HUNTINGTONOVA BOLEZEN HUNTINGTONOVA BOLEZEN in DRUGE HOREE in DRUGE HOREE

Vid Zgonc, Senta Frol,Vid Zgonc, Senta Frol,

Jan KobalJan Kobal

horea (horea (choreia, gr. choreia, gr. plesples) ) nehoteni, hitri, odsekani, neredni, brezciljni gibi, ki se nehoteni, hitri, odsekani, neredni, brezciljni gibi, ki se

stalno spreminjajostalno spreminjajo najizrazitejši na distalnih delih udov in na obrazunajizrazitejši na distalnih delih udov in na obrazu stopnjujejo se pri hotenih gibihstopnjujejo se pri hotenih gibih več jih je, če je bolnik napetveč jih je, če je bolnik napet

atetoza: gibi počasnejši kot horeaatetoza: gibi počasnejši kot horea

horeoatetozahoreoatetoza

balizem: balizem: akuten/subakuten začetek, večja amplituda, proksimalne akuten/subakuten začetek, večja amplituda, proksimalne

mišicemišice hemibalizem, mono-, para-, bi- balizemhemibalizem, mono-, para-, bi- balizem

• lezija: subtalamično jedro (26%), druga jedra (53%), brez lezije (20%) lezija: subtalamično jedro (26%), druga jedra (53%), brez lezije (20%)

KLINIČNE ZNAČILNOSTI HOREEKLINIČNE ZNAČILNOSTI HOREE

blaga horea - motorični nemir blaga horea - motorični nemir

parakinezije - prehod horeatičnih zgibkov v hotene gibeparakinezije - prehod horeatičnih zgibkov v hotene gibe

““motor impersistence”- motorična nevztrajnost motor impersistence”- motorična nevztrajnost ““darting tongue”darting tongue” ““milkmaid’s grip” milkmaid’s grip”

upočasnjen, prekinjajoč govor, preprosto vokaliziranje upočasnjen, prekinjajoč govor, preprosto vokaliziranje (godrnjanje, brundanje), (godrnjanje, brundanje), motnje artikulacije in fonacijemotnje artikulacije in fonacije

D.D.D.D.

VASKULARNA

ZDRAVILA

HUNTINGTON

AIDS

NEZNAN

HIPERGLIKEMIJA

BORRELIA

VASKULITIS

HIPONATREMIJA

HIPOKSIJA

SYDENHAM

AKANTOCITOZA

<5 %<5 %

<5 %

<5 %

<5 %

<5 %

<5 %

6 %

14 %

10 %10 %

40 %

HUNTINGTONOVA BOLEZENHUNTINGTONOVA BOLEZEN Lund-Huntington choreaLund-Huntington chorea

J. C. Lund:J. C. Lund:Chorea Sti Viti i Sætersdalen. Uddrag af Distriktslæge J. C. Lunds Chorea Sti Viti i Sætersdalen. Uddrag af Distriktslæge J. C. Lunds Medicinalberetning for 1860. Medicinalberetning for 1860. Beretning om Sundhedstilstanden m.m. i Norge i Beretning om Sundhedstilstanden m.m. i Norge i 1860, pp. 137-138. , pp. 137-138.

This work was not translated into English until 1959.This work was not translated into English until 1959.

G. Huntington:G. Huntington:On Chorea. On Chorea. Medical and Surgical Reporter of Philadelphia, volume Medical and Surgical Reporter of Philadelphia, volume 26, no. 15, April 13, 26, no. 15, April 13, 1872, pp. 317-321. , pp. 317-321. German translation by A. Steyerthal in Archiv für Psychiatrie und German translation by A. Steyerthal in Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten, Berlin, 1908, 44: 655. Nervenkrankheiten, Berlin, 1908, 44: 655.

HUNTINGTONOVA BOLEZENHUNTINGTONOVA BOLEZEN avtosomno-dominantna, visoko penetrantna, avtosomno-dominantna, visoko penetrantna,

nevrodegenerativna, kronična, progresivnanevrodegenerativna, kronična, progresivna prevalenca: 4-8/ 100.000 (120 bolnikov v Sloveniji)prevalenca: 4-8/ 100.000 (120 bolnikov v Sloveniji) starost: 30-50 letstarost: 30-50 let prizadene tri sisteme: prizadene tri sisteme:

1.1. gibanjegibanje2.2. osebnost, razpoloženje, vedenje, čustva osebnost, razpoloženje, vedenje, čustva 3.3. kognicijakognicija

začne kot: začne kot: • motnja gibanja (60 %) motnja gibanja (60 %) • psihiatrična simptomatika (15 %) psihiatrična simptomatika (15 %) • kombinacija obojega (25 %)kombinacija obojega (25 %)

smrt: 10-20 let po nastanku težavsmrt: 10-20 let po nastanku težav

PATOGENEZAPATOGENEZA mutacija gena za protein huntingtin na 4. kromosomu (l.1993)mutacija gena za protein huntingtin na 4. kromosomu (l.1993) nestabilne ponovitve CAG tripletovnestabilne ponovitve CAG tripletov poliglutaminska bolezen (polyQ)poliglutaminska bolezen (polyQ) nestabilna mutacija, anticipacijanestabilna mutacija, anticipacija več CAG-ov, prej zboliš (npr. >80, pred 10.letom)več CAG-ov, prej zboliš (npr. >80, pred 10.letom) mutirani huntingtin je bolj odporen na proteolitično razgradnjomutirani huntingtin je bolj odporen na proteolitično razgradnjo produkti neuspešne proteolize se kopičijo v citoplazmi in jedru, produkti neuspešne proteolize se kopičijo v citoplazmi in jedru,

motijo celično funkcijomotijo celično funkcijo nevrodegeneracija, izguba nevronov, glioza nevrodegeneracija, izguba nevronov, glioza

regionalna selektivnost: kaudatus, putamen, korteks, regionalna selektivnost: kaudatus, putamen, korteks, subkortikalna belinasubkortikalna belina

sprva prizadeta indirektna kortiko-striato-palido-talamo-sprva prizadeta indirektna kortiko-striato-palido-talamo-kortikalna pot, ki povzroči inhibicijo talamo-kortikalne aktivnosti kortikalna pot, ki povzroči inhibicijo talamo-kortikalne aktivnosti in hiperkinezoin hiperkinezo

kasneje prizadeta tudi direktna pot, hiperkineza preide v kasneje prizadeta tudi direktna pot, hiperkineza preide v akinezo (parkinsonizem)akinezo (parkinsonizem)

.... CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG ....

(CAG)< 30

NORMALNONORMALNO< 30< 30

.... CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG ..

(CAG)30-35

PREMUTACIJAPREMUTACIJA30-3530-35

.... CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG ....

(CAG)36-39

MUTACIJA Z NEPOPOLNO MUTACIJA Z NEPOPOLNO PENETRANCOPENETRANCO

36-3936-39

.... CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG ....

(CAG)40 ali več

POPOLNA PENETRANCAPOPOLNA PENETRANCA40 ali več40 ali več

ATROFIJA KAUDATUSA IN PUTAMNAATROFIJA KAUDATUSA IN PUTAMNA

PAFIPAFIpropad nevronov v putamnu in kaudatusu

funkcionalna inaktivacija subtalamičnega jedra

zvečana talamo-kortikalna aktivnost

nezadostna inhibicija talamusa

zvečana kortiko-bulbarna/spinalna aktivnost

ANTICIPACIJAANTICIPACIJA

OČETJE

OTROCI

MOTNJA GIBANJAMOTNJA GIBANJA

zgodnja faza: nerodnost, dizartrija, bolniki zgodnja faza: nerodnost, dizartrija, bolniki ne opazijo težavne opazijo težav

sčasoma: horeatični zgibkisčasoma: horeatični zgibki

pozna faza: distonija, parkinsonizempozna faza: distonija, parkinsonizem

MOTNJA GIBANJA – hojeMOTNJA GIBANJA – hoje

širokotirna hojaširokotirna hoja posturalna nestabilnostposturalna nestabilnost majanje v kolenihmajanje v kolenih klecanjeklecanje padcipadci nezmožnost hoje (hiperkinetična, akinetična)nezmožnost hoje (hiperkinetična, akinetična)

MOTNJA GIBANJA – MOTNJA GIBANJA – komunikacije, požiranjakomunikacije, požiranja

zmanjšana verbalna fluentnostzmanjšana verbalna fluentnost progresivna dizartrijaprogresivna dizartrija mutizemmutizem disfagijadisfagija aspiracija - pljučnicaaspiracija - pljučnica

MOTNJA GIBANJA – očesnih gibovMOTNJA GIBANJA – očesnih gibov

upočasnjena iniciacija sakadupočasnjena iniciacija sakad upočasnjene sakadeupočasnjene sakade hipometrija sakadhipometrija sakad za sprožitev sakad potrebuje dražljaj za sprožitev sakad potrebuje dražljaj

(mežik ali obrat glave)(mežik ali obrat glave) pareza konvergencepareza konvergence pozna faza: nezmožnost hotenih očesnih pozna faza: nezmožnost hotenih očesnih

gibovgibov

MOTNJA GIBANJA – MOTNJA GIBANJA – atipični znaki (7%)atipični znaki (7%)

distonija, ataksija, parkinsonizemdistonija, ataksija, parkinsonizem

Westphalova variantaWestphalova varianta akinetično-distonična oblikaakinetično-distonična oblika

Juvenilna HDJuvenilna HD < 21 letom, distonija, parkinsonizem, < 21 letom, distonija, parkinsonizem,

mioklonus, epi. napadi, podedovana od očeta, mioklonus, epi. napadi, podedovana od očeta, veliko št. CAG tripletovveliko št. CAG tripletov

NEVROPSIHIATRIČNE MOTNJENEVROPSIHIATRIČNE MOTNJE(98 %)(98 %)

osebnostne spremembe: osebnostne spremembe: razdražljivostrazdražljivost, , apatičnost, togo razmišljanjeapatičnost, togo razmišljanje

razpoloženjske motnje (38%) - razpoloženjske motnje (38%) - depresijadepresija, manija, manija psihozapsihoza samomorilne težnjesamomorilne težnje (samomor vzrok za smrt v 7,5 %)(samomor vzrok za smrt v 7,5 %)

demencademenca

KOGNICIJAKOGNICIJA

zgodnji znak: diseksekutivni sindromzgodnji znak: diseksekutivni sindrom (frontostriatalna degeneracija): težave (frontostriatalna degeneracija): težave

organizacije, načrtovanja, prioritet, organizacije, načrtovanja, prioritet, predvidevanja, učenja na napakah, reševanja predvidevanja, učenja na napakah, reševanja problemov, kontrole impulzov, težko ločijo problemov, kontrole impulzov, težko ločijo signal od šuma, KPSS je še b.p., verbalna signal od šuma, KPSS je še b.p., verbalna disfluentnostdisfluentnost

pozna faza: demencapozna faza: demenca

DIAGNOSTIKA HDDIAGNOSTIKA HD genetsko testiranje: PCR – določitev št. CAG tripletovgenetsko testiranje: PCR – določitev št. CAG tripletov

pri simptomatskihpri simptomatskih pri asimptomatskih ???pri asimptomatskih ??? bolnik s tipično klinično sliko in pozitivno družinsko bolnik s tipično klinično sliko in pozitivno družinsko

anamnezo HD anamnezo HD • postavimo dg. klinično, brez genetskega testapostavimo dg. klinično, brez genetskega testa

bolnik s tipično kl. sliko in negativno druž. anamnezo bolnik s tipično kl. sliko in negativno druž. anamnezo • 25 % pozitiven genetski test25 % pozitiven genetski test

prenatalno testiranje IVF embrijevprenatalno testiranje IVF embrijev lab. preiskavelab. preiskave slikovne preiskave: CT, MRI (korelacija s klinično sliko je slikovne preiskave: CT, MRI (korelacija s klinično sliko je

slaba), SPECT, PETslaba), SPECT, PET

TERAPIJATERAPIJA simptomatskasimptomatska FTH, DT, logopedFTH, DT, logoped koencim Q10, remacemid ?koencim Q10, remacemid ? nevroprotektivni agensi ?nevroprotektivni agensi ?

kreatin kreatin minociklinminociklin etil eikozapentenoatetil eikozapentenoat

krg. (striatalni xenografti, alografti)krg. (striatalni xenografti, alografti)

Benigna družinska horeaBenigna družinska horea

genetsko heterogenagenetsko heterogena prva dekada življenjaprva dekada življenja neprogresivna neprogresivna majhen kognitiven upad in spremembe majhen kognitiven upad in spremembe

obnašanjaobnašanja motnje gibanja omilijo preko adolescence motnje gibanja omilijo preko adolescence

Senilna horeaSenilna horea

staroststarost nenaden razvojnenaden razvoj žvečenje, gibi z jezikom, gibi z ustnicami žvečenje, gibi z jezikom, gibi z ustnicami prevečkrat dgprevečkrat dg

Huntington’s disease-like ilnesses Huntington’s disease-like ilnesses (HDL)(HDL)

1 % klinično tipičnih HB je brez mutacije1 % klinično tipičnih HB je brez mutacije HDL-1HDL-1: dominantno dedovanje, gen za prionski : dominantno dedovanje, gen za prionski

protein na K 20protein na K 20 HDL-2HDL-2: gen za junktofilin na K 16: gen za junktofilin na K 16 HDL-3HDL-3: recesivno dedovanje, K 4: recesivno dedovanje, K 4 HDL-4HDL-4: dominantno dedovanje: dominantno dedovanje genetski testi niso dostopnigenetski testi niso dostopni

Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (Haw Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (Haw River syndrome)- DRPLARiver syndrome)- DRPLA

AD (mutacija K12)AD (mutacija K12) simptomisimptomi: horea, ataksija, mioklonus, krči, : horea, ataksija, mioklonus, krči,

distonija, parkinsonizem, psihoza, demencadistonija, parkinsonizem, psihoza, demenca tretja dekada življenjatretja dekada življenja progresija bolezni progresija bolezni

NEVRONEVROAKANTOCITOZAAKANTOCITOZA

AR, K 9 (CHAC gen)AR, K 9 (CHAC gen) četrta dekada življenjačetrta dekada življenja oralna horea, distonijaoralna horea, distonija vedenjske spremembevedenjske spremembe subkortikalna demencasubkortikalna demenca miopatija, aksonska nevropatijamiopatija, aksonska nevropatija

McLeod sindromMcLeod sindrom

X- vezano recesivno, XK gen (Kell)X- vezano recesivno, XK gen (Kell) šesta dekada življenjašesta dekada življenja počasi progresivnapočasi progresivna aksonska nevropatija,aksonska nevropatija, miopatija miopatija horea okončin, oralna horeahorea okončin, oralna horea

Fahrova bolezenFahrova bolezen

bilateralna kalcifikacija bilateralna kalcifikacija dedna / sporadičnadedna / sporadična horea, parkinsonizemhorea, parkinsonizem, tremor, distonija , tremor, distonija kognitivni upad, psihiatrična obolenjakognitivni upad, psihiatrična obolenja

Wilsonova bolezenWilsonova bolezen

recesivnorecesivno bakerbaker tremor, distonijatremor, distonija, (horea), (horea)

PRIDOBLJENE STRUKTURNE LEZIJEPRIDOBLJENE STRUKTURNE LEZIJE

globoke lezijegloboke lezije distalna horea / proksimalni balizemdistalna horea / proksimalni balizem

Vaskularne spremembeVaskularne spremembe

hemibalizem/ hemihoreahemibalizem/ hemihorea starejšistarejši th – simptomatska, prim., sek. preventivath – simptomatska, prim., sek. preventiva

Sydenhamova horeaSydenhamova horea

revmatska vročica (STR)revmatska vročica (STR) nenaden razvoj horee (generalizirana), nenaden razvoj horee (generalizirana),

preneha po 6 mesecihpreneha po 6 mesecih utrujenost, razdražljivostutrujenost, razdražljivost later-life horealater-life horea

ParaneoplazijeParaneoplazije

mikrocelularni ca. pljuč, mikrocelularni ca. pljuč, NHLNHL primarni možganski limfomprimarni možganski limfom ledvični ca.ledvični ca.

SISTEMSKE METABOLNE MOTNJE SISTEMSKE METABOLNE MOTNJE IN TOKSINIIN TOKSINI

aketotična hiperglikemija aketotična hiperglikemija hemihorea / hemibalizemhemihorea / hemibalizem starejšistarejši

Video 1Video 1

Video 2Video 2

Video 3Video 3

Video 4Video 4

Video 5Video 5

Video xVideo x

Video yVideo y

Video zVideo z