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http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Cefalosporine
Le cefalosporine rappresentano il gruppo di farmaci più prescritto in
assoluto.Questa classe di antibiotici ha subito inoltre il più ampio sviluppo rispetto
a tutte le altre molecole. Attualmente sono disponibili in
terapia cinque classi, o generazioni di questi farmaci.
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Cefalosporine
Nel 1945 G.Brotzu a Cagliari mentre indagava sulla autopurificazione dell’acqua di mare isolò un
fungo
Cephalosporium acremonium
che produceva una sostanza che aveva attività antibatterica in vitro. Gli studi non continuarono, e
il microorganismo fu inviato nel 1948 a E.P. Abraham dell’Università di Oxford che
successivamente isolò la cefalosporina C.
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Cefalosporine
La cefalosporina C rappresenta la base delle cefalosporine con
struttura simile ai β-lattamici ma con un anello a 6 atomi.
Chimicamente con trattamento acido si ottiene l’acido 7-
aminocefalosporanico che può essere facilmente modificato
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Cefalosporine
In posizione 7 si alterano le proprietà antibatteriche, la sostituzione di H+ con
l’aggiunta di un gruppo metoxy, dà luogo alle cefamicine (cefotetan, cefoxitin), stabilità alle
β-lattamasi e determina lo spettro; in posizione 3 si hanno modifiche alla
farmacocinetica si può esterificare il gruppo carbossilico per dare origine ai profarmaci (molecole che liberano il principio attivo in vivo, molto frequente per antibiotici ad uso
orale).
Cefamicine
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Cefalosporineproprietà comuni
Le cefalosporine presentano un comune meccanismo d’azione
Come tutti i β-lattamici interferiscono con le PBP, in particolare hanno alta affinità per 1a, 1b, 2, e 3 che di fatto sono dette PBP essenziali, tra i vari composti esiste una variabilità nell’affinità e nella resistenza agli enzimi inattivanti (β-lattamasi o cefalosporinasi).
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CefalosporineProprietà comuni
Al pari degli altri β-lattamici passano facilmente attraverso la parete nei gram-positivi. Per i gram-negativi che hanno la membrana esterna idrofobica ciò avviene con maggior difficoltà. Risultano battericidi poiché riescono ad attivare gli enzimi autolitici (amilasi e glucosaminidasi) che fanno lisare la cellula batterica con qualche eccezione (Enterococchi).Non entrano nelle cellule eucariotiche
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CefalosporineProprietà comuni
Le cefalosporine rappresentano una grossa famiglia di antibiotici che può essere classificata:per struttura chimicaspettro antibattericoresistenza alle β-lattamasifarmacologia clinicaLo schema attuale che divide le cefalosporine in generazioni è arbitrario ma utile. E’ basato sia sullo spettro di attività antibatterica senza tener conto del tempo dell’introduzione del composto in terapia, sia sulla resistenza delle molecole alle varie β-lattamasi.
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CEFALOSPORINE DELLA PRIMA GENERAZIONE
cefapirina, cefadroxil, cefalotina, cefazolina, cefradina, cefalexina, cefaloridina, ecc.
Sono le cefalosporine più attive nei confronti dei cocchi gram-positivi con l’esclusione
degli S.pneumoniae resistenti alla penicillina e gli Stafilococchi resistenti alla
meticillina (sui quali nessun β-lattamico attualmente in uso è attivo anche se i test in vitro in alcuni casi
mostrano il contrario)
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CEFALOSPORINE DELLA PRIMA GENERAZIONE
Presentano una limitata potenza (dovuta alla sensibilità alle β-lattamasi) prodotte dai gram-
negativi: Escherichia coli, Proteus mirabilis, KES (Klebsiella- Enterobacter-Serratia), Haemophilus,
Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter e anaerobi come il
Bacteroides fragilis.
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CEFALOSPORINE DELLA PRIMA GENERAZIONE
Come conseguenza di tale spettro di attività le cefalosporine della prima generazione sono considerate:
- alternative alle penicilline nelle infezioni sostenute dai gram-positivi
- in profilassi pre-operatoria se si esclude la presenza di anaerobi
in infezioni sostenute da gram-negativi se vi è referto di laboratorio e non per la terapia empirica (senza il sostegno di una diagnosi di laboratorio)
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CEFALOSPORINE DELLA SECONDA GENERAZIONE (broad-spectrum)
cefamandolo, cefoxitina, cefuroxime e cefuroxime axetil, cefaclor, cefotetan, cefonicid, ceforamide, cefmetazole,
cefprozil, loracarbef, ecc.
Sono attive nei confronti dei cocchi gram-positivi con l’esclusione degli
S.pneumoniae resistenti alla penicillina e gli Stafilococchi resistenti alla meticillina
(nessun β-lattamico in uso)
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CEFALOSPORINE DELLA SECONDA GENERAZIONE
Come gruppo sono più potenti contro gli Enterobatteri, Neisserie, e Haemophilus, possono risultare sensibili a certe β-lattamasi, specie se vi
è un numero elevato di microorganismi.
Alcuni agenti (cefotetan, cefoxitina) dimostrano una eccellente attività nei confronti degli anaerobi ed in generale sono più resistenti alle β-lattamasi.
Non includono nel loro spettro P.aeruginosa.
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CEFALOSPORINE DELLA SECONDA GENERAZIONE
Sulla base di tale spettro di attività le cefalosporine della seconda generazione
sono considerate: -utili nel trattamento di moderate infezioni
alle vie respiratorie, ai tessuti morbidi, vie urinarie e gonococciche
-utili in associazione con aminoglicosidi -utili nella profilassi pre-operatoria -nelle infezioni oro-faciali, cefoxitin e
cefotetan sono raccomandate quando gli anaerobi sono i patogeni responsabili e l’uso di antibiotici a somministrazione orale è impossibile.
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CEFALOSPORINE DELLA SECONDA GENERAZIONE
Le cefamicine, incluse in questo gruppo in realtà non sono considerate vere cefalosporine.
La cefoxitina è stata la prima di questo gruppo, isolata da colture di Streptomyces lactamdurans.
Esse presentano attività anti anaerobi, verso alcuni gram-negativi ma ridotta potenza sui gram-positivi.
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CEFALOSPORINE DELLA TERZA GENERAZIONE (extended-spectrum)
cefotaxime, ceftizoxima, ceftriaxone, cefoperazone, ceftazidime ecc.
orali (cefixime, cefetamet, cefdinir)Possiedono il più ampio e potente spettro d’attività
nei confronti dei patogeni gram-negativi a causa della:
-stabilità alle più diffuse β-lattamasi-attività sui ceppi resistenti alle cefalosporine di 1°
e 2° generazione-attività sui ceppi resistenti ai chinoloni,
aminoglicosidi e penicilline a spettro esteso (aminopenicilline, carbenicilline e ureidopenicilline)
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CEFALOSPORINE DELLA TERZA GENERAZIONE
Sulla base di tale spettro di attività le cefalosporine della terza generazione sono considerate:
attive sui cocchi gram-positivi come le cefalosporine di 1° e 2° generazione
attive sugli anaerobi (varia con la molecola) ma come il cefoxitin
attive sul 90-100% degli Enterobatteri, Neisseria, Moraxella e Haemophilus
ceftazidime è il composto più attivo su P.aeruginosa
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CEFALOSPORINE DELLA TERZA GENERAZIONE
Come atteso molte molecole non inibiscono gli Stafilococchi resistenti alla meticillina (nessun β-lattamico),
enterococchi, Listeria monocytogenes, Clostridium difficile,
Stenotrophomonas maltophilia, Corynebacterium jejuni e i patogeni
intracellulari detti privilegiati (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella)
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CEFALOSPORINE DELLA TERZA GENERAZIONE
utili per la terapia di:gravi infezioni di gram-negativi multiresistentimeningiti da Enterobatteri e P.aeruginosameningiti da H.influenzae, N.meningitidis e
S.pneumoniae PEN-S e PEN-R (cefotaxime e ceftriaxone)
varie infezioni da gonococcoinfezioni nosocomiali (respiratorie, urinarie,
setticemie, tessuti morbidi), da soli o in combinazione con aminoglicosidi
infezioni nei neutropenici
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LE CEFALOSPORINE DI 4° GENERAZIONE
cefodizime: potenza pari al cefotaxime cefpirome, cefepime: più resistenti alle
cefalosporinasi e attivi su P.aeruginosa, anche se ceftazidime sembra ancora il più attivo
cefepime, ottima attività sugli pneumococchi PEN-S e PEN-R (Terapia empirica delle polmoniti e meningiti)
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Fourth-generation cephalosporins
Have an extended spectrum of activity compared to the third-generation and have increased stability from hydrolysis by plasmid and chromosomally mediated -
lactamases. It must be noted that none of the cephalosporins on the market (1°-3° generat.) has
reliable activity against penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae, MRSA, methicillin-
resistant S. epidermidis (MRSE) and other coagulase-negative staphylococci, enterococci, Listeria
monocytogenes, Legionella pneumophila, Legionella micdadei, Clostridium difficile,
Stenotrophomonas maltophilia, Campylobacter jejuni,and Acinetobacter species.
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LE NUOVE CEFALOSPORINE
Sono state sviluppate cefalosporine attive sulla PBP 2A di stafilococco in grado cioè di superare la
resistenza alla meticillina.
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Cefalosporine di 5° generazione
Ceftobiprole (ancora in studio)
Attività su MRSA ma non su P.aeruginosa (in uso in USA), per l’Europa sono state richieste ulteriori prove cliniche
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Ceftobiprole
MRSA, E. faecalis, pen-r pneumococchi, e Gram-negativi, non P.aeruginosa
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Ceftaroline
MRSA, e altri Gram-positivi e Gram-negativiNon P.aeruginosa
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Ceftolozame
CXA-101 (ceftolozame) è una cefalosporina dotata di notevole attività nei confronti di Enterobacteriaceae e P. aeruginosa anche resistenti ai carbapenemici e alle cefalosporine ampC (>>>Cefalosporine in uso) escluso ceppi MDR o ESBL produttori. Solo IVNon include MRSA
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Ceftolozame
Gram-positives poor activity: MRSA, VRSA, MRSE, VRE ( E. faecalis, amp-sensitive), S. pneumoniae, S. pyogenes ••Gram-negatives: H. influenzae, M. catarrhalis, ESBL-producing Enterobacteriaceae, wild type Acinetobacter, KPC-producers ••Atypicals: No coverage ••Anaerobes: No, requires combination with metronidazole• Spectrum Gaps: Acinetobacter producing OXA β-lactamases , Enterobacteriaceae producing metallo-β-lactamases, P. aeruginosa producing AmpC or with reduced outer membrane permeability, amp-resistant E. faecalis
Riassunto delle caratteristiche principali delle cefalosporine
Prima generazione Seconda generazione(broad-spectrum)
Terza generazione(extended -spectrum)
Quarta generazione Quinta generazione
Attive essenzialmente sui cocchi gram+ escluso enterococchi, MRSA, pen-r pneumococchi
Oltre allo spettro della prima generazione, presentano attività su molti gram- specie i respiratori e le Enterobacteriaceae, si preferisce il responso dell’antibiogramma prima dell’uso Cefotetan e cefoxitin sono attive sugli anaerobi e resistenti a molte -lattamasi, non attive sui non fermentanti.
Oltre allo spettro della seconda generazione attività sui gram-negativi incluso Pseudomonas (ceftazidime)
Oltre allo spettro della terza generazione sono inclusi i pen-r pneumococchi Resistenza ad un’ampia gamma di enzimi inattivanti rispetto alla 3° generazioneCefodizime, cefepime,cefpirome
Oltre allo spettro della quarta generazioneattività su MRSACeftobiprole e ceftalorine non attive su Pseudomonas
I bastoncini gram- non fermentanti includono i ceppi come Pseudomonas, Stenotrophomonas, Burkholderia e Acinetobacter, che sono diversi dalle Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae, Enterobacter, spp. ecc) che fermentano invece il glucosio.
Ceftolozame grande potenza sui gram- anche produttori di carbapenemasi ma non attivo su MRSA (non ancora classificato)Non entrano nelle cellule eucariotiche
Cefalosporine incluse nell’antibiogramma
(EUCAST)