP study: tolbutamide discontinued due to

increased CV mortality vs other treatment groups1

• Sponsor withdrew

application1

• Withdrawn in the EU1

• Use restricted in US1*

*In 2013, FDA panel voted to reduce

safety restrictions on rosiglitazone7

1961

2005

2007

2008

2008 2012

Muraglitazar found to potentially increase CV

risk during FDA assessment2

Rosiglitazone associated with increased risk

for MI and CV-related death3

ACCORD study: intensive glucose lowering was

associated with increased all-cause mortality4 HR 1.22 (95% CI: 1.01‒1.46); p = 0.04

New FDA requirements5

New EMA requirements6

New diabetes drugs should demonstrate CV safety

with meta-analysis and a CVOT

36

14.01.2019

13

FDA guidance for CV outcome data: meta-analysis

limits and outcome trial requirements

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.

1.0 0.5 1.3 1.8 2.0

RR of incidence of CV events with

investigational agent vs control

Upper bound of 2-sided 95% CI

Inadequate

data to

support

approval

37

Post-marketing

CV trial(s)

generally not

necessary

if < 1.3

If overall risk–benefit

analysis supports

approval, post-

marketing CV trial(s)

needed to prove < 1.3

DPP4 – hemmere uten effekt på CV outcome

38

SAVOR-TIMI 53

(saxagliptin)

EXAMINE (alogliptin)

HR: 1.0 (95% CI: 0.89, 1.12)

HR: 0.96 (95% CI: UL ≤1.16)

TECOS (sitagliptin)

HR: 0.98 (95% CI: 0.88, 1.09)

DPP-4 inhibitors*

2013 2014 2015 …2018

HR: 1.02 (95% CI: 0.89, 1.17)

CARMELINA (linagliptin)

Scirica BM et al. NEJM 2013;369(14):1317-26

14.01.2019

14

Hvem er kandidat for DPP4I i 2. linje?

• Pasienter med risiko for hypoglykemi og overvekt

• Trygge, men endrer ikke på kardiovaskulær risikoprofil.

2. Linje behandlingsvalg

• Sulfonylurinstoffer

• Dipeptidyl-peptidasehemmere

• SGLT2-hemmere

• GLP-1 analoger

• Basal-insulin

14.01.2019

15

Urinary glucose excretion via SGLT2 inhibition1

43

1. Bakris et al. Kidney Int 2009;75;1272–7.

SGLT2 SGLT2

inhibitor

SGLT1

SGLT2 inhibitors

reduce glucose

reabsorption

in the proximal

tubule, leading to

urinary glucose

excretion* and

osmotic diuresis

Filtered glucose load

> 180 g/day

EMPA-REG OUTCOME®

• Randomised, double-blind, placebo-controlled CV outcomes trial

• Objective To examine the long-term effects of empagliflozin versus placebo, in

addition to standard of care, on CV morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes and high risk of CV events

• Key inclusion criteria

– Adults with type 2 diabetes

– HbA1c 7–10%*

– Established cardiovascular disease

• Prior myocardial infarction, coronary artery disease, stroke, unstable angina

or occlusive peripheral arterial disease

• Key exclusion criteria

– eGFR<30 ml/min/ 1.73 m2

44

CV, cardiovascular

Trial design

• Study medication was given in addition to standard of care

– Glucose-lowering therapy was to remain unchanged for first 12 weeks

• Primary outcome: 3-point MACE

– Time to first occurrence of CV death, non-fatal MI or non-fatal stroke

• Key secondary outcome: 4-point MACE

– Time to first occurrence of CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke or

hospitalisation for unstable angina

45

Randomised

and treated

(n=7020)

Empagliflozin 10 mg

(n=2345)

Empagliflozin 25 mg

(n=2342)

Placebo

(n=2333)

Screening

(n=11531)

The trial was to continue until at least 691 patients experienced an

adjudicated primary outcome event

14.01.2019

16

Glycemic

management

HbA1c, % 8.07 ± 0.85

Any metformin 74.0%

Any insulin 48.2%

CV risk factor management at baseline

46

Data are mean ± SD or % in 7020 patients treated with ≥1 dose of study drug.

Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28.

Blood pressure

management

SBP/DBP, mmHg 136/77

SBP <140 and DBP <90 mmHg 61.3%

Any BP-lowering drug 95.0%

ACE inhibitor/ARB 80.7%

Lipid

management

LDL-cholesterol, mg/dL 85.6 ± 35.7

Statin 77.0%

Anti-platelet

therapies

Acetylsalicylic acid 82.7%

Glycemic

management

HbA1c, % 8.07 ± 0.85

Any metformin 74.0%

Any insulin 48.2%

CV risk factor management at baseline

47

Data are mean ± SD or % in 7020 patients treated with ≥1 dose of study drug.

Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28.

Blood pressure

management

SBP/DBP, mmHg 136/77

SBP <140 and DBP <90 mmHg 61.3%

Any BP-lowering drug 95.0%

ACE inhibitor/ARB 80.7%

Lipid

management

LDL-cholesterol, mg/dL 85.6 ± 35.7

Statin 77.0%

Anti-platelet

therapies

Acetylsalicylic acid 82.7%

3-point MACE

48

Empagliflozin 10 mg

HR 0.85

(95% CI 0.72, 1.01)

p=0.0668

Empagliflozin 25 mg

HR 0.86

(95% CI 0.73, 1.02)

p=0.0865

Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio

14.01.2019

17

CV death

49

Empagliflozin 10 mg

HR 0.65

(95% CI 0.50, 0.85)

p=0.0016

Empagliflozin 25 mg

HR 0.59

(95% CI 0.45, 0.77)

p=0.0001

Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

All-cause mortality

50

HR 0.68

(95% CI 0.57, 0.82)

p<0.0001

Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio

RRR 32 %

ARR 2.6%

RRR; relativ risikoreduksjon, ARR; absolutt risikoreduksjon

Hospitalisation for heart failure

51

HR 0.65

(95% CI 0.50, 0.85)

p=0.0017

Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

RRR 35 %

ARR 1.4%

RRR; relativ risikoreduksjon, ARR; absolutt risikoreduksjon

14.01.2019

18

52

Jardiance (empagliflozin)

Bivirkninger:

Svært vanlige (≥1/10): Stoffskifte/ernæring: Hypoglykemi ved kombinasjon med sulfonylurea eller insulin.

Vanlige (≥1/100 til <1/10): Hud: Pruritus (generell). Infeksiøse: Vaginal moniliasis, vulvovaginitt, balanitt og andre genitale infeksjoner, urinveisinfeksjon. Nyre/urinveier: Økt urinering.

Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Hjerte/kar: Volumdeplesjon. Nyre/urinveier: Dysuri.

Meget sjeldent: ketoacidose og Fourniers gangren

53

• Basert på virkningsmekanismen kan osmotisk diurese sammen med terapeutisk glukosuri gi en liten reduksjon i blodtrykket. Forsiktighet

bør derfor utvises hos pasienter hvor blodtrykksfall kan utgjøre en

risiko (f.eks. ved kjent kardiovaskulær sykdom, pasienter på antihypertensiv behandling med tidligere hypotensjon eller

pasienter >75 år).

• Nøye overvåkning av volumstatus og elektrolytter anbefales ved

tilstander som kan føre til væsketap. Midlertidig

behandlingsavbrudd bør vurderes til væsketapet er korrigert.

• Midlertidig behandlingsavbrudd bør vurderes ved kompliserte

urinveisinfeksjoner.

• Begrenset erfaring ved hjertesvikt NYHA klasse I-II, og ingen erfaring

ved NYHA klasse III-IV.

54

Jardiance (empagliflozin)

14.01.2019

19

Jardiance (empagliflozin)

Forsiktighetsregler:

• Skal ikke brukes ved diabetes mellitus type 1 eller til behandling av

diabetisk ketoacidose.

• Effekten avhenger av nyrefunksjonen. Vurdering av nyrefunksjonen

anbefales før behandlingsstart, minst årlig under behandlingen og ved tilleggsbehandling med legemiddel som kan redusere

nyrefunksjonen.

• Skal ikke initieres ved moderat nedsatt nyrefunksjon. Seponering

anbefales ved utvikling av redusert nyrefunksjon (eGFR <45

ml/minutt/1,73 m2 eller ClCR <45 ml/minutt).

• Skal ikke brukes ved terminal nyresvikt (ESRD) eller ved dialyse, da

effekt ikke er forventet.

• Leverskade er rapportert, men årsakssammenheng er ikke fastslått.

55

Hvem er kandidat til behandling med SGLT2

hemmer?

• Blodsukkersenkning på linje med andre perorale preparater, mens insulin og GLP-1 analoger er i en klasse for seg.

• Pasienter med etablert hjertekar-sykdom

• Pasienter med diabetes og hjertesvikt

• Ved behov for vektreduksjon

• Ingen hypoglykemi ved denne behandling

• Obs. økt risiko for genitale sopp-infeksjoner, muligvis UVI og sjeldent volumendeplesjon og meget sjeldent ketoacidose.

• Må derfor kuttes ut ved interkurrent lidelse – på samme måte som metformin og ACE-hemmer/A2 blokker.

56

2. Linje behandlingsvalg

• Sulfonylurinstoffer

• Dipeptidyl-peptidasehemmere

• SGLT2-hemmere

• GLP-1 analog

• Basal-insulin

14.01.2019

20

GLP-1 RA

Madsbad. Lancet 2009;373-438-9

LEADER

• CVOT for liraglutid

• Dobbelblindt, randomisert placebokontrollert

• 9340 pasienter med T2DM

• Median follow-up 3.8 år

• 3P MACE (kardiovask. Død, nonfatal MI, nonfatal stroke)

• HbA1c 7.0+ %

• 50+ år og etablert kardiovaskulær sykdom eller 60+ og min. 1 risikofaktor for hjertekarsykdom

14.01.2019

21

Effekt

• Vektreduksjon 2.3 kg

• BT -1.2/+0.6 mm Hg, puls +3/min

• 3P MACE HR 0.87 (0.78-0.97)

• Kardiovask. Død HR 0.78 (0.66-0.93)

• Ingen forskjell for stroke, AMI, hosp. hjertesvikt

3P MACE – sen effekt…

14.01.2019

22

Bivirkninger…

Hvem er kandidater for GLP1 analog?

• Pasienter med relativt stort behov for HbA1c reduksjon (større effekt enn tabletter, nesten samme effekt som insulin)

• Pasienter med overvekt/fedme (samme vektreduksjon som SGLT2 hemmere).

• Ingen hypoglykemi-problematikk (akkurat som DPP4 hemmere og SLGT2 hemmere)

• Må injiseres

• Er relativt dyrt

• Gir GI-bivirkninger hos et mindretal.

65

2. Linje behandlingsvalg

• Sulfonylurinstoffer

• Dipeptidyl-peptidasehemmere

• SGLT2-hemmere

• GLP-1 analog

• Basal-insulin

14.01.2019

23

Glargin og detemir: Ikke mere effektivt, men reduserer nattlige hypoer ved DM II sml. med NPH

Horwath K et al. Long-acting insulin analogues vs NPH for type 2 diabetes. CD005613.

Hvordan starter jeg opp?

14.01.2019

24

Mix-insulin vs. Multiinjeksjonsregime: Bedre effekt av multiinjeksjonsregime uten flere hypoglykemier eller større vektøking.

Brukbar algoritme – kan finnes i Levemir’s felleskatalog-tekst.

Riddle MC. The treat-to-target trial. Diabetes Care 2003;16(11):3080-6 (Glargin vs NPH) Hermansen K. Diabetes Care 2006;29_1269-74 (Detemir vs. NPH) Rosenstock J. Diabetologia 2008;51:408-416 (Detemir vs Glargin)

Tilrådes dog: BS-måling *2/dag, hhv fastende samt før hhv. 2 timer etter kveldsmat et par ganger i uken

Hvordan opptitrere? Brug algoritme *2/uke – de fleste kan selv hvis de følges opp! Davies. Diabetes Care 2005;28(6):1282-8

N= 4961 HbA1c 8,9 % DM II 12,3 år Randomisert Fulgt 24 uker

14.01.2019

25

Dosering av basalinsulin – the sky is the limit?

• Max-dose typisk 0,4-0,5 E/kg.

• Hvis faste-blodsukre og HbA1c er i mål: √

• Hvis nattlige hypoglykemier og framdeles tendens til å ligge høyt i blodsukker på kvelden – reduser basalinsulin litt og vurder alternativer:

– Livsstilsintervensjon (måltidsstørrelse, fysisk aktivitet osv)

– Addisjon av måltidsinsulin

– (Addisjon av GLP-1 analog - § 5.22)

Ved behov for måltidsinsulin

Måltidsinsulin: •4 E til største måltid •Økes med 1 E*2/uke hvis 2-timers verdi er > 8 mM. •Når dette er oppnådd, og hvis HbA1c enda ikke er plass: tillegg til et nytt måltid

Hvornår må jeg overveie basal insulinanalog til min DM II pasient?

• Titreringsalgoritme gir nattlige hypoglykemier som er begrensende, OG

– Forsøk med insulin på morgenen, 2-gangs terapi og/eller multiinjeksjonsregime er gjort, eller

• Manglende evne til å administrere behandlingen selv – hjemmesyk *1 vs. *2…

14.01.2019

26

Er dette ikke godt nok…

• Vurder basal bolus

• Vurder kombinasjon med andre perorale antidiabetika

• Vurder insulin-analog

– Dokumentert lavere forekomst av hypoglykemier

– Ikke mer effektivt til senkning av HbA1c

Når skal insulin vurderes som 2. linje

• Insulin kan alltid redusere blodsukkeret – vurder ved behov for stor blodsukker-senkning

• Bivirkninger i form av hypoglykemi og vektøking er forventelig

• Effekt avhenger av mange variable – Motivasjon

– Opplæring

– Regime

– Kombinasjon med andre perorale antidiabetika

14.01.2019

27

Hva er problemene i dag? Relevante råd

• Stor mangel på head-to-head studier

• Evidensen viser bare gjennomsnitt, ikke hvem som responderer og hvorfor

• Ikke alle har gagn av intensiv glukosereduksjon (negativt utkomme av ACCORD)

• Bruk 3M som basis

• Ytterligere 1-2 OAD / injeksjoner kan tillegges – hvis bivirkninger kan minimeres.

• Overvei insulin hvis HbA1c ved start > 10-12 %

14.01.2019

28

Takk for oppmerksomheten!