ii

HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN TINGKAT

KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD

SURAKARTA

TESIS

Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Gelar Dokter Spesialis

Program Studi Ilmu Kedokteran Jiwa

Oleh

Mohamad Fahmi Irwansyah

S571108014

Pembimbing

Prof. Dr. Moh Fanani, dr., SpKJ (K)

Debree Septiawan, dr., SpKJ., M.Kes

Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ

Muthmainah,dr., M.Neurosci

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS 1 PSIKIATRI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH DR. MOEWARDI

SURAKARTA

2016

iii

iii

HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN TINGKAT

KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD

SURAKARTA

Sebuah Studi Kuantitatif di Bangsal Rawat inap RSJD Surakarta

TESIS

Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Gelar Dokter Spesialis

Program Studi Ilmu Kedokteran Jiwa

Oleh :

Mohamad Fahmi Irwansyah

S571108014

Pembimbing Tanda Tanggal

Tangan

1. Prof. Dr. Moh Fanani, dr., SpKJ (K) (__________) (________)

2. Debree Septiawan,dr.,SpKJ.,M.Kes (__________) (________)

3. Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ (__________) (________)

4. Muthmainah,dr., M.Neurosci (__________) (________)

Telah dinyatakan memenuhi syarat

Pada tanggal, Oktober 2016

Kepala Bagian Psikiatri FK-UNS Ketua Program Studi PPDS Psikiatri FK-UNS

H. Djoko Suwito dr., SpKJ Prof. Dr. H. Aris Sudiyanto, dr., SpKJ (K)

iv

iv

HALAMAN PENGESAHAN

TESIS

Dengan judul

HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN TINGKAT

KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD ARIF

ZAENUDIN SURAKARTA

Sebuah Studi Kuantitatif di Bangsal Rawat inap RSJD Surakarta

Oleh :

Mohamad Fahmi Irwansyah

S571108014

Komisi Nama Tanda Tanggal

Penguji Tangan

Penguji I Prof. ………. …………

Penguji II ………. …………

Penguji III ………. …………

Telah dinyatakan memenuhi syarat

Pada tanggal,…………………….2016

Kepala Bagian Psikiatri FK-UNS Ketua Program Studi PPDS Psikiatri FK-UNS

H. Djoko Suwito dr., SpKJ Prof. Dr. H. Aris Sudiyanto, dr., SpKJ (K)

v

ABSTRAK

HUBUNGAN ANTARA POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN

TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN GANGGUAN

BIPOLAR DI RSJD SURAKARTA

Irwansyah, M.F.; Fanani, M.

Bagian/SMF Psikiatri FK UNS/ RSUD Dr. Muwardi Surakarta

Pendahuluan

Perkembangan ilmu kedokteran jiwa di dunia ini sekarang mulai banyak

mempelajari masalah faktor genetik termasuk pada gangguan bipolar. Beberapa

polimorfisme genetik diduga meningkatkan risiko gangguan ini di antaranya gen

MTHFR (Metilen tetrahidrofolat reduktase). Telah banyak penelitian genetik

tentang hubungan polimorfisme pada MTHFR dengan gangguan bipolar pada

berbagai populasi, namun masing-masing penelitian menunjukkan hasil yang

tidak konsisten.

Tujuan

Untuk mengetahui hubungan polimorfisme gen MTHFR dengan tingkat

keparahan gejala pada pasien gangguan bipolar di RSJD Surakarta.

Metode

Penelitian ini merupakan studi observasi analitik dengan pendekatan cross

sectional yang telah dilaksanakan pada Bulan Agustus 2016 di RSJD Surakarta.

Subyek yang diperiksa adalah pasien gangguan bipolar dengan pemeriksaan

polimorfisme gen MTHFR menggunakan PCR-RFLP (Polymerase Chain

Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism) dan penilaian keparahan

gejala bipolar menggunakan YMRS (Young Mania Rating Scale).

Hasil Penelitian

Didapatkan 18 subyek gangguan bipolar dengan polimorfisme gen MTHFR

positif dan tidak didapatkan subyek dengan polimorfisme negatif. Dengan

demikian dilakukan analisis regresi linier terhadap variabel jenis kelamin, onset

dan psikotik/nonpsikotik terhadap skor YMRS. Dari analisis bivariat didapatkan

variabel jenis kelamin dengan p: 0,32; variabel onset dengan p: 0,566; variabel

psikotik/nonpsikotik dengan p: 0,002. Variabel yang dapat dimasukkan dalam

analisi regresi linier hanya jenis kelamin dan onset karena p>0,25. Didapatkan

koefisien korelasi onset 0,097 (kekuatan korelasi positif sangat lemah), koefisien

korelasi jenis kelamin -0,236 (kekuatan korelasi negatif lemah).

Kesimpulan

Pada studi ini tidak bisa diambil kesimpulan karena tidak bisa dianalisa secara

statistik.

__________________________________________________________________

Kata kunci : keparahan gangguan bipolar, polimorfisme gen MTHFR

vi

ABSTRACT

THE RELATIONSHIP BETWEEN MTHFR GENE POLYMORPHISMS

AND SEVERITY SYMPTOMS OF BIPOLAR DISORDER PATIENTS IN

RSJD SURAKARTA Irwansyah, M.F .; Fanani, M.

Department of Psychiatry FK UNS / Dr. Muwardi Hospital Surakarta

Preliminary Development of medical science in the spirit of this world now widely studied

issues genetic factors included bipolar disorder. Several genetic polymorphisms

are thought to increase the risk of these disorders among the MTHFR gene

(Methylene tetrahydrofolate reductase). There has been a lot of research on the

relationship of genetic polymorphism in the MTHFR with bipolar disorder in

multiple populations, but each study showed inconsistent results.

Aim To determine the relationship of MTHFR gene polymorphisms with the severity

of symptoms in patients with bipolar disorder in RSJD Surakarta.

Method This research is an analytic observational study with cross sectional approach has

been implemented in August 2016 RSJD Surakarta. The subjects examined were

bipolar disorder patients with examination of MTHFR gene polymorphisms using

PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length

Polymorphism) and bipolar symptom severity ratings using the YMRS (Young

Mania Rating Scale).

Research result This study obtained 18 subjects of bipolar disorder with positive MTHFR gene

polymorphism and was not obtained subjects with negative polymorphism. Thus

performed linear regression analysis of the variables gender, onset and psychotic /

nonpsychotic againts YMRS score. From bivariate analyzes, gender variable with

p: 0.32; onset variables with p: 0.566; variable psychotic / nonpsychotic with p:

0.002. Variables that can be included in the analysis of linear regression just sex

and onset because of p> 0.25. Obtained onset correlation coefficient 0.097

(positive correlation strength is very weak), the correlation coefficient of sexes -

0.236 (negative correlation strength is weak).

Conclusion

In these studies could not be concluded because it can not be analyzed

statistically.

__________________________________________________________________

Keywords: bipolar disorder severity, MTHFR gene polymorphisms

vii

PERNYATAAN ORISINALITAS TESIS

Saya yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama : Mohamad Fahmi Irwansyah, dr.

NIM : S571108014

Prodi : Psikiatri FK UNS

Pembimbing :

1. Prof. Dr. Moh Fanani, dr., SpKJ(K)

2. Debree Septiawan, dr., SpKJ, Mkes

3. Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ.,M.hum

4. Muthmainah,dr.,M.Neurosci

menyatakan dengan sebenarnya bahwa :

Tesis yang berjudul: “HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR

DENGAN TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR

DI RSJD ARIF ZAENUDIN SURAKARTA” ini adalah karya penelitian saya

sendiridan bebas plagiat , serta tidak terdapat karya ilrniah yang pernah diajukan

oleh orang lain untuk rnernperoleh gelar akademik serta tidak terdapat karya atau

pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain kecuali secara

tertulis digunakan sebagai acuan dalam naskah ini dan disebutkan dalam sumber

acuan serta daftar pustaka. Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat

dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai ketentuan

peraturan perundang-undangan (Permendiknas No. 17 , tahun 2010).

Surakarta, November 2016

Mohamad Fahmi Irwansyah, dr.

viii

KATA PENGANTAR

Assalamu'alaikum Wr. Wb.

Syukur alhamdulillah penulis panjatkan kepada Allah SWT, atas berkah,

rahmat, taufiq, hidayah dan `inayah-Nya, penulis dapat menyelesaikan tesis

dengan judul “HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN

TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD

ARIF ZAENUDIN SURAKARTA”

Dalam menyelesaikan tesis ini, penulis memperoleh bantuan dan

sumbangan dari banyak pihak. Oleh karena itu, penulis mengucapkan banyak

terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat:

1. Prof. Dr. dr. Aris Sudiyanto, SpKJ(K), selaku Ketua Program Studi

PPDS-I Psikiatri FK UNS-RSUD dr. Moewardi Surakarta yang telah

memberi kemudahan, dan bimbingan, dorongan, pengarahan, dukungan

secara moril dan materiil sehingga penulisan tesis ini dapat diselesaikan.

2. Prof. Dr. dr. M. Fanani, SpKJ (K), selaku Guru Besar yang telah memberi

kemudahan, dorongan, sekaligus sebagai pembimbing penelitian, yang

telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis

ini.

3. dr.Debree S, SpKJ.,M.Kes, selaku pembimbing penelitian ini dan

sekaligus pembimbing akademik, yang telah memberikan pengarahan,

membimbing dan mengarahkan penulis dalam penyusunan tesis ini,

sekaligus memberikan semangat dan restunya dalam penulisan penelitian

ini.

4. Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ, selaku Pembimbing yang telah memberikan

bimbingan dan mengarahkan dalam penulisan tesis ini. Dan selaku Staf

Pengajar di Rumah Sakit Jiwa Daerah Surakarta yang telah memfasilitasi

dan memberikan dukungan dalam penulisan tesis ini.

5. Muthmainah, dr., MNeurosci, selaku Pembimbing yang telah memberikan

bimbingan dan mengarahkan dalam penulisan tesis ini. Dan selaku Staf

ix

Pengajar di Universitas Sebelas Maret yang telah memfasilitasi dan

memberikan dukungan dalam penulisan tesis ini.

6. Prof. Dr. dr. M. Syamsulhadi, SpKJ (K), selaku Guru Besar yang telah

memberi kemudahan, dan bimbingan, dorongan, pengarahan, dukungan

baik moril maupun materiil sehingga penulisan tesis ini dapat

diselesaikan.

7. Prof. dr. Ibrahim Nuhriawangsa, SpKJ (K), SpS, selaku Guru Besar yang

telah memberi kemudahan, dan bimbingan, dorongan, pengarahan,

dukungan baik moril maupun materiil sehingga penulisan tesis ini dapat

diselesaikan.

8. dr. Djoko Suwito, SpKJ, selaku Kepala KSM Psikiatri RSUD Dr.

Mowardi Surakarta, yang telah memberi dukungan baik moril maupun

materiil sehingga penulisan tesis ini dapat diselesaikan.

9. dr. IGB Indro Nugroho, SpKJ, selaku Sekretaris Program Studi PPDS-I

Psikiatri FK UNS-RSUD dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan

dorongan, semangat dalam penulisan tesis ini.

10. Seluruh staf Pengajar Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Sebelas

Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan bantuan

dalam segala bentuk dalam penulisan tesis ini :

a. Hj Mardiatmi Susilohati, dr., SpKJ (K)

b. dr. Yusvick M Hadin, SpKJ

c. Gst. Ayu Maharatih, dr., SpKJ (K)

d. H. Istar Yuliadi, dr., Msi

e. Hj. Makmuroch, Dra. MS

f. Rohmaningtyas, dr., SpKJ, M. Kes

11. Seluruh rekan residen PPDS-I Psikiatri FK-UNS Surakarta, yang telah

membantu sesuai kemampuan masing- masing, baik moril maupun

materiil.

12. Sifa Abdullah, SE dan Mahendra, SH selaku tim administrasi KSM -

PPDS-I Psikiatri FK UNS – RSUD Dr. Moewardi Surakarta atas segala

bantuannya.

x

13. Kepada orang-orang tercinta, orang tua dan mertua, istriku Nova

Kurniasari, anak-anak tercinta ( Keisha, Rashdan dan Sachiko ), dan

seluruh keluarga besar saya atas semua doa dan kesabaran dan

pengorbanannya sehingga penulis tetap mampu menjalani pendidikan

program spesialisasi ini dengan baik.

14. Kepada siapapun yang tidak kami sebut satu per satu yang telah

membantu dan mendukung penyelesaian tesis ini. Semoga amal

kebaikannya tersebut mendapatkan imbalan dari Allah SWT.

Walaupun disadari dalam tesis ini masih banyak kekurangan, namun

diharapkan tesis ini bermanfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan Psikiatri.

Wabilahit taufiq wal hidayah, Wassalamu`alaikum Wr. Wb.

Surakarta, November 2016

Penulis

xi

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ........................................................................................ i

LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................. ii

LEMBAR PENGUJI ........................................................................................ iii

LEMBAR PERNYATAAN ............................................................................ iv

KATA PENGANTAR ..................................................................................... v

ABSTRAK ...................................................................................................... viii

ABSTRACT ....................................................................................................... ix

DAFTAR ISI .................................................................................................... x

DAFTAR SKEMA .......................................................................................... xii

DAFTAR TABEL ............................................................................................ xiii

DAFTAR GRAFIK .......................................................................................... xv

DAFTAR SINGKATAN ................................................................................. xvi

DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................... xviii

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang ................................................................................ 1

B. Perumusan Masalah ......................................................................... 4

C. Tujuan Penelitian ............................................................................. 4

D. Manfaat Penelitian........................................................................... 4

1. Manfaat Teoritis ......................................................................... 4

2. Manfaat Praktis .......................................................................... 4

BAB II LANDASAN TEORI

A. Tinjauan Pustaka ............................................................................ 5

1. Gangguan Bipolar ....................................................................... 5

1.1 Definisi ................................................................................ 5

1.2 Epidemiologi ....................................................................... 6

1.3 Etiologi ................................................................................ 7

a. Genetik ............................................................................ 7

b. Kelainan Biologis .......................................................... 9

c. Biokimiawi ... .................................................................. 10

xii

d. Psikodinamik .................................................................. 11

e. Lingkungan .................................................................... 11

1.4. Peran Dopamin dan Serotonin pada Bipolar .................... 11

1.4.1. Dopamin .......................................................................... 11

1. Mesokortical ................................................................ 12

2. Mesolimbik .................................................................. 13

3. Nigrostriatal ................................................................. 13

4. Tuberoinfundibular ...................................................... 14

1.4.2. Serotonin .......................................................................... 14

2. Epigenetik & Polimorfisme ................................................. 16

2.1. Definisi ............................................................................... 16

2.2. Mekanisme molekuler epigenetik………………………. 17

2.3. Fungsi Gen MTHFR ......................................................... 15

2.4 Hubungan antara polimorfisme gen MTHFR dengan

gangguan bipolar ................................................................. 17

B. Kerangka Pikir ................................................................................. 23

C. Hipotesis .......................................................................................... 24

BAB III METODOLOGI PENELITIAN

A. Jenis Penelitian ................................................................................ 25

B. Lokasi dan Waktu Penelitian ........................................................... 25

C. Subjek Penelitian ............................................................................. 25

D. Teknik Pengambilan Subjek .......................................................... 25

E. Besar Subjek .................................................................................... 25

F. Kriteria Inklusi dan Eksklusi ........................................................... 26

G. Identifikasi Variabel ........................................................................ 26

H. Definisi Operasional Variabel ......................................................... 29

I. Instrumen Penelitian ......................................................................... 30

J. Cara Kerja ......................................................................................... 31

K. Analisis Statistik .............................................................................. 33

L. Alur Prosedur Penelitian ................................................................. 33

xiii

BAB IV HASIL PENELITIAN …………………………………… .............. 34

A. Deskripsi Sampel……………………………………………… ... 34

B. Analisis Statistik ………………………………………………. 38

BAB V PEMBAHASAN …………………………………………………. 40

A. Subjek Penelitian………………………………………………….... 40

B. Hubungan Gen MTHFR dengan Tingkat Keparahan

Gejala Gangguan bipolar …………………………..………….. 41

C. Keterbatasan Penelitian…………………………………………….. 43

BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN..………………………………… 44

DAFTAR PUSTAKA………………………………………………………. 45

xiv

DAFTAR SKEMA

1. Skema 2.1. Proses metabolisme folat .............................................. 18

2. Skema 2.2. Komponen metabolisme karbon tunggal

dan fungsi sistem syaraf pusat ......................................................... 20

xv

DAFTAR TABEL

1. Tabel 4.1. Karakteristik jenis kelamin subjek penelitian

kedua kelompok ............................................................................... 34

2. Tabel 4.2. Karakteristik umur subjek penelitian kedua kelompok .. 35

3. Tabel 4.3. Karakteristik tingkat pendidikan subjek penelitian

kedua kelompok ............................................................................... 36

4. Tabel 4.4. Karakteristik pekerjaan subjek penelitian kedua kelompok37

5. Tabel 4.5. Analisis bivariat variabel jenis kelamin, onset,

psikotik/non psikotik dengan skor YMRS ...................................... 38

6. Tabel 4.6. Resume analisis regresi linier ......................................... 38

xvi

DAFTAR GRAFIK

1. Grafik 4.1. Diagram batang jenis kelamin subjek penelitian

kedua kelompok .............................................................................. 34

2. Grafik 4.2. Diagram batang karakteristik umur subjek penelitian

kedua kelompok ............................................................................... 35

3. Grafik 4.3. Diagram batang karakteristik tingkat pendidikan

subjek penelitian kedua kelompok ................................................... 36

4. Grafik 4.4. Diagram batang karakteristik pekerjaan

subjek penelitian kedua kelompok ................................................... 37

xvii

DAFTAR SINGKATAN

BDNF : Brain Derived Neurotrophic Factor

COMT : Cathecol O Methyl Transferase

DISC I : Disrupted- in- Schizophrenia

DTNBP : Dystrobrevin Binding Protein

5-HT : 5-hydroxytryptamine (serotonin)

5 HTT : 5- hydroxytryptamine transporter ( serotonin )

DA : Dopamin

DDC : Dopa Dekarboksilase

DNA : Deoxyribonucleic acid

DSM IV : Diagnostic and Statistical Manual fourth edition

ECA : Epidemiology Catchment Area

GB : Gangguan Bipolar

HRSD : Hamilton Rating Scale for Depression

HVA : Homovanilic Acid

MAOA : Monoamine Oksidase A

MDI : Manic Depressive Illness

MET : Metanephrin

MHPG : 3- methoxy-4-hydroxphenylglycol

MRI : Magnetic Resonance Imaging

MTHFR : Metilentetrahidrofolatreduktase

N : Normetanefrin

NE : Norepinefrin

xviii

NMDA : N- Methyl- D-aspartate Glutamat

NRG : Neuregulin

PCR-RFLP : Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length

Polymorphism

PIF : Prolaktin Inhibitor Factor

PIH : Prolaktin Inhibitor Hormon

RSJD : Rumah Sakit Jiwa Daerah

SNP : Single Nucleotida Polimorphisme

SAM : S - Adenosilmetionin

PET : Positron – emission Tomography

TOH : Tirosin Hydroxilase

VMAT : Monoamine Transporter Vesikuler

VTA : Ventral Tegmental Area

YMRS : Young Mania Rating Scale

xix

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Penjelasan tentang penelitian

Lampiran 2. Formulir Persetujuan Klien Penelitian

Lampiran 3. Formulir Pengisian Responden

Lampiran 4. Interrater HRSD

Lampiran 5. Interrater YMRS

Lampiran 5. Kuesioner YMRS

Lampiran 6. Daftar Subyek Penelitian

Lampiran 7. Daftar Subyek Perempuan

Lampiran 8. Quisoner YMRS

Lampiran 9. Quisoner HRSD

Lampiran 10. Ethical Clearance