117
! ! ! ! " " " " # # "#$ % & ( ( ( ( ) # $& * # ) # $& * # ) # $& * # ) # $& * # +,#- ,, ,#- ,, ,#- ,, ,#- ,,. # # # # / / / / 0 0 0 0 +,- ,, ,- ,, ,- ,, ,- ,, ., ., ., ., ( # # , 1 )&# & && 2# &&) , " # &&3 " # &&3 " # &&3 " # &&3 322))),,,2#2&&4!24!,# 322))),,,2&2!2&&2 #5,& & # & && & # & && & # & && & # & && 322,,22&2#24,#

Human Biomonitoring Conference Report November 2008 ...invs.santepubliquefrance.fr/publications/2008/biosurveillance/conference_report.pdf · A.Castaño. Paris 2008 INMA, Childhood

  • Upload
    ngocong

  • View
    215

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

��

���� ���� ���� ���� ������������������������

������������� �������������������������������� �������������������������������� �������������������������������� ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

������������������������������������������������ !���� !���� !���� !��"������� ���"������� ���"������� ���"������� ���������

������ ��������#��#����������� �������������� ��"����#� $���������������%������ �&�

��������

������ ��'����������� ��'����������� ��'����������� ��'������������������

(�(�(�(��������������������)��������#��$���&��* �#������������)��������#��$���&��* �#������������)��������#��$���&��* �#������������)��������#��$���&��* �#���������++++�,��#�����- ���,���,���,��#�����- ���,���,���,��#�����- ���,���,���,��#�����- ���,���,��.�.�.�.�#�#�#�#�����/�/�/�/�������������0�����������0�����������0�����������0����+�+�+�+ ,����- ���,���,�� ,����- ���,���,�� ,����- ���,���,�� ,����- ���,���,��.,.,.,.,����

��������

(����������������#������� ����� ����� ������#������������������,�����

1 ��)��&#�&�����������&&��������2��#�����������&&�)������������������������������������,�

������ ��"��������#�����������������&�&�3������ ��"��������#�����������������&�&�3������ ��"��������#�����������������&�&�3������ ��"��������#�����������������&�&�3��������322))),���,���,��2��#2���������&& �4� !2��������4� !,�#��

����322))),���,���,��2���&� ����2� !2���������&& �2�#�5,���&��

����&������#� � &������������� ����� �������&�&��������&������#� � &������������� ����� �������&�&��������&������#� � &������������� ����� �������&�&��������&������#� � &������������� ����� �������&�&��������322� ,�����,��2��������2��&��2�#�2���4������,�#��

��

SESSION 1: CONCEPTS, HISTORY AND GENERAL USE.......................................................................... 7 6���#� �����������������������#����������............................................................................................... 8 ��������������������������)����������������������������#���&���/ ����"& ................................. 10 ������������������7 �����&���&��3�8������8����������������&���&�� ............................................ 14 ����������������#�'����� ��0&�����9������* �������������* #���#�/ ���������....................... 16

SESSION 2: HUMAN BIOMONITORING IN ENVIRONMENTAL HEALTH POLICY ........................ 19 ������������������:�� ............................................................................................................................. 20 ����������������������%���#�;��#�� ........................................................................................................ 22 (������ ��<��5��#�6 ��������:��#$............................................................................................................... 24 �����������������������=� ��'����&� .......................................................................................................... 26 /�����:��#$����������&���6�� ������/�#��#�8�#�* ����/���%�������&#��>���&��#�8�#�8���&� ............... 29 �������������������$����3�������������&#���?�(���6�� �����:����� ........................................................ 31 ���������������&#���3�/���������5�������������9���&�"���&����#�������:����/��� ................................ 33 (���:)�#��������&���&���'�&��#���������&�* ��������"����� ................................................................ 35 (���9������������&�:����$�+9���:. ............................................................................................................ 37

SESSION 3: THE ADDED VALUE OF HUMAN BIOMONITORING IN ENVIRONMENTAL HEALTH.............................................................................................................................................................................. 39 %�������������������5�������* �����������������&����&#��>��:��#$................................................................ 40 �������������������(��&�����5�&�����5�������"��)$� ................................................................................ 43 �� ���#�8������������6��������<����������3�#���������&�* ���������������&�8���& ............. 44 �� ���#�8������������6��������<�����������#���������&�* ���������������%�8���&.................... 47 �����: �� �����"�&� $3�(��&���������������������� ................................................................................... 51 '���&�������"�&� $�* ����������&#��� ................................................................................................................ 51 ������������&����������������"�&� $�8����3� /�����:��#$����* �� ��$�#�"���� �#���5������������)�@�������$.................................................................................................................................................................... 53 (���/##�#�0&��������* �����������&���"���� ���3������: �� �����6#����$�/ ���............................................ 57 %�������������������'����/)����������"�&� $�����3�"��&� �6�������������.............................................. 59 ������ ����#����� �������������������............................................................................................... 60 ��������&�A���� ��#�6������������������������������'���&�� ................................................................ 61

SESSION 4: CONTRIBUTION OF RESEARCH TO HUMAN BIOMONITORING................................. 64 7������)�����%�'���� ��"��B� ���'�&��#������������������� ......................................................................... 65 "���� �#���5����������"�����1 �����������$3�(���"�&�����������:��#$........................................................... 69 �������* ���������&#��������:��#���.................................................................................................................. 70 6�� �����/���"�&&��������������������9���� �<��� ....................................................................................... 73 /&$�� &�0&�#����������������3�8������$�6����� ............................................................................................ 75 ��������������������� 2/#����� �/ �����$������ �������������� ��3�/��5����� �������/#&� C .............. 76 %������������������<�����6�������/#� �#�'����/���������* �#�&�................................................................ 77

SESSION 5: SUSTAINABLE ORGANISATION OF HUMAN BIOMONITORING ................................. 78 ����)����������������"�&���:��#$................................................................................................................... 79 (����������/ ����������������A����'���� ������������������������� ............................................................. 83 (������������&����5������:����$�#���������������� ....................................................................... 84 "�����&�%����������������������'�/�� ............................................................................................................. 88 7������)����������:�� ���������/ ��������3�(��������"����������������� ................................................. 91 �����������������������&������ &���������#����&���* �������:����$................................................. 93 :�� ���&����������#�1 �7�* �&��:����$�����"���������7��� �"�&&���� ......................................................... 95 "��&� ���&���6�� �����������������:��#����������%���#�:���� .......................................................................... 96 ����������������������:&���������� &�/ � .............................................................................................. 97 (���� D��&������"�&�����/ ����"�����������&���"�&� $.................................................................................. 98 '�E�������������������������������������"����������"������$�/��������������������&������ &� ....... 99

DEBATE ............................................................................................................................................................ 102

D�

HARMONISATION AT THE EU LEVEL .................................................................................................... 102

CONCLUSIONS AND SUMMARY OF THE CONFERENCE................................................................... 107

CLOSURE OF THE CONFERENCE............................................................................................................. 115

LIST OF ACRONYMS .................................................................................................................................... 116

ANNEX 1. ALPHABETICAL LIST OF CONFERENCE SPEAKERS AND MODERATORS............... 118

ANNEX 2. ALPHABETICAL LIST OF CONFERENCE COMMITTEE MEMBERS ............................ 120

ANNEX 3. CONFERENCE AGENDA ........................................................................................................... 121

��

6�('7<%�(67�6�('7<%�(67�6�('7<%�(67�6�('7<%�(67�����

6� A��� � D�� ���� ������� ��������� #� ��&��� :�����$� )�� #����#� �$� ���� �����������������+��.�)����������&&�)�����B� �����3�

� (����#� ������#���������#�� ���#��$���������&�� ������ (���#����$�#������������)���&���������� ���#��$���������&�� ������ (�����������������&� $������ � ��$���������������%����������#������

(���:�����$�)����&&�)�#��$�(������������#���&���/ ����"&�� ����� � ��)�� ��)������#���A���� ��#�)���������#��� �����������* �������&������� �������������#���&��� ����#����� �� A��� � �,� / ���� D� ��� ���� "&� #� &���� ���� ��#� ��� #���&��� � ������� ���� �� �������������������+��* .������������ &���� ���������)��������* ������:����,��(����������������� ���� ���&�����������/ ����D���(� �� &�1 ������9�����+(1 9.�������������������&#���)�� ����#,� (��� 9����� ������#� ��� ��* � �5������ ����� �����&� * ������ :����� #� ��� �)� &&�#� ����6��&��������9���������* ,��(�����&���:�����$���#����� �&����������������������&������* ,���������&����� ���� ������� ��� ���� ��* �)������ ������ �&&������#� ���� )��&�� ������ �� ������ ��� �������� #�����#� ��� �&&� ���� #��� ��������� ���)��� #� )����� ��������� ������ #���� �&�� �������#�&������#�����,��

6���#������##�������������������#����)������)�#�������� ����������� ��������5�����(������:������� �67 � * �������� �� ������� +�:�67.� ���#� �#� ���#�&���� )���� ���� ��� ��� �����#�� �������� ��� ��������������#���&������������������&���* �����������#�����������������������������������������&������B� �,��/���#� ��#���������#�����������)��������/ ����"&3�

:� �� � ��� ���� ���������� ��� �&&�����#� &���&$� )���� * ������ :����� #� �5������ ���������� � �%� ��&��� ���B� �� �� ���� ������������ +��* .� ��� ����� ���� ���� ������&��$� ��� � ���������* ����� ����������,�(�����&�������������������� ����� � ��$����&#������#����������� ��� ��� �#������ �� ���� ������� ��&� $� ��&�� ��� ��* �� #� �� ���������� ����� ����������#���#�&�#����������$�&���&,����������������&���������������������������5�&����������������&��$��������#����������* � ����������������&����#�����)������ ���������%���&����5������:����$�#�)�&&�������������* ����&���#���������5����������&���$�����)����,��

6�##������������� �&���������������%���+��������.���&#���������&����<� ������� ��� F�G������������������������������#�E������#������������%���&������B� ��������������������+��* .�� �� �#����#� �$� ������#������ �����)�� �� ��#��� ��� ���&����� ����� ���B� �� �� ��&$� �� ������&�����&��&&������� �������������&����#�����������������������#���&���/ ����"&�� ��� � �������#�������������#�����#���&����#���#���&������������&���&� ���H,��

��

(����� �$������ � ����� ������ ���� ��#� ���� � ���#���#� ���� �� ��� ��* � �� ������� ��� ���),����)������#��������5�������#������� �����%� &���&�� ������ ��� ���&&��� ��)���� �������#������#� ������ �&���������������#���3��

� :������� �#���������)����������&#����������������� ����&$� ����#�#���������� �&���$����������&��#�������������� ��������# ��������� ���#���&������#��&����� ��������#����#���������� �������* ��������������������&�&���&�#��������������

�������������&���&�� &�#�������#�������������������#����������&������� ������������������������)����#��� �� ��� E����#���� �����&���&����� <�� ���� ���� &� #� ����� ���� ������� )���� ������&#���� � &�#��� ���#$� ���B� ���� ����

���&� ��#�������#��� "����#��������&���������� �����#�#����������&�� �����&���� &� &� &���&��������&�����

���&����� &��� ����� #� ������&�� ��* � ���������� +�� �&� #� ���� ������ ��������&���������� ������ � ������ ����������� �������� ����&���#���������#� �������������#� ���&�����* �)������������&��� ������&& �� ��������� �� ������&����5�����������$�.�

� 6#����$����#������* ������ ��#���������&� ���������������&���&������#�����

6������ ���5��#���� &���$���������������������������� ��������������������)����&#����������������#������� !���"������� �,�(��� ����� ��)��������#��$�������� ��6������������"��&� ���&���:�����&& ��+60:.���� �&&�������)����������� ��* �����$������&����@������:�����#����� 0�&���$� :� ����� �#��� ���� ���� ��� ��� ���� ��� �� "����#� $� ��� ���� ������� %��� +A��?<� ������ � !.,� � (��� ��� )�� ��� ����� ��������� ������&#���� ��� #��������� ���� �����&���� #�##�#��&��������* �������&�������&� $�#��������&� ���&��� �����#�������������$�����������5����� ������#����5��&�������5����������������#� ��������������&���������&�&���&,���

(��� ����� ��)��������#����#�������������#�� &�#�#�������������������������1 �7�������������������������#�#�����%���#�:����,��(�����#���������#�#���/���#�5�/�#���&&�����������������&�&��������322))),���,���,��2���&� ����2� !2���������&& �2�#�5,���&,��

<$���<$���<$���<$���� &�#�#�� &�#�#�� &�#�#�� &�#�#�::::������������������������������������DDDD�#�<$���� &�#�#�:���������#��,��#�<$���� &�#�#�:���������#��,��#�<$���� &�#�#�:���������#��,��#�<$���� &�#�#�:���������#��,�����

:�������3�:�������3�:�������3�:�������3��� ������������$�#�����&������ ������������$�#�����&������ ������������$�#�����&������ ������������$�#�����&����3�3�3�3�(���������������������)����������&&����� ���������������� &���&� ��� �#����#���)���� ����#�� ��� ��� � #���������� � ������ ������ �� #� ��&������#��&���,��(����������&��� ��)&�#��#������5��������)������ �����&���&��,��

:������ �3�:������ �3�:������ �3�:������ �3� ���� ���������� ���������� ���������� ������������ �� ��������� ��&��� ��&� $������ �� ��������� ��&��� ��&� $������ �� ��������� ��&��� ��&� $������ �� ��������� ��&��� ��&� $3� (��� ���)�� ��� ����� � �������)� ��� ��������� ���&�����#� �$� #�������� �������� +:���� %;�� �� ��� �=� �� '����&� �� 6��&#�� �$��������&�����+�&#���.��:)�#���#�9���$.,�7�� �������� ����$�����������#� �&&��������������������)����&���#�� ����#,�

:������D3�:������D3�:������D3�:������D3�/##�#��&����������������/##�#��&����������������/##�#��&����������������/##�#��&���������������������� ����������&���&��3������� ����������&���&��3������� ����������&���&��3������� ����������&���&��3����#��������&��5��&�������##�#��&���#�������&�&��������������* �)����#�� ����#,�/���&������������ ����������������* ����������������&����������)�������#�#��������������������������&��#������������&����&#��>�� :��#$��)�� �� ��� ����� &� ��#� �� ����%:,� ��������� ������ ������ #� ���� ������ ��� �#����$�+���6�.�#��97��+��/8�#����������)�&�������������'����� �������.�)����&����������#,���

:������ �3�:������ �3�:������ �3�:������ �3� ����������� ��� ����� �� ��� �������������� ��� ����� �� ��� �������������� ��� ����� �� ��� �������������� ��� ����� �� ��� ���� �����������3�� �����������3�� �����������3�� �����������3� (��� ���������� ��� ����� �� #� ��)���* � ��������������#�� ��������� ���� &�#�� ��� ���� �#����� ���������)&�#�������)��#�� ����#,�:����&� ���� ��� ����� �� )���� �����#� � &�#��3� ����� ���� ���� #� &��������� ��� ���������� ����5������� #� ���� ��� �� ����&����� ���#���� ��� #� �#� ����� ��������� ��#�&&��� �� ��E���,�

I�

'���� �� ��#��)���� ����&�����#� �������� ������ �&&����� #� �����&���� ������&� ���������� �����* ,�

:������ �3�:������ �3�:������ �3�:������ �3� :�����&�� ��������� ��� ���� ���������:�����&�� ��������� ��� ���� ���������:�����&�� ��������� ��� ���� ���������:�����&�� ��������� ��� ���� �����������3���3���3���3� 6�� �������� ��� )�&&��� ��� ���&�������������������$�)�&&���#����#����������� ��������������#���#������ ����������,�(����)�&&� ��E����� ���� �5 ���� #� ���������� ��� �� �� ��� ���)��� �������� �� ��#��� ��� ���#�#��&� ���,�(������������&&������#���)�� �� ���5���������&�����������)�����&�#��������&���������&���$� ���������� #� ���� �#��&$��� ���&� ��&� ����� #� ���� ������ �� ��� ������� ������&��$� �����������,��

/������$����������������#�����&����������������������������������#��������� �����������&&�),�����������&&�����������������&�&�����

�����322))),���,���,��2���&� ����2� !2���������&& �2�#�5,���&,��

����

F�

:�::67���3��7���"(:�:�::67���3��7���"(:�:�::67���3��7���"(:�:�::67���3��7���"(:���6:(7'@�/�<�9���'/8�%:���6:(7'@�/�<�9���'/8�%:���6:(7'@�/�<�9���'/8�%:���6:(7'@�/�<�9���'/8�%:�����

(���������������������)�������������� ����� ������ ����������������&���&�����#����#���)��������#�� ��� ��* � #��������� #� � ������ �� ���� �&�� )���� ����#�� ��� ������ �� �&���� ���� � ���������&����#������&������#��&����#������������ ��)&�#��#������5��������)������ �����&���&��,���* �#����#��$�7����:�"/6������������&���"���� ����/�� $�������%���#�;��#���������������)�� ������#�������������������,���"���������"���������"���������"�������������

��, 6���#� �����������������������#������������, ���������������� �� ���� ����)������� ���� ������� ��������� #���&���/ ����

"&�D, ������������������� �����&���&��3�&������������������&���&����, ���� ������������ #� ������ �� �&����� 9���� ��* � ���������3� �#��� #�

���������������;�$�6�����;�$�6�����;�$�6�����;�$�6���������

• ������ �� ��� #��������� �� ���� �&��)���� ����#�� ��� #�������� �$���� ��� ���# �� �&���� ���� ����#������#�����#����#�������������&����+������������� ���&������������������&���������&������#��&���.�

• ������ ����� ����������#���������������� ���&����

• ������ ���������� ��� ���� 9���� ��* � ���������� +���� ��� �� �JJ�.� �� ���� �&�� )��������#���������#���&�����������&������#��&�������� ��&#�������#��$������� ��������+����&�#�� ��� ��$�� "�"�� <��"� �� �&��#�� ����� #� ���� ��&�.,� � (��� �#��� ��� ���� 9����������������������������������#��&����������/�� $�+%�/.�������)�����$������#����5������������ ���#�� �� &� &���&��������������� ���#�� ����$�� ��� ����������&���#� ���� ��� ������ ��* � ��&��#� ���� �� �� ��������&� ��#� ��,� 6��� ��� ���� ��� ��� ����������������� ��� �5������� #� ������� ��� &���� �� ���� ���#� ���� ��� ���� &� &$����� ��� #���������# ���&����+������ ��#���* ��&���.,�

• #������ ������)���� �����&���&���#���������&���&����� �� �����)�&&���&������&���#������� �����&���&������� ��&#����������������&���&����

����

!�

ExposureX

Internaldose

Biologicallyeffective

dose

Earlybiological

effect

Alteredstructure

/ function

Clinicaldisease

Susceptibility

What is a biomarker?

Biomarker of exposure

Biomarker of effect

������������������� ����

������ ������������

������������� � ������

���������� ��������� �����

blood (whole or serum), lymphocytes (white blood cells), urine, saliva, adipose tissue, breast milk, toe nails, hair, and exhaled breath

Biomarkers can be defined as quantitative measures of changes in the biological system in response to pollutant exposure.

6���#� �����������������������#����������6���#� �����������������������#����������6���#� �����������������������#����������6���#� �����������������������#������������������

8�#)����/:(�8�@�8�#)����/:(�8�@�8�#)����/:(�8�@�8�#)����/:(�8�@�������������������9���� ���%�������$����8��������&���������������9���� ���%�������$����8��������&���������������9���� ���%�������$����8��������&���������������9���� ���%�������$����8��������&�����������������

����/����* �� ��������� �������������#�����������&#�����������������#���������#����#���������������������#�� �����#��������������* ���� �����&$������&�&�,������(�� &���$� ���� ������ #� ��� ������ ���� �������� ����� ���#� ���� ���� #��������� ���� �����������������#� �#�#������������#�����* ,�������* �������� �����&���&�������������:� �#�1 ��&#�1 ����)�� ��������$� �������������#� �#��#���$���#� &�������&& ������ )������,� /�� )����& ��� ���&��#� #� �� ��E������ �����&�&�������� �������&�����)�����#��������������������$��������� ��������&������)������,������7���� ������ ��� )�� &��� ����#� �#� ���� ���� ���&#� �����������&���&���+��.,�6���������&���&������* �������#�������&���������#���������$������� ���������#���� ��� �������� ������� � #���� ���� ���)��� ���� ������ ��������� �� ���$� ���� #�������� ��B� ������ #� ���#$�#�����3���

�, ::::����$� ���B� ������$� ���B� ������$� ���B� ������$� ���B� ��3333� )�� �� �����#�� ��������� ������ ����&� �� ��� �5������� ��� ��������&������#�������&��#����&� ���&��� ��� ��#���� ���#�#� ��� #���&��� #� ��&���� ��&�������� ������&� �����

�, ''''���� ������ ������ ������ �����B� ��3���B� ��3���B� ��3���B� ��3������������������ ��&�&�������)����5�������#�#������#��$�����������������#����������

D, /)�����/)�����/)�����/)������������������B� �����������B� �����������B� �����������B� ��3333� ���� ����� )������ #� �������* � ��� ���� ������� ��� �������#��#���������&�����&����

1 �1 �1 �1 ���������������������K��������������������K��������������������K��������������������K����

G* �������� �������������������������������� �������������&��5���������#�������#2���#����#����#������ ���� ������&��$��#�������������&���&��������H�+����������������.�L�M��GN ������#�����������������5���������� ���� &���$������������� ���� &����������������&������������������������� �������� �����&��#�#�����H�+�'�.�L�M

J�

������ � ����&&� ������ ������ ��* � ��� &����� ��� ��&��� ��� ��� ��������&� ��������� #� ���������������#������� ���� ���� &� ����������� ���������������� �������5������� ���� ����������#$,��&���� ��� ���� �#���#�&����* ��$����� �������� ���� ���,� �(������� ���������������� ��������)����&����� �� ���������������������������&��� &� &���&�#���� ����#�)����������� ���&� &���&� ���� �97�,� � 6�� ��� � ������� ��� ���� ����&���� ���� ��&� $������� ��� ����� ��������&���� ���#� �$� ��&&����,� (��� ��&&� ������&� ��� ���� ��* � ���&� ��� $��� ��� ��� ��&���#� #��������� �&&������5����� &�#��3��

G(��� ���&����������&������������&����$�����������&�=�#�������� ��������� �� ��+���#����&��$����5� �&��$������ ������ ���#�&&����#��5���������������.���#�#�����#����#��������&� ��������������������#������������&���������&&�������� ��������,������������������ ���� &�� �����&$�������#������������ ���������������#,��(����#�������� &�#� ����� ���� �&&������5���,H�LDM�

� �

��������������������������������������������������������������)�������������������������)�������������������������)�������������������������)�������������������������������#���&������������������#���&������������������#���&������������������#���&���/ ����"&�/ ����"&�/ ����"&�/ ����"&����

�����������0/��(7�9�8���������0/��(7�9�8���������0/��(7�9�8���������0/��(7�9�8������

������������������<9���������������������������<9���������������������������<9���������������������������<9�������������

(��� �� �#� �������)�� ������� 0� (���&�� ����� ���� ������� ���������� +<9� ��������.�)��� #�� ����#� ��* � �� ��������)���� ��� ���� ���������������� #� ��&���/ ���� "&,� (��� �� ��� �� ���������������)���������&������ ��* � �� ��������� #���&��� ��&� $�� ���� ��������� ������� / ���� "&� �� �� � D��#� �� ���� ���&���� ���� ����������,���6������������%�������������<��� ������9���&�����������������* ������������$����#����� ���������������������#�������������� ����,�(��������������)������#��������� D������������������������#���&���:�����$,�6������������$����* �)���#������#����������&��&�����������������$���������������������#���&��,����(�� ������ �� ����� �#������ � �� �� &� )������ ������ +(1 9.� �� ������������ ��� ��&#��� )������&����#,��(����#����������������)���������&��������&��������� �������������������* ����������#�#����������������� ���,��(���������������#��)���������3��

�, ���&���'������7�������������7�����&#���+<� ������� D.��, 7����������/ ����7�������������7�����&#���+* � ��� �.�

�(��� (1 9� � &�#�#� ���� ������������ � �����#�� �����&� ��������� �� ���&� �5������� �����������&���&&�����#�������* � � ��������������&� $���#���$3��

� 6#����$����������������� /�������������5���������������&���&�������&����� ��&�������&� �����#������������������ �������������&� ����+&$���������������#�.�� <���&����� �������� &&$� #����������#� ��������&� ��&��� ��&� $� +&$���� ��� ����&�

���#�.�����#�������������������������������� &�#�#�������/ ����"&��)�� ��)��#����#���� ������� ��� � ����+/ ����D.�����* ,�(�������������������B� ������������/ ����"&3�

European Human Biomonitoring

14

Technical Working Goup for Children

2005: Implementation Group

2003: EU Environment & Health Strategy

2004: EU Environment & HealthAction Plan

Consultative Forum

FP7 24 MS

End 2009 EU pilotproject ?

� ��� � ��� �� � �� � �� �� �� �� � " �� � �# � $* � �� ��$�� ��� � &�� �� ��� � � � � � �? � � �� ! �" � ��

Administrative Arrangement

���

��, 6�������������������� ��3�

�, <���&�����������&���&����#� �������, <���&��� �������#� ��������� ��� ���� ��������� ��� &&�)� #���������� ��� ��&����

�����5����������, <���&���� ����������� ��������������������������������, �� �� ���#�����#�B���� �������������������&���&����

�, ��&&�������)&�#�����3�

�, 6�������#�������������������������&���&�������� ����, (���������� ����#��������#����#����#��5�����������, <���&��������#�&��� &��$���������&$������� ��������)�����������&���&�����, ����������������&��=�#������������&���&��������#������#�#�##�����#��

D, '����)���&� ����#��������� ����� ���3�

�, <���&��� ���&� � ��&��� ��������� #� ��)������ �� ��������&� ��&��� #���������������������"�"�

��, "������� ������������������&��#� ����������������&� � ��$� ����������&���&����$������)���#�#B�������������#� ������&� $�

���, ����#�����������������#� ������������#��� ����������������$�#���������, 6��������#�������E�&��$��, ��&&�)�#���&�����������#����&� �������� ����&#��

����������������/ ����D��������������������#��������)��&#�#���&������ &���� ����������)����* ������ :������ � ������� ���� �� ��� ��* � �� ������� #� ���� � "�&��� "��B� �� ��� ����� ����������&��$� ��� � ������� ��* � ���� �� )��&#� ��� &� ��#,� � (��� ��&��� ���B� �� )�� #����#� �� ����$� �)��� ��� ���� � �� ���� �� �����&� * ������ :����� ��* � ��������� ��� ������ ���� ����#�������������#�&�������)�� ����#����������&��$������������#���������%�&���&��������������&� $,�(�������� ����#����)������� ��������������#����� �,����6��������&���������������/ ����"&�������������������#�������������������� �����������&��#�* ������:�����#���������������������(1 9�#������&�����������������������#���&���)������&����#,�(�������&�����������������������������&$������������� ����#�������� ���� ����� �� #� ��)&�#��� �5 ���� ���)��� � �������� #� #� ����� �����,� � (������������� �#� ����� �5�� ������ ���� ���� ����&������ �����,� 6� � ������� �� � ��� ��������&�������������#� ��#�������* �������$����������������&� $����������#���������&������������)��������#�������'�/�������)���������"7":� �������#�������1 �7���������&�������$,�����:������� ���� ���� �%� ��* � ��&� $� ��� &��� ���� �#�#� �$� ���� �������� �� ����#� ����� ������ �%�������������� ���������%�"�&������)�� ���������#�������&�������* ������������������#������������� ���� �#�:� �&� ����������)�� �� �� ���������� ��� ������#������������������������������&������* �������&�������&� $����,��6����� �&��� &�������<� ������� ��� F���������#��G������� �&�������������������������������#�E������#������������%���&������B� �������������������,H�6���%�"�&�����'���&�������:������������� !�� �������#3�G�����%�"�&�����#���&$�������������� �������������������������������#�#������ ������#�������������������������� !,H�

���

�(����5���������������� ����)����������������������"�&���"��B� �,�(����)��� ���&�5����B� �������� �������� �� �� &����&��� &� #� �� �&���� ���#� ��� �� ������� ��������� ���������������� #� ������� &���&�,� � 6� � ��� ���� ����� �� ���B� �� +�:�67.� )�� &� ��#� �#��� ���� I�������)���� "������ #� �������#� �� 7 ������ � F,� (��� ��� ��� ���� ���B� �� )�� ��� �����#�����#�&���� ���� � �%� ���#���#� ���� ��� ��� #�&� )���� ������� �� �� �� #�� ���������� ����� ��������� �����* �������$�#�������&�� ��������������,�(�����&���������������������������&��$���������������� �������* ,�(����� ����#�����#���$��������B� ��)������� ���������������#����� ������* ������:����,�����6�� I��� &&�����������&��������%���)��������* �)��&� ��#,�6����������������� &&���������&�)�� ��������#� +�7"��:.�)�� ��)��� ���������������* ������ :����,�%�������&$������������&�)�������&� ��#� ���� ��#��,� � 6�� !�� ������)�������� &&� ����������&���#���)�������&����������������#�����)�� ����������&�������������� �#�������&���E���������� J,��6� ��#��� ��� ���#��� ���� ��� ���)��� ���� ����� ��� ������&��� ���B� �� � #����������� �����������)���<9����������#�����A����'���� ��������+A'�.�)������&����#�����������������&������B� �,��(�����B� �������������#������������������������3��

� � �&���������������������������* �"�&���"��B� ���$����&����* :���#��������)$���� ��� �&����E������������)������ �����&$���&�&����* :�� �������#�#� ��#� ����� ����������� /��������&�)���������� (����� &�#�3�

�, 6�����$����)������ �����&$���&�&����* ������:������, �����������#�#� ��#�������D, �������#������ �&�����������#���������&������B� ���, 6��������������������#���&������������#��

�(��� ���������&�)� �&&�������� ���� ������ �����$� �������������,�/�� ��� �&&�������� ���������������$� �&&�����#�#���� �&������� ��� D������������������������������������ �� �����)�����#������� &������� ��� ��� ��� ���� � ��$� ��#� �������������� ��� �������#� ��� ���� �����������&����������������/ ���,�1 ��������� �����������������)�&&�����#� ����������&&�)�����������/ �����&������� �������&�)�&&��#���� � ,����

�D�

��

�����������������8����&����#�(���&�������������������8����&����#�(���&�������������������8����&����#�(���&�������������������8����&����#�(���&����������

� D3�� D3�� D3�� D3����� �(����%'7"(����%'7"(����%'7"(����%'7"�/����06'7�* ��(�/�<���/8(��:('/(�9@��/����06'7�* ��(�/�<���/8(��:('/(�9@��/����06'7�* ��(�/�<���/8(��:('/(�9@��/����06'7�* ��(�/�<���/8(��:('/(�9@�+:�/8�.�6���������7�B� �������

- �����#� ������#���������#�� ���#��$���������&�� ����O��- ����#����$�#������������)���&���������� ���#��$���������&�� �����- �������������%� � ��$�������&� $���������������

���&���'�������H�������������������&#��P�<� ������� D�7���������� �����H�������������������&#��H�* � ��� ���

� �3� �3� �3� �3�� � �%���06'7�* ��(�Q���/8(��/�(67��"8/��� ��%���06'7�* ��(�Q���/8(��/�(67��"8/��� ��%���06'7�* ��(�Q���/8(��/�(67��"8/��� ��%���06'7�* ��(�Q���/8(��/�(67��"8/��� ������ � 3� � 3� � 3� � 3��- /�(67��D/�(67��D/�(67��D/�(67��D3�<���&���� ����������� �������* �����������- 8� ������%�"�&���"��B� ������������������������&��$��������������* �

���� ��(����� $�Q�* ������:��������&��������3�

- 9�������&���������������- * ������:�������������- ����&�����������������������#���&���

��%�"�&�����%�"�&�����%�"�&�����%�"�&����3�3�3�3���������������������������"��&� ���&���#����#�:���$,�G������&���&�������* ���������#�&����������������������#�����������������#���&���#���$����,���* �����&#������� ������������)�����&��������������������������&���&&����,�� ��������������������������� ���� �#�:� �&����������3�� ���� �#�:� �&����������3�� ���� �#�:� �&����������3�� ���� �#�:� �&����������3��7����������2��2� �3�H6���#��������������&#�����������������������* ��������� �����#�� ��#��&�����&�����������&�#��������$�&���&��#����������&� ���#�������� �#�������������� �&���#��������&� ���������#���&���#,����� �&��� &������� �<� ������� F��� �&��� &������� �<� ������� F��� �&��� &������� �<� ������� F��� �&��� &������� �<� ������� F3H(������ �&�������������������������������#�E������#������������%���&������B� �������������������H������%�"�&�����'���&�������:���,�� !�%�"�&�����'���&�������:���,�� !�%�"�&�����'���&�������:���,�� !�%�"�&�����'���&�������:���,�� !3333����H(����%�"�&�����#���&$�������������� �������������������������������#�#������ ������#�������������������������� !H�

���

������������������7 �����&���&��3������������������7 �����&���&��3������������������7 �����&���&��3������������������7 �����&���&��3����8������8����������������&���&��8������8����������������&���&��8������8����������������&���&��8������8����������������&���&����������

'������9/'�6�''������9/'�6�''������9/'�6�''������9/'�6�'����"����"�������������� �"����"�������������� �"����"�������������� �"����"�������������� �����

����(��������������* ���� �����&���&���#�����&������&���#�������������&���&���)���������#� �$� '������ 9����� +"���� "����� �����.� )��� �� ���#� �� ���� �5����� �� ���#� ���������������� ����)����& �,������������� ���� � �����&� �5����������� �� �����J� >������ ������� �������� ��&&�� &�� ������������ �� ����)����& �� �����#� �� ���� �J! >�,� � 6�� ���#���&���#� ���#���&$� �� �� ����� ����� ��� ������&�� ��� �&�#��� � � ������ ������ ����#� ����,� � (����� ��� �)� �� ������ ���� ����� �$���� ��� �5������� #� ���&�� ���� ����#���&���#� ���� ������#� ����������$�� �������)���� ��$�����##����&� �����,� � 6��$� �������������������&���#�����&��������������������#� ���&�����#����#������ ������ ������� ����#� ���� �� ���� )����& �,� /&������� ������ ������ �� �� ��� ��� #���� )�� � #�)�&����������������5����� ������ �����&���&��,�����

����

8������&���#������7 �����&���&��8������&���#������7 �����&���&��8������&���#������7 �����&���&��8������&���#������7 �����&���&������

�, ���#��������&����� �������������������������#� ������� ��$��������������,�����#����#��������)����� ���#�� ���� ���&���� ���� ��� ���������5�� ���� ������&�� ���� ���&�������� �����#�� ���� ��� ������ ��� ���� �� ���� ������ ��� ���&���� #� ���� ��&��$� ������������ ���� ����&��� ��� ���� ���&�� ����� &$��#�� �� �� �������&����� ��5������� �����5� �#$�� ��� #� ���� ����&����� ���)��� ���� ���&��� &� �#� ���� #� ���� ��5� ����� ��,�

�, ���� ��� ��)� ���� #������ #� &������ ��� ������������ )���� ����#� ��� �5���&��5������,� � (��� ��� #����� ��� ���� ��� ����� ���� ��� &&� ������&�� ���� ��� ������������� ���� &�����,�������������&������&�����,�� 6�� ��� ��������������� �������������� ���� &�������)�� ������&� &����� ��������� �&��$,��6�� ���������#��������������������� ������ ���� &�������)�� ���������������5������,�

D, "�� ������ ���� ��� ��� ���� ��� ������ ��&��&�� ����&��� �� &&� ������ �����������3� ������� ���� ���&�������� ����#����������� ���� ���&��#����� ������������ ����������� ���&��� #��������� ���� #������� ������������#�� ���� ��� ����� ���&$� ���������� ������� � &������$� )���� ���� ������ �5�������� #� ��)���)�� #� ����������� ��������&��,���

�, (�������������#���������� ����&�,��(����� �� &�&���&������������ ��������� ���� ����#�����#��������������5������)���� ����&�� ������#�)������)� �������������������� ����,���

�, (������������� ����� �������#���&�#���&�������������+�� ������#� &�������$.����)������� �#���#�&��#��������#�����#����� �#���#�&��#������������ ������������������&������$� � ��$���������&$��������� ����&$,��

I, 6�� ��� ����������������&�#������� ���&����#���� ��������������������#���#�&,�(���� � &�#��� �������#� ������ �� �&���� �� ���� ����&� ����&���� #� �#���#�&������� ���&���������������#$����� ���,��

F, �������������������* �����������������������������)���)���������&����������������� �� ��� ���� �#���#�&� )��� ��� ���� ���&�#� #� ��� ���� ������$� �� &���,� * ����

���

� �����&� ��&������������&��)���������* ����&����� ���� ���� ����&������� ����������� ��� ���� �#���#�&� �$� ���$�� �� #�)���� ��������� �� ���� ������ ����� ��������&��� � &�#��� �����#��� ��������� ��� ������ �� �&���� #� �� �������� #�����&��� )����� ���� ���� �5������� ������,� (��$� &��� ��#� ��� ��� ����� ��������� �������������������,��(�������&�����&�������� �&&� ���������&��,��

!, 6�� ��� ���&� ���� ���� ������&� ��* � ��#� &� ����� ��� ���� ��� ��� � ��������� �� ������&�&���#� �����#����� �������#��������� ���&���,����� ���������#�������������#�#���������������#���#� &�� ���&�,��

J, '� ����#���3�(�����������������������������&� ����������������#����������&������������������5��������������)����& �,�(���������������#$������&���� ���������������������������������&��#���������������� �&��������,��

�I�

����������������#�'����� ��0&��������������������#�'����� ��0&��������������������#�'����� ��0&��������������������#�'����� ��0&��������9������* �����������9������* �����������9������* �����������9������* ����������������* �* �* �* #���#�#���#�#���#�#���#�/ ���������/ ���������/ ���������/ �������������

����* � ��&�1 68��8** � ��&�1 68��8** � ��&�1 68��8** � ��&�1 68��8* ����

'���'���'���'�������%�������$���� �����9���$%�������$���� �����9���$%�������$���� �����9���$%�������$���� �����9���$��������

(��� ��&��������)��* � ��&�1 �&��&��+'����%�������$��� ���.�)�������������� �����#���#� ������������� ����9������* ����������,L�M�(���9��������������)������&����#� ���JJ��#����&����#� ���� �������������������)��������� ��&��� ���JJJ�L�M,�(����#� ������������ ���#����������� )�� �� ��� � �#� ���� ���� ���� � ������ � ��������� ��� ���� ��� �� ��� ���� )���,� (����� ����#������������&�&$���#��#�#������������ �����#�������&����#���� F�� �������#���(���6������&�A���&�����$�����#���������&���&���LIM,���(���9������* ����������� ��� ��5�������������� ���� 9���� ��#��&� ��������� /�� $�+%�)�&���#����.,�(����#���#� ���������������� ���������� ��� ����&#� � &�#���������������������������������#��5�����������������&� ��&��,� � 6� ##������ ���$� �����#��#���������� ���&��� ��E���������� ���&����#� �������� #� ��$� ���� E�&��$� ����&�� #� ���� &� &$���,� (��$� &��� �����#�� ��� � ����������#���������# ���&����#������#�� �� ��� &� &���&��������������#������$�� ��,�����7����������������������#���&������ � ����������#������ ����� ������ �� #���* ��&���,� '����� ���&���� ��� ������� &&$� #�����#� ��#��� ��� 6%"/�����#�&�������������J������� ���&����� � ������� &���&�� ��� ����������������&����� ��������&�����&���,�LIM�'����� ���&�����#� ���� �����#��5�������#�������&&$�#�����#���������� ��� ��5����#��������������5��&������������� ���&���������� ��$�������� ������#����#���#�&��)��������&�����&&���,��/����������&� �#������ ��������$� �������&$� �� ��#����� ����$���#��������� ����&���,� (�������� ��� �����5��&�� ��� ���� &���#� �������� &�#� &���&�� �� ��&#���)���������&��#�������#� ������������������ ���&��������� �R�2&����D��R�2&,���6� ��� ��� �)��� ����� �������� ���� ��������� ������ ��� ��&���� ���&����$� ��&������ #������#��� ��������&� ������ ���&���,� � (����)�� �&&������#� �$� ���� ��� ��� ���� ����� �����������#������)����)��������&������#� �����#��+"��.�������'�����:���&#��������'����1 �����&����� I,�6#�����&�)����)��������� � �����������"���)����� ����#���������&�����������$���� $ &��� ���$�#�����#��$���������)�� ��&�#�����������&���������&���&&����,�6���������������� ��#���������&����� ��� � �#�+"�7/.� � ����������#������)����)����S � ,��R�2&,�(�����* � ���#$� ����&�#� &���� ��� ������ ���)��� #������ )���� ��������� #� "�7/� &���&�� �� ��&#���#������� ����#���� ����� �������)���� &���&�� ����� ��������� ������������� �����#� ��� ����&�������,��

�F�

�6����� ������ �������������#��#�������9������������� �����$� +9�'�:.� ���� ���������� ������ ����&��� ��&�&�� #�� ����� 9���$� #� ������� ��#����&�������� ���������)�����������&�#���� �� �� ��/��:,� ���� "��� ����� ����&&��� ����������&��$� ��#��� ��� ���� ��� � ������� ���$� #�����#����� ��&&�)����&���3�� � ����"�7/�#�� ��� ����� ����"�7:� ���� ������� ����&����,� � LFM� 6� ������ ��������� �� �&����� ��* � �&���� ��� #�����#� ���#� ����5� �&��� &� #� ���#����&��� &� ���#���� �$� �5�����B�#�����,� (��� ���������� ��� #�����#� �&���� ����&�#�� #������ ��� ��$�� "�"� #� <��"� �� �&��#��������#�������&�,�(��$������)��&���&�3��

�, ��* �63�&���&����&�)�����#� ���������������������&��������#��� ���������#�#��

�, ��* � 663� &���&�� ������$� ����� � ��&��� ����� #����$� #����� ���&����� )���� � ��$�� �� #�����#���� ���������#� ���5�������

D, ���� �&���� ���)��� ���$� �� ����#� �� ����&$�� &� ����&��� ��� �#����$� ���� ���� ��� #� �����#� ���5�������

��(��������� ����������)�� ������� � ����)����&���#�)�� �#���� +�#.� ���#� �� ��� ����� ���)��� �#� �������#�� ����#�&���&�������&$�������������&��#$��� ���,�������� &�#�� ���$� #����#� ���� �<�� &���&� ��� � ��� +� �R�2#&.�#���* �6�)��� �R�2&������� ��&#���#�)������� ��&#������ ��,� (���� ��&����� ��� ���#� �� ������� ����� ���)��� �����&� &�#� �5������� #�#���&�����&� ��5� ��$,� (����� ��� �)� �#� ����� ����&�#�&���&����&�)������&���&��$���������&��������+���)����&.�#�����)����&���&�����T �� �R�2&����������������������#�&�#���&��#����� ��,�(������������������� �� �������&#� #� ���� 9���� ���������� )�&&� �&� ���� "�� ��* � �&��� ���� ��&#��,� � %#���#�� ��������������&������� �R�2&��)�� ��������������� ���&����&���� U ����&$�� &�� �����$,���

������������ ���������������� ����� ����������������������������������������� ������������

���������������������������������������������������������� �������������������������� ������������������

HBM - I

HBM - II

Damage to healthcannot be excluded

Check analytical results

Identify sources

Reduce exposure

No health risk; no need for action

Damage to health possible

Care by physicianImmediate action to

reduce exposure

���������������������������������� ��� �������������������������������������

������������������ ���������������������������� ��������������

����������������������

������������ ������� �������

�� !� "#$�%&��������# '���������

(������ )#*��&+���,��� �����������������

-&!�������������

.������!��������������

/#"���&+���,��� �����������������

�������

�������0���� $���������# '���������

1��#������������ )"���������#� '���������

HBM I: 2 HBM II: 5 µg Cd/g creatinine

����� �����

������������

������

����

�0�(�0���0���0�2�0�1�0�2(23�$���!�4�20$5�!�4�232�����������2��������������

2�0�(�0���2(2252

265�0�2657

252

���������������������� ��� ���������������

�!�

(��#���� �������� � �� � ���������������&����#�#�������� ���&������������#�����#������ �������� ������� ��,����) �������&$��������* ��&����+�#���"�"������#�"�.�������������#����������& ������#������� �,��(��������������#� �����) ����������#��������* ��&�������#�����&���&��#�&$��������� ����(<6��'�<�����/<6��&���,����(�������������� ���) �� ����&���#�������) � � �����) ������ <��"� �5������� ��� ) �� �� &�) � #���� ����� ���� ��� ���� &� �5����� ���,� 8���&$� #��� ��� ���� ) ���� ��� ��&���� ;� ��� ) �� ��) � � ����� #�&� ����� ������5������ �,�(���� ��� �������������� U �����������&���&�<��"�#���������5 ����#������������������ �����) ��� ����&�����+�7��* ��"�#���5��* ��".�#�* ��"��&�������#�����#����#���������� �����������) ��� ����&����,�L!M��

!���!��� ��������������������������������

����������������������������������������� �� �"�#"�#����������

�����������5�48

19'0�.�90��9'

,6

"�#�����

����

1���������19'�� ��� ������������������� ����

�����������������3�����!��������������3�����! ���������������������������������������

�J�

�:�::67���3��%* /���67* 7�6(7'6�9�6����06'7�* ��(/8���/8(��"786�@:�::67���3��%* /���67* 7�6(7'6�9�6����06'7�* ��(/8���/8(��"786�@:�::67���3��%* /���67* 7�6(7'6�9�6����06'7�* ��(/8���/8(��"786�@:�::67���3��%* /���67* 7�6(7'6�9�6����06'7�* ��(/8���/8(��"786�@����

(����� ����������������) ������������������) ���� ����������� �&�� ���#��$�:����%;���� ����=� ��'����&� �� 6��&#�� �$������ ��&���� � +�&#���.�� :) �#��� #� 9��� $� �������#� ������ ������ ��* � ��������,��

* ����� ;787::/�9��'6�9� ���� � ���� ��#��&� ������ ��� /�� $�� 9��� $� � �#����#� ���� �������) �����������������,��

"���������"���������"���������"��������������

�, ��� ����� ����������:����, ��� ����� ��������������%���#�;��#�� �D, (������ ��<��5��#�6 ��������:��#$��, ��� ����� ���������������=� ��'����&� ��, /�����:��#$����������&���6� � ������/�#��#�8�#�* ����/���%�����I, ��� ����� �����������$����3�������������&#���?�(���6� � �����:� �����F, ���� �����������&#���3�/���������5�������������9���&�"���&����#�������:����/����!, (���:) �#��������&���&���'�&��#������� ��&�* ��������"����� �J, (���9��� ������� ��&�:����$�+9���:.�

� �

A.Castaño. Paris 2008

INMA, INMA, ChildhoodChildhood andand EnvironmentEnvironment

Exposure

- PAHs, ozone, VOCs, NO2and particles- TrihalomethanesOCs/policromates, PBDEsand phthalates and- Others endocrine disruptors- Lead, arsenic and mercury

- Outdoor and indoor determinations- Personal questionnaire- Maternal nail, serum and milk- Child serum, nail and hair- Placenta - Cord blood

Otherdeterminants

Maternal occupation, diet, antioxidants, folate, fattyacids, vitamin D, genetic studypaternal psicoaffectivityoxidative stress, intrauterinegrowth, sexual development, postnatal growth, neurodevelopment, asthma/atopy, thyroidshormones

- Questionnaire- Maternal milk, blood and urine- Child serum- Cord blood- Ultrasound- Physical examination and medical test and scales

cortesy F. Ballester.

RESEARCHRESEARCH

����

��� ����� ���������� ����� ���������� ����� ���������� ����� ����������:�����:�����:�����:����������

/���&���/:(/V7/���&���/:(/V7/���&���/:(/V7/���&���/:(/V7 ��������&���������������� ��&���&����6�������������&�����&���666��:������&���������������� ��&���&����6�������������&�����&���666��:������&���������������� ��&���&����6�������������&�����&���666��:������&���������������� ��&���&����6�������������&�����&���666��:������

����/����&���� ����� �������������� �) ������#� �#���:������ F,��%��&��������� ��������&$� ������������������&#����&�����) ������������&��#��������� ��������&� &�#������&������������ &�#���6�* /�����* #��#�#����/,���6�* /�6�* /�6�* /�6�* /�+6� ��$�* �#���/� �����.,(����������������������#$���#���������JJF�#���&&�) �#�������&�� F��) ��������&������������ ������ ��� �������������&�������) ����#�#���&��� ��,��������������������������* #��#3���* #��#3���* #��#3���* #��#3�(����#�� ��������� ������� ���&����#$�) ����������$����� �� � ���$����* #��#���� D�������#$�������&$����&��� &����� ����� ��� ���,�������������������������������/�+��$�6�&#����������&�:����$.3���/�+��$�6�&#����������&�:����$.3���/�+��$�6�&#����������&�:����$.3���/�+��$�6�&#����������&�:����$.3�(���������$�+ ����#��������JJF�#��JJ!.�����&��#�F F����� ����������� &��#���� &��+����������������� �&�����������$�/� ����&�������&���.���#����� ���5���������$������$��������� ���������&� ��&������&�#�����&$ ���#����#����$�����&������ ���#�� ������ �� ������&�����$&���#���&��� �#�����,�7������&������������#$�) ������<<(�) �����#���&&��������� ����,���

A.Castaño. Paris 2008

BIOMADRIDBIOMADRID

UrineUrine

BloodBlood

MilkMilk

PlacentaPlacenta

HairHair

BloodBlood

Heavy Metals (As. Cd. Pb. Hg)Organochlorinated PesticidesPolychlorinated Biphenyls (PCBs) Dioxins and furans

1-hydroxipyreno (PAH). Cd

Hemograma. biochem. parameters

Metals. organochlorines. PCBs

Metals. organochlorines. PCBs. dioxins and furans

Methylmercury

Micronuclei

Exposure

Early biologicaleffect

courtesy Gonzalez, Fernandez, Frutos.

REGIONAL STUDIESREGIONAL STUDIES

A.Castaño. Paris 2008

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

550

1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

p,p'-DDE Total DDT

Con

cent

raci

ón s

éric

a (n

g/g)

-M

edia

na

SerumSerum valuesvalues of Total DDT of Total DDT bodybody burdenburden and p,pand p,p’’--DDE DDE in in relationrelation to to ageage

AgeAge1: <18 1: <18 yearsyears2: 182: 18--34 34 yearsyears3: 353: 35--49 49 yearsyears4: 504: 50--64 64 yearsyears5: 655: 65--75 75 yearsyears

courtesy Luis Boada

���

��7�����/ ���������#��������"&�37�����/ ���������#��������"&�37�����/ ���������#��������"&�37�����/ ���������#��������"&�3���(���:�����* �����$�������������� ���#�����6�������������&�����&���666�����#��������B�������B� ���������������#�� F?� � ,���(����� ������������� ������������� �����������"7"��+�������������� ���&&����.�#������� ��� ����������:���������&����#���� ��$����������� ��&�� ����������������� ���������) ��������&�#�����������#������#����� ���������&������������) ���������� �#������� ��&��� �&��,�(���� ��� ������#�����&��#���������& ����#����,�(������&�� ��$�����&����������"�&���:��#$����) ����$�������&��������� �� ��$����������� �����) ��� ���� �#�&����E���������������,���&&�����������&�#����������&�&���&����) �����������&���������������� ��&���&���#���������&�������������#�� ��&��$,�����

A.Castaño. Paris 2008

MonitoringMonitoring EnvironmentalEnvironmental ChemicalsChemicals : : EnvironmentalEnvironmental andand Human BiomonitoringHuman Biomonitoring

COORDINATION

Human biomonitoringMetals and persistentorganic pollutants in human samples

Environmentalmonitoring

(atmosphere, water, soil and biota )

“The European Environment & Health Action Plan 2004-2010” COM(2004) 416 final

“The Stockholm Convention on POPs

���

��� ����� ��������������%���#�;��#����� ����� ��������������%���#�;��#����� ����� ��������������%���#�;��#����� ����� ��������������%���#�;��#�� ��������

7����:�"/67����:�"/67����:�"/67����:�"/6������&���"���� ����&���"���� ����&���"���� ����&���"���� ����/�� $��%���#�;��#����/�� $��%���#�;��#����/�� $��%���#�;��#����/�� $��%���#�;��#�� ����

����/���������������� �����������������&������� ������ ����� ��������������%���#�;��#�� ����������� ��� �� ������ �����&� ��������� �� ��* ,� � (��� ������ ��&� ��� ��� #����� ��� ���� ��#� ���� ����&������� �#��������&����) �� �����������#���� ��&#�������#�) ����� ���� ���5������� ��������� ,� � (�� �) ��� ����� E������� � � ����� ���#$� ) �� �#�����,� (��� �� �� ��� ���� ���#$� ) ���� ����������� ���� ���� #� � ���� ��� ���� �������� ���B� ��� ����� ���� %;�� ��� �#����$� ���&������ #�������&������������������� �&&��������#����#���&������) ���,�����%�������&$���������#$� ��&#�����#����$������� ������ ����������B� ���#����������� ��&#���� �� ���������� ���$� � &�����,�/&���������� ����������#����) ���������������� &�#��3�������� ������ #� ��� �#����#���&$���#�$�#� ������������ �������������������� ���� ������ =�� �#����� ��� ��&#��������#$����������&���� ��� � &������� ��&��#��#����&������#$������������ ������&�#��� ��&#��>�������,��(��������&���(��������&���(��������&���(��������&�����������������������&&&&�������������������� &�� &�� &�� &�������&����&����&����&���������#�����#�����#�����#���3333��������

�, (���'�����(���'�����(���'�����(���'����� ��'���:��#$3 ��'���:��#$3 ��'���:��#$3 ��'���:��#$3�:������#��$�������&���"���� ����/�� $����� ����#�����������* �#� &�(�5� �&��$�������������%�������$������) ��&�,���$��� �&����&��#�&�����������#$��� �����#�������������#������������� ��5���������������� ��&� ��� � &���&&���������������&�%;�����&���,���

��, (���� �����#�6 �#� ��:��#$(���� �����#�6 �#� ��:��#$(���� �����#�6 �#� ��:��#$(���� �����#�6 �#� ��:��#$3333�:������#��$���������������� � &�6#����$���� �&�+���� .�

�5� ���� ���� � �����#� � �#� �� ��� ��$� ���� ������ ��� ��� � &� �5������� �� ����� #���&�����������������&�����$&��� ����,�

�D, :�#�#�"���� �&�3:�#�#�"���� �&�3:�#�#�"���� �&�3:�#�#�"���� �&�3� (�����&���"���� ����/�� $� ��� ���� ����� ��� #���&��� ��#�#���� �

���� ��������&$�� &������ �&������ ����� �#������� ����#�����������#�����&� �#���,��(������� ���� �� ���#��##�����#�� ��� ��� ����#� ��� �&��� ���� ���� ������&&$��5����#�������,���

��������

Standard Biomonitoring Protocols –(Acute Incidents)

Standard Analytical ProtocolSample collection- volume etc TimingStorageDetection limits of methodologyAnalysis time – i.e. Sampling KIT -

Compounds addressedAmmonia, Arsenic, BenzeneCadmium, Carbon monoxide,Chlorine, Diesel, Ethylene GlycolHydrogen Cyanide, Kerosene,

Lead, Mercury, Methanol, Phenol, PAHs,

Sodium Hypochlorite,Sulphuric Acid. Toluene,

ChEAKChemical Exposure Assessment Kit

To Do.: Protocols to be placed on InternetExpand the laboratory network

Scoping Study

SAHSU - London

AdultsAssessment of cadmium dose and early kidney damage in a population sample: Pilot Study (Targeted Cross-sectional)

2-7Lead Body burden in children: A pilot study (Targeted Cross-sectional)

AdultsA study of organohalogen chemicals in human blood from around the United Kingdom (Random)

1-6 yrsStudy of Eczema and Asthma to Observe the effect of nutrition (SEATON) (COHORT)

Funding BodyAge GroupTitle

WWF

�D�

��, /8:"/�3�(���/���8�����#�&�:��#$����"�����#����&#���+/8:"/�./8:"/�3�(���/���8�����#�&�:��#$����"�����#����&#���+/8:"/�./8:"/�3�(���/���8�����#�&�:��#$����"�����#����&#���+/8:"/�./8:"/�3�(���/���8�����#�&�:��#$����"�����#����&#���+/8:"/�.3333� ���&��#�� �������

��� �� �������) ���) ������ �����#�#��������� $�#������E���&$�� ������#�������&���#� #���&��� ��� ��� ������ ��&#��,� � (��� /8:"/�� �� �&���� ���� �����#�#� � ���� � ���� �������� �#������� ��&������ �������������$���,�

��, (���%;������(���%;������(���%;������(���%;������3�:����#���� I�� �&&� ���#���������� �&���#����#�������&&�) ����������

�����#�������$���,��

I, (���%;��������&#�8�����#�&� :��#$(���%;��������&#�8�����#�&� :��#$(���%;��������&#�8�����#�&� :��#$(���%;��������&#�8�����#�&� :��#$3333� 1 �&&� ����� �� � J� #� ) �&&� �������� � ) �#��� ���� ������� ������#���&����#� ��������$������������ �&�� �� �������$,�

�/�� ���� ���� ������ ���� � �� ���� �����,�(�������� ��� ��� ������� � ���� ���� ������������ ����� ��������#�����&���#��������� ��&�#�������� �����$���� �������������� ����#���&� $�#���&��� ��� ���� ��� ��� ����#� #� �������#� ���� �,� :� �� � � ����#� ) ��&#� ��&�� � &������ ���� ���� ���#� �����#� ����&����� #� ���&� � ��&��� ��&� ���� #� ��&#� ��� �5�#�#� ��� ��������#�$� �� �������#�����&������������������&���&,��

Summary - Fragmented approach

HBMData

HBMData

HealthDataHealthData

Environmental Data

Environmental Data

Health Indicators

Health Indicators

Geo.InfoSystems

Geo.InfoSystems

PolicyDevelopment

PolicyDevelopment

RiskAssess.

�����������������������������������������

VISION - Integrated approach

HBMData

HBMData

HealthData

HealthData

P(p)olicyDevelopment

Environmental Data

Environmental Data

Health Indicators

Health Indicators

InfoSystemsInfoSystems

Risk Assess.

���

���

(������ ��<��5��#�6 ��������:��#$(������ ��<��5��#�6 ��������:��#$(������ ��<��5��#�6 ��������:��#$(������ ��<��5��#�6 ��������:��#$��������

�#����'W'@�#����'W'@�#����'W'@�#����'W'@������� ��6������������"��&� ���&���:�����&& ��+60:.����� ��6������������"��&� ���&���:�����&& ��+60:.����� ��6������������"��&� ���&���:�����&& ��+60:.����� ��6������������"��&� ���&���:�����&& ��+60:.���� ��� ��� ��� �����

����6��� ������������&������� �������� ����������������������#��������������������5����������������� ������&����������������&&�����#��������&���������� ���&���,�(������ �����#$���#��5���#�� ���������������&&���������������,�(�������&�6�������� �#� ��#���������#$�����"��&� ���&���:�����&& ��+60:.��� �&&�������) ����������� �����#�:���$�/�� $�+/�::/.,�(�����&&�������������&�&��������322) ) ) ,���,���,��2���&� ����2� J2�� �������4#��5���4���� 2�#�5,��� &���� ������&������ �������� �� ��&���&�#�) ����� ��������+* :1 6.,��(���������D ���������#$� �� ���#��������5�� ��&$�D ����JJ!,�(�#$���� ����������� �������� ������������� ������������������� ���������#��5��,�6����������������) ���������&� ����������� �&���&�����������#�������� ���������) ����#��5�� ��� ���������������������� ���#������#����#� ��,��(����������� ���#� ���#���&��5���$���������� ������&����&��������� �������,��(����) ��� ����&������������#$�) ����3�

� ��&����)�����������������������*:16� ������������������#$����#�����#��5������������$�����&���O�

� ���#$�������&�� �����&� &&$����#� �#����#����#� �����������#��5��&���&�,��*����#�*����#�*����#�*����#������(������#$����&��#�� D �#�&�����#������$������5�$��������#��&$���&� ��#��&��������������#��������� ��������+������)����D��$�������� ��������?��)����&&��&����#��&#.�#��� ����&����,��:��&���)������������������#��5��#�#��5���$�������,��X�����������)����#���������#������������ ���#�������� �#����)�&&�����������������#� ����������� �������#���������,�����

���

������ ���

� � ������������ � �����

�������� � ��� �

������� �� ����������� ����������� ��� ������ �������� �� ����������� ����������� ��� ������ �������� �� ����������� ����������� ��� ������ �������� �� ����������� ����������� ��� ������ �������� � ������������ � !������� � ������������ � !������� � ������������ � !������� � ������������ � !

�,���Y�$ ? �������� � !

���

'���&�����:�����<��5��8���&�'���&�����:�����<��5��8���&�'���&�����:�����<��5��8���&�'���&�����:�����<��5��8���&���������(��� ������ #��5�� &���&� �� �� �� )�� ���#� ��� ��� ����&�� ��� ���� �� ������ �������,� � ����� ������&�� ��������#��5��&���&������#&�������� ����������������� &�#�������&� ���������� ����������5�� ��#$� ���� �#�5�� ��� �� �������� #� �������� &� &� ����� #� ������ �5������� � ����� ���#��5����� ������������� ���������������& ��������������������� ������������ ��������#�����&� &&$����#� �#,� 6� �����&��&� ������������5����#�#���5����#��������� ���)���������� &�������� � � ������� #�#� ��� � ����� ���� ��� � ������� ��� ������ #��5�� ��� "��� &���&�,���������������������)�������#� ����� ���������$���&�����������&��&��������#�� �������,��8��&$�� #��5�� ����� �������� �������� ��� ������� #� ������&��� ���#� �#� �#��� ���� �&���� ��� �� �������#�#���� ��������������� �&$���� �������,��

Table 1- Mean ������������� ���� ���� ���� ��� ���� ���������������� ���������������� ���������������� ������������� ���� ���� ���� ��� �"##$������"##$������"##$������"##$��������� � ������ � ������ � ������ � ��������� ��%������� ��%������� ��%������� ��%�������� &'($��&'($��&'($��&'($��������������������������)�)�)�)�

Fréry et al. 200613.6 (WHO, median)51,9 30-65

10302005���� ���� ���� ���� � this study

Chen et al. 200619.7 (WHO, median)18-6517082000-2004&&&&****� �� �� �� �� around MSWI

Costopoulou 20066.8 (WHO, mean)43,528-65

10510 pools

2003 � � � � � � � � � Athens region

Agramunt et al. 200517.8 (WHO, mean)19-62202002����������������, Tarragonearound MSWIr

Fürst and Päpke, 200220.4 (WHO, mean)na132001 �� �� �� �� �� �� �� ��

Calheiros et al. 200221.7 (WHO, mean)42,721-70

462001����������������������������� Oporto region

Mamontova et al. 200214.5 (WHO, mean)4150 (pool)2000+����+����+����+����, Irkuts region

Arisawa et al. 2003Tsukito et al. 2006

9,8 (WHO, median)16.1 (WHO, median)

20-7626-43

25380

19992002

,��,��,��,��

Koppen et al. . 2002

Fierens et al. 2003

48 (WHO, median)

24 (WHO, median)

58,550-65

5333-66

20047 pools

63

1999

2000

- �����- �����- �����- ����� (Flanders)

(Wallonia)

Kiviranta et al. 200032 (Nato, median)40-70451998������������������������

+ � � �� �+ � � �� �+ � � �� �+ � � �� �"��� ��������"��� ��������"��� ��������"��� ���������� �� �� �� � ����� � ����� � ����� � �����

..../ �/ �/ �/ � ���������������� ������ ������ ������ ��

Countries

���)������ ����&�� &����� �� ���� �� ���$� ��� � � ������� #� )��� ������ &� &� ��&� &���#�� #�������&��������������������#��5��&���&���������&��&������������������)�������&$�������&����������&���������������)���#�����������&� &����#� ��,�/����������������������&�����&����������� �� ���$� ��� � �� ��� � �������� ����&�� ������� &� &� ��&� &���#�� #� ������&��� �#� ����&�������� #��5�� &���&�� ��� ����&�� )��� #�� ��� ������ &� &� ���#,� � 6� ����&����� &����� ��� � �&#���&&����� � �������� ����&�� ������� &� &� ��&� &���#�� #� ������&��� �#� ������� ������ #��5��&���&���������&��)���#����� ������&� &����#,���

�I�

��������������������������������������������������������������������������������������������=� ��'����&� =� ��'����&� =� ��'����&� =� ��'����&� ��������

*�&����'�/*�&����'�/*�&����'�/*�&����'�/��������&�6�����������"��&� ���&�����=� ��'����&� ����&�6�����������"��&� ���&�����=� ��'����&� ����&�6�����������"��&� ���&�����=� ��'����&� ����&�6�����������"��&� ���&�����=� ��'����&� ����

������$������$������$������$�����(����������������$������������=� ��'����&� �����#���� ������ �����&���������������J� �����������&#����� �����&���#� ��,��(��������������������5���5�������)�� ����#������������JF ��#��J! �,� � <��� ��� ���� & �� ��� ����� ���� #� ��&��&�� #�� �� ��������&� ��&&����� #� �5�������� ���JJ ������=� ��'����&� �#����#�&����&���������������������������&������$,��'������#������������������&� ��&��� *�������� :$����� +��*:.�� ���� ������� ��������� ���� ��������� �����������&� ��&&������ #����$� �5�������� #� ���� ������������ ��� ���� ��&��� ������ ��� ���� ����&&��=� �� ����&���,� � ���� ������������ �� ��� � �����&� ���� ��� ���� ��������&� ��&���*�������� :$����� �� �JJ�,� 6� ##����� ��� ���� ����$� )����� ���� �=� �� '����&� � ��������� )���������&���������������������������B� ���� &�#����:�67��"�6*���6�(/'�:��#��/:�/<�,���

���

� ����

� ������ ������

���� ��������

� ����������

� ���������

������������������������ ������ �������������� ����� ������������������ ����� ����� ���������� ����� ���������� ����

� �������� ���!������"�# ������������������������� ������"����� �"�

*�&��*�&��������ZZ ?? ���������� !���������� ! �����7�B� �����7�B� �����7�B� �����7�B� ����������(��������B� ��������������=� �������������������$����������3�[� /������#���&���������5���������������=� ������&���������������&���&&������[� ��&&�)������&�����������#���[� ����&���������� ���&�����[� 9������#��� ����$������������������������[� %���#��������&�����������������#������������&� ��������#�����&���,��

�F�

��� �"�� �#������ �"�� �#������ �"�� �#������ �"�� �#��������/���� ���� �#����)��#����#�#��������������&� ��#��������������)����#����������&&�����&���&��#� ���#��#� ��� ��� � ����&���� ������� +#�&�� �&��#� #������ ��&#��� ��#� !� ��� � �� ���������#����������.,��/��������������5�������)�����#���&�����$&��E�����������#������&���������#$��&��#�� #� �������,� (��$� ���#��#� ���� ���������� ��� �5������� #� ��� ��&$� #������ ���� ��� ����� $��&$���)��$������������$��������&���#���#�������������������#������#$,���:�&� ��#�'���&��:�&� ��#�'���&��:�&� ��#�'���&��:�&� ��#�'���&����������/���)��5��&��������������&�����������������������������=� ��'����&� �� &�#�3��

� <��������������&��#�&�#�&���&�����=� ��#�&��3�#� &�����������&��#����#����&��#�&�#�&���&�,�

� <��������������&��#� #�����&���&����#�&�������&��#�����������������������������#����������3�<� ��������#� $����&��#��#�������������$��#�&���&�������������,��������

� <�����������������$� ������ � ���������#�&�������&��#�����������������������������#������������

� <��������������&��#���� ��$�&���&����&��#��������� �����������#�&����� <������������� � �������������&� ��#����������� �&�����#����� � �����#����������

��&��#��������� /� $������� �&$��������������E�� $���� ��������&������������������������&�

&$���� $������������=� ������&���,�� <� &�����������&��#����#����&��#�&�#�&���&�,�� :����� ����)�#����#�����&��#���&�����&���&����#�&������������� ��&#��,�� <� &�����������&��#����#����"���&���&����������&��&���#��������������$�����������������

����&������ ������&����������&���$���,�� 8��������#� &�������#���������<<(�#�����&���&����������&������ ���E�� $���� ��������&�������������&�#�%������ �����)����#�))�#����#����JJ��

�JJJ���&&�)�#��$���)�#����#��� ��� ���/#��������� ��������$���*��������=� ��'����&� /#��������� ��������$���*��������=� ��'����&� /#��������� ��������$���*��������=� ��'����&� /#��������� ��������$���*��������=� ��'����&� ����

� '�&��&��� ��������#� �����&��#��������&�����5������������������&���5� ���#2�����#$����#�������������&���,�

� 6�������������* �#��) ������������&�#�#����$��5������,�

� ���������������������&�6�����������"��&� ���&���) ����'����&�6������������"��&� ���&��,��

� %����������#��������&�����������������#������������&� ��������,�

� ������ ���������������&�������������&� ,�����

����"���"��������������$%��������"���"��������������$%����"���"��� &� �"���'&� �"���'

49

44 4445

49

40

3435 35

33

30

27 27

29

32

28

22

2527

24

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2005 2007

µg/l

(med

ian

)

Men

Women

* �&��* �&��������ZZ ?? ���������� !���������� !

�!�

8������������ ��������$���* ��������=� ��'����&� 8������������ ��������$���* ��������=� ��'����&� 8������������ ��������$���* ��������=� ��'����&� 8������������ ��������$���* ��������=� ��'����&� ����

� <������������&���&&����������� &���&$�&���#���������������#�����&����������,�

� 7&$�����#������������&��������������#����#�������&�&���������&�����&����,�

� �&��#�#������������������������������������������&�����&���,�

� ������� ���&� ��&#���������&��#���������* �

� (���#����������&�����������) ���������* �����&���#���&������������#���������#�E���,�

� (�������&�������������� ���&$��������#���� ������ �B���&�,�������

�J�

/�����:��#$����������&���6�� ������/�#��#�8�#�* ����/���%�������&#��>��/�����:��#$����������&���6�� ������/�#��#�8�#�* ����/���%�������&#��>��/�����:��#$����������&���6�� ������/�#��#�8�#�* ����/���%�������&#��>��/�����:��#$����������&���6�� ������/�#��#�8�#�* ����/���%�������&#��>���&��#�8�#�8���&��&��#�8�#�8���&��&��#�8�#�8���&��&��#�8�#�8���&�����

����������9/'/0/�������9/'/0/�������9/'/0/�������9/'/0/�����

��������&�"���� ����/�� $��6��&#��������&�"���� ����/�� $��6��&#��������&�"���� ����/�� $��6��&#��������&�"���� ����/�� $��6��&#��������� �����#� �����#� �����#� �����#�����(������#$�������& ����:�&������������&&���&&���������:�����* �#) �������6��&#,�* ��������������#�������������� ����������� ����$�#�&����������������������&#� ��,��8������&���) ����&�����$���������������������#���� ��������������&&��#�,��(���(�&����* ������� �&��$�+(* �.�����FI��� ������) ����� ��,��(��������&����#�) ��������#���) ����#����������&�����&���������$� �#� � G#������H� ��� ���#� ���� ������#� ��� J� ��&&��� ���� ��� ) ���,� (��� ��������&������������ ) �� ��������#� �� �JJJ� ) ��� ��� ) �� ����&�#� ���� ������ ��&�� #��#� ��� &�#� �������,��(������#������������$����#�����&�) ������������(�&����* ������� �&��$,��6�����&����JJ ����������������"���� ����/�� $����#�������������������������������� �&��$�#�������� ��������#���&���&��,��:��������6���������:��������6���������:��������6���������:��������6�����������������(��� �&������ ��� ���� ����������� � &�#�#� ���� #� ��&� ��&���� ���#�� ) ����� ���&�� #����� ��������) ��������&�����#�����������,��7&$����������&��#����&������&������������ ��&#�����&����) �&&�����������#�����,�/���� ���� &����&������$�����&�#���������&�� ���&�) �����&�����9������� &�G��������H�#���������� ���&������&&��&$������&#� ����#�� � ��������&�#����5�����&$������&���&,��(�������� �����������#�����<������������#� ����) ��������E���&$�� ���&��#�������������,� (�� #�������� ���� ���� ��� �� ���� ��&���� � ��������&� ��������� E���������� ) ��#���&���#�#�) �� ���&���#��$��DI� ��&#���&��������!�$���������,��6�##������FFI� ��&#��&��#����&���) ���� �&&� ��#����������������$��������#,����

D �

Geochemical Soil Survey 1963

and playing pitch!

National School!

�����'���&��'���&��'���&��'���&����������7�������������#��#� ���������������&��#�&���&������� ��&#����������,F�R�2#8����JJJ�����,��R�2#8���� ��) ���������#,��(�������&������ �#�� ����������#�����&&�������� ��&#��>���&��#�&�#�&���&��) ����) ��������� ����&��&���&,��/�����������������������&����&����5 ��#�#������ ������������&����#�&����&��,�(���&��������������������������&�#�&���&���� ��&#����������&$�#���#������ �������� �����5�������#���,���� &������� &������� &������� &����������6��&#������������ ���&�������� &�#,� ���) �������� �����#�����������#$����� ��&#��>���&��#� &�#�&���&�� �� ��������#��� �����������) ���� &�) ��� ���$��&���� �������#������������������������ ���������,��(������#$����������������������&�&�#���������������� �����&$��������������#���� ��&#��,�

Children’s Blood Lead Levels 1999-2001

2 . 12 . 7

2 . 4

0 . 0

1. 0

2 . 0

3 . 0

4 . 0

5 . 0

6 . 0

7 . 0

8 . 0

9 . 0

10 . 0

19 9 9 _ B P b 2 0 0 0 _ B P b 2 0 0 1_ B P b

Ye a r

�,�����? ���������� !

D��

�������������������$����3�������������������$����3�������������������$����3�������������������$����3����������������&#���������������&#���������������&#���������������&#���????�(���6�� �����:������(���6�� �����:������(���6�� �����:������(���6�� �����:�������������

:��&&��/��/:��&&��/��/:��&&��/��/:��&&��/��/����* 6��/�86<7%* 6��/�86<7%* 6��/�86<7%* 6��/�86<7%����:����9���&�8������$��* �����$:����9���&�8������$��* �����$:����9���&�8������$��* �����$:����9���&�8������$��* �����$������&�����$����������&�����$����������&�����$����������&�����$��������

����(�� ���������������������) ������5������������ ��&#��� ��������#� �����&� ��& ��,� �6�� ���������� ��� � � ���� &��� � &�#����$� �#� ���� #���������� #� � �����,� � (����� ��� �� �����5�������&���&����� ��&#����������#�&��,��(������� �������(:�#�����&���� ��������� �� ��������� ����� ��3� ��##�� ���� #���� �$#������ &�) � ������ ) ������� ��#� �#� &��� �� ����� ������ &�) ������������$��&&�������##&�������� ��������������#� ������������) ,���/���#�(/���#�(/���#�(/���#�(�������������������������(�������&&����������� �������������#� �� ��&#��>���5������������������������#���� ������������&#������������� ����������������$� ��&#,�(������ ��� ����������3�

� /���&��������������) &�#���#������#�������$����������������&���������������������#��������� �� �����#�&$�&�����

� /�������������� �������&&�����#�����&���&���� ���������B��������&�������� �������������&���������� ���&� ��&#����

� (������&���������������������� ����,�

�����(���������"�&���:�(���������"�&���:�(���������"�&���:�(���������"�&���:��#$�� ���#$�� ���#$�� ���#$�� �������� ��� ��� ��� ������/� ������ E���������� ) �� #���������#� ��� ���� ���&���� ��� #�������� ���� ��) &�#���� �����#���� #�������� ������ ��� ���� #�&��� �� ������� #� ��������� �����,� � /�� � ����&�� ��� ����� ���#$�� ��������� ����� #��) � ��� ���&����$� ������� &� � &������ �� ������� �� �� ��� #� �� ���� #������ �����) &�#��� ��� ��������&� (�� �� :����� #� ���� ��&���� ��� ���� ������ &��� �� ����� #�����������������&�������&���,�/�) ������������ ��������#�����������&�������������&����$����#$�����&����(0�#��#��������������������#�����#��#� ���&���������) ������#���&���#,��'���� ������������#��������������) ��������� ����&������������&������������ ��&#��,��

� ���� ��� � �� � � � ��� � ������������ �����

(������� ���������� ���� �%������"����� ������������������ �������"�"����������� ��������"��

�� ������ ����! �"� �#�$��%&$��'��������� � � �� ��� �� � � � �� ��

Pilot in 2 districtsPilot in 2 districts

2006

2007)**+�)**+�

� ���� ������� ���� ������$� � �� (, � �$� � �� (, � �

���(��( �)� �*�$��+&$���,(������� ���

��*������-���� ������ �. �����*������� �. ���!��� �

���� ��������/ ,�� � ����0�-������ ���-!��*� �1��������

$�* "� ��

)

End of 2008-2009

)**-)**-# ��� ���"�� ���� ������# ��� ���"�� ���� ������

$� � �� (, � �$� � �� (, � �

D��

(�������&������) �#���������U �������������������������������) ������������#����������&����) ������������+����������.3����U ��������������������#��������������D�U �#��������������� ��&#����������������������������!U ����� ��&#�����������5��������#�FDU ��������������������������� ������ ��&#����������,��6��������) ����������������D�U �#����������������������,���/������������������) ��&� ��#�) �����) �� �&&����3�

�, (��#���&������������������#����������&$�&������������#�&�� � ���, *���� ��&#����#����#�) �$����$�����&#�����������������, *���������#��#���������������� &������ , /#���) �����) ��������� ��������&����

��, �����������������������������������

, ���������������#���#��� �� ����, <�����������) &�#�����������������#����#��

�, 1 �$� ��&#�������������&���&�������� ��&#��������������&$�G8���&��/#�&��H��#�����������#����#���������#���&������#����������������� ��&#����&���#���#��������������������

��, ��) ����$� ������ �������� ��&#��3� &�������� �������������������&�����������$� �#���������������$� ���������������

�(���:� �#�"�&���:��#$��� F�(���:� �#�"�&���:��#$��� F�(���:� �#�"�&���:��#$��� F�(���:� �#�"�&���:��#$��� F������� !�� !�� !�� !�����'���� �����&���&� ��#���) ���&&�� &����������������&������#$����#������������� �����&���&�����������&#��) ����$���� ��&#���#�������� ���#�&���&����� �������������&���������� ��&#��,���I���������&#��#�F�� ��&#�����#���!����� ����#����������#$,����� ����&���� ��&#��������&����#����) ����������&���&������ ��������#���������&$������#��������&���&����� ������������ ��&#��>���&��,��6��) ��&����������#������������ ���������������������) ���#�#���������������������� ����#����������5����&$���U �#������������������#$����I�U �#����������� �#����#$,��(�����$������������#� ��������������������������#���#��� �� ��,�(�������&���&�������&�#��������&���$� ������ � �������� �� ��&#��� ��� �������� ��� ��� �&$� �&����&$� ������� ��� �� ��&#��� ��� ���������,���� &������#�'� ����#������ &������#�'� ����#������ &������#�'� ����#������ &������#�'� ����#������������&#�������5����#������������&�(�� ��:���������#&������������������>��������������#���������� ��� ���� �5������� ��� �����#�� ��� ���� ����,� (��� ����&&� �� ����#���� ) �� ���� #�� ���������������������������������#���������� ����#��������������#���) �#����&� ����������#� ���#�����) ������&� $������,���

DD�

���������������&#���3���������������&#���3���������������&#���3���������������&#���3����/���/���/���/���������5�������������9���&�"���&���������5�������������9���&�"���&���������5�������������9���&�"���&���������5�������������9���&�"���&�������#�������:����#�������:����#�������:����#�������:����/���/���/���/�������

�����&&$�<����7�<�&&$�<����7�<�&&$�<����7�<�&&$�<����7�<����

�&������6������������(� ��&��$�'���� ��+06(7.����&�����&������6������������(� ��&��$�'���� ��+06(7.����&�����&������6������������(� ��&��$�'���� ��+06(7.����&�����&������6������������(� ��&��$�'���� ��+06(7.����&������������

�&#���� ��� �#� � ������ ��� ������������ �����,� <����� ���� ������ ������ �#� ��#� ������ ������ I�����$��������#�����������������#�������#���� ��� ���&&���������� ��� �����������&#���,�(��� ������������ ��������������� F����&�� ��,�<������������������������$����#��������&���������� ���&������������������&&��������) ������#�&�� ����#�#�&�����$�����������#���� ��� � ������������� ���&�� ��� ���� ����&� �&������ ����&���,� (��� ���#$� ) �&&� ���&��� �������������������5�������#����� �,� �(�������� �&��#� ��� ���������������) �&&����#������������� ����������,������������&� �������������������������5���������&��#��������#��������&���) �&&��������������������������������������������� ���&��������������&�����&����� ���&���� ������� �����$����������5��#�&���&�����#� ���,�(�����&� ��#������������������ �������������&��#����������������������5�������#�) �&&�������#��� ����&��&���������������&�����&���,� � (��$�) �&&��� �������������#� ���������5� ��#�����&��� &����� ��,��(�����#�������������������(�����#�������������������(�����#�������������������(�����#���������������������������<����������� �#�������������#������������� ������) �&&���� ����#���������� ��� ���������������� ��� �����) �������� ��� ���������&�����&��,��:� ��G���������H�) �&&������&� ��#����������������������� ���������� ����) �������� ���#��������� �����������&� $��������������&#�����#��������&� ,�(����������$�&�����������&����) �������� ��� �����$����) ������� ��� ����#������,�(�����&�������3�������������� ���&����������������������5�������#������������������ ������������&��&����������&����#������ �����������������\��������>����,��

���������������� ��� ���

Hot spots: selection process

�����������

���������

���� ��������

��������������

�����������������

������

����������������������

�����������

���������������

����������������������

�������������������������

��������������

�������������������

������� ���������� ����������

������� �����������������

������������!������

�������!������

����������������

�!�����������

�������!������

������������ � �����������

��� �� ������������ ������ ��� �

D��

������� ����) �&&�&������##�����#������������������� ��������������� &��� ����� �������) �����������������������B� �,�/��� �����������$�) �&&�������=���������������� �������) ��������5 ��� �� ������ �&�� �� ��O���������� �� ���������#�������&� $������O�#������ ���������&� &���&���) ��������#���&� $������,������

���������������� ��� ���

Communication !Interaction between research consortium and actors

�������"��������������

������������������

������������

� ���������� �������

���� ��������#�

�����������

��������������������������������� �������

�������� ������

���������������� �������

����������������������������

�����������

���������������

�� ���������

������� �������

��������������������������

�������������

D��

(���:) �#��������&���&���'�&��#(���:) �#��������&���&���'�&��#(���:) �#��������&���&���'�&��#(���:) �#��������&���&���'�&��#������������&�*��������"�������������&�*��������"�������������&�*��������"�������������&�*��������"�������������

*������'98%�<*������'98%�<*������'98%�<*������'98%�<����;��&����6���������:) �#�;��&����6���������:) �#�;��&����6���������:) �#�;��&����6���������:) �#�����

����:) �#������&�����#���������������&���������,��:� ���JJD������������������������������&�����&��#���������&����������#�����5� ������ ��� ���#������&�#�������������������� ��� ��� ���� �����������,� ������������ ��� ����#���#� �$� ���� :) �#���� ��������&�"���� ����/�� $,���/����#�7�B� �����/����#�7�B� �����/����#�7�B� �����/����#�7�B� ����������(��� ��� ���� ��� ��&��� ��&��#� ��������&� ��������� ��3� ��� #� ����� ���� ������ ��� �������������� ��� ��$� ���� ���#� ���#����� #� ��� ) �� ��� �������� ��������&� �����,� 6� �JJJ�� ����:) �#����"�&�����#��) ������5����E�&��$���B� �����3����

�, '�#� �#��&�����6�� ���, �&��/���D, ����&�/ �#��� ����7&$��, /����(�5� �����������, /�"���� �����7=���8$���I, /�:���'#��������������F, ]������������ ����!, �&���������8����#��������J, 9��#�X�&��$�9���#) ����� , /��& �#�*���������������&��������������&�/����#�/� ����&������, (�������1 ��&#����, :�����&�����������D, /�0���#�/��� �&���&�8#� �����, /�*���� ���*�����8#� �����, /�9��#����&������������I, /��� ��#�������$�����&��#���&�&����

�����������������#��������#����#� ����������������&�E�&��$������ ����������������������������B� �����,�(����#� ���������������#���(�����������&�7�B� ������"���&�) ) ) ,��&B��&,�,���

DI�

(����:������:��#���(����:������:��#���(����:������:��#���(����:������:��#�����������/�������������������������#�������������#������#�� &�#�������������&�#��� ��&#��>���&��#�����&�����������#� ���������5����������&�#��� �����&�� �������� ��� ����$&� ��� ��$� �� �������� ��� ������ ) ���� �� ��&���� ��� ����� ���������#�������#� #�������������������������������#����������) �����������&��������� &�������������&�������� ����#� ����� ���� ��#�$� #$��� ���,�*��������������������������� ���&&�����+"7"�.�� �� �� �� ��&$ �&�����#� �����$&��+"���.�� #��5���� ����� �#���� #� ����&�������� ����������#� �� ������&� ����� ��������#���������� �&�&$���������&�����������#��) ��$�$��������#������) ����#� ���������#,����:���������1 ���������#���&&����:���������1 ���������#���&&����:���������1 ���������#���&&����:���������1 ���������#���&&���������(����������������������&��������&��������� ���#�������� ��������������&�������������� ������������ ������������� ���� ���&�� ��������� ��#���� #� ���� � ��$� ���� ���&#��� �� ���� ���&�������&��#�&� &�&���&�,�1 ��������������������������&��#��������&�����#� � ��$���������$����,����) � ���� &�� ��� ����&$� ����� ��&���#�� #� ������ ��� � & �� ��� ��5� �&��� &� ��) &�#��,� (��� �&&�������#�&���������� ����#����������#������������������������ ����������������#�����������������&�#��������&�&���&,���

M Berglund KI/IMM

Decrease (%) in POPs in human milk in relation to 1996 data

0102030405060708090

100

96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06

Year

Index

PBDE

Dioxines

PCB 153

DDE

www.miljomal.nu

DF�

((((���9������������&�:����$�+9���:.���9������������&�:����$�+9���:.���9������������&�:����$�+9���:.���9������������&�:����$�+9���:.��������

*�����;787::/*�����;787::/*�����;787::/*�����;787::/����9��'6�99��'6�99��'6�99��'6�9 ������#��&����������/�� $�+%�/.��9���$��#��&����������/�� $�+%�/.��9���$��#��&����������/�� $�+%�/.��9���$��#��&����������/�� $�+%�/.��9���$����

�9���$�����&�����#������������������������$�) $��������9������������&�:����$�+9���:.������322) ) ) ,��) �&���#����,#�2����#������2�����$2,� (��� �����$� ��� � �����������������&���� ���#$� ��� #�������� ���� �5������� ������� 9���$� ����&���� ��� ��������&� ������,�:��������J!�������������$�����������#�����,�����������7�B� ���������9���:7�B� ���������9���:7�B� ���������9���:7�B� ���������9���:�����(��������B� ���������9���:���3�

� (����������������������#�����5������������������&���&&������ (���#����$���&�����5����������) $��� (�������������������������������#���#� ��������5�������� (����&����������������&���&� $���������&��#$�����

�9���:�60�9���:�60�9���:�60�9���:�60������(������������������9���:������������������ �#� ��#��� ��&#����������������������#����������$����� D����� I����� ��&#�����#�D������,��(��$����������#� &��������! � ��&#����������������������������&&�����&����) ��������#����������#���� ������$���=���#�������������� ����&���&� ����,��(��������$������������&���������9������&���6��������#��5������:����$��������&#���#�/#�&�� ����+;�99:.�����$�����'������;� ��6�������,����(����������� &�#�#��� ������ �#�����$����#���������������&�����������#���#��&��� �����#���������&���#����������������#�) ���������:�67����B� �,�/�������������������������������#���9�'�:�� &�#��������������������������#��&��#O������������������� ���� &����������#�����#������) �����#��#������O�E����������O������������������&��� &�� ����O�#��������������������&���&�,�6����&������5����&$�� ���� ������������������� ��&#�) ����&�&�,��

European HBM Conference, Paris, 4./5. November 2008 3

20 Years of GerES

5000 - 17 2001 – 2002GerES IV -Pilot

3 - 14

18 - 69

25 - 69

6 - 14

25 - 69

Age in years

4,8001997 – 1999GerES III

1,7902003 – 2006GerES IV

4,000

730 1990 – 1992GerES II

2,7001985 - 1986GerES I

NPeriodSurvey

European HBM Conference, Paris, 4./5. November 2008 5

GerES: partners involved

German Health Survey for Childrenand Adolescents (KiGGS)

N = 18.000, 0 to 17 years

Robert Koch Institute

universities

laboratories

Sci

entif

icad

viso

rybo

ard

German Environmental Survey

N = 1.800, 3 to 14 years

Federal Environment Agency

ESBIO

federal agencies

D!�

European HBM Conference, Paris, 4./5. November 2008 6

The study I: Human biomonitoting

As, Cd, Hg, Ni, Unicotine, cotininePCP and other chlorophenolsPAH metabolitespyrethroid metabolitesmetabolites of phthalatesbisphenol Atrialkylphosphatescreatininestress hormones

Urine:

Cd, Pb, Hgpersistent organochlorinesmould specific IgE

Blood:

�������������������������������������������� European HBM Conference, Paris, 4./5. November 2008 7

House dust: DDT, HCH, HCB, PCBs; PCP, Chlorpyrifos, PCP Chlorpyrifos, Propoxur, Metals, Plasticiser(vacuum cleaner bags)

Drinking water: lead, cadmium, copper,nickel, uranium

Indoor air: VOC and formaldehyde(passive sampling)

The study II: Ambient monitoring

��(���:��#���(���:��#���(���:��#���(���:��#���������������������������#����������������+"���&���.3����������������#����������������+"���&���.3����������������#����������������+"���&���.3����������������#����������������+"���&���.3��������/�����������5����������#�����������&��������*�������������������#���������&������� ��������&��&�� ���� � �����#�� +07��.� ����� �#���� ���� ��� #� ������ �������&#� ���#� ��� ���E�������&����5� ��$�) �����#�����,��(�������&������) ����� ��&#���������������5�������&���&����� ��&#��� ?� ������ ��� ����� ��&#� ������,� � (����� ��� � � ��� ����� ���� ��� �� ��� ����&���� �� �&�������#� �������������&���,�(�������������������������������������������#�&���#�����������&$����������������#�#��������� ��#���&������������#��������� ���&��$,�(������#$�&����#��������������� ���� #�������#�����&������������ #����� #����#�����������,� (��$�����&����#���������&�� ������#$����#��#� ����&��#����������&���� ����������������&�����������) ����������#��������&���� ����,� �/�����������������) ����������&�� ������� ���� ���� �������������&���&���� �������� ��&#��>������������������&#��) ���������������) �������������,��6��) ���������#����� ��&#��������&�) ����� ���� ���� ����������&����) ����������5����#������� �������������� ��&#����������#����#�������� ���� ���� ������������������) ��������������������&���������������,������� &������� &������� &������� &����������������&#�������5����#����������� ���� &����� ���������#� ����#�#���&�������#����������� ���� &��) ���� ���� ���5� ��$� ����#��� ��#�������$� ��&#�&�������9���$,������$�������5�������&���&�������&��#���������� ���� ���� �&���&�����������&$,�(�����&������ ���������������&#������������#��$�#������� �������#����������#��#� ���� ��&#���������&� �) �������������5������� ��&#������#� �#��$� ����������������#�����&� ���,������

DJ�

:�::67��D3�(���/<:�::67��D3�(���/<:�::67��D3�(���/<:�::67��D3�(���/<<�<�0/8%��7���%*/���67*7�6(7'6�9�6����06'7�*��(/8�<�<�0/8%��7���%*/���67*7�6(7'6�9�6����06'7�*��(/8�<�<�0/8%��7���%*/���67*7�6(7'6�9�6����06'7�*��(/8�<�<�0/8%��7���%*/���67*7�6(7'6�9�6����06'7�*��(/8���/8(���/8(���/8(���/8(�����

:�����$�����������������������*� ���������) ��&����������������� ���������+��������&������������� ��&��� ������&& ��� ��� �����$�.� �5���,� ���#��� �����&� �5��&��� ����##�#��&���#�������&� &��������� ��� ��*� ) ���� #�� ����#,� /� ��&����� ��� ���� ������� ��� ��*� ���������������&���������� ) �� �����#�#� �� ���� ��� ���� ���������� ��&��#� ��� ���� ����&����&#������#$��) �� ����������&� ��#�������%:,���������������� ������#�����������#����$�+���6�.�#��97��+��/8�#����������) �&�������������'����� �������.�) ��������#������*�##�#��&���) ����&����������#��������������,���

8������87�*����������������&���&���: �� ���6������&�����&�������#����#�����������,��

�"���������"���������"���������"�������������

�, %�������������������5�������*�����������������&����&#��>��:��#$���, �������������������(��&�����5�&�����5�������"��) $��D, �� ���#�8������������ 6��������<�����������#���������&�*�����������

����&�8���&��, �� ���#�8������������6��������<�����������#���������&�*��������������

�%�8���&��, ����� : �� �� ��� "�&� $3� (��&���� ��� ���� ������������ '���&��� ���� "�&� $�*������� ��

�&#����I, ������������&����������������"�&� $�8����3�/�����:��#$����*�� ��$�#�"���� �#��

�5������������) �@�������$�F, (���/##�#�0&��������*�����������&���"���� ���3������: �� �����6#����$�/ ����!, %�������������������'����/) ����������"�&� $������?�"��&� �6��������������J, ������ ����#����� ��������������������� , ��������&�A���� ��#�6������������������������������'���&���

� �

%�������������������5�������*������%�������������������5�������*������%�������������������5�������*������%�������������������5�������*��������������������&����&#��>��:��#$����������&����&#��>��:��#$����������&����&#��>��:��#$����������&����&#��>��:��#$��������

*� ��&�<�88/'�7*� ��&�<�88/'�7*� ��&�<�88/'�7*� ��&�<�88/'�7 ��������&�6��������������&#���&���#�����<���&�������%:/����&�6��������������&#���&���#�����<���&�������%:/����&�6��������������&#���&���#�����<���&�������%:/����&�6��������������&#���&���#�����<���&�������%:/����

����(�������&����&#��>��:��#$�) ����������#��$��������&#��>����&���/ ����� �#��������&������&�����������#$���� ��&#��>����&���#�#���&����������� �#� ��#�������%���#�:����,� �/� ���������#$���� ����5����&$�� � � ��&#���#����������&����� ������ #�����#���� ��&���� ��������&� ���E�� ����� ��&#��>����&���#�#���&���������������������������������,� � 6�������������������� � �� ������ ��� ��������&� � ������ #������ #� ����� ������ ���� ��&�� �� ��&��� #�#���&������ ��� �����,� (��� ��&� ��#� ���&�� ��� &� ����� #� �����������#�� ������� ���� �����5���������� ������&����������#������#��������������������&&�������� ��&#���������%:,��

������������ �������� �����������������

!��"�������

����������#���������� �

$����������������#��������� ����������������� �

$������������������������������

%&�����������������'( & ��������

$���%��� ������ �������

&��������&�����'������

&��������&�����&�������

&����(��� ���

&�����)���

���

�(���������������& ��������������� ��#�&����������#����������#�������� � ���������&$����� $��#���&$� ��&#���#,����

)*�������(�+���������(�,� ������(�� �-�������

� ��������������

$�� ��

������������������%� ���

*����������������

+ ����(���� �����,��������

-�����

.����������,��������

�����/!�������

(���� +���

+ �������/!������

* �������/!������

*��� ������/!������

%��������/!������

��������

)*������� ,� ������)*������

-�������

���

Personal Exposure

).���������/������0��� ��).���������/������0��� ��

&����0��,�������12�' ����3�4&�/*$3��(//.'�

���

��������&��5�����������#����#����#&$����� &�#��&&���$�� &�� ���� &�����&��� &������� ��#���$ ���� �&� � ����,� � (��� ������� ��&��� ��� ����� �#��� ����������� � &�#�� ���� $� ���� ��������#���&������#�����������������������$�#����) �����B��$��#������#� �����#���&�����,������������ ��� �5������� ��� ������&� �� �����#��� �� �� �� ��������� �� ������&�� ����� ���� ���E�� �������5����������������������� ����#�����&�,�/&$�������������&��&��#������#� ��&�������������� ���� &� ���������������&�� ����#� ������#����������������� ���#������������5������,����(�������&����&#�� �̂�:��#$������ �&�#�������������������������&�������������������������#� ��&#�����������������&�������������&��� &����� ����#����&���������#����$���&$�������������������� �����#�� �� �� �� E����������� #� #�����,� 1 ��� ���&��� &� ����������� ������&�&��� ���$� �� ��� �� ��������&� ������������ ���&��� �#���� #� ���#���� ���� ) �����������#����� ���� ��) ���������#��#� ���&,� �(�����������&����&��������� �&&���������������� �&&� ���������� �����#�&��������������,������������ ����� ����� ���� &� �5������� ���������� ��#�� �� � �����&�� ���� �����#� �����������&�����������,��(��$����������������$�#����������������������������������) �#����������5������������� �������������&����&#�� �̂�:��#$,����

��������������������������

����%11�2��������3���% 1!�����4���0������ ��������������������������������� �

���% !!$���5#������6 ����!�1�!7��� ,������$�(�� (�/(�0�

���������8���

�����596

).��������,� ��

���������8���

�����596

7��������,� ��

������������������

�D�

�������������������������������������������������������������������(��&�����5�&�����5�������"��) $����(��&�����5�&�����5�������"��) $����(��&�����5�&�����5�������"��) $����(��&�����5�&�����5�������"��) $���������

%���&���%<7'�%���&���%<7'�%���&���%<7'�%���&���%<7'�����"��&� ���&���<������������$�������������9���$"��&� ���&���<������������$�������������9���$"��&� ���&���<������������$�������������9���$"��&� ���&���<������������$�������������9���$����

����

%����&���������*������5�&������5������%����&���������*������5�&������5������%����&���������*������5�&������5������%����&���������*������5�&������5�������"��) $��"��) $��"��) $��"��) $�����

���� ������������ ���#���� ���� ���&� �5������� ��� �#���#�&�� ��� ����&����� ��� ��������&���&&������ ������� ����� ��� ���� ���� �� +���#�� #������ ) ����� ���� ������� ���#� ���� �� ,.� ��� �������) $��+�����������&����������������.,�������&��������) ����� ��� ����������������� ����$�����5�&���������5����������) $�,�

6���&��5�������;�) ��:��� ��%��) 6���&��5�������;�) ��:��� ��%��) 6���&��5�������;�) ��:��� ��%��) 6���&��5�������;�) ��:��� ��%��) ����

6� ���� ������ ���� � � ����� �� ����&� �5������� ��� �������#�� ���� ���� ���� �� ��� �������� ������) ,� � (���� � ����� ����������� �������#���#�&� ������ ��&#��,� �1 �����������������������) ��&#������������&�������#��������� ����� �������,�

:��� ��;�) ��'����%��) :��� ��;�) ��'����%��) :��� ��;�) ��'����%��) :��� ��;�) ��'����%��) ����

6� ���� �� �#� ���� ���� ���� �� ��� �5������� ��� ��) �� ���� ���� ����� ��� ���) �� �� �� ���#���� ��� ������� ���������������� ������#���������������&� &����) ����#� �,�/�������5��&������������������ ��� ���� #���������� ��� ���� ��&���&�� �5������� &���&� ��� ��&$ �&�����#� �����$&�� +"���.� ��� ���&�,� � "���� �#� ���� ��#� �� 9���$� �� �J!J,� � ������� ���� ��&� ���� ��� �������������� ��E������� ����$���#���&��������������) �����#�����,� �/������) � & �&��������#�����*� #� ������ #��� � �) � "��� ��#���&������ ���#�&��� ) �� ���� ��� �� �JJD,� 7����� �5��������������������#������������������#�������������������) ����������������#������������E�����&��,��/�������&����5���������#���&��������������) �������#�#,�

�� &������� &������� &������� &���������

�������������������� �&��&��#������&����&���� �5�&���� �5����������) $���� �#���#�&��#��������) ��������&$����&����$���&�&��#�����������������������&��5��������������������� ����� �������,� ��������&� �����$�� ��� � ����$� ��� ������ ��*� #�� ��� �#���#�&�� #� ������,���*����� ����$����&���� �#������&���5�������#����������������������������&�#��������������#� ���5�������#�����������������&������������&�� ���,��

���

�� ���#�8������������6��������<����������� ���#�8������������6��������<����������� ���#�8������������6��������<����������� ���#�8������������6��������<�������������3�3�3�3�#���������&�#���������&�#���������&�#���������&�*���������������&�8���&*���������������&�8���&*���������������&�8���&*���������������&�8���&����

����A�;7:��7''��;A�;7:��7''��;A�;7:��7''��;A�;7:��7''��;����

��#��&������������#��&������������#��&������������#��&����������/�� $�+%�/.��9���$/�� $�+%�/.��9���$/�� $�+%�/.��9���$/�� $�+%�/.��9���$����

���� �����# �����# �����# �����#����

/� ������#������������� ���#�������������#������,�1 ��&#) �#���&����� &��� �#����������������#������������������������#���������&����� ��,��

���

���

<�����������6������#�'����/��������<�����������6������#�'����/��������<�����������6������#�'����/��������<�����������6������#�'����/������������

��������&�������������&�������������������������������#������ ������&�,��(������ ��&���&$�������&��#������$�� ������5� �&�������� ���#����&��������#�� ���5� �&������,� (���������� ��������� ���#� � ����� #�������� ���� �������#� ����� ��������3� 6�� ��� � � �� �����#� ���� �� ���� �������������� ���������������������������������������#����&������� ����������������,�

����

�� �������6������#�/���� ��� �������6������#�/���� ��� �������6������#�/���� ��� �������6������#�/���� �����

/�������&������ �����������#�����������#���������&���������3��

� (���� ������������5����������&&���������&� ����������� ��������#��$�����&������,�,��5��������������������5����������� ���� *$�#�&������������#��5���������#�&������������ ������������������������) ������ ���� *$������#�������$��������"�(�#��"�������� ����) ������5����������� ��#���������

����#� ��&��

�I�

8�������������6������#�/���� �8�������������6������#�/���� �8�������������6������#�/���� �8�������������6������#�/���� �����

6��) ��) �������������#���������������&�#�����������������) ����������������������) �� 3��

� ��#��#������������������� ��������������������� /�������� �������#�#���������&���#�&$����� �&���$��5����������) $��3��&$����) � � ������5��&��������&�&��������������������� /������� ��������������������������������� ���� &�����������#����������

(���9������������&�:�� �������+�:�.(���9������������&�:�� �������+�:�.(���9������������&�:�� �������+�:�.(���9������������&�:�� �������+�:�.����

/���������������������J! �������9�������������&� ��#�����9������������&�:�� ������� +�:�.�� � ���&� ���&� ���� ���� �������#� ��������� ��� ���� &�,� � :� �� ���� �JJ ��� ���� �:���$������ &&$� �&&� ��� #� ������� ���&��� ��� &����� �������� �� �#� ����� ��� ���� ���� &� �����������������) ��������&��#����#�) �������� �,��7�������� ���������&��������&���#� �J � � �#���#�&� ���� ���&��� ��&�� � ������ #� ����� ���#�,� � :����� �� �������� �����&$���� ��� ����&������#� ���� &�� +"���.�� &�#�� #� ��&$�������#� #$���$&������� +"�<��.� ���������#�����,�

(���7��&��������� J(���7��&��������� J(���7��&��������� J(���7��&��������� J����

6�� J�������:�����#����� ���&�����������#�) ���&$��������"����#�"�<����� �������&��������������� ����������#�������&���$� �������#��5�������&����� ������5�&������������&��#����&����������������&� &� ��#��������:��������������������� ���� �� ��#�����5�&����������������5�������:��#���������#�) �����#�&&���#��������#��5���������������,�

�� &������ &������ &������ &��������

<���&������������#��5���������#�&�� �����������������������#��������������,���

�F�

�� ���#�8�������� ���#�8�������� ���#�8�������� ���#�8������������6��������<�����������#������6��������<�����������#������6��������<�����������#������6��������<�����������#������������&�*����������������&�*����������������&�*����������������&�*���������������%�8���&�������%�8���&�������%�8���&�������%�8���&����

����'��&�:*78<�':'��&�:*78<�':'��&�:*78<�':'��&�:*78<�':����

��������&���������&���������&���������&�(�5� �&��$�9�����+06(7.����&����(�5� �&��$�9�����+06(7.����&����(�5� �&��$�9�����+06(7.����&����(�5� �&��$�9�����+06(7.����&��������

6���#� ���6���#� ���6���#� ���6���#� �������

/����� ��������� ���� ��������� #� &��������� ��� ������������� ) �� ��&���� ���� ���� ��������� �����������&�#��������&� $��������������&,��%�������&$��������������� ���������� � �����������&����������%�&���&,��6������������������������#���� �&����� �������) ������&����#������) ��������������������&�#�,�

1 �$�6��������6��6������1 �$�6��������6��6������1 �$�6��������6��6������1 �$�6��������6��6����������

������������#��������&����&&����������������������� ����������#$���������� �����,�����������&�����) �� � �����������#���� � �������������������#���������#�����������5� ������ �&���������� ) �� � �5�&��������������&� ����,� � %�������&$�� ����� ������������������ ��������#���������&� $,����6�� ) �� � &�#�� ��5� �&��� &� ���������� ) �� � ���� ) �� �� ��&��� ���� ��� ��� ��� ���#� ) ���� ���� � �������������������� ���������&��#,��(������&��������� ��$������������������,�6��) ����#����� ����&�������) �����������������&&�����#� � �����������&��#��) �� �#����������������#� ������������� �,��6�����������$�������&���������������#���&������&� ���,�6�������� �����*�#���&� $������ ���&������&��#�� ��&��$������ ��� � &�#������� #�� ��&������� �������$��������� ������#����&��$����5� �&��$����������������� ����� ������� ��&��$��#���&��� �,��

11February 17, 2009 confidential – © 2008, VITO NV – all rights reserved

Biomonitoring data Objectives

The chemical is present in our blood

Biomarker(s)

Temporal changeToxicokineticsBiomarker(s)

Current levels generallybelow health risk levels

Biomarker(s) Toxicokinetics

Risk management, evaluation of policies

Weigth of evidenceBiomarker(s) Toxicokinetics Toxicology

Toxicology

�!�

1 �$�1 �����#���%�/���� �1 �$�1 �����#���%�/���� �1 �$�1 �����#���%�/���� �1 �$�1 �����#���%�/���� �����

"�&&�����#������� ����������#���,� �1 ���������������� ���) �� ����������������#�$���� ���� �������������#����� ��� ������#���#���������������&����&���,��1 �� �&���##����� ����) �#����������������*������:������� �5��������� &�����$&���� �� ���� ���� � ����������#� &����,���

18February 18, 2009 confidential – © 2008, VITO NV – all rights reserved

EXPOSURE

RESPONSE

DOSE

Air Food Other sources

Pollutant uptake through…

Data requirements…

Water

QuantityQuality

Geographically representative

Quality controlHarmonized data availability

Provide linkage

Provide linkage

Human biomonitoring data

Geographically representative

Quality controlHarmonized data availability

Respiratory diseases

Endocrinedisruption

Neurodevelop-mental disorders

(Childhood)Cancer

Data requirements…

Policydevelopment

Policydevelopment

����

/��&��&��$�������������#���&���/��&��&��$�������������#���&���/��&��&��$�������������#���&���/��&��&��$�������������#���&���<����������<����������<����������<��������������

6��������) ��������#��������������#���&������� �������5������,��(��$�����#� � �������������&&�����������) �����#�������&� ������������#������������� &����E�� �������#������,��1 ��������� ����) ���� ��� �:�67�� #� �#������#� �&&����� #� ������������� ��� ����&���� � �5�������#���������������#�����������,���

�J�

19February 18, 2009 confidential – © 2008, VITO NV – all rights reserved

��������������������Food quantity

��������������������Food quality

��������������������Water imission

��������������������Water emission

��������������������Air imission

��������������������Air emission

Policy developments

Quality controlHarmonizationGeographical

contextAvailability

Information on routes of exposureAvailability of E&H data

��

23February 18, 2009 confidential – © 2008, VITO NV – all rights reserved

Information on health effects

��������������������Endocrine disruption

��������������������Neurodevelopment

��������������������Asthma

��������������������Cancer (incidence)

��������������������Cancer (mortality)

Policy developments

Quality controlHarmonizationGeographical

contextAvailability

Availability of E&H data

��

� �

8�����*����#�8�����*����#�8�����*����#�8�����*����#�����

6������ ����$���� ���������� ����#������#���� �� �������������#��#���������&&�����������#���������,����(��� ��� ����&��� ����� � �#� ��� ���� ���� #�� ) �� ��� #�����#� ��� ��� ���#� �� �������#���������&���&�����������,� ���) ������ &&�������&�&����������������&�&���������������������) �� ������&#���&���� ������&���,� �9������� �6��������:$������+96:.��$���������&�5��&���&��������������������������������������#����������#���&���#����������,��8�����*����#�8�����*����#�8�����*����#�8�����*����#������9 6:����#�����������&������

� 7����������������\#���� �>������ ����� 6�����#��5����&����� :���&�#�������&����&������ 8����) ��������� ��#�+�%.���&� $������+6�:"6'��#��� ����.��� 6 �������&�����������Q��#��������E������#�������������&������� "��� $�����������

����"��� $�6�����"��� $�6�����"��� $�6�����"��� $�6�������������

• "��� $��������– ����#���#�&�#��– :�����$���������������

• /#��������������#�����• (��� ���&��#�+�,�,�#��� ����������� �.�• 8#�����+������������������&.�

– �&�5���&��$���#�#�+������&�� &��.���� &������ &������ &������ &�������������

• ��* ����������#�&������&�• �������������$3����������� �����������• 1 ����������� �� ������� �#�) ���������#���K�• <������ �����#����&��&��$������Q��#��• 96:�� $���������&�5��&���&����� �������������������* �#��Q��#�����������• 6��������#�����������������#����#�

���

���� �: �� �����"�&� $3�(��&���������� ����� ������������ �: �� �����"�&� $3�(��&���������� ����� ������������ �: �� �����"�&� $3�(��&���������� ����� ������������ �: �� �����"�&� $3�(��&���������� ����� ������������'���&�������"�&� $�* ����������&#���'���&�������"�&� $�* ����������&#���'���&�������"�&� $�* ����������&#���'���&�������"�&� $�* ����������&#�������

�������&���(�%9��8:���&���(�%9��8:���&���(�%9��8:���&���(�%9��8:����

<����� ������������ ����������#�����$���&�� ����9����� ������<����� ������������ ����������#�����$���&�� ����9����� ������<����� ������������ ����������#�����$���&�� ����9����� ������<����� ������������ ����������#�����$���&�� ����9����� ������&����&����&����&���� ��������

(����&�� ������� ����� ��������"����� �) �� �� � ������#���� �#��#�������#��$������&�� ���������� ������ ����������$�������#� �����&���������#���&��� ������������ ���#���&��,�(��� ������ � �����#� ����5�� ��&$� ��������� ��� ����� ���� ��������$� #� ����&���� ��� �&#���,� � 6�����#��#�������#���������������� &��������&#������ �����#������������������� �����������,��6�� ������������������� ��� ���#���������#�����������������3��) ������#�&�� �����#�#�&��,��6�� �����������&� ���������&&�����#���&������� ���) ����� �����#�#�&&����� ����� �� �&���#��E������������&�����$&������#��������#���&������� ��,�

<����&&� ����#�'���&��<����&&� ����#�'���&��<����&&� ����#�'���&��<����&&� ����#�'���&������

'���� ����� �&&� ��#�������$�������� ����������5�������#����� �,��/��������� ���&�������$����#��������������&&�������� ����&��� ��� �� �����$,� �/&&���������������) ���� �� ���#���� ���� ������ ��&���&�,��6��) �����#�������� ���������) ���������� �&$��������#��������) ���������� �&$�&�) ���������� ������ �� �&���,� ��� �&�5� � �5������ ��� ����&��� ) ���� �������#� #� ���$� ��#�#� ��� ������ �������� ������� &�����) �� ��) ������&����������&� ������� ��&���&�����&� �����#����#����� ���������&� $�� ��������) �� ��) ��&#��������������,���

(��&�������'���&��(��&�������'���&��(��&�������'���&��(��&�������'���&�������"�&� $�����"�&� $�����"�&� $�����"�&� $����

(��� ���&���� ��� ����&��� ���� ��&� $� ) �� �&&����� #��� ��� ���� ���� ������ ��� ��� �&���#���) &�#��������� ������ � �� �&� ������������ �&� �� �&�5��$��#�������5���� �������5������&�����#�) � � &������ ���� ��&� $,� (��$� &��� ) ��#� ��� � &�#�� � ������ � #� �� �&� ������� �$� � ��� ��� � &���� �&&����������) ���� �����������&� $��5�������������&#�����#��B��$,�

(���/ ����"&(���/ ����"&(���/ ����"&(���/ ����"&��������

/������������ �����&����� �#�#��$��G��������H��) ��#���&���#����� ��������&� $�� ������3�• "��"��"��"����������3����3����3����3� � ������&� ���� ��� ���� #����� ��#� �$�

����#������ ������� ����������� ���&���,�

• "����63"����63"����63"����63�6������������������&��,����&���������������������������� &���,��/������ ��������������������� ��&� $�� ���3� ��&��� ������� ��&� $� ������&��$���� �&���� ��,�

• "���� 663"���� 663"���� 663"���� 663� ��&����� ��� ���� �#��&$��� ������ �������� ����&��,� � 1 ������� ������,� � 6#����� ���� ������� ��������&&����,�

• "����6663"����6663"����6663"����6663�"�����&���� � �������&� $�� ������,��9����� ���#� ����,�

Action plan: criteria, stakes & advice

Assessmentcriteria:

- Health risk- Policy

feasibility- Socialaspects

WHOWHAT HOW

Interpreting results; defining policy

options

Prioritizing Policy options

Policy choice

Weighingcriteria

Stakeholder Jury

Scientists

Policy experts

Other experts

Government

���

/� ��&� ��� �5������ #� � B��$� � #�� ��� ��� &� &� ������&#���� #� ����������� &�#�� ���� �����,� (���/ ���� "&� ��� �����&$� ����� ����#� ���� ���� �) �� #�������� ���3� ���� � ����#� &���&�� ��� �������������� ���&&�����+"7"�.������&���������&#����#������ ����������� �#�&&���$�� �#� ������&�� �����������,��(���/ ����"&�����&#�&�#���� � �������&� $� �����$������#����� !,����8������8���#8������8���#8������8���#8������8���#�����

� (������#�$�) �������) ���#��������� ������ �#�� ��&����#����) ���� ��������#���&� $� �����������$��������&���������&#��������#������� ��#��� �� �&�5��$���8������$�#����#���������N �

�� (������� ���������������&#������������&� $���� ��������&#����) �&&�#����#�#��� ����#�

�� 7��� �� � �� ���������� ����� ������������&���#������������&������&� $���������

���������&���$��&�� ������������) ������#����#���������� �&��������������#������� ���#���&�����&� $,� �

��������

�D�

��� ������� ��&����� �����������"�&� $�8������� ������� ��&����� �����������"�&� $�8������� ������� ��&����� �����������"�&� $�8������� ������� ��&����� �����������"�&� $�8����3�3�3�3� /�����:��#$����* �� ��$�#�"���� �#��/�����:��#$����* �� ��$�#�"���� �#��/�����:��#$����* �� ��$�#�"���� �#��/�����:��#$����* �� ��$�#�"���� �#���5���������5���������5���������5���������������) �@�������$���) �@�������$���) �@�������$���) �@�������$�

����<��&�;/::<��&�;/::<��&�;/::<��&�;/::����

��) �@��) �@��) �@��) �@�������$�<����� ��������&����%:/�������$�<����� ��������&����%:/�������$�<����� ��������&����%:/�������$�<����� ��������&����%:/����

<<<<�� ��������������"������� ��������������"������� ��������������"������� ��������������"����� ����

(��� ��) � @���� ���$� +�@�.� ������ ��&� ���� �������� "����� � ) �� � �#�&&�#� ����� ���� ������ ����<������ �����&>�� +�<�.� ����&� ��&��� #� ��������� �5� ����� :����$� +��/��:.,� � 6�� ) �� �����&�������#� �� �&��� ��� �����������&�=�#� �@�� ����#���� ��#� � _� $���,� :� �&��� ) ���� �&&� ��#����) ���A���?�<� �� ����� ��#� ���) ��� �� ��������� �������) �#���$�� &� �5� �+�&��#�#�������� �&������� ��!������� ����. �,�(��$��5� ��#�#������$�#�����5�� ��&$��� �����&�� ����������� ����#�&�������������&�=�#�����&��������@�,�1 �� �&&� ��#������#�) ��&���&��#����� �B����������! �������������B� ��,����(���) ������ ���#������$�#���5� �� ��&��� ���������� ����������� ���5��������#������ �#��,�(��$� ��������������B� ������������ ������ &&$������ �#���&���������5��������� $��������������@���$��������������� ��$������������&�����#������������������� ������������&��,�7���� ���) ����� �� ��$�?������ ����� �#����� ����#������ �#��,�(��$� ���������5� ����5������������ �� ��$�#� ��� ������������� #� �$�������#� ����� �#��� #��� ��� ���� � �� ���� ���� �5�������� ��� ������ ��� ������� ���#���&$��������� �����) �@�������$� ����#���� ��� �� ����%���#�:��������) ��&�,��

;�$���#���;�$���#���;�$���#���;�$���#�������

:����� ��#�������������5�������� ��� �������) �@�������$���������&�����) �������#,��5� �&���� &�#�3��• 6���� �� �� ��$� &���&��?�� �����#� ������� ����������) ���� &�) � ���@��#��������&&� ����

���B� �������&��� � ���,��• 6���� �� �� ��$��5�������� ���) �� ��) �������������������������<�� �� �,�• 7��� � � �� ��$� �5������� ) �� ������ ��� ��� ������� �� ��) � @���� ���$� ��� �� ���� ����&&� %:�

����&���,��6���) �@�������$�����) ����������� ���/�������) ��&���#�) ��������������������) �� �������� � ��� ����������� ������,� � (����� ) �� � ������ ��&�������� ���) ��� ����� #������#� ���� �����#�� �� ��$�&���&�,�

• 7������������#��$�������#������ �#���5�������) �������� �&$������������) �@�������$����������%:����) ��&�,��6���) �@�������$�����) �������� �&$������������� &���#�������&��) �������� ����#��� ��&$�����������#��$������� ����&����������&,�

�(��$� �#� ��#���&&�) �����������) ��#���� ������������� $�������������B� ���,�1 ��#����� ��#������ ����� ���� ����) ��) �����&�� ��� �������) �) ������������&�� ��� ������������ �� ��$� �&�� �������&&��&&$��� �����#�����&�������� ��� ��� �� ����#���� ��&&$�������<�� �� �'����&� ,��1 ��&�������� ������������ �����B� ���) ���������� �&$��&����#������ �� �� ��$�) ���� &&�� ���$����������#����������� $������ ���) �@�������) ���������� �� ��$� &���&����������&�� ��� ����������� ���������#� ��,��

���

"�&� $�������'���&��������"�&� $�������'���&��������"�&� $�������'���&��������"�&� $�������'���&�������� ��@�>����@�>����@�>����@�>������ ����������� ����������� ����������� ����������������� �� �� ��$���������� �� �� ��$���������� �� �� ��$���������� �� �� ��$����

��&&�) �������#�� ����$������������&�������� ��� ������� �����) ������������ �������� ���������������������#��) ������������������ �����������&������ �����<�� �� �'����&� ,�(��$�#�� �����#��D����#� ���#��� �����#����� ���� ����������#��#�������,�7�#����) ���������#���E��������������������) ������������������������&#����#� ���������5�� ����,�9 ����������&��������E�� $�) ����) �� �� ��� ���#��� �����#����#� ������#�� �����#�����$� ����#������) ���������&�#����������������������������#���������������� �����#�����#� ��������) �&&������&� ������ �,�1 ��������"�/� ��� ���&���/��� ���������$��� ��#������������<�� �� �'����&� �̂�* �����$������&����) �� �������� �#� ��#����� ������������&����������#���#���#� �������������#� ��������&������� �,���&&$��������#�&��������� �����#����������#� �������������&� �) ���#������� &�#�������#�#� ��������@����&���<���������� ����������&� ��#� ���,�

"�&� $�������'���&�������� ��@�>������ ���������������"�&� $�������'���&�������� ��@�>������ ���������������"�&� $�������'���&�������� ��@�>������ ���������������"�&� $�������'���&�������� ��@�>������ ���������������� �� �� ��$� �� �� ��$� �� �� ��$� �� �� ��$����

�� ������������� �� �� ��$�#��������#��������$� ����#��) ������������) ������#��&�#����������&�������� �� � �� �&���������������) �� ��������#����������� �&�������) �@�������$,������ ������������ ����&$�� #������ ��������������� ��� �̂�������� �������� ��� ��������� �����&������) ���#�E�������##�������������&�������� �������5����������� �� ��$O�� �&$� �� � �� �&�� ���������,���@������&�� �� �&���#��� �&����! ������������������ ���� ���� �� � �&$���&#���/���� ��������������&��) ����,��(��$������#� &�� &���� �����������&���/&�������) ������������#�����# �������$�� ������� �������#� ���������&������#�� ������������,��(��$� ����#���) ��#� ���&� � ����������� �� �&��#���&$�� � ������ ���� ��������#������G����������������1 ���&$H,��

"�&� $�������'���&�������� ��@�>������ ����������������� �#��"�&� $�������'���&�������� ��@�>������ ����������������� �#��"�&� $�������'���&�������� ��@�>������ ����������������� �#��"�&� $�������'���&�������� ��@�>������ ����������������� �#������

6�� ����@���� � ������&���������$� ������%:���������� �� &� &������� ��&������������� �#��,��@��) �����������������#���E�������&� ���� ����������#����&� �#�� &�������������� �#������#����#������������#�����#�� #��������������� ����&,�(��$������������#�������#�������%:��"/�#����������) �@����:��������� �#������&���$��� �����&�#���������������� ����������������5����������������� ��#��#��#����&������ ������ �&���&� �� � ������,������5� �&����@������) ����������#����"/ �̂�#�����$� �� � ������������� �#��,��8��&$�����$������� ��&$��� ��#�#��� ��� �������:���������) �@������������������������������ ���������) ��������#� ��O����&���&�����������O����� ��&������������&� ,���) �@�������$�&� &�&) ��) ����#����#����������� �������� ��&������ �#�����,��6�##���������) �@�������$���&���<����� ������&� ��#� ���������� �) ��&� ��#������������� ����&,�

���

����

/���� �) ������������ �����������"�&� $�8����/���� �) ������������ �����������"�&� $�8����/���� �) ������������ �����������"�&� $�8����/���� �) ������������ �����������"�&� $�8��������

"�&� $����� ��������� ��������#�#������&�� ��#�#����� ���#� ������#������� ����,�6��� $�������� �&��#�#� �� �&�� ���#������������� ��&���������� ��&�#���������� ����,�"�&� �������� #�������� ���5��������&� $�����$���� �#����&���������$������$���&� $� ������� &�#���&� &�#������ ������ ���� #� ��&��� ���������,� � �5���&� ������� �� �� �� ���� � �#�� ������� ������� ����������#������ ����,��(��$��������##����&���&� $� �������� ����#�� $� �&������#���&��� ���������� ��� $��� ���&��#� �� ��&� $� ���� ���,� � ���� �������� ��&�� ��� ���� ��� �������&�����#�������&������������$�����&�������������&� $� ����� � �������������� ������� �� � �� ��#����&� ���&��,� (�����������������&�������� �������������&�� ����&� $�������#���) ������&�� ����#����#3�

� 6 ����#� ��) &�#��� � $� �&����� ���� ��&�� �� ��� �5���&� �����,� 6� ##������ ���� ������ $� ��� ���� ��#���� ���� ���� �5�������� ��� ������� ��� � #�� ����� #� ��#��&��� ����� �������������������� � ���,����� ������������&���&��� ������ ���� ��������#���5��������&� $��$���� ������ � �����#���E��&������ �������������E��,������5� �&�������� �#������&$��� ���&��&$�������� ���� ������� �������� �� ������G�) H��G�B���H��G� �$H�#�G� �#� &H����#���������������� � ����� ������#����&���&� $� ����,���

� ���� �������� �&���������) � �������������&� $��$���� 3�o 6��@���������� &�#�#���� ������� �� ��$O������ ������ ������=����������� �&���

<�� �� ������ ������=����,��o 6� ��� ��� ����O� ������� ��&�� ��� �����#���� #� �������� ��� ������ �� ���� ������

�@�������) ��o /���#� ����� �#���� &� &� ������ ���� ) �� �� �#� ���� &���&$� ����� ���� � ��&� $�

#�� ������� �� ���� � ���� ����&���� � ���� �� ����� #� ��#��&� &���&�,� :�� �&�&$����� ������ ��� ����� ����&� ����� ��� ���� ������� �#� ��� ���#��� ��) � ������ #� ��������&�� ������������&������5������,���

1 �$�������� ����������� �� ��&&��1 �$�������� ����������� �� ��&&��1 �$�������� ����������� �� ��&&��1 �$�������� ����������� �� ��&&����������� �������� �����������#��� � �����������$������&������ ������ ����������� �#��O�� �� � ����&����� �������&���������������������������#������&���� ��������&��������������5�������) �&&����� ��� &,�:�� �&�&$����������������������������#� �����������������$,������� �������� � ��#����� ���� � ���� ��� ����&�� ,� (��� ��#���� ���) � ���� �5�������� �� ������ ���#�������� ��� ���� ���� �� � ) ��&��� #� ���� ��� ���#� ���� ���� ������ � #�� �$� � $� ��&� $� ����,�(�����#������������ �#���5�����������@����� &��������������������� �&���&�) ����������������&�0&&�$�����&�������������$�����������%���#�:���������&&����� �����������,������� �������� � ��&�� �� ���� ��&����� �������$� ��� #�������� �&���,� (��� �&��� ��� ����� �� � �� �� ����� �&� ��� �� ���� �&����� ���� ������#� ���� �� � �� �&������#������ �#�����#� ��,� 6� ##������ �� ����%���#�:������������ ���� ����#�) ��������������&��������#�&���&��O������ ������� �� � �� ��#������ ��������������&� ,���� ��5�������#���������� �����) ����������� ���&���,���(�������&���&����#���� ����������#������$�#��E���$,������5� �&����$��#����$����������������������������������������� �� ��$�&���&����@������������ �������� ���������&����&���&$�� ���������� ������#�,��

�I�

����� ��������� $���&�� ������&��>���&��������������&�� ������� �����&����� ���,��$�E����$��������&�� � #� #�� �������� #������� �� � ��� ���� �������� #�� �������� ���� ������&� ��� ��&�� ���5�����������������) $�������&� $� ����� ��� ���#���) $�� ��) �� ���������) � ����� � ��&�� ������������&����������������5������,�����&&$�� ���� �������� ����� ��&����� �� ���� ���� $� ��� ������ ��&� ���,� 1 ������� �� ��������&��� &���&��������#�#������� ���� &���&���������� ����5�������#�� �������#������&������������ ����������� ��&� ��������#�#������&�� ���5��������#��������������� ���� �������&������ �� ��#������� �&&$������5����������� ���#�) ���� ���� �#�����,�6�##�������������������&�������) ����� $� ���&�� ������) �&&��������� ���#�����&� $� ����,���

�� &������ &������ &������ &��������

(��� �� ������ ��� ���� �@�� ������ � � $� ��� ��&��#� ��� ���� � �� ���� ���� ���� �������� ������ � ) ������&�������#�������������B� ���) ���� �������� ��� &&$�� �#��&��������������&�������������#�����������#�����#�����������#��������$�� &&$��������#������&� $� �����&����#��������#��������������� ���� ��� ���� ����� #� ���� ����� � ���� ��� #���� �&�� ��� ����� ���� ���� ��� ���� �� � �� ������� ��������&��,��������� ��&� ���� �������� � ����&�� ��� � ���� �� � �&$� ��&�&�� ��&��� #� � ������ ���&� � � �����$��� �&� ��&$��� ����=������� �$���������,�6�� �&����#����$�����&�����������������������5������� #� �&&���� #� ��#�&$� ��&�� �� ��&� $� �$� � �#��$��� ���� ������� ������ #���E��&������ ����) ��� �� ���������� ������ ����#��� �������������) ���&� $�������&#�����#��$�� �#��$���������&����������$���&� $� ����,������

�F�

����

(���/##�#�0&��������* �������� ���&���"���� ���3����� �: �� ��(���/##�#�0&��������* �������� ���&���"���� ���3����� �: �� ��(���/##�#�0&��������* �������� ���&���"���� ���3����� �: �� ��(���/##�#�0&��������* �������� ���&���"���� ���3����� �: �� �����6#����$�/ ������6#����$�/ ������6#����$�/ ������6#����$�/ �����������

8888���#�9�6����#�9�6����#�9�6����#�9�6��/�/�/�/��������������� � &�6#����$���� �&�+���6�.����������� � &�6#����$���� �&�+���6�.����������� � &�6#����$���� �&�+���6�.����������� � &�6#����$���� �&�+���6�.����

%��������� ����� ������������������ � &�6#����$%��������� ����� ������������������ � &�6#����$%��������� ����� ������������������ � &�6#����$%��������� ����� ������������������ � &�6#����$����

: �� ��� �� ���&�� #� ����&���$�#������� �#� �� ���������������� ���� ��� � &� �#����$����) �� �� ������&�����&��#�#��������������� ������ �����,�(����#����$���&��������* ��������#� ��#���&��� ���#��� ������ ��� ��#��� �� ��� ��&��� ��&$� ) ����� ��� ������&� �� � ���� ���� ������ ��� ������ ���� ��� ����#��&$���������&�&������������,� � 6� ���� �#�����&� ���5�����* � ��������&����#�#�� ������ &&$����#����&���������������#������ $�$������� �����&�����$���� ����&������� ������� ������ ��� ���� �������#� ��� �����&�� �#� ��� ����5� ��� ���� ��� � &�� ������#� ������� � ��#$� �&��#�,� ��* � ��� �� �� �� ���� �&�&$� ���� &� ���� �����&� �����,� � 6�� ������ �� ����������� ���� ����� �5������,� � (������� ��* �� #� �� ���� �� &$�� &� � ����#�� ���� ��&�#� ����#��� ��������� ��� �������� ��� � &���) �� ��� $�������#�������&$�) ����,���������� ������������������ #����* �&���� ���&$�#�� ���� ����,�/���������� ������� ����������� ������ ��������* �&������#��) ���� ����&���������� �� ����������� ����� �#� &� ������&& ���#��E����$��#�#�������#������ ��,��6������5�� ��#������� ������ ������������ ��� ���) �&&�����&�,�

(���8��(���8��(���8��(���8������'���'���� ��6��������+8'6.'���'���� ��6��������+8'6.'���'���� ��6��������+8'6.'���'���� ��6��������+8'6.����

6� ��#��� ��� ������ ���� � ����#� �&��� �����* �� ����������� ���� � &� 6#����$� ��� �&� +���6�.�&� ��#� ���� 8������� '���� �� 6�������� +8'6.������� � �� �JJ!,� � (��� ������ � �������� ���B� ���#� ) ��������� ) ���� ���������� �� �� �� ����������� ��� � ������� ���� %���#� :����������� ��&� "���� ���� /�� $�� #� �����������,�(���8'6�������$������� �� ����������� �����3�������&��� �� � �� ��� �� �&�5� ������ ���O� ���&&������������#������� ��O�#������� ���&� ��� ������� ��&������#����#� ��,�(��������� � �#� �������� �������� ������ ���������� ����������) �&&��� � ��$����&#����#������,��

'���� ���������� ��������6� ������ ��'���� ���������� ��������6� ������ ��'���� ���������� ��������6� ������ ��'���� ���������� ��������6� ������ ������

(���8'6������ �������� ������ ������������� ����� �����������&��� �������#�������&&�) ��3�

• 1 $���������������������#����#���������� �����) $���• 1 $���������&����������#����������������#��• (�������������#������#�������� ����� �������������&�&���� ���5����• 1 $������& ��������������������#�&�� ������������� ����� ��������) ��������������&��$�• (���������#�#���������&&�#���������������������������,�

1. Research to make it better

Long-range Research Initiative (LRI) programme

Intelligent Testing & Assessment

Assessment of EDs

Computational toolsDevelopmental neurotoxicity

Nanomaterials (human health, environment)

Interpretation of ‘omicsdata

Health impact of complex

environments

Societal acceptanceof New

Technologies andProducts

HBM

�!�

�� ��$����&#���� ��$����&#���� ��$����&#���� ��$����&#������

���6����� &��� &� ��#�� � ��$����&#��� ������ � ��#� ���� �� �#��&� ��� ��� &���� ���� � �� ����&� $�� ���#������#� �� � �� ���,��(��$�����������������6��/��&��&�) ����������������������#�� �?� J�� ) ���� ���� ����� ���� � ���� ������� ��� � ������� ���� %���#� :����� ������ ��&���� � ������� ������������� * �� ���� :������ �#����$� #� �97�,� (��$� ) �&&� ������ ����� ���) �#�� �$����&#������) ��������5��������� �� � ��������� �� � �� ���� ����������#����&����������&#���,��

�J�

%�������� �����������'����/) ����������"�&� $�����%�������� �����������'����/) ����������"�&� $�����%�������� �����������'����/) ����������"�&� $�����%�������� �����������'����/) ����������"�&� $�����3�3�3�3�"��&� �6��������� ����"��&� �6��������� ����"��&� �6��������� ����"��&� �6��������� ��������

����8���������086�(8���������086�(8���������086�(8���������086�(����

��&���#������� ���/&&� ��+��/8.������&���#������� ���/&&� ��+��/8.������&���#������� ���/&&� ��+��/8.������&���#������� ���/&&� ��+��/8.����&����&����&����&���� ��������

:��&$��"/((7�:��&$��"/((7�:��&$��"/((7�:��&$��"/((7� ����<��� �������� � �) �&����� ��������'����� ����������&�������%:/<��� �������� � �) �&����� ��������'����� ����������&�������%:/<��� �������� � �) �&����� ��������'����� ����������&�������%:/<��� �������� � �) �&����� ��������'����� ����������&�������%:/����

1 �$�"��&� �6�������7���������/�����#� ������� ����� �������1 �$�"��&� �6�������7���������/�����#� ������� ����� �������1 �$�"��&� �6�������7���������/�����#� ������� ����� �������1 �$�"��&� �6�������7���������/�����#� ������� ����� �����������

��� ����� �����������) �������������&������� ���#�� �������� ��� �������#����������&���#��#� �������#��#����� ������� ��� � &�����,��6��&����#��������#���������������5����������#����$��� ��&���&�� ������� #� ��* � ��&��� ��� ��� ���� ��� � ������ � �E���$� #� ��� �5� ��� �������� ���������������&����� � ��������&� ���&��,��(������������ ����#���) �� �&����5�������#���&������ �� ���#���* � ���&���� ������ ���� ��� ��� ���#����#� ��#����,��/##����&&$����� ������) ������ �� ��������&����&� ������ ��5� ������#� ������$� ��������� ��� ����#���&��� �������� �&������ ����#� ���������� ��#��&���,�

/���������5� �&�3�(���1 1 ��<���5��� ���/���������5� �&�3�(���1 1 ��<���5��� ���/���������5� �&�3�(���1 1 ��<���5��� ���/���������5� �&�3�(���1 1 ��<���5��� �������

(��� 1 1 �� <���5� �� ���� �����#� ���� ��� � &�� �� ���� �&��#� ��� �� ������ ������� ���#� ��������� &�#��� ������ ��������� ��� �� �&���� �� ��� ��������� ������� * �������� #� * �� ����� ��� ����������� "�&�� ��,� � (��� ����&��� ����&�#� ���� &&� ������ �����#� �#� � � ���&� ��� ���������� ���� �� �&�����#���5� ������ ��������� ,�

�5� �&������"��&� �6��������� �����������%:/�5� �&������"��&� �6��������� �����������%:/�5� �&������"��&� �6��������� �����������%:/�5� �&������"��&� �6��������� �����������%:/����

���� ��������#������������#���� �������&� $������� �#���&�� �� ��������#� ������ ���� ������%���#�:����,�• (��� ��� � �) �&� #� ������ ��&� 1 ������ 9����� �����#� ��� ����&�� ���� �� � ��� � &�� #�

�����E���&$�#���&���#�����B� ������) �����&��) ��&#����&�������$����#����������������&���#$����#�,�

• 6����������#$�� ���$������#��������&�� ���&��������) ����� ������ �� � ��� ��� ������&� �) �&&������#������ #����������&������&� ,��(���������������������B� ��) ����������) ���������������#� ���� � �&������ ���� �������� ������ ,� � /�� � ����&��� &����&���� ���� ���� G(���� 6�� /&&� 6H������� �) ������#���� I,�

• 7�����&����&����) ������#���������������� ������� &�#�������;�#��:������� � &�/ �����&��#������&&��������) ����,����&&�) ������������#$���������������&����&����) ������#���&&�������������������� ��� � &����� � ��,�

• 6� �&&�������) ����1 �7������* �� ��#�"����"��B� ��+* "".�) ��&� ��#,��6��) �&&����������"7"����������� �&����D � ����������������������� �&��� ��������) �&&�&�) ���"7"��&���&����������#�������������������� �������) �� ��) �����������#,�

• 6�����%���#�:������ ��� ������������� &�� ��� ��������� �� ���� ����#�������������&� �� ��������#� �������� ��� ��� � &��� �������#������ ���&��,� �1 �� ������ ���������������������� ������� ��� � &��������&�>����#����#�������&����������� &�� ��� ���,��(����) �&&������ �������� ���������&� ���&�����&� $�#���) ������ �������������� ����������&� ������) �&&,�

I �

��� � �� ����#����� ������� ����� ���������� � �� ����#����� ������� ����� ���������� � �� ����#����� ������� ����� ���������� � �� ����#����� ������� ����� ���������������

�������<%* ��������<%* ��������<%* ��������<%* �]]]]����������������� �9���� ���%�������$����8��������&����������������� �9���� ���%�������$����8��������&����������������� �9���� ���%�������$����8��������&����������������� �9���� ���%�������$����8��������&���� ����

�������� � �� ����#����� ������� ����� ��������#������� ���� ����������� ������ �#� �����#����������������� �����������E�&��$� �� � �� ����) ���������#��$�) $�����#�# �� ���#����) �� ���&&������#��������� �����#������������ ������ �� � �� ���) ����������&�����#$����� ����,�

6���� �#������6���� �#������6���� �#������6���� �#����������

8����&���3� (�� ����� ��� ���� �� �� ��� � ���� �������� ) �� ��� �� ��&&�#� ��� ��� �� ���� &��&���� �) ����� �����������#� �� ����#��������&� �������,��/��������������&&��������&����&�������G�#���#�&������ �#� ����H,���() ������������ ��&��&����&�������&��#�������� ����������������"��� $� <��� ������ ) �� �� �� �&�� ���#� �������&� &) � ���� ���� * �� ���� :������ #� ���� 7���#�����������) �� ��� #�������� �� � �#����,�

"�����&��"���&&�"�����&��"���&&�"�����&��"���&&�"�����&��"���&&�����

1 �� ����������������� � �#���#�&� ����� �#� ����,���) ������ ������� $��������&&�� �� ������� �������������������� ��$������� ����,�������5� �&������� �� $������������� ����� $����&�� ���#������������ ��$������������ ����� ������ $����E�������&������������� $������ ���� ���#����#��������������� ���,�

9��#� �� � �� ���9��#� �� � �� ���9��#� �� � �� ���9��#� �� � �� �������

9��#� �� � �� ���� ��� �� �&� ��������������� � ����� �#� �����#� ����� ���������������� &��� �� ��,��6�� ���������&����������� ����� ��������&����������) �&&�����������#����� ������������� ������&����������#���#�&���� ���&�#���&� $�&���&,������ � �� �������) ���� ����� ������ ���� #�� ����� ����� �������#���#� �������$� ��������#� &) $�� ���������� � �� �&�5� ���� ���� ��������&�����,� 1 ������ ������#� �#�# �� � ��#���������� �#� ����� �� �� ���� ���#�#� ���� $���� "�<� ���#���,� � 6�� �&&�������� �����&� �������) ������� ���� ���) ��� � ��$�� �� #� � ������&� ���� ���� �� ���� ��������� �� ) �&&� �� �����������&����� ������ ����� �,�

I��

������ ��&�A��������� ��&�A��������� ��&�A��������� ��&�A���� �� �� �� �����#�6����������������� ����� ��������'���&��#�6����������������� ����� ��������'���&��#�6����������������� ����� ��������'���&��#�6����������������� ����� ��������'���&����������

�&�#���7'���'9�&�#���7'���'9�&�#���7'���'9�&�#���7'���'9 ����: ���&����"��&� ���&����%�������$����&���&#��9��� $: ���&����"��&� ���&����%�������$����&���&#��9��� $: ���&����"��&� ���&����%�������$����&���&#��9��� $: ���&����"��&� ���&����%�������$����&���&#��9��� $����

������� ��&� B���� �� ������ ���� �� �� �� ��� ���� �������� ��&� ����� ) ���� � ��� � ���� �E����&��#����������� ��� ������ ��� #� ������ ��� ��� � � #�� ������ ��&� �=�#��� ����� ���� �����&�� �����#���������� ��� ��� � �������,�(��������� ��&�B���� ��� ���� �������������%:� �������J! ��) ������������������������B���#����##���������#���������������� ��������=�#������&&��������� ������ �����$������������#��#�&�) �� �� �� �� � ������,�������� ��&�B���� ���������#����#��3��

H������ ��&�B���� �������������E����&������� ���#����&��� �����������$�������?�����#&�������� ��� �&��������&���������#� ���&��&���&����� �� ��?�������#���&��� ������ �&�� ������#������ �� ������������ ��&������� ���&) �����&���#���&� ��������#���������������� �#��&�#���� �����$�&���&H�+������ ���"���� ����/�� $.,�

��� �"�� ��&���� �"�� ��&���� �"�� ��&���� �"�� ��&�����

(������ ���� ��&����������� ��&�B���� �������������$��������������&�#������&��$������� ���#����������� ��&���&���������� ������##�����#�) ������� ���#������� �&�������,������� ��&�B���� �� #����� ����&���� � �&$� ���#� ���� E������� ��� ) �� �� ����&���� ������� ��� �� ����� #��� ����5������� ��� ��5���� &�#��� ��� ���� E������� ��� ) ��� ��#� ��� �� �&�� � ��� � �� #� ��$ ��&��� &� ���E�� �������&��#���) �������#���������������������� �������) ��&#�&���,������� ��&�B���� �� � ������ �) �� � B��� �$��������3� ������� ���� ����&�� ��� &�) ��� � ��� � � ������ ��� &���&$� ��� ��� � �����5����#� ��� ������ ��&� �=�#��� #� �� �#�� ���� �� �� ����&����� � $� ��� � ���� ��� �����&�� ���#������ ���� ��� ��� ������ ��&� �=�#�� ��� ������ �� ������� �� ��� ��� � � �������� #��� ��� &�� ���#� �������#�E������&��� ����& ������ ����&������� ���������������������,���

Conceptual framework of social disparities in environmental health

Socioeconomic status

Different vulnerabilities� health behavior� individual-level vulnerability� community-level vulnerability� psychosocial stress � genetic susceptibility� access to health care

Health outcomes� respiratory diseases� allergies� developmental disturbances� cancer …

Environmental exposure

Variation in exposure

Bolte/Kohlhuber 2005 (modified and expanded)

Different exposure settings=> workplace=> neighbourhood (e.g., outdoors

pollutants)=> housing (e.g., crowding,

allergens, noise)

Race, ethnicity, gender

Effect modification

I��

(����%�"6�����:��#$(����%�"6�����:��#$(����%�"6�����:��#$(����%�"6�����:��#$����

(��� "�&� $� 6����������� ���) ���� ���� ���&#��>�� ��&��� #� ������ ��� +"6����.�� ��#�#� �$� ����������� %���� �#� ��#� � ���#$� ��� &$��� #� ��������� �5������ ����� �� �� ���� �� � �� ����� ��� ��� � � � ����� �� �5������� ��� ������ ��&� �=�#�,� (��� ���#$� �������#� ���� ��$� ����&��� ��� ��� � &�#��� ���� �� � ���� ���� ������ ��� � ������� �� �&� ��#���� ) ���� � ����#� ���#�� ����5��������#���&������� ����� ��&#������&�) ����� �&������,�

(���9��� ������� ��&�(���9��� ������� ��&�(���9��� ������� ��&�(���9��� ������� ��&�:����$��������&#���+9���:�60.:����$��������&#���+9���:�60.:����$��������&#���+9���:�60.:����$��������&#���+9���:�60.����

'���&����� ��� ������ ��&� 6B���� �3� (��� 9��� � ������ ��&� :����$� ���� ���&#��� +9���:� 60.�����&�#� ���#� �� ��� ������ ������ ��&� �B���� �� ����� 9��� $,� � ��� � ���� �������� ���#�����#�����������& ����������'����1 �����&����������������$��#�������������� $�$�������������#������������������������ ��&����#�����) ����� �&��������#� ������&��� �� � ��) ����&� ��#,��* �����������&$������������&�������G������������#$H�����&�#������������� ���) �������������#����� &��� ����&�����) �������#����) ����#���#�&��#� ���������� �&�����������5���&����#��� ������#������&���&������ �� ��,���

���� �����������#����� �����������#����� �����������#����� �����������#��

(���9���:����#$� � &�#���������* ����#�������������&���������������� ������������&� ���&��� ���� $ &��+"�/�.3�����322) ) ) ,����, �2����2��&#��2���&� ��&� ��� $ &�4�����,����

� (�� �������� ����� �� �� ���� ����&�������) ��� ���� �� �&� #������ ��� ���5�������� ��� � �&���&�� ������ ��&�����������#���&������ �� ����

� ���� ����� &$���� �� ) �&&� �� ����������� �����������&� ���&������� ������#��� �� � �#���� ���� ��&� $� ���#�#� ���##����� �� �&� #� ������ ��&�� ����,�

��� ����� ��������#������� ��&�B���� ������� ��� $��������&����3���� ����� ��������#������� ��&�B���� ������� ��� $��������&����3���� ����� ��������#������� ��&�B���� ������� ��� $��������&����3���� ����� ��������#������� ��&�B���� ������� ��� $��������&����3�����

� <���&����� � �������#� � ����&� ����� �� ��� �)���� �� ���� ����&����� ���) ��� ���&��� &�� ������#����) $������5���������) �&&����������� �&�#�� �����O�

� 6� ��������5������������� �����#�����������&�����#���� ��� ����#$�������O�� 6� �������#�� ������ �#2����������� � �� �������#����#���������� ��&��5�������#�

��&���#������������������ ��#������&�#������ ��O�� :���������������������������&& ��#��5���������#� ���O�� 6� ������������#����#������������ ��&���&���#��������������������� �#���#�&�#�������

����&����&���&O�� ��&����������� ��&���&� $�� ������,��

Assessment

Assurance

Evaluation Policy Development

ID�

������ ����� ����������:$���$�) ���������� ��&�A���� ��'���� ���� ����� ����������:$���$�) ���������� ��&�A���� ��'���� ���� ����� ����������:$���$�) ���������� ��&�A���� ��'���� ���� ����� ����������:$���$�) ���������� ��&�A���� ��'���� ������

��� � ���� �������� &��� ��� ������ ���� ���� � ���� ���&� � ��&� ���,� � 6�� ��� �� ������ ��� ���#������� ����� ��������) ���� ������ ��&� B���� �� ����� �� #� ��� ���� ���� �$������ �� ���) ��� �� �&�#������� ��&����#�� ��&��$,��(�����$���$� �������#����3���

� �������� ��������� �������������������������� ���� ��� � �� �����#��� �&� �#������������ ��� �#������O�

� ��������� �����������������#��������#��������������� �����#� ��� ��������������������� ��&��5�������#���&������ �� �����#���������������&����O�

� ��������#����#����� �&�#������ �������&����&��$�#���� ������&��$� �� ������� �O�� �) ������ ����#�&��� &� �&&���������#��$�������� �&������� ���� �����#���������$����

����5�������o ���� �&���&�������� ��&��=�#��� �#����#��$��� �&&$�#������ �#�������o ��#������������&�� &���+�,�,���#���#�&�#� �� � ���$�&���&.,�

��6����#���������������GB���� �H�#�G������H���#���&���������� �� � �����#����B� ���) ��&#���� ���#���#,�

I��

:�::67���3��7�('6�%(67��7��'�:�/'���(7��%* /���67* 7�6(7'6�9:�::67���3��7�('6�%(67��7��'�:�/'���(7��%* /���67* 7�6(7'6�9:�::67���3��7�('6�%(67��7��'�:�/'���(7��%* /���67* 7�6(7'6�9:�::67���3��7�('6�%(67��7��'�:�/'���(7��%* /���67* 7�6(7'6�9 ����

(��� ������������������ ��#���) ���� ����� �������� ��������������#������� ����#�&�#�����#����$��) ���) &�#�������) ����#�� ����#� �� ����� ������,�:����&�������� ����� ��) ���� �����#3����� ���������#�&�� �������������� ����������5�������#����� ��� ������&�������#�������#� �#������������ ���� �#�&&����� ��E���,�'���� ����#��) ��������&�����#��������������� �&&�����#����� �&����������&� ���������������* ,�"��B� ����������#��������������������5� �&������ ����������� �� ���B� ��� ��#�#� �$� �%� * �� ���� :����� +* :.� ��� ���� ������� ��� � ����� �̂� '���� ��<��� ������9���&�� ) �� �� ��� ���� � �� ������ ��#��� ���� �� ���� ��* � ���B� ��� ���� � $� $������������������� �) ���������� � ����������� �,�/�&������ ��������%�) �#�����B� ���� &�#��� ���������#���������������� ���#�������#���&��� �������5�������#����� ������ ����������� �&����#����������� ��&� ��� ���,��

(����������) ��� �#����#��$�:$&�����7'<6�'����� �6���� �%I����'������� �,�

:������"���������:������"���������:������"���������:������"�������������

�, 7������) �����%�'���� ��"��B� ���'�&��#������� ����� ����������, "���� �#���5����������"�����1 �� ���������$3�(���"�&�����������:��#$��D, �������* ���������&#��������:��#�����, 6� � �����/���"�&&����������� ���������9���� �<� ����, /&$�� &�0&�#����������� �����3�8������$�6������I, ���� ����������������� 2/#����� �/ �����$������ �������������� ��3�/��5����� ������ �

/#&� C����F, %���������� ��������<�����6� ������/#� �#�'����/������ ���* �#�&���

I��

7������) �����%�'���� ��"��B� ���'�&��#������� ����� �������7������) �����%�'���� ��"��B� ���'�&��#������� ����� �������7������) �����%�'���� ��"��B� ���'�&��#������� ����� �������7������) �����%�'���� ��"��B� ���'�&��#������� ����� ���������������

((((��� ��;/'A/8/6������ ��;/'A/8/6������ ��;/'A/8/6������ ��;/'A/8/6��� �������������� � �������<9�'���� ����������� � �������<9�'���� ����������� � �������<9�'���� ����������� � �������<9�'���� �����

����(������������� � �����������#�#���� ������������ �����B� �����&���������� ����� ��������#�� $� �������������� � ������##����������� ���#���&��� ������,��(���<��� ������9���&�+<9.� ���� '���� �� ���� ����� ����� �,� � %#��� ����<9����� '���� ��� ������ ��� �����&�<��� ������,� � 6�) ���� �� ���� ������ ��� <��� �����,� � 1 �� ��� ��� ��&� $�� ����,� � ��) ������ ���� ����� �� �����������&� ���,�"�&� $����������������������#&�#�������&&$��$�����<9������� ���#�����<9�G:/��7H����<9���&���#������ ���,��(������) ��<9�������������&���������������� ���#���&���/ ����"&�+��/".���) �&&�������� $����������&� ���&�����&� ������� ���������&&�������#��������#����#� ��� ���,�

(���������#�:�5������ �)����"����� �(���������#�:�5������ �)����"����� �(���������#�:�5������ �)����"����� �(���������#�:�5������ �)����"����� �����

6� ���� ������ ��� �) ���� "����� � +�"�.�� J�� ���B� ��� ) ���� ��#�#� ) ���� � ��#���� ��� ����5�� ��&$� � �� �&&�������������$��,��* $����B� �����&��#������&�������������5���������� ��� � &������B� ����������&&������#����B� �����&��#�����5�����������&� ���� ���� ����&#�,���������:�5������ �) ����"����� ��� ��������������B� ���������&&������,��(�����#����) ������5�� ��&$�� �� ����� �&&�������������$��,��"��B� ��� � &�#�#� �������#� ������ ��� #� ��&��� ����� ������ ���� �� ��� � &�� #� ��&��� �������#����5��������������� &��,��

"��B� ���� ��"��B� ���� ��"��B� ���� ��"��B� ���� ��� ��� ����������B� ����� ����������B� ����� ����������B� ����� ����������B� ���

� �"��"��"��"�� �"I�"I�"I�"I�

��&����� � ���#������������ ������ ��� � &�� �D� �!�

��&����� � �����������&&����� �!� D�

��&����� � �������&� ���� ���� ����&#�� !� ��

��&����� � ����������� �� �

��&����� � ������ &�� ��� ���� �� F�

��&����� � ������%02�#����� �� �

��&����� � �����&��#�������#�#�) ���� ��� ���� D� J�

6������#� ������ ��� #� ��&��� ����� ������ ���� � ����#�� #� ���&�O����2������ ������� �������#������#���&��� ���

F� �D�

* ����#���� ���2������������2�������&$���� � I�

������ ��&�#���&�������������5��������������� &��� �� !�

(��&� J�� I��

�'� ��&$�������#����� ����������&��#����B� ��'� ��&$�������#����� ����������&��#����B� ��'� ��&$�������#����� ����������&��#����B� ��'� ��&$�������#����� ����������&��#����B� �������

• �:�673�:�673�:�673�:�673�<���&��� ������� ����������� �������� ����� ������������������

• "67���'3"67���'3"67���'3"67���'3�"�����$������?��&�� ������������&�������� ��&�#��#�����������&�����

• <�0��'(7`3<�0��'(7`3<�0��'(7`3<�0��'(7`3� 6� ����� #� �� ������ ���#���� �� ���� ������5� � ���� ��� ��� � �5����� ��� ������5� ������#� ��� ����

����

II�

7�����7�����7�����7������������ ����������&��#����B� ����� ����������&��#����B� ����� ����������&��#����B� ����� ����������&��#����B� ����������

• ��) 9�����3��) 9�����3��) 9�����3��) 9�����3���) �����#�9����5� ��5�������������

• "�6* �"�6* �"�6* �"�6* �3� "��&� � ��&��� �� � �� ��� &������� �� &�) �&���&� � �5�#� �&�� ��� �5������� �� ��� �����&������&���������

• """"�7���3�7���3�7���3�7���3�"��� �������� �������������#�� ��&��� &������������������

• �7'* /�3�7'* /�3�7'* /�3�7'* /�3� ���) ���� ��� ������ �� &���������� ���� � �������� ��� �� ������ ������ ��&���&&�����

• 6�(/'�:�36�(/'�:�36�(/'�:�36�(/'�:�3�����&�� ����#�������������#������������ ������ �� �&������������������������

��%���� �) ����"����� � ������'���� ��%���� �) ����"����� � ������'���� ��%���� �) ����"����� � ������'���� ��%���� �) ����"����� � ������'���� ���������(���F������ �) ����"����� �) ��&� ��#���������$����� I?� �D,��(���� ��������������� �����#�) �&&�� ������� &���&$� �������������� ������&��� ��������� &�� ��� ����� ��� � &����&� ���� ���� ����&#���#��5��������������� &��,�����

� ������������� �� ����� �� ��� ������ � ����� ������� ������

���������� ��������� ��� ������� ��� ����� �� ��������������

� ������������� �� ����� �� ��� ������ � ����� ������� ������

���������� ��������� ��� ������� ��� ����� �� ��������������

� �� ������������� ����������������� ������������

�� ��� �� ������� ������!��� �" ������ ���������#$���

� �� ������������� ����������������� ������������

�� ��� �� ������� ������!��� �" ������ ���������#$���

%�����& � �� ��� ����'�� ���(%�����& � �� ��� ����'�� ���(

)��������� �� ���*��� ������������+ �� �� ���

����� ������ ��� � �����,���� �'������ ��� ������� �(��!���� ������

��� � ���� �� ������� �������" ����������� �#�$����

)��������� �� ���*��� ������������+ �� �� ���

����� ������ ��� � �����,���� �'������ ��� ������� �(��!���� ������

��� � ���� �� ������� �������" ����������� �#�$����

& � �� �� ��� ��!���� �� ����,��� ��� ���� -����������� �� �

���� � ��� ��� -������ ���� ����,������ �� ������������� �

���" . /� �*� ����� + ������ -��� �� ��,��������!� 0 " �-�

* �� ��� � � ��!+ �� � �� -�*����1�����+ � ������ ��,�

������������� ���������� �� ��������������

& � �� �� ��� ��!���� �� ����,��� ��� ���� -����������� �� �

���� � ��� ��� -������ ���� ����,������ �� ������������� �

���" . /� �*� ����� + ������ -��� �� ��,��������!� 0 " �-�

* �� ��� � � ��!+ �� � �� -�*����1�����+ � ������ ��,�

������������� ���������� �� ��������������

%�����& � �� ��� ����' 23�� ����������" . ����� �� (�����#$���%�����& � �� ��� ����' 23�� ����������" . ����� �� (�����#$���

" ������" ������

)4 #�� ��� ���

IF�

�������� �� �"�������������) �������� ��) ��� �� ���� ������� �� �"�������������) �������� ��) ��� �� ���� ������� �� �"�������������) �������� ��) ��� �� ���� ������� �� �"�������������) �������� ��) ��� �� ���#�����"I,#�����"I,#�����"I,#�����"I,����

1.43SPACE10

+++1.89All (‘Environment and Health’ sub-activity)

ENVIRONMENT (INCLUDING CLIMATE CHANGE)

6

4.16TRANSPORT (INCLUDING AERONAUTICS)

7

0.62SOCIO-ECONOMIC SCIENCES AND THE HUMANITIES

8

1.40SECURITY 9

32.4TOTAL

Health risk of nanoparticles

Possibly personalised exposure measurement devices

Health impacts of food contaminants, animal diseases

Gene-environment interactions in major diseases of public health relevance

E&H-RELATED ACTIVITIES COVERED

FUNDING OF E&H

RESEARCH

PROPOSED BUDGET

(€ bn)

THEME

+

(+)

+

+

5

4

3

2

1

1.94FOOD, AGRICULTURE AND FISHERIES, AND BIOTECHNOLOGY

2.35ENERGY

3.48NANOSCIENCES, NANOTECHNOLOGIES, MATERIALS AND NEW PRODUCTION TECHNOLOGIES

9.05INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGIES

6.10HEALTH

3�� � ��,����� 5 5 4 " & 6 375 8 �������� � �

����

I!�

6 ���

� ����

�� �� �� �

�,�

��� �� ����

� �����,, �� ��,�

������ ������ ��� � ��� �

'����������

��� ��� ����(

0 ����� ������ �� ��� �

� ������������ �,���

������ �����������

��� 9�����!� �� �����

���� !������ ��

6 & � & 7 :

� ��� ��;������ ����� �

<������

� =" 6 &

� ��� ��;������ ����� ��������

< �����

7� " 4 . & "

. > �<������

" � 6 4 "

6 � �������������������<�

�����

? 3" @

A ��� ��9�� �,������B�����9�

�� ������

" 8 > 7& 5 C " 8 5 0 6 & : " &

C ��� � � ����� ��9��

0 5 A 7�: 7D

0 ���������� �<������� �� ����� 9��� �

������

� " & " 4 =.

C 7 ��� �" <�

" 8 & 7" � 5

D ������ � �,��� �

������ ������ �,���

"<� �9��E ���

D " " & ������& " " )����� 5 8 36 0 " D

'8 " � 36 & � ��� ��(

D ���� ����2������ ���,, �� ��,�

��� ������� �������� �� � ���

" & 6 �" 8 > � " 6 =3�

" ���������E ��9�

�,�,����� ��,�

������ �������

�������� �� �

4 ��F �� �� � ��������)4 #;� ���� ���

�����

'" � � �������������,����0 (

� 73" 6

7����������G�����!�<������

����

����

�� &������ &������ &������ &��������

<9�'���� ����� �� � ����#������������� �� ����&��#������&� $�� ������ &�#������������&#������� ����� ��������#��#������#���5������� �&&�������) �����������&������������� ����1 �7,�

IJ�

"���� �#���5����������"�����1 �� ���������$3"���� �#���5����������"�����1 �� ���������$3"���� �#���5����������"�����1 �� ���������$3"���� �#���5����������"�����1 �� ���������$3����(���"�&�����������:��#$(���"�&�����������:��#$(���"�&�����������:��#$(���"�&�����������:��#$��������

�Y �&�����0'6�'�Y �&�����0'6�'�Y �&�����0'6�'�Y �&�����0'6�'����6���� �%I����'�����6���� �%I����'�����6���� �%I����'�����6���� �%I����'������� ��� ��� ��� �����

����'���&����������#�� ��&��� &����#$� ����#������������$�+�� �.�#���������&����������&������) ���&���&�� ��� ����$� � ����&����� ���� � ����� �#��� #� ��������������� ��� �� �#��� #� ������ ��� �� ���) ���������#,��

����5�������������$�'��������5�������������$�'��������5�������������$�'��������5�������������$�'��������

/�������$�������� �&���&��������J U ����J�U ���������5��������������� �#��� �� ������� ���� �&���&� ��������,� ������� �&���&� ���� �������5������� �������� �#��� � &�#�� �� � ���$���#��#�#�� ���� �����,� � (��� ��� ����� �� ) ����� ���� ���&�� �&���� #� ���#� ��� ��������#� ��� ��� �� �$� �����������&�����#�#��� &� �� ���������� �#������#���,�7��������#��������#���E�������������������� ����#����� ��������� ���� ���E�� ����������� �#��� �� �����#� ���,� � :�� �� ��������#�� � ����#������������&&�������#� �����&��� &����#����������� � �����������������) ��,�

/�� �/�� �/�� �/�� �����

(��� �� � ��� ���� ���#$� ) �� ��� ������ ���� �� � �� ��� ����&� �5������� ��� ����� �#��� �� �������������) ������������� ����������5������������������� �#����=���#���������������������� �� �#��,�

* ����#* ����#* ����#* ����#����

(������#$�) �� �#� ��#��������$�#��������������#�� ��� ������ ��� ������ ��&#� ������+"Y&���� �����.,�(���"Y&���� ���������&��#�D����������) �� �,��'���� ����� �&&� ��#�E�������������&&�#������$������ ����������� ����������������������� $�������������� �&����������������) �� ��#� � �#� &� #�� �� ���� $�� #�&����$�� ��&#� ��&��� ���� � ���� ��� �� ��� ������ ) ���� � ��&&�) �������� �������� ���#���� #����� ��&#���#� �&�#,� � ��� ����� �#�� � ����&����� ) ���� ��&� ��#� ���� ���#$,������ � &� &$���� ) ���� ����#� ���� �� 6<��:/�� � ��� �� &������$,� � ���� ������� &� &$����� ���$�) ����#���� �&�� � �������#����#�&��������������#B����#������������� ����,�(�������������&�������&�#� � �&����� #� ����� �� ������) ������� ������ &����� #� ���� �&&$� �� ��#� �� �� ���� ��� � ������������� �������) ���������������$�&���&�������=���� �� ���������� ���������5������������=��,���������������&�������&�#�#� ��������������) ������#�������&��������� �������) ���������������$�&���&����������������������� �� �#���+</".�� ����&�����#���� ��� � �&���$������� ����&����,����� &�������������� &�������������� &�������������� &����������������������������������������������� �������� �������� �������� ���������

"��������"����3"��������"����3"��������"����3"��������"����3�(�������&�������&$����&�� ��$,����) ������������) ��� ������ $�) ��������#����������#��� �� �5������� ������ ��,� � * ���� ��) &�#��� �� ���� ��� ��� ��$� ��� ���� ������� ��� ���� #� ����� ������������ �#���5�������) �� E����#,� � (��$�) �����&�� ��� &������� �������E������������ #������� ��&�#�,�

8�� ������38�� ������38�� ������38�� ������3�(��������&�� �������) �����#����) ����#���#�&������&��$,��(��������������������) �#��������������������$�� ����&������������� ������) &�#������� ����&��� ,�

F �

�������* ������������* ������������* ������������* ������������&#��������:��#������&#��������:��#������&#��������:��#������&#��������:��#�����������

8��������,�;�%<:��8��������,�;�%<:��8��������,�;�%<:��8��������,�;�%<:�� ����6�����������"��&� ���&����%�������$�������������<�� ��6�����������"��&� ���&����%�������$�������������<�� ��6�����������"��&� ���&����%�������$�������������<�� ��6�����������"��&� ���&����%�������$�������������<�� ������

����� &�1 �#�) ������5��������#�0�&����&��$����� &�1 �#�) ������5��������#�0�&����&��$����� &�1 �#�) ������5��������#�0�&����&��$����� &�1 �#�) ������5��������#�0�&����&��$����

(��������#��) ���� ��&#������� �����&�����#�������5�������������&&����,��(����5�������� ������� ���#� ) ���� #������ ���� ��� �� ���) ��� #� � ����&��� �� �� ���� �� � ���� ����&��� &�� #������#� ������$���� �,� 6#� �������<�/�#� �����&$� �� &����� $� � ����� ���� ��������#���&��� ������ ���� �#��������� ���� ���#��� � ��&��� &�#����#����&������&���,�6�##��������������������������#����#����������������&�&�������) ���� ���&��5�������������������5��������#�#��������&������� ��,����

"����#��������"����#��������"����#��������"����#��������%����* �����%����* �����%����* �����%����* ������������&#����������������� ����������&#����������������� ����������&#����������������� ����������&#����������������� �����������

(����������� ������ ��&#� ���������#������������#� ��,��

"���"���"���"���3�6��������#�������#$��) �� ��� ���������� �������������#���&��� ��&���� �����������������,��(������#���������#��������&�#����������&����#�� ��&��$������� ������������� ����&������$&���#����� ���� ����,� <��� ��� ���� � �� ���� ���� ������ � ������� ��� �#��� ��� ��� � ������&& �� #��������� ���� ���#���� �����#�� ������������� ���� ����&������ �������� ��&&�) ������ #� ����#� ��� ����&� ���#���,� (��� ����&��� � $� �����#�� ���#� �� ���� ������� ��������� ��� #������ ������ ��&��5���������&$���&����#��� �� � �#����������������� �=���������&��,�

���3���3���3���3� 8���� �� �&�� ��=��� ��� ��E����#� ���� ���� ��� ����&� +�,�,�� � ���� �������� ���� ) $� ��� ���&�=�����&��� &� �� �&������� � ������ ���#���.,� � (���������� ����#��#��� �&����������� ��������� $����&) $����� �&&� ��#������� ����#�������� ��������� ���#�� ��,��* ������ �����&$������������� ���������� &� �������� ) �� �� ��#� ��� ��� ##�����#�� #� ) �� �� ��� ��� &) $�� �������� �� ���� ��� �� ��� ��������� �#� �������� ��������������������� ��&#�) ������� ����#,�

��&&����������5������#���) ����������&&����������5������#���) ����������&&����������5������#���) ����������&&����������5������#���) ������������

1 ���������������� ������������� �������������������&����#�#��������������5�� ��&$�� � �� ������ ��&#� ������� �� ������� �������,� � /� ��) ���� #� ) ������� �����#��� � �������) � ��� ������ ������� ���� ���� ���� ��� �&&������� ���) ��� ���� ������ ������� ��� ��&�&�� �� ������� ��+����322����� �������,����� ������ �&����� �&&�������,��(����#������#�) ) ) ,����� ������,���������� ������ �&&�������� ���#���� �� ����� �� � ��� ��� � �����5� � �5������� ��� �� � ��� ��� � ��� �� ������� ��#� ��� ����� ���� � ���������� ��� ���� ����,� (��� #������ ��� ����� ���� �� ��� ����������&��$�#�&�) � �������� ���#�) ������,��/������E����������������������$������������ ����������) �&&�#� �� ���#� #� ���� ����� ���� ����� #����� #� #�� �� ���� �5������ ������� ��� �&&� ��#� �� � �� ���&������ �#����&$� �����&���

F��

European mother-child cohort studies – contribution of research to human biomonitoring

~ 400 000 participants in different European birth cohorts

������������&&����������#�#����������&&����������#�#����������&&����������#�#����������&&����������#�#�������&&����������5������#��) � ������������#�#3���

(�� � ����� ������� &� ��) ��� ��� ��&���� �) � �$���������� ����� ���� ��) ���) �� #� � ) �#����� ���� �����5���������#��������#������ �� �����#��

�(��&&�) �������&� ������� �&���������� �� �����5��������#������ ������������ �������������#� ��� ����&�#������ ��&#����#������������ 5�� �=������ �� $�

�(�����&� �������&������#���#��� �������

�(����&����#������ ��� �� ���5��&�#������� ��&�� ��������) �������&����������������#� ���� ����� #� ������ #������ ��� ��� �&��&�� ) ��� ���&��� &� ���) $�� ��� ��� ���#����������#����� ��� �&����) $��+;����������&,��� �.�

���&&������� � $� &��� ��� � &�������� ��� &���� �) � ������,� � ���� ��� ��� � ���������� #�� ���� �� �&���&�� ������� ��&#� ��� �� �����&&$� ���&�#� ��������� #���� &���#� �� ��������������� ���� �����������#���,���

(��� �5������ ������ ������� ��� ������������� �� #����� #��� ���� ���� ���� ��� ��� � ���������#������ �� �&���&�� ������� ��&#������ �����&&$����&�#����������

�(����� ��������5������#��&�#�� ������ ��&#� ����������� ������

�6���� ��&���$���������� ��&#�����&&�) �#��������� �����) ������������&��$���������&&�) �#�����#�����) ��� �$���#��������� ������������� ������) �� �&&� ��#�� ��&#� ������� ������ ��&#� �����,�6�##�������������������#���� ����#�����#��������� $����������&�� ������ ��&#� ��������

F��

��) 9��������) 9��������) 9��������) 9������????�/��5� �&�����* ������/��5� �&�����* ������/��5� �&�����* ������/��5� �&�����* ������������&#��������'���� ����&#��������'���� ����&#��������'���� ����&#��������'���� �����

(��� ��) 9������ +��) ���� #� 9����5� � �5������� '���.� ���B� �� ����322) )) ,�) ������,���� ���#���&��������&� ����������� ���������#����$��5���������������5� �#��� � ����5� � ��� � &���#� ��� ���� ������ ��� ��&$� ���� ���� ����� � ������ ��&#� ������ ������� #� ������� �� � �� ���� ��� ��������+���) $�+* ��.��<�� ���+<���.��:���+6* �/.��%���#�;��#�� �+%;�) �� ��Q����.�#��) � � ������ ��&#� ������� �� 9��� �� +'��/.� #� <�� ��� +<;�.,� /����5�� ��&$� � � � ������ ��&#������) �&&�#������ �&�������� ������ ����������� ��������&��#����������X���� ,�#���&$����&��� &����� ��� �� ���������� $ &� � � ����� ����� ��������� ����#��5��#�#��5��&���� �����$����� ��&����##� ���� �����5�������������&���� ������� � ���<�/�#� ���Q� �������<�/�##� ����� � ��� &��� #�����$���������&� ��#�:�"�,���(������B� ��) �&&��5� �������������&����&������5������������5� � ��� � &��#��������� $���������������� ���#��� � ���#����#����#����� ��&#���#,��6��) �&&���������������#���&��� ���������� ���������#����$� �5������� ��� �����5� � #� �� � ����5� � ��� � &��� #� ��� ���� ������ ��� ��&$� ���� ���� ������ ������ ��&#������� ������,��(������&��� &��� �&���� � &�#����& ��&� �������#�� ���&�#�����&��&��#��� ���� ��� ������������ �� ������ �&��#$��5��������������������#��������������� �������,��(������) ���������) �&&���� ����#,� � (��� ���B� ��� ) �&&� �� ������ � �������) ���� �) �#��#�������$���� ������ ��&� �#������ #�#����$�#�&�����$&�������,�

"����� �����"����� �����"����� �����"����� ���������

(��������� ��������� ��$������� ���� ��������) ������ ������ ��&#� ������� � &�#��� �����������&��$��������� � �����#� �5������� &���&�� �� � �#������#� �� ���&�� ������ ��� ������ � ������� �� ������&������ ������) �&&������ �� �&����E�����������#����������������&��$���� ����&&���� ����������� ����#���� ����,���(��� ���������� ���&���� ��$&�� ���� ���� ��� �������� #� �$� ����� ���� ��� ��� ��=�#� #� �� ���&������� �&����������#�� �&&� ����#���������#����� ����������� ��) �&&�����&������ ��������#��#����&�����#������� ����� ���������#����) �� ��) �&&�� �����$������) ��,��6��� ����#������������������&��#$���������&����#���) ��������) �������� ������) ����� ����) ��&#�) �&#���) ���� �&&� ���� #�� ���� � � �� ���� ��� ������ ������� +6��.� #� ���� ������ ���#$� ����� �&� ��� ��� ������ ���&����� ��#������� ��&��5������������&��#$��������) �#�#����������&,���

FD�

6� � �����/���"�&&����������� ���������9���� �<� ��6� � �����/���"�&&����������� ���������9���� �<� ��6� � �����/���"�&&����������� ���������9���� �<� ��6� � �����/���"�&&����������� ���������9���� �<� ����������

'#�� �:'/*'#�� �:'/*'#�� �:'/*'#�� �:'/* ����6������������5����� ��&�* �#� �����=� ��'����&� 6������������5����� ��&�* �#� �����=� ��'����&� 6������������5����� ��&�* �#� �����=� ��'����&� 6������������5����� ��&�* �#� �����=� ��'����&� ����

�������� ������ ��� ����� � #� ��� ��� ���&$� � �����#� ���� ��� ��� ������&� ��� � &�#�� ���� � �� �����������������B� ��,� �(�������� ��� �������� ����������� ���������5� �������&���������&&�����) �&&����� &�#�#� �� ���� ����� ���� �� ��� �������$� � ����� ���� ��&��� ���� ��� ��� ��5��� �� ���� �����������&���,��:� �����#�������������&���������������� �$���������������� � ����#�#� ����������� �� ����&,�

���� ���������9���� �<� ������ ���������9���� �<� ������ ���������9���� �<� ������ ���������9���� �<� ������

6�� ����������� ���������&���&��������$�� ��&���� ���� &�#���� #� ��� ��������#��� � ������&���&�� �� ���� ����&���,� (��� � ��� �� ��������������� ���� ��&�������� ��� ���� ������ ��� � ������5�������������� ������������� �����) �&&���) ,� � 6�� ��� ������&�� ��� ���� ���� �� �� � ��� �� ���#�� ������� ���������5� ����� �������5������,� � 6����� &��� ������&� ��� ���������� ���� ������ ������ ������&��$,��

/&$���/&$���/&$���/&$�������

6� ������ ��&� �5������� ���#����� $����� � &$���� ���� ���� ����#� ���� ����� �$� ������&�� ����#�� #� �$� �6:�� &$���� +) ��&�� ���� ���� �� ������ #� �&����� � �� �� ����� �$���#�����.��#����� ���� ���� ���� � � ���E�� $� ��� ���&� ����,� � ���� ������ ��� ��� ������&��$� ���� �������������#��� &�#��� ���� ���� &���������������� ���&$� ������� ���<�/�����������$��������&�� �&&���&��&� ������������+:�9�.���5�#�����#� ����&���#�����5�#����#���������5�#���,�1 �� ���������#� ���� �� ����� �5$��� ��� ����� #� #�� �����#� ���� �� � �� ��� ����� ���$� �� &&� ���� &���+"* �,�.����������) ��������,��7������#���������&��#������� ��&�����,�

/���"�&&�����#���� �:��#���/���"�&&�����#���� �:��#���/���"�&&�����#���� �:��#���/���"�&&�����#���� �:��#�������

<�� ) �� ������#� #�� �� ���� �5�������� �� ��&#��� ���� � ��&&���#� #� ���&&���#� ���� ������) � ���� �� � �� ��� ��� ��&&����� �� �����5�������,� � (��$� �������#� ���� ��� ��&&�������� ��#�<�/�##� ������& ���#� ��#��&��#���) �&&���������) �����,��<��&$����������#������ ��&� �� �� #� ���� #������� �� "�����#�� ������#� ���� ������ ��&� �5������� ����� �� ���� ���� &��� +"* �,�.� #� ��� � ����� �"�&$ $ &� � /��� �� � �$#�� ����� + �"/��.�� ����#� <�/� ##� ��� #� ���� ���� � ����E�� $� ��� ���&� ������ ���������#� <�/���������������������&�&$� ��� $�����#��#����� �&�&$�#���������� ����������� �#������&��$,�

����������� !�"

Genetic/Carcinogenic Risks

!

#

$

"

!

InternalDose

BiologicallyEffective

Dose

EarlyGenotoxic

Effects

AlteredStructureFunction

%

%

!

Environ Health Perspect 74: 3-9, 1987R. J. Sram 2008

MetabolicGenotype/Fenotype

DNA RepairCapacity

BIOMARKERS OF SUSCEPTIBILITY

ImmuneFunctions

0 100

100

��� ��������� �� �������� � �� �� � ����� ������������� ��� ��������� �� �������� � �� �� � ����� ������������� ��� ��������� �� �������� � �� �� � ����� ������������� ��� ��������� �� �������� � �� �� � ����� �������������

! "#$ %&'!() # "$ *"+$,$# -

! "#$ %&'!() # "$ *"+$,$# -

! "#$ %&'!() # "$ *"+$,$# -

! "#$ %&'!() # "$ *"+$,$# -

. /0&&*1 , 230&45&*5&6

. /0&&*1 , 230&45&*5&6

. /0&&*1 , 230&45&*5&6

. /0&&*1 , 230&45&*5&6

"%"�& ' ��������

����(�"������)��

R. J. Sram 2008

F��

'����/��������'����/��������'����/��������'����/������������

(��� &���&� ��� ��� ��&&����� ����� ��� ������#� �� ���� ����� ��� ��������� ����� #�� �����#� �����������$� �������� ������� �� ) �&&� �� ����� �����&� ���&��� #��� ��,� / ��#��� ��� ��&� �&�����#����&��$����#�������������&��5������������&&����� � �����������������������LM�"2�D�������������������<�/�#���,��

F��

/&$�� &�0&�#����������������3�8������$�6�����/&$�� &�0&�#����������������3�8������$�6�����/&$�� &�0&�#����������������3�8������$�6�����/&$�� &�0&�#����������������3�8������$�6�������������

��&������&������&������&����*,�;7��*,�;7��*,�;7��*,�;7������'���� ��6�����������7 �����&�*�#� ���+�9�/.��9���$'���� ��6�����������7 �����&�*�#� ���+�9�/.��9���$'���� ��6�����������7 �����&�*�#� ���+�9�/.��9���$'���� ��6�����������7 �����&�*�#� ���+�9�/.��9���$����

����6�9���$��&����������������������E���������#����������������&��� &������&�������&���#���� ��$���������&�#��5���&�E�&��$����� ��#�� &�#��������������#����&��� &���������,�

/������*�������3/������*�������3/������*�������3/������*�������3�/��������������������������������������&&������������#�����������������������������#$3� ���� &�����������&��#�) ���,�

���&��� &�*����������&��� &�*����������&��� &�*����������&��� &�*�������3333����&��� &��������������������������� �������������&& �����������&&������������#������������ ��&&$������#�����������#$,��6��#���#����#��������E�&������������������,�

(���������������$������������������3��, <������������������������������&&�������������&��������&��#��������#��5�&�#���O��, ��� ���� &����� ���������������� �������#� �����<�/�����������##� ��O�D, ���&��� &����� �������������������� ���&�5������5���������#� $����� ���������,�

�/��������������������E�����������������#����������������������&����� & �&�������,�������������������#�� ��� �� �� &����� ��� #������ #� ���� ����� ��� ���� ��� �� �� ����� ��������� #�������,������������� ���&�����) �#�� ��� ������������� ����������) ������$����5�&���$���) �������#��������#�#����������5������,��6�����������&�����#�#� ��������#�&������������,�

/&$�� &�0&�#����������������/&$�� &�0&�#����������������/&$�� &�0&�#����������������/&$�� &�0&�#��������������������

6�� ��� �#���$� ���� ���� ���������� ��� E�&��$� ������#� #� �����#� ������� ���$� � ��� ���#� ���5����������������� ���������������#� �����������,� (���&$�� &��&�#�������������������E�������) ������&� �����������������#����&��� &�����5����#����� ���� ������ ���) &�#��,��6��� �����������5� �&��� &������ ������&��#������#������#����� ����#��$����������������&$���,� � 1 �� ��#���� �$�������� ����&� ��#�#��� ����&�����&�#� &$�� &������#��� #� ������������ �����&���� ���#���� �� ��#��� ��� ���� ������������,� 6���&� E�&��$� ����&� ���&���� �����$������ � �� ������������ �����#� �� $��������#�����������) ������ ��&������$,���5���&�E�&��$� ��������� � ������ ��� ������&� ���� �� ���� ���� �� $� #� ������� ���� ) ��&#) �#�� ������&��$������������&��,�

:����$�#�7��&���:����$�#�7��&���:����$�#�7��&���:����$�#�7��&�������

������������ ��� ������ ��� ��� ������&� ���&� �� �5������� ���������� ����� ���������� #� �������������#� � ������#�����) �������������#�,� �X�&��$����� �� ��� � �����&� ������������������,�6������ ����$�����#����$�#��&�#����) �������������������� ������ ������ �,��(��$�) �&&���#���������&��#��������&�������#����#���,�

FI�

��������������������� 2/#����� �/ �����$������ �������������� ��3�/���������������������� 2/#����� �/ �����$������ �������������� ��3�/���������������������� 2/#����� �/ �����$������ �������������� ��3�/���������������������� 2/#����� �/ �����$������ �������������� ��3�/�����5����� �������/#&� C5����� �������/#&� C5����� �������/#&� C5����� �������/#&� C����

������ �&Z��78�/�:�'''/�7�� �&Z��78�/�:�'''/�7�� �&Z��78�/�:�'''/�7�� �&Z��78�/�:�'''/�7 ����

%�������$�������&��%�������$����9��#��:��%�������$�������&��%�������$����9��#��:��%�������$�������&��%�������$����9��#��:��%�������$�������&��%�������$����9��#��:������

������� ���(��#��������1 ������1 ��&#������� ���(��#��������1 ������1 ��&#������� ���(��#��������1 ������1 ��&#������� ���(��#��������1 ������1 ��&#����

1 �����&&�) ����������� ������������ �����������&���������������1 ������) ��&#�#�&���������������&&�����&��$��������#� ������������� ���������������&����#���������� ���� �#� ����������,����

;�) �#�%��) �'����� ����;�) �#�%��) �'����� ����;�) �#�%��) �'����� ����;�) �#�%��) �'����� ��������

7&$��&����&$������� U ���������� ��� � �#� �������������� ��&��#������) ������ � �������� �����&&�����$��&������������������������������&$�������$����������� ���,�:�� �&������������&�� ������������ ������� ��� � �#� ��� ���� ����&��#� �� ������ �� ����� ��� #������ & ���&� ���������� #����� �5������� ��� ��������&� ��&&����,� � � (��� G�������� �$��������� ��� ������ ��H� ��� �) �) �#�&$� ����#,��%#���������$�������������� ���&�����������������&��������) �&&������� ���&������������� #���� ���� �� ���� ���� ������ ����� � &��������� #��������� ����,� �5������� ��� ��������&�G�#� ����&���H� ��&&����� ��� ���������� ���� ���#���#� � ������&�� ���� ��� ������ ��,� � :� �� ���� &�� � &�#�� ��� �&$� ��&$ �&�����#� ���������� ���� � ��&&����� +"7"�.�� ���� &��� ����&�������������������&���#�%0���� ����,�

:��#��������������&�"�&&����:��#��������������&�"�&&����:��#��������������&�"�&&����:��#��������������&�"�&&��������

%������������������������������#�������� � �����#����&$����&&���������� ���� &����� ����<<(�� #�<<��,� � (����� ���� �������$� ��) � ���#���� �� ��&$ �&�����#� �����$&�� +"���.� #� ����&���&� ������������&���#� ����#��������� �����#�,�:��#�����������&$���&&���#�����������������:���������G��&&����� ��������� �����#���#����H�#��������#��������#���#�&� ���� &���������� � �5�� ��#� ���&�� ��&#� ��� ��� ���#� ) ���� �����&� �����$� �� ���� ���&���� ���� ���� ���� �����#����� ��������� ���� &����������&���&$���������&��#���������� ��,�

�� &������ &������ &������ &��������

*���� ���� ���#���� ��� ��&&���� �5������� ���� �����#� ���� �����#� ���� ��� ��� ��5�����,� � (����������� �$��������� ��� ������ ��� ����&#� ��� �5��#�#� ��� � ������ ���� ��&����#�� ��� ) ���G�������� H�����,�(��� �&&�����������#����&��$��������������������� ����������� ��� ��5�������� �������&������������� ��3�����&�) �&���&��5����������&�������������� ���� &�,��

FF�

%������������������<�����6�������/#� �#�'����/���������*�#�&�%������������������<�����6�������/#� �#�'����/���������*�#�&�%������������������<�����6�������/#� �#�'����/���������*�#�&�%������������������<�����6�������/#� �#�'����/���������*�#�&���������

��Y#Y�� �@,��76:��Y#Y�� �@,��76:��Y#Y�� �@,��76:��Y#Y�� �@,��76:����6��'6:���� �6��'6:���� �6��'6:���� �6��'6:���� �����

9 &��&�/&$�������6#���#�&����������9 &��&�/&$�������6#���#�&����������9 &��&�/&$�������6#���#�&����������9 &��&�/&$�������6#���#�&��������������

/� �&��&� &$���� ��� �#���#�&� ���������� ��� ������&�,� � 6� ���� ���5��� ���� �� �5����&����� �������&��������#��������&��&���&���#�&&���) �� ��������������) $����&$����#���#�&�#�,��:� ��������#���E����������������#�&��#��$��������� &������#������������� &������ �,��6�� ����#��� ) ���� �5������ ����) ��,� (��� �&&���� ��� ��� ����� ��������� �5������ �� �5������� �������������� ������ ��������&��������#����&��$�#�������� �,���) ������ ��������������#�������������������������� ���&�5�#��������$�����������������) $��&�#�����#�����,��

/&$����/&$����/&$����/&$����#�*�#�&&��#�*�#�&&��#�*�#�&&��#�*�#�&&������

(��#�&�) ������ �� ���&�5��$����������������������#�&$��������������������������#���#��&$����� �������,� 6�� ������ ��� ��) ���� ���� ��&� &���� ���) �������&��� #� #��� ) �� � ��&$� ��������&��������&$����#���#�&&��������������� ������������5���� �����&�������) �������&��,�6�� ) �� ��) � ����� ��� ���� &����� �� �� ��#���&� ���&��$�� ) �� ����� ���� ���&���#�&�� �������������� � ����� ��� �� �� �� �� ��$���&��� &&$� ���#� ���� ������ � +"�";.� ��#�&&��,� � (������#�&&����� ��E�����&������������#� �����������������#�����������������&������#��5 ���������� �����#,��1 �� ������������� &���) ��,���(�������&�������������&&$�) ����) ��&$������������&����#�) ����#���������������) ���$���������#�&&��,��(������������ ���� ���������� �,�

8���������*�#�&�8���������*�#�&�8���������*�#�&�8���������*�#�&�����

7����&�����������&���"�";�������&� ����) $��#�#�������������������#�&�,��6��� ��� ����������#$� ���#�� ����#���� ������� ���������� �������#���������������������,� ";";���#�&�� ���������#� �� ����&� ��&������&����������#�&�� �� � �$���� ������� &� ����) ���,� � (��$� � �������#� �#���� ���&�5�&����� ������ �#����&��#���#� ����#�&�,�(��������������&�#����������� ���##����&���#�&�� ����� &�#�#�#������#�����������) $,��(��$� ���������&&$�����##�#��� ���&��&���&� ����� �� &� ����) ���� ��� �������� #� #���� ���� �����&��$� ����� � �����$�� #� ����5����&�������� �����������&������&���������&���,��

"����� �������������������/&$����#�"����� �������������������/&$����#�"����� �������������������/&$����#�"����� �������������������/&$����#�<����<����<����<��������

(��� ����&� � ����� ��� ��������#�&�� ���� ���� ��&��#� ��� ���#���� ��� #��5���� ����� &�������&��������#����#���,��(������#����������������&$���� �����&���&���������� ���#���&�����������&��������� &�� &�#���������&���&��,���1 �� � � &�#������������������&�3�

• (�������������������&��� &���) &�#������&���&$�#����������5���������#�&��#����������#���

• (�����������������������&��5��������) ���������������� �����$��

• (������� &�����#���#�&���������������������&���������� �̂���&��������������������������&������ ,������� ����� ���5���&��5������,�

F!�

:�::67���3�:%:(/6�/�8��7'9/�6:/(67��7���%*/���67*7�6(7'6�9:�::67���3�:%:(/6�/�8��7'9/�6:/(67��7���%*/���67*7�6(7'6�9:�::67���3�:%:(/6�/�8��7'9/�6:/(67��7���%*/���67*7�6(7'6�9:�::67���3�:%:(/6�/�8��7'9/�6:/(67��7���%*/���67*7�6(7'6�9 ����

6�� �����������) �&&���������&�������������������$�) �&&���#����#����������� ��������������#���#��� �� � ������� ) $,� (���� ) �&&� ���� ���� �������� �5 ����� #� ��������� �� �� ������) ��� ������������#���������#�#��&� ���,�(�������������&��#�����#����#���) �� �� ���5���������&� ���������� ) ���� �&�#�� ���� ��&�� ��� ����&���$� ���������� #� ���� �#��&$��� ���&���&� ������) �&&������������� ������������ ������&��$� �����������,����(���� ������� ) �� ��#����#� �$� *�#����� "������ �67(� ����� ���� ��#��&� "��&� � :���� �� ��&���� ���#�����:���$�#��������������&����,��:������"���������:������"���������:������"���������:������"��������������

�, ����) ����������������"�&���:��#$,��, (��� ������ ������������A'�������������������,���D, (������������&����5������:����$�#����������������,����, "�����&����������������������������'� �,���, 7������) ������������� ��������� ��������3����������������������������,���I, �����������������������&� ���� &���������#����&���*�������:����$,��F, "��&� ���&������ ��������������������#����������%���#�:����,���!, ����������������������:&���������� &�/ �,��J, (���� D��&������"�&�����/ ����������������&�����&� $,���� , :�� ���&����������#�1 �7�*�&��:����$,����, '�E��������� ���� � ������� ���� ������������ ��������� ���� �������$� ��������� ���

��������&� ���� &�,���

FJ�

����) ��������������������) ��������������������) ��������������������) ����������������"�&���:��#$"�&���:��#$"�&���:��#$"�&���:��#$��������

'����#�A7/:'����#�A7/:'����#�A7/:'����#�A7/:������"'7�9�"'7�9�����9���$��"'7�9�"'7�9�����9���$��"'7�9�"'7�9�����9���$��"'7�9�"'7�9�����9���$����

����(�������) ����������������"�&������#$�) ���������#��$�A���'����#�) ���&�#�������B����$�������) � �����#�����������&&���������) �������������&���������������������"�&���:��#$,���(�����������&�����$��#���������5�������������$� ���) ������������ ����&�#�) ���������#��������5�� ������������������������) �� ��������������������� �,��6�� D��������) ����������������������#���&���/ ����:�����$�) ����������&&�) �����B� �����3�

� (����#� ������#���������#�� ���#��$���������&�� ������� (���#����$�#���������) ���&���������� ���#��$���������&�� ������� (������������%� � ��$�������&� $����������&���#�������������,�

�6�������������1 �06:67������) ����##��������������#���&��� ��� �������#�) $�#��������&��� ������ �������������������&� $,� � 6����� ����) �������/ ����D����������������������� �������#����#���&���� �� &���� ���������) ��������*������:������� ����������� �����������������������������,�9 �������� ���&�5��$������������ ������) �� &������������#�#��������������$���������� �,�

(���������������� �(���������������� �(���������������� �(���������������� �����

(��� �����������) �������:�67����B� ���) �� �� ���&��#������� �� &������������������%�"�&���"��B� ��#� ���� �� ����#����� ��� � 6��&�������� 9����� +69.� �� ���� ������������ �� ������� ���������������������5������#� &���� �� ��) �������&���&� $������,�(����:�67�+�5������������:������� �����������.� "��B� �� ) ) ) ,�����������������,���� �� � ��������� ��� ��� ���������� �����������F�*������:�����#��������) �� ����#,����������������&& ��#������ �����B� ������ ����#��������������#�������� ����$������������ �����&������#���&���������) ���*������:�����) ����#� �#���*������ ��#��) ����������������&#��#�����������$�*������:�������������&������ ������������"�&���"��B� �,��6�##������������) ����&��� &�������������#��%���&������B� ��� &�#��3��AAAA���� F3������� ������������������������ F3������� ������������������������ F3������� ������������������������ F3������� ������������������������

� ������ &&�����������&���#����"F��������#���#���������%���) ��������*������#������%�"�&���"��B� �,�

�� (�����&��������) �&&��� ����� � ��$����&#���#����������������� �#�������������������

��&� $���&�������*��#������������� ����� �������#���#�&�#����������$�&���&,���

� ���������������&��������������������������5�&����������������&��$��������##������������*� ����������������&����#�����) ������ ���������%���&����5������:����$�

�� (��$�) �&&�������������*����&���#���������5����������&���$�����) ����,��

! �

����

<� ������� F3���� �&��� &�����<� ������� F3���� �&��� &�����<� ������� F3���� �&��� &�����<� ������� F3���� �&��� &���������

� [�<�� ����#��#�������"����������"����#� $���������%�

� [�(������ �&����������������������3�G���������#�E������#������������%���&������B� ��������������������+��*.�����#����#��$�����*�#�(����'����) ������#���������&�������������B� ������&$���������&�����&��&&������� �������������&����#�����������������������#���&���/ ����"&�� ��� � �������#�������������#�����#���&����#���#���&������������&���&� ���,H�

A��A��A��A��$�� !3�"���������������������"�&����$�� !3�"���������������������"�&����$�� !3�"���������������������"�&����$�� !3�"���������������������"�&��������

• 8��������������������������������"��� ���##�����#��$�������������������������������"��&� ���&���#����#�:���$��

• �������"�&���������&�����• 8���������#�����%���#�:�����• "�&��� &��������$�������#����#����"F�

:���������� !3�����������������#���&���/ ����"&�� ��� � ����

G(����������"�&��������������#�������������� ������������&��� &����������������&����������������������������&��� �̂�#����������5������������������ ��������&&�����#�����#����������+������#&$��5������#��$�"�&�������"������D������������������#�����&���������D�������$�� ��#������� � &�����������#��������#��������� �<� ������� F���� �&��������������������*�������.�����5��#������������#� �����������&��� &����������������������%�&���&�H�

G<���&$�������������� ��������������������+#������� �&������'���� ��<9.������������#�#������ ������#��������������&��� &������������� !������&�����+������#��������#�"�&�����#�����*������:����.��������#� ��� ������������ ��������&��� &����������) ����������%OH�

����) ��������������������) ��������������������) ��������������������) ��������������������������������"����������������������"����������������������"����������������������"������"�&���"��B� �"�&���"��B� �"�&���"��B� �"�&���"��B� �����

/������������������������������*�������������������� ����������5������#�������� �������,��(���������$�������&& ��#������ �����B� �����������������������$������� ���#���#�����������#,��(���������������$���&�&��) ) ) ,����������$,����������������������) ����&&����� ��������������������������������������������������������&���#���������������������&� $��������#���������&& �� ��������,�(���������� �&&����#�������E�������������������&������B� �,��1 ���) ���#����#�������������) ����#�����#� ����������) ��� �����&������B� ������&#�&����&���,��� ������������� &�����������������������������) ��������������������#���� �&�����,�1 �� �������������$����������������) �������$�) ��&���������� ��#�) ����#������������) ��������������������$���#���������#��������&���,�6�##������) ������������&�����#��� &���#��������������&��&�����) �����������) �����������#���������������) �����������#�����#���������#��&������) ������������&�,��(��������E��������������#�������##�����#������� �����&������B� ��� &�#���) �������) ������&#���&&�) ��������&�����$������������$�*������:�������������&���������&#�) ��#��������������) �����&$����) �*������:����,��/�����#�� �����������) ��#� �#�#����������

!��

�$�����������������&�,�(������� �&&������ ����������#�� �����&������) ������$�#� �#�*:�#��) ������#���$�����) �����*������:����� �&��������� �������,�/����������������� ����������#� ��������������&&����2���������,�(�������������$������� ����*:�����&�������#�����������&��� &�������������#��� ��&��$����#������������ ����������� ����$,�1 ����#����������& �����) ���������&& ��#������ �,�'���� �������#������) �����) �������������E�����#���������������#������&����������������� ����������������) ����������������� &��#�) �����#���������������$,�:�&�����������E����#���������������������#���#�����������������&&�*������:����������������������&�#����������,�1 ����#������#��������) $�������������������&#����#���� ���&$�) ����#������������ &���E���������#������#���& ������#���������� �&������� ��,���

////�/���� �������:� �#�:������ F�/���� �������:� �#�:������ F�/���� �������:� �#�:������ F�/���� �������:� �#�:������ F����

/��� �#������) �����&�����#�) ���������7"��:�+�������������"���������������������������������: &�.�������&,�����$��������������������������%�*������:����������#����� ���������#���&��#� ���� ���� �%� &&� ��� *$� � F� ���� � �%� ��) ���� �� ���� ������������ ��� ����� ���� ��������#� ���� �,� *:� �������#� ������&���� ��� ��������� ����� ��� � U � ��� ���� & �&��#���#��������������� �������) ���#��5������������� ������+a ���������!�*�&&���b������*:.,���/����� #�� ������� ���� 6��&��������9����� ����*� �� ������� ������) ���� �� ����#����� #��������#��) ��#��������� ����������������� ��������#��������&���&�����5����������*������:������+���&�����$�#������&�� ����.,���: ������3��7�&�����$�����&&����� ������*:�

� '� ����#�#������ ��3�8�#��*���$&��� ��$���#�����#���������: ������3�7����&�������&������*:����#���������� �����

� �����*:���E�����#������ ��3�"���&����"/���������� ����,������ ����'��"�7:��%�������&$���7"��:�) �������&� ��#�������#������������ ���) �����������#���&������ ��#����� ���� ���� &����� ���,�

!��

/#���������� ���#���#����������*�"�&���"��B� �/#���������� ���#���#����������*�"�&���"��B� �/#���������� ���#���#����������*�"�&���"��B� �/#���������� ���#���#����������*�"�&���"��B� �����

*������:�����#������7"��:���������������#���� ���������������������*�"�&���"��B� �,�(�������� ����$�����#��3�

�, (������� �� &���) &�#������ ����������#$�����&�������� ����������� �#�����#��������������

��, (�����������#���&���#����#�&���������� �&��#��� �� &���� �#������������&#�) �����

E������������ ���� &�&$�����#���#&���#���� �������

D, (����������� &����#�&����#�����5����� �������� &���&����) ������������������� �&�#�&��&���� ����������#��������*������:�����

��, (���� ������� �� &���������������&����#�������������&&�������� ��������� ������

*������:���������� &�#�������&�������������&��#��+�,�,������&������$� �������.�

��, (�� �&&� ����*�#�������#��������������� ��������� ���#����) ����������&#��� ���������

#������������#��� �������������������� ���&�����

I, (��&�����*��&����) �������������#���&���#���

F, (������������ ��������������&��#���*������������������&$�� &�#���� � ��������������������#� �������� �� $�

�!, (��#���&����� �� ���#����#�&���� ���� ���� ����� ����� ����#� �����) ������ ��������

) �#������&� �#���&� $��������

J, (��#���&������#�&����#� ������������&��������� �&�� �����������&���������*�����&��� ������&� $��� ����#����,���

�� , �(�����������) ��������������#���*����� ����) ����� ������������������

!D�

(����������/ ����������������A����'���� �������������������������(����������/ ����������������A����'���� �������������������������(����������/ ����������������A����'���� �������������������������(����������/ ����������������A����'���� ���������������������������������

�&�#��9%6887%�&�#��9%6887%�&�#��9%6887%�&�#��9%6887%����6��������������&���#���������"���� ����+6:('/.��6�&$6��������������&���#���������"���� ����+6:('/.��6�&$6��������������&���#���������"���� ����+6:('/.��6�&$6��������������&���#���������"���� ����+6:('/.��6�&$����

7������) ��������A����'���� �������7������) ��������A����'���� �������7������) ��������A����'���� �������7������) ��������A����'���� �����������

(���A����'���� ��������+A'�.�������#$��������������������������&� ��#���6�&$�����) ������� ������� ����� ���,� � 6� :��������� � ��� A'�� ������#� � ������� 1 ������ 9����� �� ���������������,��6�##������A'��B���#�����"�$�� &�#������ &��5�������%������ �#� ������� ���������������� ������������&��#��#��� �&&���5����#���� ���� &�,��/����������7"��:���B� ��������������B� ���$����������������A'���#�#�� �������) ����<9�����������������) ��� ��&#����#������ ���� ���� ���B� �� ����� �����&�� #� ��� ) �� #� �#�#� ��� ���� � #����������� &��� ���) ��� <9����������#�����A'�,��

"����������������%�����������������"�&���"��B� �"����������������%�����������������"�&���"��B� �"����������������%�����������������"�&���"��B� �"����������������%�����������������"�&���"��B� �����

A'������������������������������������%�����������������"�&���"��B� ������#�����������&�����������:�67����B� ��#��������� ����#������������6��&��������9����,�6���#������ ��$������������������������������� �� &���������#�) �������������&�#�) ����������&���� ���������������������������������%�"�&���"��B� �,��(�������������������������) �����#������#3��• (����3(����3(����3(����3�(�����������������������#������ �&����������#�����%�) �#������������������

"�&���"��B� �,�

• (��� �3(��� �3(��� �3(��� �3� �&������� ��� ���� �� �#����� ���� ���� ���� ������������ #� ��������� ) �������������#���&�����������,�

• (���D3(���D3(���D3(���D3�7��������#���&&�) ��������) ���� �� &�������������� �����,��

/��������5������1 ������9������� �� &��������) ����&#���A�&$�� !���������#����������) ���� ����������� �&�,��(����� �#��5������1 ������9������������) ����&#���������&���������#�������������� !,�/�������$�) ���#�������������������������������������,� �(����5�������) �� ���� #������ ��� � E���������� �� ������ #� �&�#� ��������� ��&��#� ��� �����������������������������*������:���������) ������������*������:����,�

• (����3(����3(����3(����3�/&$�� &�����������������&��� ��&��#��+*������� ��#�*����&��� �.,�

• (����3(����3(����3(����3�7��������������&�) �������,�

����

!��

(������������&����5������:����$(������������&����5������:����$(������������&����5������:����$(������������&����5������:����$����#����������������#����������������#����������������#������������������������

/����*7�(:�''/(�*786��'/����*7�(:�''/(�*786��'/����*7�(:�''/(�*786��'/����*7�(:�''/(�*786��'����������������������������������������������������������<9�:/��7���&���6��������%��������<9�:/��7���&���6��������%��������<9�:/��7���&���6��������%��������<9�:/��7���&���6��������%������

����(����������������������&���<��� ������������&��������������������&����5������:����$�+���:.,��(��������$����� ���&��������&��������$��#������������� ��������,��1 �������:����$�) �������� � ����#��������#�#���� ���#������&�����&� �������������) �������&�#������&���&� ���,��6����#�#������E�&��$���������������E�&��$��#� ������#��������#������#�,����������&��&��������������#���&������������&����#� ������������%�"��&� ����������&��&��������������#���&������������&����#� ������������%�"��&� ����������&��&��������������#���&������������&����#� ������������%�"��&� ����������&��&��������������#���&������������&����#� ������������%�"��&� ���&���"�&� $&���"�&� $&���"�&� $&���"�&� $�����7��D�7 ������� F�����������������������#����#���) ���&���:�����$�� (̂��������������&��3�/�:������ �/���� �����������%�� !�� �D ,̂����&#����� ������) ����������:�����$�������������#����������������������������� ����������� �����) ��������� ���������������&�����) �&&�����&�����&&���&� ����#��&��&���&��� ������,�:$����������������������$���&��� 6#� �����) ���� ������� ���������� �&&� ������� �����&����&���#����&&�&���&�,���������������#�� !�?�� �D�������) ���&���"���������& ��������������"��&� ���&���"�����,�(���&��������������&��&�� ���� ���������&#��������#�����������������&��������������������� �&�#�"�&����� �����������) ��������#�� �&&� ��������&���#�����$���) ���,��(���*������:�����#� �#�#������������&��������������������$����������&,��

(����������������������������&����5������:����$(����������������������������&����5������:����$(����������������������������&����5������:����$(����������������������������&����5������:����$����

(������������&����5������:����$���� ������#��������� �������3���

� (�����&���6������) �:����$�+�6:.�2���&����5������:����$�+��:.�#������

� (������������&���6������) �:����$�+�6:.����&�����#��$�����:������ &�"�����3��

o (�����6:��&� �#� �����) ��&#� �������������&� ����� ����� ���� �#������� ������ �) �&��� �����O� ��#$� *��� 6#�5� +��&$� ����) ������ #� ������$.�� �=�#����& ���&� ������������$�� &� �����$���������� ���&���������#� �����#�#����������#� ������������������� ��������&� ��#���$�� &�#������$��� ���&�&�������������#�#�� ��������:����������&���&���

� (�������������� ��&���*�#�&�� ���&�����#� �$� ���� �&� �%� :������ �� �� 6 ���� #�8�������#������+:68�.��#��������������$�:������ &�"�������

o (������� ��&&$����#���� & �&���������&��$�8����@�������� ���&��#� ���,��

!��

� (������������&����5������:����$� +��:.� ���&�����#��$�������&���"������#������"F,�

o ��:���������&�������#������$�) ������������������������$�#�����E�������������#�#�� +�������) ���� ��&��#���������.�� �� �����&��#������������&��#����&�������������� ���&� � ��$��� ,��

o ��:������#��� �� �&� ��������� ���� ��&��� ��� �&��� #� ��&��� ��������� ���� ��� ��� �����#� �$� ���������,� (����� ��� �� �����&� �5��&��� ��� ��:� �� ������������ ��������#���������/���� ,�

(���:��#$�������������&��$������������(���:��#$�������������&��$������������(���:��#$�������������&��$������������(���:��#$�������������&��$��������������&����5������:����$��&����5������:����$��&����5������:����$��&����5������:����$�+����:.�+����:.�+����:.�+����:.����

(�������� �����������������&��$��������������&����5������:����$� +����:.����#$�� &�#��$�;(8� ����&#� ����322) ) ) ,��&,��2�����2� ) �� &� ��#,� ����:� #����#� � ��#��� ���� ) �� #����#� �$� ����*������:�����#�� &�#��3��

� (��� ����:� +������&��$� ��� � ������� ��&��� �5������ :����$.� "��B� ��� &�#�#� �$� ;(8�+��&#.�� ��� ������#� ���� ������&��$� ��� ��#�#�=�#� ��:�� �� ������� �������� #�������#��������&��������������&�������,�"��B� ����&� ��#���� I,�

� (��� 1 ���� "&� � !� +������$� � !.� ���� ���� ���&�������� ��� ���� :� �#� ��&���"�������� &&�� ���� (�� ���&����� � ��&��� ������� ��&��� �5������ :����$� �� �����*������ :����� �� ��#��� ��� ����� ���� �5��������#�&��� ���� ����� �����$� #����#� �$� ������&���� ���B� ���� ��� ��� ��������� ��� ���&����� ���� ��&��� ������&& �� #� ���� ���6��#� ������������%,�L�� ����� ����3��&&�������#��M�

� (��� 6������&� 1 �������� �� ��&��� �5������ :����$�� +8�5��������� /���&� � !.��#����������:�'� ����#�����#������������� ���������������:,�

� �&&� ���� (�#��� � !2:� �ID���JI�J� ����� ���� ������� ���������� +A�&$� � !.3� (���#���&������ #� �&��� ��� � ��&��� ������� ��&��� �5������ :����$� �� �������%��� #� ��(/� *������ :����� �� ��������� ��� ����� �5������ ��#�&��� #� ���&#���� �#�������������������$,�

� (��� 1 ���� "&� � J� +������$� � J.� ���� ���� ���&�������� ��� ���� :� �#� ��&���"��������) �&&� &&������A����/ ���������������&�����������������&������������&����5������:����$,�

� ������� ��� ���� ������� %��� (��� ��� �� �� ��&��� �5������ :����$�� �� ���� ���������������� J�������� ����#$������������ ���,�

� /������ 663� ��&&�� &����:� �������F�*������:���������) $�#�������� ��� � ��#�&�#� ����� ���� �D������#�������������"F�"����������&�&��

!I�

�� &�������������������&��$��������������&����5������:����$�+����:.�"��B� ��� &�������������������&��$��������������&����5������:����$�+����:.�"��B� ��� &�������������������&��$��������������&����5������:����$�+����:.�"��B� ��� &�������������������&��$��������������&����5������:����$�+����:.�"��B� �����

� 6� ���� &��� � � $����� ������ ���� ���� ���&� ��:� �� � � �������3� ������� �=� �� '����&� ����&#���� ���9���$��6��&#��������&#���"�&#��'�����#�����%���#�;��#��,�

� (����� �������+<������8�5��������#�:��.����������������$�,��

� *B��� �����&� �����$�� ������� �����&� ���� +�� ���&� ��:.� �� ��� �������3� �$������<������6 �&#��6�&$��8����������) $��:&������:&������#�:) �#�,�

*����#*����#*����#*����#�&��$�&��$�&��$�&��$�����

� 8����E������������� �&&� ����������������������#��&�#���&����5�����������$��+��:.�#��������$���� ������ ��������������&��$���� �#� �������:�������������� �������,��

� *�&�#���A��$�� !���� �� �����������D�� ��������� D��E�����������������#��$������#����*$�� !�

�:���������*������:����:���������*������:����:���������*������:����:���������*������:��������

�� / ������&����������&���:�������#�&������&�������F� ��������+�5����$���./ ������&����������&���:�������#�&������&�������F� ��������+�5����$���./ ������&����������&���:�������#�&������&�������F� ��������+�5����$���./ ������&����������&���:�������#�&������&�������F� ��������+�5����$���.�

o ��&�������������=� ��'����&� ��<��������&#���� ���9���$��9��� ���6�&$��8�5���������*&���������&#������) $��"�&#��"�����&��:&������#�����%���#�;��#���

�� �� ��������) �����&���������� ��� ���:��� ��&#���#2��������&#��&$�� ��������) �����&���������� ��� ���:��� ��&#���#2��������&#��&$�� ��������) �����&���������� ��� ���:��� ��&#���#2��������&#��&$�� ��������) �����&���������� ��� ���:��� ��&#���#2��������&#��&$�

o ��&#��6��&#��8�5���������#�"�&#��

� ����&����������&���:���I� �����������&����������&���:���I� �����������&����������&���:���I� �����������&����������&���:���I� ��������o /������������������$��6 �&#��8�����#�* �#���

� ����������������+��*.��������#����#������������������������%�/ ����"&�

���������Q���&�����c��������� ������������������������������������������� �������������&��5���������#�������#2���#����#����#������ ���� ������&��$��#�������������&���&��������c,��

��� ��:�67�"��B� �3�(����:�67����B� �����#����������������������"�&���"��B� �����#���&����

����������� �������������������������������� &���� ���������) ��������*������:�������� ��� F,��

�� :����&���������:�67���&����������&�����&����������������������:������������������ �� &�

��) &�#������ ����������#$�����&�������� ����������� �#�����#���������������������������#���&���#����#�&���������� �&��#��� �� &���� �#������������&#�) �����E������������ ���� &�&$�����#���#&���#���� ������������������� &����#�&����#�����5����� �������� &���&��,��

�� �(������#$�����&�������������������#���������������&������#$�) �&&���� ��&#���+��#�I�

��$���.�#��������������,�: �������+���������3�&�#�� #����������$&���� ��$�#� �����.�������������&�����$��&�����#�: �������+�������������� ���&&����.��������

!F�

�����&���������������B� �,�X�����������) �&&�������#�����������5���������������#���#�&���&&������#��&��#�������#�������� �����) �&&���� �&&� ��#,�

�� �/�E�����������������������#����������#��������%�����������������"�&���:��#$,�6��

� &�#���E���������� ��&#�� �̂�������&��5����������) $�������������#��� ���#�������$,�

�������"&��������"&��������"&��������"&�����

(���B���� ����) �&&����&� ��#��5��$������ ����� ���#������� �����,��(��$�) �&&������E���&$������ ��) �#�� �� �� ��� � &�#��� ���� ������ ��� � ������� (��� ��� �� ���� ���� ������� ��&����5������:����$,�(���������� ��) �&&3���

� ��������#��������*������ :����� #��������������� +�� ���� (������ �.� ��� #� �#����������&���#�&���#������ �&������������������&&�� &����:��������F�*������:���������) $�#������������ ��#�&�#������ ���� �D������#�������������"F�"�������������&�&�,�

�� ��� ������#��$���������������������F�*������:�����_ ����) $�_ ��#�#������������_ �

������� ���������� +<9� :/��7�� ��0� #� �������.� _ � ��<�� _� 1 �7� _� ���������� +%:/���<�.�_ ���&�����%����B� �����������,�

�� *���#� ����������������&&�� &����:�������#����#� ��#��������������&������������&��������$�

#�������##����&������+�:�67����������.,�����

!!�

"�����&�%����������������������'�/��"�����&�%����������������������'�/��"�����&�%����������������������'�/��"�����&�%����������������������'�/����������

�����������6::�����������6::�����������6::�����������6::������#��&����������/�� $�+%�/.��9���$��#��&����������/�� $�+%�/.��9���$��#��&����������/�� $�+%�/.��9���$��#��&����������/�� $�+%�/.��9���$����

����(��� �) � ������� '�/��'�/��'�/��'�/��� '���&���� +''''����������� �����&������ ////����������� #� ������ ���� �������������� &������ ��.� ���� �&&�������������5 ����#�������� ����������� ���� &������,� �(�����) �&) ������#�������� ����� I,�

*��"�� ��&������'�/��*��"�� ��&������'�/��*��"�� ��&������'�/��*��"�� ��&������'�/������

(������#������(������#������(������#������(������#�������������'���&���$�:$�������'����/���������������'���&���$�:$�������'����/���������������'���&���$�:$�������'����/���������������'���&���$�:$�������'����/������������

(��� ����� ����#� �� ���� ����� �� ��������� ��� ���� &�� ) �� ���� �� �� &� ���#�� �� ���������������&�����#��#���� D,��6�������#�) ������=�#�������������#�������� �������������) ���� �) �� ��&&���� �5������� ��������� #� ���� �� ��������,� � (��� ��� �#���� ) �� #�#� ��#� ���#� ���������,� %�������&$�� ����� ���� �� ) �� ���$� ����� ���� �� ���� #�� ) �� ����� ���,� � (����#����$������#�����G��#�H�����G������&��H,���

'�/��3�(���'������'�/��3�(���'������'�/��3�(���'������'�/��3�(���'����������

����$����� �������5������ ���� &���) �� ��) ����&��#$���������������������JJ���������&&�) �������#���������,� �1 �����������������&����#�#�����&$� ���&�5�����������,� �(�5� � ���� �� ������ ����#����&� � ����,��:��������#��������#� ��������E����#��$�� � ,���

'�/��3�/����#�"�� ��&������9���� �'�/��3�/����#�"�� ��&������9���� �'�/��3�/����#�"�� ��&������9���� �'�/��3�/����#�"�� ��&������9���� �����

'�/���������������#������$� &���#����� ������) ���������#����$�#� �����,��(��������� ��&�������'�/�����3�

� '���������3�/&&� �#�����&����#� �#���� �������#������ ����������������������#��������) ������ &��/�� $�����&����,�

� ��&����3�/�����������) �&&��� ���������) ������� ����&&�&��������#������ ���������$������ � ���+:0��.��

� (��� /����������� ��� �#����� ���� �) � �&����� �� '�/���� ������ � ������ � ������ ����������������#����������������&�) �������� ���� &�,�

� '�/���������������� ��������������&���$����,�� �� ��$����&#������� ����������������� ������ ��

�(�����) �&&������) ��& ���������#����������&��$��) �� ��� &�#��3�

� 9���� ���$������������E���������+��#���������.�� '�����������������&&����������&���� $ &��� 7�&�����������#����$������������������ ������#��������#� ���) ������&��� ����� 7�&�����$� ����� ����#� ���������� 7&$��U ��������� ��������&���#��$������������� (�����#�����&������������� ���������$������ � ���+:0��.�� 7�&�����$���� ���������������������������:0����

��

!J�

6#����$� ) �&&� ��� � �B��� �&$��� �� ����� ��������� �� ���� ������� #� ����� �� ��&���� ��&$� ����������� ��E��������,� �(����� ���� ��E�������� ���� �#����$������������������ ������#��������#� ���) ������&��� ���,���

6������#���������������) ����'�/��6������#���������������) ����'�/��6������#���������������) ����'�/��6������#���������������) ����'�/������

(������������������������'� �3�

�, �=�#��������� ��������$�� &����� ����#�8��&&��,�/&&��*'������ ���) ���������=�#�������������������������#�#�) �������������

�, '� ����#������������&������ �#�����������&&����������&������+:���$�<��:����.�

D, 7�����������������������������������#�����#�) ��

6���������&�)6���������&�)6���������&�)6���������&�) ����

������������ ������������ ���� ������������� ��������� ������� ������� �������������������� �������� ��

�� ��� ����� ��

��������

���������������� ��������������������� �����

��� !!

"#������������

���������$% &'

��� &&(

��������������

������)

�*�+���,-.��,

�.��,���/����

0 ����+�

��� &1!

��� � �����������

���2�� ����������

��� &13� &1�

0 ���������

����4�

�+���� /"#��

5��������5�+����

����

�5�������/���������5�������/���������5�������/���������5�������/������������

� 6�������� �� ���� &��� �� ���� �&�� �5������� ���������� ��� ����&$� ��#�&����#� #���������#��$��#����$,�

� (����������������#�����E�&��$� ����&,��(������&#������&&�#������������ ���#���� ��������&�������������������������#�#�,�

� �5���������&�����������&��$�����#����$� &&���������� �����#�����������$����,�� (�����������#������#� �������������������#�������������,�� ����������������#�������&���&������� ���� ����&,�

J �

:���� ������0��$�������� ���+:0��.:���� ������0��$�������� ���+:0��.:���� ������0��$�������� ���+:0��.:���� ������0��$�������� ���+:0��.����

(�� ������ � ����� ���&$� ����� &���&� ��� ����� ���� ���� ���� ��&��� #� ���� ���� ���������� :0��������&#���� ��# ��) ����������� �����$���� ��&���������B� ����� ����&��������� &�#��3��

� 6#����� �������#��� ���������� �������������+/��,��F��/�5�`666.�� "����������#������) �#��#��������������Q�&�������#� ������&�����+/��,��!.�� 7�&�����$�*����������������������$��#����$��+�/��,�I ��� .�

"��&����$��� &�����"��&����$��� &�����"��&����$��� &�����"��&����$��� &���������

(�����������#���������#�������������#����3��

� 6#����$�:0������������ ���&$�#������) ����� ������ ����������'�/����� :�������#� ����������������������������) ����������������������� �#������ �����&������� ���������� �����$������������������&�������,�

�(����� �����������'�/����$�����) �&&�#���#�������) �&&������#���&��$������������������ ��������#��5 ������������,���

J��

7������) ����������:�� ���������/ ��������37������) ����������:�� ���������/ ��������37������) ����������:�� ���������/ ��������37������) ����������:�� ���������/ ��������3����(��������"�����������������(��������"�����������������(��������"�����������������(��������"�������������������������

/#����9 6�:/#����9 6�:/#����9 6�:/#����9 6�:����9������#��&����������/�� $�+%�/.9������#��&����������/�� $�+%�/.9������#��&����������/�� $�+%�/.9������#��&����������/�� $�+%�/.����

����/� ��������&� ��� ������� ��� � � �������� ������������� ��������&� #� ���� ���&����) �� ����� �&&� ��#�������&�������&�,�6������������ �������������5����#��� ��������&$��JF ��#� ���$� ������ ���&��� &� ���&��� �� �5�����&$� &�) � �����������,� � (��$� ) ���� ���#�#� ���� #�����������������#��#���#��������&����&�����#������#������������&����&�������������� ����������������� ���� &���&&�����&���&�,�

(���"������������������&�:�� �������(���"������������������&�:�� �������(���"������������������&�:�� �������(���"������������������&�:�� �����������

:�� �������������������������&��$������������� �������� ����&$,� �(���� �����������#�� ���) ������� ������#�) �� ���&$��) ������#������&#����&��,� �(���������$����� �������������������#� ��������������� ���#������ ����&�������������������� ���,�

������$������������&�:�� �������������$������������&�:�� �������������$������������&�:�� �������������$������������&�:�� �����������

:) �#�:) �#�:) �#�:) �#�����

6�������&$��JI ���� �������� ��:) �#�� ���� �#�� ���������&��,� �(�����������&�:�� ������� +�:�.� �� ���� :) �#���� *������ ��� ����&� ������$�� ��� � �������#� ���� ��� ���� ����&�������� *�������� "������� �#��� ���� �������$� ��� ���� :) �#���� ��������&� "���� ����/�� $,��:��&�����������������&�������) ����#������������ ����������� �&&� ��#��&&$�#����������#�#������#� �������:��#��:������� ����#�����&����&��������������#��������������������� � ��������������&$��������&������&������&���������&���+�,�,�����.,��

(������#� ��������������:�� �������(������#� ��������������:�� �������(������#� ��������������:�� �������(������#� ��������������:�� �����������

9�����#��$�����:) �#������������&�:�� �������#��#������� ����&�����������#� ���� �&����*��������� ���� ���#� � �������� #���&���#� � ����� ���� �� ���) ��� ������ ��� ���� ���,������������ &�#�3�

� ���) $�� 6 �&#��� ��&#��� <�����+9���&#.��� :) �#��� �����6�&#�

(������������#��) ����� ������$���� �&&� ��#���� ����#����&�������� ���� �&&� ����#�������,��

(���9����/���� �(���9����/���� �(���9����/���� �(���9����/���� �����

6��J!�������9������������&�:�� ������������#������$������ �) ������� ����&�������������������) � ���� &��&����&����#�) ���&�#���� ����&����������������������&��5�����������������������&�#�������� ����,�(�#$������������) ����&&��3���������&���� ����������

J��

������������� ���� �� 9���$� #� ���� ��� ������ ) ���� ���&��� ����� ���#���� �� ����� 9���� ������������������) �#����������������������� ��������&���&�,�

��������&�:�� ������������ ���������&�:�� ������������ ���������&�:�� ������������ ���������&�:�� ������������ �����

0��$��� ��&$���) ����������&�:�� ��������) ��������������� �,�(�����������������8>7�����������"Y����#��&>������������ ��������������������&����#� ���#�����������&����) �����������#�����&���,��(����� �#��������8>7�����������#��'� ��� �������&�X�&��Y�#��&>����������) �� ��� ���������&������������/E����������������� �,�

�� &������ &������ &������ &��������

������� ���������������������&�:�� ��������#�������� ���������������������������� ���� ����� �������� ��� � ����$,� '�/��� ��E������ ���� �#���#��� ����&� ��� ���� ��������������� ����#������$��#����$,����������&�:�� �����������������#���� ��$�������������,�����������������&������������� ���� &������������������#����������������������#��������� ���������� ����&�#������������,����

JD�

�����������������������&������ &������������������������&������ &������������������������&������ &������������������������&������ &������������#����&���*�������:����$�������#����&���*�������:����$�������#����&���*�������:����$�������#����&���*�������:����$��������

<���&���/6��:<���&���/6��:<���&���/6��:<���&���/6��:��������� &��*������<��� ���������&����#����� &��*������<��� ���������&����#����� &��*������<��� ���������&����#����� &��*������<��� ���������&����#����

����

������������"�&� $�����5�������������"�&� $�����5�������������"�&� $�����5�������������"�&� $�����5�����

������������ �� �#� ����� ���� ������ ������&� ��&� $� ���5��3� '���&���$�� "��&� � ��&���� #�6������&�#�������� ��&����� ����� &����&�����) �� ������������� ������������ ���� &�� ���#����������#����������&�"���� ����/ �,���

����������������������� &��*������"&����������������������� &��*������"&����������������������� &��*������"&����������������������� &��*������"&����

6�� I������ "�����*������� &� ��#���������� &��*������"&��) �� �� �#� &&$� ���#�����) $��#������������������&� ���� &�,�6���������) �����������6��������:����������������� &�� *������ "&�� ������������ �����#��� #� ����������� ) ���� ���� ����� ������&����������� #� #�� �� ��� ���� ���$� � ���� ���� ���������� #� ������ ��� ����� �� ���� ��&��� ����#��,� (��� ������������ ������� ��� ������ �B��� ������3� ����&� :����$�� #� :��#�����(�����#�"���&����:����$���#�'���� ��:������,�

(����#�(����#�(����#�(����#����&���*�������:����$���&���*�������:����$���&���*�������:����$���&���*�������:����$����

7������)7������)7������)7������) ����

(����#����&���*�������:����$�+��*:.�����������) ���B������B� �������������&�:����$��#�:��#�����������������������������������,�(�����*:����������������$����) ���:������ ���#����&����#��#�����"��&� ���&���/�� $�����#,��6����������&���&��������$�����#�����������#�� �� ����� #�� �� �#� ����� ��� ��������&� �5��������� ���� � #� ��� ������ #�����������������������&��������#������������� ����#������ ����� �� ������� �,�

7�B� ���������������*:��������������������7�B� ���������������*:��������������������7�B� ���������������*:��������������������7�B� ���������������*:������������������������

(�����*:���������������������������3�� ����&�������&&$���������������&������������������������&� ���� &��+������������

�����#.�� "����#�����&���#������� �����#������������#�&&�) ����� ����������� ���#������� ����

����&����������������#����) ������#�#�) �������#������������ ���������� "����#�� #�� ��� �5�&���� ��&��������� ���) ��� ��������&� ���� &��� ��$�� &� ���������

#���&���������#�������������������E���������,��(��������$�������#�#���������#������������ ������ �������������5������������#������&������� ��#��� ��� ������ ����������� ������� #� �����,� �$ &�� �� ���� ����� � ��� F� #� ��� � ������� ���&� �����$�) ������F��&����&�� �&&� ���������,�(��� �&&� ����) �&&���� ��������#� �� ����� �������#�) �&&� ���������5����&$�JIU ������������&����) ����� ���&�� ��=������ �������� �������#�I�FJ,"��� �����) �&&� ��� �������) �#� �� �����#�) �&&� ���&���� �E���������� ) ���� ��������� �3���&������������������#����#����#� �����������&����������������������&�� �����#��� ���� ���� � ��������,� /� ����&�� &�� � ��� ���#� ��� �&&� �� ��$�� &� �������� �� �� �� ����������$�� �#��� ���������$� #� ��� �&����&��&� �������� ��$�� &� �����$�� ��&� ��&��� �5��� �&��#� ��������+��������&��5����������������&��������#�������� �#���� �&��#���������� ������#��������&��#�

J��

�������$�� <�/� ���&�.�� #� ����� �������� +��������&� �5��������� ��#���� �� ��&������ #� ������.,���&�) �����&���������������&� ���� &��������������������#,�/�������#�������� &�� ��������������#������ ���������&��������������$�� &��������#���&� ��#�&������$�����&��,���

Urine

Urine

Urine

Urine

Urine

Urine

Plasma

Plasma

Plasma

Plasma

Blood & Urine

Matrix

���2400Pyrethroid pesticides(5 metabolites)

�����5200Cotinine

3000

2400

2400

2400

1500

1500

1500

1500

5200

Sample Size

� *��Phthalates (11 metabolites)

���Organophosphate pesticides(6 Dialkyl phosphate metabolites)

���Perfluorinated compounds(PFOS, PFOA, PFHxS)

���Bisphenol A

���Phenoxy herbicides (2,4-D and 2,4-dichlorophenol)

���Polybrominated compounds (10 congeners)

���Organochlorine pesticides (14)

���PCB (24 congeners, Arochlor 1260)

�����Metals (Pb, Cd, Hg, Mn, As, Cu, Mo, Ni, Se, U, Zn, Sb, V)

60-7940-5920-3912-196-11

Age (years)Measure

* 20-49 age group

Environmental Chemicals (CHMS Cycle 1)

���

����� &������ &������ &������ &���������

(����#����&���*�������:����$�+��*:.�������������� ���������������&����������������#$��� �#,� � 6�� ) �&&� �����#�� ���&��� #�� ��� �� �� ���#�� #� ��� &&�) � ���� ��������� ) ���� ��������&����� ���#�#�) ���������� ��������#�) �&&����������� �������� �� ���� ������� ����� ��#���������,�6�##������������) �&&������&���&�������#���&� ������������#��#�����&��,���*:��$ &��������������&�������,���

J��

:�� ���&����������#�1 �7�*�&��:����$:�� ���&����������#�1 �7�*�&��:����$:�� ���&����������#�1 �7�*�&��:����$:�� ���&����������#�1 �7�*�&��:����$��������"���������7��� �"�&&��������"���������7��� �"�&&��������"���������7��� �"�&&��������"���������7��� �"�&&������������

:�������"/';:�������"/';:�������"/';:�������"/';����<�<�<�<��������������#�:���$��]��������#����#�����<��������1 ��&#���&���7��������������������#�:���$��]��������#����#�����<��������1 ��&#���&���7��������������������#�:���$��]��������#����#�����<��������1 ��&#���&���7��������������������#�:���$��]��������#����#�����<��������1 ��&#���&���7�����������

����(��� 1 ��&#� ��&��� 7�������� +1 �7.� ����&����#� ���� 9&��&� ���������*�������� :$����2���#� �����������������#�����������������+9�*:2���#.� ���JFI� �� �&&�������) ����%��"�#��������#�#�/��� �&���&�7��������+�/7.,��6��������� �&&� ����#���������#����&���&��#����#������������$� ���� &�������#,��(��������������������#�#��$�1 �7� �&&������� ������#�1 �7�*������:�����#�������������������$�������� �&���������� �#��,���

1 �$�����*�&�K�1 �$�����*�&�K�1 �$�����*�&�K�1 �$�����*�&�K�����

������&���������#�#��#�&&$������&$����#����������#���������5���������������������&��5������� #� � �#� ���� ��� ��������&� �������,� ���� ���&���� ) �� ���$� ��� ���#� �������&�� �#� ����� ��� ���� �5������� ��� ���������� ���� � ��&&����� +"7"�.�� � &�#�� ������ ��&����&��#��#�#�������������,����) ��������������&������������������5�������������"7"��#������������������ ����,�

1 ���/���"7"�K1 ���/���"7"�K1 ���/���"7"�K1 ���/���"7"�K����

"7">�� ��� ���� &�� ������&&$� ��� �������&&$� ����#� �#� ���� ��������,� (��$� ��#� ��� ���&������$���� ���������#��� &�#���������&�,��(��$�� &�#������ �&���������� �#����� ����<<(������ �&����<��&#������5 �&�����=���#��#�����&� ���� &���� ����"�����#�����&�) ������� ����<��5��#���=����,�(�����������:�� ���&�� �������"7"�3� �/&#������&��#���<<(��<��&#�����#�������� �&����*���5��(�5��������5 �&����=����"����"�<<�#�"�<�,�

1 �$�1 ���$�/�����"7"�K1 �$�1 ���$�/�����"7"�K1 �$�1 ���$�/�����"7"�K1 �$�1 ���$�/�����"7"�K����

1 ��) ���$� �����"7"�� �� �������$�������5� ������������#� ����������� ��� �&� � ��� #������������$�������� ��,��8���������5������� ���� �������������$����������#���&�������������$�����������#� �����$������#� �����#� ����� �� ����,� �(��$�#�����#���#�� ���� &������5� � ���� &������������ ���&����������$��������,���

1 �7�:����$�����"7"��������*�&�1 �7�:����$�����"7"��������*�&�1 �7�:����$�����"7"��������*�&�1 �7�:����$�����"7"��������*�&�����

������JJF����� F��1 �7� ����#�����������������������&��5����������#������#��5���#�#��5��&����"���� ��������&�� ����#������#��������������&��� �������� ������5����#���������� ���� &���������� ���������#��,� (��� 1 �72%��"� 9&��&� :����$� ��� ���� *�&�� ���� "7"�� ) �� &� ��#� ��<� ������ � F,� � 6��� ���� ��� ��� �����#�� �5������� #�� ���� ��&#� ������ �� ���� ��&����� ��� �������� ���������������:�� ���&����������#���������#��##����&� ������������������&� ���&���������������"7"�,��(���:����$����&�����F����� ������ ���������������%��������,���/ ��#��������������� �����������������������������������#���������) ��������������,� ����������#�������&#�����������#������� ��#�#���������#,�����

JI�

"��&� ���&���6�� �����������������:��#���"��&� ���&���6�� �����������������:��#���"��&� ���&���6�� �����������������:��#���"��&� ���&���6�� �����������������:��#�������������%���#�:����������%���#�:����������%���#�:����������%���#�:������������

8��$�6,����<�/*8��$�6,����<�/*8��$�6,����<�/*8��$�6,����<�/*�����������7��� �/&$�� &�(�5� �&��$��� �������&�������������������&���&����������������������7��� �/&$�� &�(�5� �&��$��� �������&�������������������&���&����������������������7��� �/&$�� &�(�5� �&��$��� �������&�������������������&���&����������������������7��� �/&$�� &�(�5� �&��$��� �������&�������������������&���&���������������

<����������<����������<����������<�����������&�#�"���������%:/�&�#�"���������%:/�&�#�"���������%:/�&�#�"���������%:/��������

(��� ���&� � ��&��� ��� �� ��� ���� �<�>�� +������� ���� <������ �����&� #� "�������.� ������������"������������%���#�:�����) ���������#��$�8��$����#��,�

7������)7������)7������)7������) ����

(���"������� &�#�����������&���&���#�����������5������:����$�+��/��:.������/� �� �*��������/���������"������+/*/".������/8:"/������������#� ����#���������������������/���� ���������������������&����������,��1 ��&�������������:��������&������#���) �@�������$����������/��:����������#�) ������ �����) ���������6��<�����������&����&#��>��:��#$,�6�##��������$����� �������I ����J ����#����&��� &�����������������$����������&��#��������� $���������������������#�������������� ��������,��(��$�&��� �#� �����#������� ���������������� ���� &��#��#������&$�������&������������ ������ ������&����� ������#��&��,�

(�����/��:�:��#$(�����/��:�:��#$(�����/��:�:��#$(�����/��:�:��#$����

(�������&���&���#�����������5������:����$�+��/��:.����#��������#��$���������&����������� ��&��� :������ �� ��� ���� �<�,� � (��� ����������� ���� ��������&� ���� &�� ��� #��� �� ��������&� ������ ���� ��������&� ��&��� +����.� &������$,� (��� :����$� ������ ����5����&$� � �����&������$�������������,��(���������������������&��$�������#�������%:�����&�������) ��&�,��6����������� �&&� ��#��������&�����#�� &�#���#���&�#�������$����$�� &�#�&������$�#�,��(��������$� �� ��� �������������������� &�� &�#�,� 6����&� ���&������/��:����#���������������#��� �����&&$� ������&� ������������ &�#���������&���#���#� ����5������������ �����#����"��������) ��� �������#��� ��#� ����� ���&��#� &���&�� ����������&���,� �(��� �����$������&��������#�#����&���#������"7"���"�<�����"/����� &����#�����&���,��<��������/��:� ��������������������&������� ���#���&�� ���������,�

(�������&�'�������������5������������������&������ &�(�������&�'�������������5������������������&������ &�(�������&�'�������������5������������������&������ &�(�������&�'�������������5������������������&������ &�����

(����<�>������&� '������������ �5���������� ��������&������ &�� ��� ������� ���&������������� ��������� ��� ���� %:� ����&���� ��� ��&� ��#� ��������&� ���� &�,� � 6� ���� ����������&� ��#� ��#�&��� ) �&&� ��� ��#��#� ����$� ��5� �����,� � (��� ���� ��� �������#� ��� �&��#� #� ���� ��������#�����,�����322) ) ) , # ,���2�5������������2��

JF�

����������������������:&���������� &�����������������������:&���������� &�����������������������:&���������� &�����������������������:&���������� &�/ �/ �/ �/ ���������

8�B�;7�7���;78�B�;7�7���;78�B�;7�7���;78�B�;7�7���;7 ��������&������ &���������*�����$������&����:&�����#����&������ &���������*�����$������&����:&�����#����&������ &���������*�����$������&����:&�����#����&������ &���������*�����$������&����:&�����#����

��������*�&�������*�&�������*�&�������*�&�����������

6��������6��������6��������6��������A�d��A�d��A�d��A�d������:�����:&����:�����:&����:�����:&����:�����:&��������

����

8888����&��������������6��&��������������������������&��������������6��&��������������������������&��������������6��&��������������������������&��������������6��&��������������������������

(������ �#� �����������������&����������������������:&�������������������#�����&�&) ��������������������� &������������������#�������� �����#������� ���� &�����������&�/ �� �� ����� &��� ���� "7"�� #� "6��� ��������� #� ���� ����&� "������ �� "��&� � ��&��� �� ����&����) ������������&�"������������� &�:���$,�(�������&�"��������"��&� ���&����������� �&�� ������������������������#������ ������&������� �� �������#������$������������&������ � ����� ������&��,�1 ������&��� ��&���#������������������/ ����"&�������� &� :���$�������&#���� ) �� �� ) �&&� ��� ��������#�� ��� "�&����,� 7����� &����&����� ��� � &�#�� ���� ���������������&�#���&���:�����$�/ ����"&��1 �7����#�&�����#����&�������������B� ��,�

1 ������9�����#��� ��1 ������9�����#��� ��1 ������9�����#��� ��1 ������9�����#��� ������

(��� ������������ ������� �� :&����� ��� �� �#� �$� ���� 6�������� ��� ��&��� #� ���� ����&������ &�� ������ #� ��� ���#���#� �$� ���� A:� 6�������� �� ��������� ) ���� �5���&� �5������ ����������&����������,�

:����:����:����:�������������7�B� ����������7�B� ����������7�B� ����������7�B� ���������

(������ ���������������������"������ �����������#��#���������5���������� ���� &��#����������&��#���&������ �������������������������:&����,��(��#���������$���#��������&���������� ���&����#����#������������&�#������ ������5������,�

8��8��8��8�����������7�B� ����������7�B� ����������7�B� ����������7�B� ���������

6�����&�������������"���������������&�����5�������#������������������������������������&���������� ���=��,��(��$��&��������������&���#�������&�����#�������������������,�

<�� ������������������&�������������"�����<�� ������������������&�������������"�����<�� ������������������&�������������"�����<�� ������������������&�������������"���������

(�����&� ��#������������ &�#�����&��"�����#��5����#�"�<<�����&��#�������������#���������&�,��(��� � &����� ������� ��� ���$� ���� ��� ���#� �� E����������,� � (��� ������ ����&���� ��� � � ������) ����#��������&�����������D� ���������������#$��������������&��#� ������#������,�

0��������������������������������������0��������������������������������������0��������������������������������������0������������������������������������������

:&����� ��� ������ �����������������������������"������ �������� $����� !?� ����) �� ��) �&&� �����&&��������:&�������������$,��6�� � �����$�) �&&������������������&����,���

J!�

(���� D��&������"�&�����/ ����"�����������&���"�&� $(���� D��&������"�&�����/ ����"�����������&���"�&� $(���� D��&������"�&�����/ ����"�����������&���"�&� $(���� D��&������"�&�����/ ����"�����������&���"�&� $��������

����70/�70/����70/�70/����70/�70/����70/�70/�����&������/�� $���������#����&������/�� $���������#����&������/�� $���������#����&������/�� $���������#���&������&����&������&����&������&����&������&��������

���������$�������������#���&������&#��������$�������������#���&������&#��������$�������������#���&������&#��������$�������������#���&������&#�������

/�������������������&� �#����#�#����������������������J! ��#��JJ ������&��#�������#��� �&� 5���$���) ��� ��&#� ������� ��&��#� ��&��� ��� ��,� � "���&�� &����� �� ���� ��&&���#� ���� &���� ���#� �������� ���&�#�&� &������������#�������#��������&����,�6��������������������#��5�� ���������������#� ������JJ!����������&���&�������������������������&�&���&�����&����,����(��##����������� ������������ �������&������"�&���"��B� ��������������������) �� ����#�����������JJJ����� ����� �#�����&������ � �����������#�����&���,� � �(�������&�������������B� ����� ��#��������&� �#����) �#��������) ��� ����$��������#���������&���&�������&����&���,���6� � ��� � �&������ "�&�����$� 6���������� ���������� �� ��������&� ��&��� ) �� ���� �������&�������&� �#�������&#������������ ������ ��5�������#���&� $�#� ����������,��(�������&������ ���&���&� $�#� �����) ��������&$� ����#��������&������"�&����,�

(���"�����������&�������<� �������� D(���"�����������&�������<� �������� D(���"�����������&�������<� �������� D(���"�����������&�������<� �������� D����

��������&���&����� ���������������"�����������&�������<� �������� D�#�) ��������$��������#������������������&� ���&�����&� $,��(��� � �����������<� ����� &�#����������&��������������������#���&������) ����#����������������,�(���<� ���������#������������&��������������� ������������������#� ���5�������#��������� �����&� ���&��������������&����#�&������&���� �� ���� ������ ��� �5 ��#�#� #� ��� ���� ������&��$� ��� �����&� ��&��� ���� ��� ��� ����#��������#,� (��� <� ���� ����� ��� �#���$� ���� ���� �&������ ��������� ��� ���&����� � ����������������������,���

(����&���������������#���&������) ���(����&���������������#���&������) ���(����&���������������#���&������) ���(����&���������������#���&������) �������

��������� #� ��&��� ��� ��� �&$� ����� � �� �� ��� ��� &��� ������&� ��� ���� ���#� ����� ��������&� � ���� ������� #� ����� �� ���� ���� �,� (�� ������ ���� &&� ��� ����� ) �� ���� ���� ���� � �������������5������#�� ��������������������&#���� &�#����� �&�� ��������) ��������������,��(����&������ ��������� #� ��&��� ���) ���� ��� ������#� ��� ������ &���&�3� 8���&� ��� &� &� ��������&���&������� ���O�8���&��������*�����$����"��&� ���&���#�����*�����$����������������O�#�8���&�D���� ������ ���������������) ��� ��$���������������������"�����,�(����&������&������� ���������������&���������&���&���/ ����"&�����#����������������������&���&���/ ����"&��) �� �����&����������������&�����������$,�

JJ�

'�E��������'�E��������'�E��������'�E����������������������������������������"������������������������������"������������������������������"������������������������������"����������������������"������$�/����������������"������$�/����������������"������$�/����������������"������$�/��������������������&������ &���������&������ &���������&������ &���������&������ &�����

����*����A/�(%���*����A/�(%���*����A/�(%���*����A/�(%�������

����&�"��&� ���&���6��������+;(8.�����&�"��&� ���&���6��������+;(8.�����&�"��&� ���&���6��������+;(8.�����&�"��&� ���&���6��������+;(8.�����<�������������������&���&����;���������&#<�������������������&���&����;���������&#<�������������������&���&����;���������&#<�������������������&���&����;���������&#����

���������������3�/#������#�8�����������������������3�/#������#�8�����������������������3�/#������#�8�����������������������3�/#������#�8������������

���������������� ������������� ��� ������&&��5���������#���&&����) $��#��������������$��&&� �������� � &� ����� #� �� ������������� &&� ��������� #� ������� ���#� ��,� ������&�������*��������&��������,��6����������&� �&������&&� ���� &������5���������������������������� �,��6�����&� ����5��������#�������&$�����#�������� ���� &�,�����&��� &�9��#�&���0&����+�90.������&�&�������&$� � &�����#� ������� �����#�,� � '�&��������� ���������������������� ����&������ �5������� #���&����������&$��#������#���������� ���� &�,�

1 ������&#�1 ���5�� �����������������*�"�����K1 ������&#�1 ���5�� �����������������*�"�����K1 ������&#�1 ���5�� �����������������*�"�����K1 ������&#�1 ���5�� �����������������*�"�����K����

(� �� &&$(� �� &&$(� �� &&$(� �� &&$����

/� ������� ��*� "������ ) ��&#� �����#�� � ������� #����� ����� ) �� �� ) �� ��&#� �5�� �� ��#$����#��� +��.������������&� ���� &�����������#��� �� ���#�������� �#������������ +�������� &�����2�#�����&�� ���&2����� �� ���5����$� ��� �5������� ���� ���� ���� ��#���� ���� ��$�� � ���������������#����� ����������#� ������ ,.,�

"��&� �"�&� $"��&� �"�&� $"��&� �"�&� $"��&� �"�&� $����

/����������*�"������ ��&#������#����&$�) ����������������������,��6�� ��&#��#����$���&���&��������,� � 6�� ��&#� �����#�� ���# �� ���� ��&� $� �������� #� #���&�����,� � 8��&$�� ��� ��&#� ��������������������&� $����� ��������#� �����&��$,�

/��&��&��$����/&$���/��&��&��$����/&$���/��&��&��$����/&$���/��&��&��$����/&$�������

/����������*�"������) ��&#������#������#������ ��#�������&������#� �����������#������������&� ,��%����� ����&$������ ��E��������) ��&#����#� ��#��������������������5��������������� �������#� ����&� ������ ����������#�������������,��6�� ��&#�&��������#��#�������#�&������5������������������5�������������#������������#$,�

'����*�����'����*�����'����*�����'����*���������

'�����&�������������������#��#�&$����) ��&#���� E����#�������������#���� ���� &� �����,��������&�) � � �������� ���� &���) �� ��) ��&#�����������������*�������������������������������������#�� �����,� �:� �#�� ���� &����� ������#���� � ����) �� ��) ��&#� ������#������#$,� �8���� ���� &���������� � �������������������#�#� ��#��������������$,�

1 ���1 ��&#��������'�E����������������������*�"�����K1 ���1 ��&#��������'�E����������������������*�"�����K1 ���1 ��&#��������'�E����������������������*�"�����K1 ���1 ��&#��������'�E����������������������*�"�����K����

1 ����#�� �����������������&���� ���&����� ����5����&$�� � �����&������ $����� �����������&��� #� &$���� �������� �&��#� #� ����� ���&��� ����� � �� �#���#�&�� � ���#� ���� ���&$�����#�"�";������������#�&���������������#$����#���#�#��������������������#���*�#�,�

� �

��������������������������������������������������������������������������������

(����������#� �����������"������) ��&#�������) ���� �����&&������������� $��,�(������������������������*�) ��&#�������) ��������� �����#������������&$��#����� ����������&� ���&���������#��������� �����&&� ������������� �����������#���&����������&���������#� �����&��$������������� ���� &� ����� ��&� ���,� 6� �������� ) ��� ��� �������� ��� ��� ���#��� ) ������� $��� ) �� � ����$��$� ����$���*�"�����������������������������"�����,��(������) ������������#������ �,����<����<����<����<����3�3�3�3�6��&���������#�6��&���������) e6��&���������#�6��&���������) e6��&���������#�6��&���������) e6��&���������#�6��&���������) e�����(��������E��������������#��������) ���#,�1 ����������������������K�1 �$�#��) ����#���� ���) K� 1 ��� ��� ���� �������� �� ��������� ��*� �� ������K� 1 ��� ��� ���� ������&�� ������� ������������K�

:���������������������������:���������������������������:���������������������������:�������������������������������

6��) �������������������������������*��������#����#$��) ���� ������������� �#��� ����������#���� ) �&&� �� #������ ��� �� ��������&����� ) ���� ����#� ��� ��&&����,� � 6�� ��� � ��) ����&� ���&� ��� �����) ��������������&�����#���&��� ��,��6�����&�����5 �&&���) $�������#� �����&� $���&������������#����&� ���&��� �����#��������������&������5���������&� ���&�����&� ���,���

1 ���������������������������1 ���������������������������1 ���������������������������1 �������������������������������

�� ���������) �������������*��) ���������#� &������� ���#���&�������������$�#��& ����� ��&� ������ ��� ��� ��#�#� �&���� � ����$� ���� ����� ����,� � (����� ��� � ����� ����� ��� �������) ��������#�������������� ������������������ �������,��(��������&����& �����#�E���� � ������#�����#����#�����������������&�����������*,� ���&&$�������� ��� ������ ���� ����� ��� ������ �&��) ��������#�����#� ������������ ��,���

7�������������������������������7�������������������������������7�������������������������������7�����������������������������������

1 �� ���� ���� �������� �������������� � &�#��� ���� � �� ���� � ) ��&#) �#�� #���&������ ��� ��*� ����#��) $,��1 ����������������%����) ����#�������&� ����#��) ����&����������#���&���#,��1 �����#����������#���&����������������%�����&� ����������������'�/���'���&�����#�) �������#������&��5��&�������������������*�������&� &�&���&,��7������������������&���������#���&�����������������&���&�������������#��&����������1 �7���%��#����/"�,��*�����������*� ��������� �������� �����������������&������) ����� ����&$�����,��6��) ����$�����������) �#����������) �#�������������) �� � ����&$����� ���� ��������������������&���&���) �&&���������*������:����&���&,���

� ��

(�������������������������(�������������������������(�������������������������(�����������������������������

(����������� �����*����������� ���#���&�� ����������������#��,��7������B���������&& �����&������������������) ,��/������������#� �&&������������ ���������������������� ���&�5�������#� ��E������ ������� ���&� #� ����#�� ��&��$� ���� #� ) �� ��#� ��� #���&��� ���� ���� ������� ���������#� ������&��������������������,�

:�:�:�:����$��������"�������"������#���$��������"�������"������#���$��������"�������"������#���$��������"�������"������#����

�����&$���$��������������������5���� ���� �������JJ ���) ��&�������������������������) ,��(����������������������������) �#�����������,��:� �#&$��) ����������������&���&��������������&�������������������B���#������ ����) �� ����#������������) �#,��1 ��&����������� �����������������������������&����������&����#����*����� ��������� ���������&��#$������#,� �:�����������*������:���������&����������������������� ���5��������������������������������� �������������&���#��������##�#��&���������� ����������&�������������&���,��8��&$����������������� ������� &������������������������ ���������������%:�#��#�) ���������������������������������������������������&����5�����������$�,����(�����&������������&&�����&$��#���������������) ���������#�������) �����������5�����������"7"�� ��� ���� � �������$� �� &&� ���&� �������,� � '���������#� "7"��� ) �� �������&�� #��������&������� &���&$���&&�) �#��$�����&����� �������"����������������� �#������'���#�"/��,��/&&������5��������#� ����,��6������&� ���������) �������� �����&$� ����#����������� ���#� ����,����6��) ����$������#�� ���) �#��������$�#����&������������������������������&���#������������������������&&$��&��������$������#����������&�������������������������#��������) ���) �� � E�������� �����������#�������� &���&�,� ������&$�������� �������&� &���&����*���#���������������#� �� � ���&� ���� ��������� #���&��� ��&� $�����,� � :� �#&$�� ������ ������� &���&�� ��*���� A���� �5�&��#� ��� ) �&&�� ���������&��$� ��� ���� ���������� ��� ���� ���� ������ ����� �������� ���,� � 6������&#�&���������) ����&����&����������������#����� ���&����������������������� ��&����&���,��(������&�������&��#�&� &�&���&����&&�) �E�����&��� &&$������� ����������� ���=����&����&���,�

(���:�����������%��������#�/���� �(���:�����������%��������#�/���� �(���:�����������%��������#�/���� �(���:�����������%��������#�/���� �����

8��������$����#��������� ������) �� ��������� ����#����������� ���) �#������������#������������ �,��(���� ��#��) ����#�*������:����#��������%�������������������#� �����������#���������������������&��������� ���#����&�$���,��:������������ ���������� ����������97���#�6#����$,��(��������������&���&������&����&���,��

� ��

<��/(�<��/(�<��/(�<��/(�����

�/'*7�6:/(67��/(�(����%�8�0�8�/'*7�6:/(67��/(�(����%�8�0�8�/'*7�6:/(67��/(�(����%�8�0�8�/'*7�6:/(67��/(�(����%�8�0�8����

����<����3<����3<����3<����3����(���%���#�/##�#�0&���������������������(���%���#�/##�#�0&���������������������(���%���#�/##�#�0&���������������������(���%���#�/##�#�0&�����������������������������������&���&���"�&� $����������&���&���"�&� $����������&���&���"�&� $����������&���&���"�&� $������) ��������������� �����:$������) ��������������� �����:$������) ��������������� �����:$������) ��������������� �����:$���������������������#�����&�8���&��������������#�����&�8���&��������������#�����&�8���&��������������#�����&�8���&�����"��#� ���������&��<���"��#� ���������&��<���"��#� ���������&��<���"��#� ���������&��<���'�&��������"�&� $'�&��������"�&� $'�&��������"�&� $'�&��������"�&� $����*����*����*����*����3�3�3�3���������"������ �67(� ����� ���� ��#��&� "��&� � :���� �� ��&���� ���#� ���� :���$� #� ��������� �� ��&�����"������ �67(� ����� ���� ��#��&� "��&� � :���� �� ��&���� ���#� ���� :���$� #� ��������� �� ��&�����"������ �67(� ����� ���� ��#��&� "��&� � :���� �� ��&���� ���#� ���� :���$� #� ��������� �� ��&�����"������ �67(� ����� ���� ��#��&� "��&� � :���� �� ��&���� ���#� ���� :���$� #� ��������� �� ��&�������#����#��������������#����#��������������#����#��������������#����#������������,,,,����������*���� ������ ���� ##�#��&��� ��� �����&� ��&������������ ����������� ���� ��� �����#�) ���� ) ����& �� ��������� #� �$���� � �������,� (����� ��� ����&� �������� ���� ��� ��� &��� ��������� ���&� �� ��������&� ��&��� ����� ��� ������&& �� #� ) ������ ������� �����#� ) ����������������� &��� &��������#���� ������������&2��&������������#���#�&&��,��

����/�����) ��$����� ������$������*����������� �������%��$��:�67���$�������������� �����&$������ ���������� ��� � ��#� ���� ������ ������� ���� �� #� ��������� ��������� ��� ���� #��������&���&�� ��� ���&�������� +8� &�� '����&�� ����&�� #� ������.� ��� � ����� ������ �����&���� ������&� $������,�

�1 ����� ����������*� ��� ���#� �� ���� ��������� #� ��&��� ���&#� ���� � ������ � ����� �� +��� ���#$�������&��������� ���) ��� ����� �5�������� #� ���� #���&������ ��� #�����.�� ������&& �� +�����������&�>���5������������������&� ���� &������������#� �� �.� #�) ������ ������ ��������,��<������������ �������) ���*:���) �������������&������ �����&�,������������+���#$�#���������&��� &�#�������� &�&$������������������������&��,,,.���������&$���#�#����&&�) ��������������������#�������#,��5��&�������5����� ����������#�#��������� ����� �����) �����������������#��) ���������$�#���&�����������5 ��������������#�����������) �#���������&��������������&#�#���������������%���&���������*,���6�� ��� ��) &�#��#� ���� #������ ��� �� ��������&� �5�������� #� ���&� ��������&� ��&��� � ����� #�������� &���&����� &$�� &� � ������� #������ ��� ����&��� &� #���&��������������� �&���&�#������ ���� #� ������� &��� #�������� ��� ������� ��� ���� �� �$� ��#��� � ����� ���������������� �����$� ����#� ���� ����&�����&$� �� �����&� ������� �������� � �&&���� �� �$������ ���+��&��� &��� ������ ����������&�#����� &.,�

���*� ���&� ���������� ��� #���&����� �� �$� �������� #� ����� ������ ���$� ���� #���&���#� ���$������ &&$,���������������������� ��� #�� �� ��� ������� � &�����#������� ��� &��� ��B� �������������� ) ���,� ���� ����&#� ��� ����� ��� #����� ��B� ������ ���� ��� ��� ����&$� ��������� ��� ���$� � ��� �����#������������ ��#������ �������,��

� D�

�:1 7(�&$����������*���������3�:1 7(�&$����������*���������3�:1 7(�&$����������*���������3�:1 7(�&$����������*���������3������

:('��9(�::('��9(�::('��9(�::('��9(�:���� 1 �/;��::�:1 �/;��::�:1 �/;��::�:1 �/;��::�:����

• <��� ���������������#��#��5�������#������ �����������������&������

• :�����) ������������#��#� �������&�+��&��� ���#� ���=����

• �5��&�����&�&��������������������#�#�#���&���#���������&���&�����&� ���.�

• ��������� �� $�&��#$�#��������#������ ����#� ����

• �����������$���� ������ �����

• 8 ����������� ��#���&������#��&����������� �����

• 8 �����#�E���� � �����������&�&���&�

• 8�����#��#����#����������������&������*�����������&#����

• *�&���&������� �������

7""7'(%�6(6�:7""7'(%�6(6�:7""7'(%�6(6�:7""7'(%�6(6�:���� (�'�/(:(�'�/(:(�'�/(:(�'�/(:����

• �������#���&�����������*�) ��&#) �#��

• �5�� ��#��������������%���&� ����+'�/��.��

• <���&������������������#���&�������������#��&��������&���&����1 �7���%��#�*:f�+���/"�.�

• 8����������������� ��� &&�����������=����#�����&�=����������&������#���#��&� ���������������

• 8 �������#���#� ����������������#���) ����������������&& �����&��

• ����&�5��$�#���#����������� ���&�#�����#�� ��&��$�) ����

• :�������������������&����5������:����$��#���*����%�������&�&���&��

���*����������#�&������&�#���#�������� ���&�#�������������� ����������������������$�� ���������� ���� ���� �� $� #� ���� ���� �������,� 6�� ����� ��� ���#� �� ������#� ��������� ��� ���� ��� ��� � ��&�##����&� �&���� ���������� +&��.� ����#� ��� ������ ���&��� ���������� ���&�#� ) ���,� ����&��� ��*� �����&��� �������) � #2��� �5������ �����$��� ��� ������ �5������ �����$� #2��� ��� ��������&�������������#2������ ���������#���� ��&#�������$������ �&,�<���� �&������� ���&���) �������������� �������������������&#��������&�����������#���������#�+����#���� �&��������#��&��������) �&&���) ���&&����������#���&���6��������:$������#������������� ���.,�

�/����*����&������������&��� ������� ��� ������ ������������ &�#����� $� ������� ���������������� ����&&$� ���#���#,�

�9��#� ����� ���� #� ������ $� �� &&� ������ ��� ���� ���#$� ��� ���������� ��� �&$� ��� ���#$����� ������ ���� &��� ��� ���� ���&� � #� ��� ��&� $������� ��� � ��$� �����E������� �� ��*,� � 6� ���� �%������ �������������&&$����������������) ��������#���#�&�����&��������&�����������) ������������$�) ����� ��#�����������%�"��� $�<��� ����,�7���������#�����������&�������&#�&��������������#������&� $�������#����&��#����� � ����� ����,��

� ��

�6������#� ����� ���������������������&$���#�#����&&�) ����� &&$� ����&���� �� ��������&�������� ����������&���&�� �2##�#��&��,��6#��#3��

� ��*� ��� ��) � �� � �������� �������� ���� ���� �� ����&���2��&� $� &���&� ���� &��� �������&�&���&3������������&&�����#��������� ������$� &����#������&����������,��;�) ���) ��� $��� ��� ����� �5����#� ��� #� ��) � � ��&�� ���� ������#� #� ������ ��� ����� ����&������������������#���#�&�,�

� (��� ����&�� �� ��� �������� �� ����&�� &��#$� �������� � �������� ������� ��� ���������&��#,� �(��������������������������$������������������ &��������������������������&���&��������������&���������� � ��������������������,�(���+������#.����������������� ����������������������#���#�&�&���&�������) ���� �����&���&��,���

� ��*� ���� �������#� ���&����&� ������ ����� ������� ����&&�) �� ���#$����B� ������&���������������������&���&���������,���

�<���&�������������������������&�������#�#���������������������&&�������&���������������� ���3��

� ;���� ���#�&&���#���&�������� �5�������#��������������&��������#���&������� &�#����#����� �������������&$���������

#�����,�� ��� ����=���������������������5�������#������������������ ��� 7����������������#$�#�����#����&�� �&&� �����

:����:����:����:�����&����������������*������&�#��������&���&���#�3�&����������������*������&�#��������&���&���#�3�&����������������*������&�#��������&���&���#�3�&����������������*������&�#��������&���&���#�3����

� 8��&�����������������&���&� $���� �����&����������������*�����&#���� ����&&$� ���#���#�

� �� ������� ������ ��� #� ���&&��� ������� ������ +&���� ���� ���.� ����&#� ��� &����#� �� ����&&$��

� ��#��� �� ������ �����#��� �����&�� ������� ��#��� ���� &���&����� ������������� �������������&$������#�������&#������������������$���&$������

� �&���#��������������������&������#������������*������&�#��%�&���&������#�#�#�����������&$��5������#���������&&�) �����&�,�

��

��������

� ��

/�6������#�/���� �/�6������#�/���� �/�6������#�/���� �/�6������#�/���� ������

8���&8���&8���&8���&���� '��������&������#�����'��������&������#�����'��������&������#�����'��������&������#���������

6������&�� • "���������*�������&�������������&���&�����&� $������#������������5���������������#�"���� �&���

������� • <���&�����������������#�� ������&��$�#� �������� �� $�- 9��#�&����+�� ������������&����&$����� ����� ����#����� �.�- '����� ��#���*��&����- "��&� ������ ��� #� � ������ ��� *:� ��������� ) ��� ��#�#� +��������

��&&����.�

• "����#�� � ����) ���� #� ��#��� ���� ���*� �������#�) ���� ��������&� ��&��� � �����

- :���������3�&���) �������������&����5������:����$��- 8��� ����3� &��� ) ���� 6������ ����� ���� :���&� 6�������� �� ���� �������

�������$�+6�:"6'�.������������#�����&��&�&���&�

• "����#�����) ����&����&� ���� ���&������������5������ &����&���� +'�/��.�) ���������� ����������������

• :�������#���#������ ��+�) ����������������� ���#�&��� ����&�#�����?����� �����&���������� ����� ��������� &���� �������&� ����&��������� ,.�

����&� • �������#���#���&��&��������#����� ������������������#����#���#�#������&�&���&�� &�#���&����&��������,��

- <��������&������������- <���&��� ���������� �� � ��&��#�� ��&��$� ���� ���&���� ��&���

���������'���� ��#��� �&���� �&�������

• "����#�� � ���&� ��5� ���� ���� ����� ���&�������� ��� ��*� ��� ���� ��� ���������� ����������������������&�#�&� &�&���&�

'����&� • <����������������#�#���&��� � ����������- �#&��������������� ���� ���� ����E�&������#���������&�����- ��&��#� ������������&� &�&���&�- '����) �������������*��

8� &� • 6��&���� ���� #� ������ ������&#���� +��&��� ���������&�� ��� � ���&���� ) ������� �������97>���&� &�����������.�

• /�������#�� ��#���������������#���������

� I�

(�� �������&��(�� �������&��(�� �������&��(�� �������&�������������������������� ������$��&�������������������������� ������$��&�������������������������� ������$��&�������������������������� ������$��&�����������#�#�� &�#��3�����#�#�� &�#��3�����#�#�� &�#��3�����#�#�� &�#��3���������

� /� #� ���������� ���� ����� ���� ������ ���������*:� �������������� #� �%� ����������� �� � ��*����������,� (���� ����������� ) �� �� ��� ��� ��� #����#� �$� � ������ ��� �%� �5������� ��&#� +�.� �� ����� ���� ��� ��#���#�+�.�#�������������#� ����������������$�) ��������� ����� ��� �������������&�� ����&����� ����������� ����������������� ��&��#� ��&� $� ��������� �� ,� ���� ���� ����������&�������������*��) ��&����������� �������������#�&�����#��$������������%��5������#��$�������&������#$,��

� /� #�����$� ������ ��� �%� �5�����O� ����� ��&#� ����� ����� ���� �%� ���&�������� ������ �� ����������������� #� �����#�� �� ����#����� ��� ���� ��*� ��������� ���&$� ����#��� ������ ������ ����� �����#����������#����� �,�

� /� �������� ��� ���� ��� #����� �%� 86*6(� 0/8%�:O� ����� ��&#� ���&#� �� ���� ��� ���� #����#� �����5������� &������ ���� ���� &�� ������) ����& �� #� � &�#��� : ������ �������������7 �����&��5������� 8������ +:�7�8.� ���� �����#��� � ������ � #�� �� ��� ���� ������� ���������� ��� �#���������&���$�������&�,����

� /�#�#� ��#��%<9�(�+�����%�"�&����� ������.,����#�������&#���������� ������������������ ����� ��� ������ ���#� ����� ���� � ���������� ���� �� #� ) �&&� &�#� ��� � #� ����#����������,��

� /� ���#��������� �������� ��*:�������� �����������#��������������*���������������#����������&�����#�) � � &�������������%�&���&�#����#��������������) $�������*����&�������������������&������B� �,�

� F�

�7��8%:67�:�/�<�:%**/'@�7��(����7���'�����7��8%:67�:�/�<�:%**/'@�7��(����7���'�����7��8%:67�:�/�<�:%**/'@�7��(����7���'�����7��8%:67�:�/�<�:%**/'@�7��(����7���'��������

:�������:�������:�������:������������(������������&&������#3��

• (��������� �����#��������������� �&��) ��������#�����#���������$����������# ���&�������� ����#������#�����#����#�������������&���� +������� ������ ���&���� ���� ������ ����&���������&������#��&���.�

• (��������� ��������� ����������#���������������� ���&����

• (��� �����������������9������*�����������+����������JJ�.������� �&��) ��������#���������#���&�����������&������#��&�������� ��&#�������#��$������� �������� +���� &�#����� ��$�� "�"��<��"����&��#�������#�������&�.,���

• (���#������ ������) ���� �����&���&���#���������&���&����� �� �����) �&&� �� &������&���#������� �����&���&������� ��&#����������������&���&����

����:�������:�������:�������:�����������

6� ����� �������� ���� ������ ��*� ��������� �� �����&� ������� �������� ) ���� �������#,� � (��� ��������&&������#3�����

• (�����#���� ��#� �� ������������� ���#���� +���� ��� ���$����� �����#������� ��� ��� &&$� �����#���&�.,��

• (��� ��������������� & ������ ����������� ��#� ������������) ������#���� ����#����������� &� &�� �����&�� ���&� &���&�� ��#� ��� ���� ���������$� ���� �������#� ���#� �����#� ����&�����������*����������#� ��������#��� ��������,��

• (��� ������&& �� �� ) �&&� �� ����� �� ��������� ����&#� ��� &���#� ) ���� ��&� $� �������� ) ����������������,����

• (���) ����������������� &���&�) ��&#��������$������&� � ������ �������������������� ����$�&���&������� �&������������) �� ���������$���#���&���#�����&���������,��

���������&����&&����#��������&��#$������#�#������&������������������������#2�����&�������&� $�#�����) ������������ ����������&&������#��$�������&&�) ����5��&��3��

• �&&� ���� ��������� ��� #����� ������ �� ���� �&���� ���� � ��&� ���� ��� ��������&� �������+%���#�;��#��.�

• ������� ��&#����&��#� &�#� &���&�����������������&��� ��� �������#��#� &�#���������+6��&#.�

• ������ &���&� �� ���� ���&� ��&#��� �� ��&���� ��� ��������&� #� ��� �� ������ +�(:.��������#����������������� ��������) �#������������$������ ���5�� ��&#�������5����#� ��� �(:� ����#&���� ��� ������ �����>� ������� �����,� *���� ��� ���� �5������� � ���������#�����������+�$����.�

• ���� ��� �� ���#$� �� �5������� ��� #��5�� ����� � �������� ��� ����#� ) ������ ��� ��������&����&������������� ���$������&#�� �������) ��������#��������� ������������&� &����#� ���+�� �.�

• (��� :����� ���#$� �� ���� ��$� 6�&#�� #��������� ��) � ��&� $� ����� � ��� ��&&�) �#��������*����#���3������<<(2<<�������������&�����&����) �����#�������E�����#����������������#����������&#�����) ������ �����������<<(������ �&���&�����+:��.�

� !�

�1 ���� ����#�� ��� ���&� ������������$� �������� ���� � &��� �5����� �� �� �� �� ���� �=� �� '����&� �+�� �� ���� �JJ �.�� :) �#�� +�� �� �JJD.�� #� 9���$� +�� �� ���� ��#� ! �.,� � 6� ��&������ ���� �&���������������) �� &� ��#������ �� ��&$� �� � �,� � �� ��� ������ ���������� ) ���� �&�� ��� ������ �����&���&��� &�#��3���

• ���������������������#�����5������������������&���&&�����#������� ���&����

• ���#� ������#�&$�����

• ) ����������������������

• ������������������������������#���#� ��������5��������

• ��&�����������������&&�) ��������������&� $� �����

�(��� ���������&���������� ������������� ���������������&#���� � &�#����������&� � ��������&� ����������� ������ ���#������� �����#�#� ���#� ����������������������� ����,� � 6��������� � ����&� ����) ���� ���� �� �����#�����������&����������&#���� ��������������,� � � 6�##������������) �����������#������������ � ��������� �����������������9������*� ��������������9�������������+9���:.����������������$� ������������#��&��������#� �����$������&����������������&� $� ���,��

:������D:������D:������D:������D����

���#� �� �����&� � ����� �5��&��� ���� ##�#� �&��� #� ������&� &��������� ��� ��*� ) ���� #�� ����#�� &�#��3��

• (����&��������������� +� ��� I.�� �������!� ���#$����� #� � �����D������������) �� �����������#� �����&� ��&&����� #� ��&��� ���� ��� ��� ���#� �#� � ���$� ���&�5� ��5����� ��� ����&���+ �������� ��� ���#$� ���� �&���� ) ���� �&������ & �&��#� ������ �� �&���.,� (��� ��&�� �� ���������������&�����������������#���&�����&� ����) ��&����#�������) �&&��� ����������� ����&���� #� ��&� $� �������� ��� ��� ���#���#,� (��� ���$� �������� ��� ���� ��� #������ � ����#� �����&�) ��#����#�) ������������ ����,�(������� �����$����� ���������&�����5�����#��������&#���>�B��$�) ���������#�#� ��&#���������������������� ����������������������� ���&�5��$�����&#� ��� ��� �#���������#,� (��� �&������ ��������� ���) �� &��� ���� ������ �� ��� � ���� ����� ���������*�����&���#�����&������&� $��) ����������#�������� �&������ ��������#���������&���&�����&� $�#�) �����������,��

• (��� ������#$������ ��$�#������ �#����5�����������) �@�������$�+�@�.����&�#���������&���&� $� ����� ���� �$� ���� ���$� ��� ��) � @���� �� �� �3� ��������� #� ���=���� ��� �������#� ���#� ��� ������ ����� ���� ��$�� � �����������&���������������@��) ��&��&�����������������&����������&���&�������� ���� ��$��������������� �������O������� �������������������&������������� �#����$��&� &�&) ,�(���� �������#$����&�#�����#� ���� ������������#������������&������������������� ��$�#������ �#��,��

• (��� ������������� ��������&����&#��� :��#$� �� ����%���#� :����� +%:.� ��� �����#�#� ���������� ���#������� ) ���� ����#�� ��� ���� ���� ��� ���� ������������ ������� ���� ���� ��� ��������&�������������) ����������������� �������#���� �����&�� ����� �����#������������&������������������������) �#�� ������� ���� &� �5�������,���&&� ����� �������#�&$���� �����*� #� ��������&� ���&��� +�#���� #� ���#����� #������ ) ����� ������ #����� ���&� #� ���#����&��.�) ������������ ���,�6��) ��&��� ���#���#������������*����&��� ��&#������������

� J�

��� ���� ������� ������ ��� ��������&� ��������� +����� ���� ���&��� �� �� ��� #� ���#�� �������� ����.,��

• (��� ��) ��� ��� ������������ ��� �5�&���� �5������� ���) $�� ) �� &��� #��������#� �$� ������ ���$� � ������5��&��������#�#��$����� ��$�����������,�

• (������&� ���&��������� �����) ��##�����#��$�������&�����������) ����5�������#��&$����#��� ���� ���� �� ���������������&�9�������#�������������9���:�60,����#������������#����������� ) �� ����� ���#� �� ��� ������ ��������&� �B���� �� ����� 9���$,� :� �� ��#���� ��� ��������������������� ���&� � ��&��� ��������� #� �� ����#����� ���� ��&� $� � &�#��� ��������������������� ���� ������&& �� #� �5������� ��#� ���� #� ��&�� ��� �#����#� �� �&� #������ ��� ����&����&��$�#���� ������&��$� �� ������� �,��

����6������#�#�������������������������������&����#��$��#����$������$�$��������� �����&�����$�#���� �����&���#� ��,��

- "���������#����&$�� &������#�����#��� ���� ����������� ���� &���#� ������ ��������������������#������������������5�������#�����������#� ���5�������������������� ����#�������5�� ��������) �&&��� � ��������&&�������&#���������� �&���������&� ,� (����� ��� ���������� � �� �&� ��#� ��� �������� ������������ ��� ���� ��������������������,��

- (��� ���� &��#����$>������� ������������8'6�?�8���'���6����������� ��������� �&�&$��������������#���+�.���� ��#����#���+���#����������������#��#����&����&���&����� ���������.�� +�.� ���� ��� ���������� #� &$�� &� �5������� �����#�� ���� �������� #������ � �����&� #� ��������&� ��&��� ������ +D.� �#����#����� ������ #�������&� ������������������������������������������������������&��������� �����<�/�##� ��,���

• (����) ������������&�����������+�97�.��������&���#����������/&&� ��+��/8�����#���������&�.�#����������) �&�������������'����� �������� ���������%���#�:������5�&��#�) �$��� �������������������������������,�(����������B� ��������������&�� ������� ��� ���#� �������� ���#� �� #������ ��� ����� ) ������ ��� ���� ����&���� ����� ���� ���� ��� ���#� ��� ���� ������5� �������� ������ ������ �����) ���� ������&�������&� ����#���#�#���������������������#������&� $� �����#�����������������������������#��) ����&��+�����������.,��

• ���� ��#� ����� ����������$� ���� &�) ��� �#� �������������������,�/�#�# �� ���#���) �� ���) � ��� ���� ���� ����� �� ��#��� ��� ����� ������ ) ������ ) ���� ����#�� ��� ���� �#������ ��������������� �������#� ����������������&������#����#$����� �����#����������� ��������#�E�&��$����������#�&�����#��$���������� ����������$�� ��,������� ������� �� �&�������������� ������#� ����� ���� &��� ) ��� ����&��� ��� #�&�����#� ��� ���� ���#$� ���� ����,� (��� �� �&� ��� �������*��� �� �����&���������#����������#� ����� ���,�

����

�� �

:�������:�������:�������:�����������

(��� ������������������ ��#���) ����������������� ��������������#�����������#�&�#�����#����$��) ���) &�#�������) ����#�� ����#��������������,�:����&������������� ��) ���� �����#3��������������#�&��������������������������5�������#����� ���������&�������#�������#� �#�����������������#�&&����� ��E���,�'���� ����#��) ��������&�����#��������������� �&&�����#������&����������&� ���������������*,�

� �"��B� ����������#��������������������5��&������ ����������� �����B� �����#�#��$��%�*������:���������������������������� �̂�'���� ��<��� ������9���&��) �� ���������� �������� ��#������� �� ������*����B� ��� �����$� $���������������� ����) ����������������� ����� �,�/� &������������� �%�) �#�����B� ���� &�#��� ���������#���������������� ���#�������#���&����������5�������#����� ������������������&����#�������������&� ������,���"��&����$� ����&��� ��� ���� "�&���� ������ ���#$� �� �����$�� �� �� +� ������� ��&#� ������� � ��� �.� ���5������� ��� ������ ) ���� ��� ����� �#��� +��=��� ��#� �� � D� #� ���������������� ��� �� �#��.�) �����������#,� (�������������� ������ ���#$� ���������������� ��� ���������&� �5��������������� �#������������������) ��,�(�������������&�������&�#3��

• ��&�����#� ����� ��������) ������������� &�����#�����#� �� ������ ������������������������) �������������$�&���&������=������ �������

• �#� ������������) ������#�������&������) ����� ������&���&����������������������� �� �#����

• � �&����� � ����� �� ������ ) ������ ���� ������ ��� �������� ����� ����$� &���&�� ��� � ��� ��� ������&������� �&���$�����������#��� ����&���&�,�

�"����#� ������������������ ��&#� �������������*�) ��������&�����#,���

• "���3� �����#��������&� #�� ���������&� ���#����&��� &� ���#���� � &�#��� ���#���������������&������$&���������� ������������&�������&&�) ����#�����#� ��� ����&����#$���) �&&������#� ������ ������� ��������� ��� #������ ��������� �5������� ��&$� �� ���� &���� #� ����������� ��� ��&����� ����#����,��

• ���3�&�������&����=�������E����#��#��#����&���������&) $����&�&������� &�����������������������$�����������������������������������#� ����,��

�*���� ��� ���� ������&& �� ��������� �� ��� �� �5������� ���������,� � (��� ����� �� ���B� ��� �������#� ����&�����&��#������&������� ���#������ ����������,����������������������) ����&������ ���#����������������������� �#���������������*� ��������������) ��������������������������� ����#�#������� ����� ������&�,� 6�� ) �� �������#����� ��� ��&&����� ��� ��#�<�/�##� ��� �� ��&#��,� 6� �������=� �����#$�� <�/�##� ��� ��� ��&� �� ���� ���� #� ���� #������� �� "�����) ���� ���#������� ��� ��#� �$� �5����������"*�,��#���� � ����� ���&$ $ &� ������ ��$#�� ����� +"/��.,�7���������� ����&���#�#����#�E���&$�&�#������������&���&� $��������,�����/�) ������&� �����������������#�� ���&����+&$�� &.��&�#�������������������� �� �&�����������$���*����������������#$,��5���&�E�&��$����������� ������������ ������&��$��������������������&���+�,�,� ���� 9���� �5���&� X�&��$� ��������� � ����� ���� ���&��� &� ��������� �� � �����&� #���������&� ��#� ��.,� :�� ���� �DF� :7"�� +:�#�#�� 7������� "�� �#����.� ���� �=�#���� ����� ��� �����&��� &������&�������������&����#����) ����J!��#�� !,���) ���������������&#�����#������#�#��&�#��#� ���� �) 2�������� ���� &��� ����� "��#� ���� 0�&���� +�"0.� ���� &�� #� ���� � ����� �������� �#������#� �������5� ���+�*'.��

����

�(�����#���������������� �����#����� ��������5��������� ���� &��) ��#��������#��$� ��� ����&����#������ ������ ��� �� :������� :��,� � (�� ##����� ���� ��� �� ��� &�) �&���&� �5������� ��� � &���� ������ ��� ���� &������#�#���#���������� ���������5�������������� ���&�����5�����������) �����#,� �����#���#�&� ���� &������������5�� ��#����&�� ��&#������� ���#�) �������������&� �����$�#��� ��#������������$�� ������������������ �����#����� �� ����&�����&$� ��������&�� �����������&��� &� �����$�����������&��,��/� ���$� �&&����� ������ ��� ���� ���� ��� ��*� #�� ��� �������� #� �#� ����� �����������#�&�,� 6� � ��� � ���&��������������*�#������#������&� ���&���#� �����������&���$��������������#���#�&��������������&���������#�&���&�����B�������&�#����������#$����#������ ���� &�������������&�����+�,�,���������������5������.�) ������&������� �����������������) ������&$��#� ����������&������� ���+�,�,������������������ ��.,�(��#���������� ������ ���#�&�� + ��������&����"�";.�����������#���&���#�#��#����&�&����������$�&����������������� �� ������������ ���#�,�(���� ���) ���#� �#�����������������#�&�����������$������������������ ���#�&&� �#���#�&�#�� +�,�,���&��&���&���#�&&��.,�/&&����������� ����� �� ������$�����������#������������&&$���*�#���#�����#����#�������&���������������&��$�#����� ������� �����$,��:�������:�������:�������:������������6�� �������� ��� ) �&&��� ��� ���&����� ����������� ���$� ) �&&� ��#� ��� #����� ������ ���� ���������� #���#��� �� � �������) $,� (���� ) �&&����� ������������ �5 ����� #� ��������� �� �� ��� ���) ��� �������� �� ��#��� ��� ���#� #��&� ���,� (���� ������� ��&��#� ��� �#����#� �� ) �� �� ���5�� ���� ���&�����������) �����&�#��������&���������&���$�����������#������#��&$������&���&� ������) �&&������������� ������������ ������&��$� �����������,����(���#������������ ���� ���%���*�������&& ��#������ �����B� ������������������&���������������&���������&� $����,���� (������������������������������#���&���:�����$�#�/ ���� �� ���#��� ������ ��������%����� �,�(�����&��� &������������������������������ �&�#�����������������"�&����������������������#�����������) �����������������#���&���/ ����"&�) ������&�����#��$����� ���#���������:�67,���(��� ������������������5������������:������������������� ��������� +�:�67.�) ����#�� ����#���� �������� �� &������������������ ���������#��%����� �,��������(���#���&���������� ����������� �������*����%�&���&�������$� �&&����������&&�*:���������������#��� � ������+� &,��� �&������� ��.�#��5�������,���<�������������&&�������� ���������������������������������#������� &� ���#��������#���#&��������� ���&��� ������&#���� ��� ������������� ��&��#,�1 ���� ����#��������� ��&� ���������&&������ � ������) ����#����#����� �&������������� ���������������������*������:����,�/#���������� ���#���#����������*���&������B� ��) ����#�� ����#,������������������� �̂�A����'���� ��������+A'�.�6��������������&���#���������"���� �����������#����� ) ���� �&� ��� �������� ���� ��������� ��� �%� ���� ������������ "�&��� "��B� �� ���#� �� ���� ����&��� ����:�67�#��������� ����#��������������*�6��&��������9����,�A'���#������#��������������������) �����&�� ) �� �� ��� #���&���#� �� ���� ��� � #����������� �������� ) ���� <9� ��0� ��� ��&&� ���� ���� ���) ����:�67�#������%���*���&���#�&&�) ���) �������&�����������������&��,���

����

(��� ��������� #� ��&��� / ���� �&� ���&���� �����&� <��� �������9���&� +<9�.� +���������� A'���'���� ��#���&���#����������L:/��7M.,���/&&� ����� � ���#��������#�������#����#���&��� &�����&�������) ���������������$�) �������������*���&������#$�#��������������&����5������:����$�+���:.,�<9�:/��7��������#����#�����������:�#���� � &������������� ������&��$����#$,�:����&����������*���&������B� �>��������� ��&������������ ����������:,� (��� ��������� ���� �%� (������ ������&��� �5������ :����$� �� ���� ������ ��������� ��� � J� �� ������ ����#$���������) ��&����� ����) ���� �#,���(������� ��������������������������������*���&������B� ��������� ��������� ��&#���������&��#����&������������������ ���#���#,���8��&��������������� ��&#���� ���#���#�������������������&������������) �����&����������#��������������,�����(���1 �7��������#���������&���������������������&�������$�� ������������������ ���&&����� +"7"�.� ���#���#��$�1 �7� �� ���������) ����%���#����������������"�������� +%��".� ������ ���5���������:�� ���&�� ������,�������JJF����� F��1 �7� ����#�����������������������&��5����������#������#��5���#�"��������#������#��������������&�����������������5����#���������� ���� &�������������������#��,�(���1 �72%��"�9&��&�:����$����������&������"7"��) ��&� ��#���� F,�(��������������������$���� ��� �����#�� �5������� #�� ���� ��&#� ������ �� ���� ��&����� ��� ���� ���� �������� ��� ���� :�� ���&����������#�##����&�������������������&� ���&������&� ��������"7"�,�������������������� �&�����) ��� ��������+�F.������������&������$������#������ ����������&���� ���#���������&�����#������� ������ ��$��������������$������� &� ������� ��������#�����#����� ��#���&��$�#� ��&���&��$���� ����&�����������$������� �,��(����������������������#���������) ��������������� ��#������1 �7������$�,���(�����*����&� ��������� �������$������&��97��) ����&� ��#������� ���5���������#���������'�/���+'�������������&������/�����������#�'����� ������������ &������ ��.�#��� ����,�(���������&�������������������� �������������'�/���) ��#�� ����#������� ����� ��#���&��#������� �&����������������� ���� �#����� ���� ��� ����� ������ ���$� ����� � ��� +:0��.�� ������� �������� ���� #� ���������� �������#����� ��������������&������������ ��������� �����$���������������&�������,���:&�����#���&�����+�&#���.������#�#�������������������) �&��&����������,���(���:&�����������������+���������#��������.�����������������##�#�������:&���������� &�/ ����/��� &�����#�������$��� ��&���#��������:�� ���&�� �������#��������������&����������#�����������#�&���) ���������� ��#�������������#� ���� &�,��(������� &��&$��#�) � &��&$����������������������������������#�#����������#�����������������&������#���������������� ����������������������������� �������� ��$�������������������3���

G����������������������������#������������������������ &����������������� ���� &���������&��#�������������������������������� ����� ���� &�� #������� ����#�) ����#� ��� ������&��#��������� +���������3������������.� ��&&���� �#� ��#� �����������&&$�B�������#� �����&����������,� ������������ ��� ���#���#� �$� ���� �������� �������$� ���� ���� &�� #� ����#� ���� �$���&���#����������&� � ������������������#��$�����*�������� ��������&��#���������������������������&$�+���������3�����������������������.,��������������������������&&� ��������) �������� �������� �������$� ���� ���� &�� #� ���� ������&���� �3� �������� � ������� #� &��������

��D�

������������ ���������� ���� ������ ���&� ���#������ ��������� ��� ���� ���&��������������������5�������&�����#�������&�������������,���#����������#����������������&�#��� �� &� ������ �� ��� ���&� � ���������� ���� ���������� ���� ������������ ����� ���� ��� �#���������� ��&&� ��� ���� ���� �$� ���� *������,� "��������� ���� ������������ ����� ����� ��� &�� #�� �������������������������������&��� &����������������) ����& ��) �� �����������#��$�����&�������� �����&�����$�#���&��H�

�/� ��$��� ��������� ��� ��������� #� ���� ������������ +� !�� ��.� ��� �&�#� ��� ����� &&� ����:&������$������ &&$,�:������������B� �����������������#��#�����5������������������������� ���� &��#���&��#���&��� ��� �������������:&��������������#�� ������ �� +� �����#.��&�������� �#����$�����&�#������ ������5������,�(���&����������B� ����������������������&������&�����#���&���������������������,��6��&#����+��&����.��������&���#� #�����������#���&����������������������&��� &���#�������������������������������&���&�������&����#���������&�����������&��������*���&������B� ����� �,�/�������&��� ��������&� ��&���� ��*�� ���������� ����� ���� ��&&����� �$�� ��� ��&�� #� ���� ��� �����$���� ��&���) ��������##�#��������&������<� �������������������&��� ������ D,�:����E���&$�������&��������������� �����&����&������&����������������� ������������������#� ���5�������#��������� �����&� � ��&��� ��� ���� &������&���� �� ���������� ��� �5 ��#�#�� � ����&���� � ��) ���� ���� ������&& ������5�������������#� ������������#2������� ��������$�� &�#� ���� &� � ���������������&����) ������������������&������������������������� �����&� ���&����������� &������������ ����#���&������#����&�������� ��� � ��*� ��������,� (��� <� ���� #������ &��&� ��#&������ ���� ��#��,� (��� �&��������������� �����&�������#�#�#�������������� ������������5��#�#�������� �#��������� �������#� ����&���� ��&�����$� ���������� ��� ���� ��&&������ +�#����$�� ���=��� �� �) ���,,.,� %��&� �) �� #��������*��������� �� �� ���� ��*� ��������,� (��� #� ���� ����� ���� ���&�������� ��� ��*��#���$� �� �����&�����������,���(�������� �����������) ����������&���������������� �������� ��&#����������#��$�����:&�����#��&�������5����� ��,���(������&� ���&������&� �����������������������#����������%:�) ����#�� ����#,�%:����#�������������������#����������#���������#������������&���������*�������� �&����������&���&���#�����������5������:����$�+��/��:.�#��������#��$���������&������������&���:������ ��������������������<�����������&�+�<�.��������������&�����������������#����$���������&�������������������&���&���+����.�&������$���������<�,�8������������������$������/��:�+�JF������ �.��������������&� ���� &���������#���&���#�#���� &&$�#���� ����� ���������&� ���� &��) ����������#�+� �����&�����������.,���/��:� ) �� ���#� ���� ������ ������ ���� �� ���� ��#� ���� �� �5������� ��� � ����� +�(:.�� ����� ���5������� ��� ������������� ����� �#��� ����� ���� ���#� X�&��$� "���� ���� / �� ��� �JJI�� #� ��#� ���� ���5����������"���,���/��:���������#�#����&���#������"7"��#�"�<������� &���#�����&���,���6��) ��&��� �&&������#����������5��&��#��5����� ���������%���#�;��#��� �������#� ���� ������ $��������������������,�7���5��&��) �������#�#��$��<�O��,�,��������������&� �����������$&�����������! ������,�6�������5��&������) �����) ������������&��� &��������+����$&�������������&����������.�) �� ���� &� �� #��� ���� ���������� �������� #� �� ���� ������ +�������#� ��� F � ��&&���� #�&&��.� �� ����#� �����������������,����<����� ���� ����� ��� �5��&��� ��� ���&��� ��*� ������� ��� ��&��� �����$�� ) ���� ����� �$� �����&� �������������� �&���$�9���$�#�����%:,��

����

�(��� �#�� ��&���*������� :����$� +��*:.� #� ���� ������������ ������� ) �� &��� �������#� #�� &�#������&������$��#����#�����������#�����&�������#����#������ �����B� ��,�(����#����&���*�������:����$�+��*:.�#����������������� �������) �����������#��� &�#��������������������������) ��� :������ �� �#� #� ����� �#,� ��&��� �#� &�����#� ���� ��B� ������ ���� ���� ��*:������������� �������+� ��#���#�&������I�FJ.����������&&�) ��������3��

0 ����&�������&&$���������������&������������������������&� ���� &��+����������������#.�

0 �����#�����&���#������� �����#��#����&&�) � ���� ���������) �����������&����� ���#�#������� ��������

0 �����#��#������5�&������&������������) �����������&� ���� &����������$�� &���������#���&���������#����������

�(��� ������� ���� ���� ��&� ���� ��� ���� &�� ���� ���� ������ $ &�� +� F� �� J.� ) ���� �������#� +���&� � ��&��� ���#������� +��) ���� ����� ��#� ��&��� ������ ��� ���� ���� ��#� ���� ���&� � ��&��� ����� ���&� � � ���.O����#� �� ��� ����&���� �5������O� ������&��$� ��� ��&�#� �&&� ���� ��� ���� ��� ����� #� �����#��>�� ���#�O���&��&��$�#����� �� $����&��&$�� &������#�O� ������ $�) ���������������$�O�#� ���,�����/� &�����������������&�����#�����������&�� ��E��������� �������������������������������������#� ����#� �#�����#����,�"����#� ���� ������ ��E����������������� �����&�#� �������� ������������� ������������) ����#���&�#����������������������������������������� �,�

• 9���� ��������&� :����$� +�J!�N � I.� #� �<�2��/��:� ����&� '������� �� �����5������������������&������ &��+� N � !.�) �����������#����5��&��,��

• 8����������������������������"��������) �����������������&����5������:����$�+���������#��$�����������&��$��������������&����5������:����$�+����:.�) ���� ����#�#.,�

• (�����������#���E���������������� �����&����������� &�#�#���&&�������� �������� �����������&���#�&$��������������#������ ���&$� &��������&�������&��#� ���� &��&��������&&�) � ���� ������� &� &$���� ��� ����� ���#��� ���� �� �&� #� �&���&���� �5������� #������������� #���������������5��������������� ��2 ����,��

• ����� ���� �������� ��� �� �� ������� ��*� "�������� ) ��&#� ��� E����#� ��� ���� ���&� � ��&����������� ����� �������������#� ����� ��������� #� ����� ������� ������ �,�,� �� ����� ��� ������ �5������� ���#��� �#����$��� ����&$� �5����#� ����&���� ���������� #� ���� ��� ���� �����5��������������������#��������#�����������,��

����

�87:%'��7��(����7���'������87:%'��7��(����7���'������87:%'��7��(����7���'������87:%'��7��(����7���'���������

�����$�����*�����$������&����@������:������#�����0�&���$��� ����+���#���������$�����*�����$������&����@������:������#�����0�&���$��� ����+���#���������$�����*�����$������&����@������:������#�����0�&���$��� ����+���#���������$�����*�����$������&����@������:������#�����0�&���$��� ����+���#����������&�������*��:��������&�������*��:��������&�������*��:��������&�������*��:������<�&�����>�� &��������� ���<����$��������<��� ����9���&�������&��.<�&�����>�� &��������� ���<����$��������<��� ����9���&�������&��.<�&�����>�� &��������� ���<����$��������<��� ����9���&�������&��.<�&�����>�� &��������� ���<����$��������<��� ����9���&�������&��.�����(����� ��� � ��#� ��� #���&�����*����&�� ���� �����#�� � ��&� ##�#� �&��� ���� "��&� � ��&��� #� ���� ���������������&� ���� �������������) �����#�#��������� ����������&�����������&������� ��������������&� ������,������ ��#� ����� �������������&������������������&���������&&�������&#����#�����E�&��$��������&�����������������&� ���&��,��(��������������#������������������� �������������#����������������#���&������#��&�#����������������,�(���� &�#���������������&���#��������������������� �� � ���������������������������#���&��,���/���������� ��� ��� ������&���� ��������� �#������ ���� � &���&����� �������������*� ������� ������&��������� ��������&�&�,�6���������������*����#��������&#�����&��������#� ����&��������&�������#���&����������&������� ��������������&� ���������) �&&������#�&$����) ��������#����������5�������������� ����&���� ��� ����� ��������&� ������� ��� ��&���� ���� ���� �� $� ��� ���&�����#� ���� ������������,���) #$���*:������������& �����&������������) �� ��������������#��� &,���������&��������$� ���� ��� � �� ����� �&&����� #� ���� #�������� ��� ����#� ) ����� ��� ���&�� ��&��� &� ������$��) �� �� ���&���� � ������� ���#����� �� ���) � ��� ���#� ��� �����&�� #�,� � (��� ������� ��� ���������������� ����&#� ��� � ������� ��� ���� ���#����� #� ��� ���� ���������� �� ���) � ��� ���#� ����������&����&����������������,��7���) �&&����������������������������&&�) ������3��

- (�� ���������������������������� � ��������������� ������������&�#� &� &� ����&��� ������ �&���$��������&�������������%���*���&������#$�

- (�� ���#��� ���� ���������� ��� ���# �� �&���� ���� � �������� ���&� � ��&��� #� ����� #���������&��������#� �����

- (��������������#�������������) ���*:�) ������������������������������������������������� ����*:���� ��� ������#������ ���������������������� �� $�����&#����� � ��,��

- (�� ���#��� ���&�����*� ���� �� ) ���� ������ ������&& �� �$������� ��������&� ������&& �� �����&���������&& ���$������� ����������#���&����5�����������$�������&�#��%�&���&,��

- (��#���&�����������#��������������#��������&���&��������&�������������*� ���������+�����������&�������&��&� &.,�:� �����������) ��&#�&&�) ������������#�#� �����,��

�(�� #���&��� �� �� � ������� ������������ ���������� ������ ��� � ��#� ��� ���� ��� � ������� �� �� &��&������) ��������� ���������� ����#����������� ��������������������������,�(�����&������) ��&#�������&&�) � ����&����� ���&�� #� ������ ��� #� ) ��&#� �������� ��� �� ����� ��� ���� �5�&������� ��� ���� ����&������#� �#,��

��I�

86:(�7��/�'7�@*:86:(�7��/�'7�@*:86:(�7��/�'7�@*:86:(�7��/�'7�@*:����

��'�3��'�3��'�3��'�3�� � �������#��&�������#����<�3�<�3�<�3�<�3�� � �����������<�����������&�#�"�����������6�3���6�3���6�3���6�3�� � ������������ &�6#����$���� �&���*:3��*:3��*:3��*:3��� �#����&���*�������:����$����*'3�*'3�*'3�*'3�� � �� ����� �������� �#������#� �������5� �����<<(3<<(3<<(3<<(3�� � <� �&���#����$&��� �&��������<<�3<<�3<<�3<<�3�� � <� �&���#����$&#� �&������$&���<��"3<��"3<��"3<��"3�� � <��+�����$&��5$&.�����&���<9���03<9���03<9���03<9���03�� <��� �������9���&����������<�/3<�/3<�/3<�/3�� � <��5$����� &�� � �#����:3���:3���:3���:3���� ���� ���������&����5������:����$��:�673�:�673�:�673�:�673��� �5������������:��������67�*�������������������(:�(:�(:�(:3�� � ��������&�(�� ��:������%3�%3�%3�%3�� � �������%�������:3����:3����:3����:3��� ������&��$��������������&����5������:����$�9���:3�9���:3�9���:3�9���:3������ 9������������&�:����$�����*3��*3��*3��*3�� � �������������������/83��/83��/83��/83�� � ��&���#����������/&&� �����:3��:3��:3��:3�� � ��&����5������:����$��"03�"03�"03�"03�� � �����"��#� ����0�&�����6�:"6'�36�:"6'�36�:"6'�36�:"6'�3�� 6������ ���������:���&�6����������������������������$��60:360:360:360:3�� � 6�������#�����&&���������A'�3A'�3A'�3A'�3�� � A����'���� ��������������������������8'638'638'638'63�� � 8���'���6��������*:3*:3*:3*:3�� � *������:����������3�����3�����3�����3����� � ����&�������������������&���&��������:���:���:���:3�� � ����&������������&���:������ ����:3��:3��:3��:3�� � ����&����&#��>��:��#$�����/"�3���/"�3���/"�3���/"�3�� ����&���������&���&��� �����&����973�973�973�973�� � �����������&������������/��:3��/��:3��/��:3��/��:3�� ����&���&���#�����������5������:����$���6�3�6�3�6�3�6�3� � ����&�6�������������&����@�3�@�3�@�3�@�3�� � ��) �@�������$�"/�3"/�3"/�3"/�3�� � "�&$ $ &� ������ ��$#�� ������"�<��3"�<��3"�<��3"�<��3��� "�&$�������#�#����$&��������"�";3"�";3"�";3"�";3�� � "�$���&��� &&$����#����� ������ ��"���3�"���3�"���3�"���3����� � "�&$ �&�����#������$&��"���3"���3"���3"���3�� � "���&���� �����"7"�3�"7"�3�"7"�3�"7"�3�� � "������������� ���&&������'�/��3'�/��3'�/��3'�/��3�� '�������������&������/�����������#�'����� ������������ &������ ���:/��7:/��7:/��7:/��73�� <��� �������9���&���&���#�����������:7"�3:7"�3:7"�3:7"�3�� � :�#�#��7�������"�� �#������:0��3:0��3:0��3:0��3�� � :���� ���������$������ � ���:1 7(3:1 7(3:1 7(3:1 7(3��� :���������1 ���������7�������������#�(������%�/3%�/3%�/3%�/3�� � %�) �&���#�����+9������#��&����������/�� $.�%��"3%��"3%��"3%��"3�� � %���#����������������"����������1 �73�1 �73�1 �73�1 �73����� � 1 ��&#���&���7��������

��F�

REFERENCE LIST�

� L�M�� ����������������,�'���������/ ����"&�#�7����������/ ��������c������������������&#��c�����������) ���������������������������#���&���:�����$�+�7*+� D.DD!���&.,��� ��*��D ,��

� L�M�� �'�,�����������������������������&������ &�,��� I,��

� LDM�� ����������������������������������������&�(�5� ��,�����������������������������&������ &�,�� I,�

� L�M�� 9�����������������������������,�9������������������������������� J�L ���#�� J�A��JMO/��&�&������3�%'83�����322) ) ) ,��) �&���#����,#�2����#������2������2�#�5,����

� L�M�� �) ����%��;��������: ��&=����1 �&��&��*,�'����� ���&����#��������&��� &�����������&����������������&���5��,�'������������) ����#��� ����#�������������������������������&��� &�*���������������9������#��&���������&�/�� $,�6��/� ��7 �����������&����JJJ�A�&OF�+�.3����I ,�

� LIM�� : ��&=����/������A���) ����%��;�&����9������*,�(���9�����������������������������,�6��A��$����������&���� F�*$O�� +D��.3DFD�!�,�

� LFM�� 1 �&��&��*�;*';�A,�/���������#���������������������9���� ������� ��������) ��������&������#� �����#��+"��.�������'�����:���&#��������'����1 �����&�,�A�(�5� �&���������&���/�� JOF�+�����.3F���DD,�

� L!M�� ;� ���*��'���� �����<��5&������/������A,�6���&��5������������������&�����&�������<��"�#�����������&�����#��������������� �#�$�#������$�����&�����������������&�����������,�������'���� D�7 �OJD+�.3�FF�!�,�