Upload
lazarbest
View
304
Download
11
Embed Size (px)
Citation preview
BIOCHIMIA HORMONILOR
1
Aspecte generale
Hormonii = mesageri chimici (molecule-semnal) care transmit mesaje între celule:
• sunt secretați de celule specifice ca răspuns la un anumit stimul
• circulă până la nivelul unei celule țintă
• se leagă de un receptor specific (membranar sau intracelular)
• declanșează un răspuns specific
2
Acțiunea mesagerilor chimici poate fi de trei tipuri:
• Endocrină – hormonul este secretat de o glandă endocrină → circulă pe cale sanguină până la nivelul țesutului țintă, care de obicei este situat la o anumită distanță
• Paracrină – asupra celulelor din vecinătate
• Autocrină – asupra celulei secretante sau a celulelor vecine de același tip
3
Clasificarea hormonilor după structura chimică
I. Hormoni hidrosolubili
• Peptidici - hormonii pancreatici - insulina, glucagonul
- hormonii hipofizari - adenohipofizari și neurohipofizari
- hormonii hipotalamici
- hormonii calciotropi - parathormonul, calcitonina
- factorii de creștere
• Derivați din aminoacizi (tirozină) - hormonii medulosuprarenalieni
II. Hormoni liposolubili
• Derivați din colesterol - hormonii corticosuprarenalieni
- hormonii gonadici
- calcitriolul (vitamina D activă)
• Derivați din tirozină - hormonii tiroidieni
4
Glandele endocrine
5
Circulația hormonilor în plasmă
• Hormonii hidrosolubili - circulă liber
• Hormonii liposolubili - circulă legați de proteine transportoare:
- specifice - cu afinitate de legare înaltă
- nespecifice = albumina - afinitate joasă, dar capacitate mare de legare
• Concentrația plasmatică a hormonilor – este foarte redusă, cuprinsă între
10-15-10-9 moli/l
• Timpul de înjumătățire – mai lung la hormonii liposolubili față de cei hidrosolubili (proteinele transportoare protejează hormonii de degradare)
Celule țintă:
• Celulele capabile să răspundă la un mesaj hormonal sunt celule țintă pentru acel hormon
• Un hormon poate influența mai multe tipuri celulare – efectele exercitate pot fi identice sau diferite
• O celulă poate fi ținta a doi sau mai mulți hormoni – răspunsul acesteia poate fi identic sau diferit
6
Receptori hormonali
• Toți hormonii acționează asupra celulelor țintă prin intermediul unor receptori specifici, la care se leagă cu afinitate înaltă
• Receptorii (R) = proteine care au capacitatea de a recunoaște hormonul, a-l lega și a iniția evenimente care să constituie răspunsul celular la mesajul adus de hormon
• Receptorii conțin cel puțin două regiuni active:
- una de fixare a hormonului
- o alta care inițiază o cale de transducție a semnalului hormonal în interiorul celulei, la finalul căreia apare răspunsul biologic
• Fiecare celulă are propria sa combinație de receptori hormonali
7
Agoniști și antagoniști hormonali
• Agonist al unui receptor hormonal – un analog structural al unui hormon care se leagă la un receptor și determină un răspuns celular (mimează efectul hormonului)
• Antagonist – un compus care se leagă la un receptor, dar legarea sa este neproductivă, nu inițiază un răspuns → nepermițând legarea hormonului, împiedică acțiunea acestuia
• Uneori, afinitatea agoniștilor sau antagoniștilor sintetici poate fi mai mare decât a ligandului natural al receptorului (afinitatea este invers proporțională cu Kd)
8
Proprietățile receptorilor hormonali
1. Specificitatea
• Un anumit receptor leagă un singur hormon
• Interacțiunea hormon-receptor este asemănătoare cu interacțiunea unui substrat cu centrul activ al unei enzime: se realizează prin forțe slabe, necovalente
• Specificitatea are la bază complementaritatea sterică și chimică dintre hormon și receptor → interacțiunea hormon-receptor este foarte selectivă
2. Afinitatea
• Afinitatea receptorilor pentru hormoni este foarte mare (Kd ≤ 10-10 M) → permite celulelor să răspundă la concentrații foarte mici ale hormonului
• H + R ↔ HR; Kd = [H]x[R]/[HR] = inversul afinității
3. Amplificarea
• Receptori membranari – în general calea de semnalizare presupune acțiunea secvențială a mai multor enzime → fiecare moleculă de enzimă catalizează activarea mai multor molecule ale enzimei subsecvente ș.a.m.d. → cascade enzimatice în care semnalul este amplificat cu mai multe ordine de mărime
9
4. Desensibilizarea
• Concentrație crescută a hormonului în mod constant → declanșează un mecanism care duce la:
- inactivarea receptorului - sau -
- internalizarea sa (endocitoza complexelor hormon-receptor) → R pot fi degradați sau reciclați ulterior spre suprafața celulei → internalizarea duce la scăderea numărului de R disponibili în membrană (fenomenul de down regulation)
• Când nivelul hormonului scade sub un anumit prag → sistemul receptor devine din nou activ
5. Integrarea semnalelor
• Semnale cu efecte opuse asupra unei anumite căi metabolice → producerea unui răspuns unificat, adecvat necesităților celulei sau organismului în momentul respectiv
10
Trăsături ale sistemelor de transducție a semnalului
11
Două mecanisme generale de acțiune hormonală
12
I. Hormonii liposolubili – acționează prin receptori intracelulari (citosolici/nucleari)
→ complexul hormon-receptor interacționează cu ADN pentru a modifica expresia unor gene specifice → modificarea cantității de proteine sintetizate (enzime sau proteine cu alte funcții)
- efectul apare după intervale de timp de ordinul orelor
13
II. Hormonii hidrosolubili – acționează prin receptori membranari, care conțin:
- un domeniu extracelular - leagă hormonul
- unul/mai multe domenii care traversează membrana, cu structură α-helicoidală
- un domeniu intracelular - inițiază transducția semnalului = conversia informației aduse de hormon într-un răspuns celular
• Efectele biochimice = modificarea activității unor molecule de enzime preexistente în celulă, prin modificare covalentă sau mecanism alosteric
• Răspunsul apare rapid, după intervale de timp de ordinul secundelor-minutelor
14
Tipuri de receptori membranari:
• 1. Receptori cu activitate enzimatică intrinsecă de tirozin-protein kinază
- R pentru insulină și R pentru factorii de creștere
• 2. Receptori heptahelicali (tip serpentină)
- conțin 7 domenii transmembranare cu structură α-helicoidală
- acționează prin intermediul unor mesageri secunzi
15
Mecanismul de acțiune al hormonilor hidrosolubili prin receptori serpentină
• Calea de semnalizare cuprinde trei componente esențiale:
1. Receptorul hormonal
2. O proteină G (care leagă guanin-nucleotide)
3. O enzimă membranară generatoare de mesageri secunzi
• Reprezentanți tipici = receptorii adrenergici (pentru catecolamine: adrenalină și noradrenalină)
• 4 tipuri: α1, α2, β1, β2
Receptor Proteină G Enzimă
efectoare
Mesageri secunzi
Hormon
16
Receptorul β-adrenergic
• Proteină integrală membranară cu mai multe domenii:
a. Domeniul amino-terminal – extracelular, are atașate lanțuri oligozaharidice
b. Domeniul de traversare a membranei – 7 segmente α-helicoidale hidrofobe, în contact cu bistratul lipidic; acestea sunt conectate prin bucle conținând aminoacizi hidrofili, care proemină spre exteriorul celulei și spre citosol
- unele bucle extracelulare formează situsul de legare a hormonului
- unele bucle intracelulare formează situsul de interacțiune cu proteina G
c. Domeniul carboxi-terminal – intracelular
- conține mai multe resturi de serină și treonină, care reprezintă situsuri de fosforilare ce reglează activitatea receptorului
17
Structura receptorului β-adrenergic
18
Proteinele G
• O familie de proteine localizate pe fața internă a membranei plasmatice
• Structură heterotrimerică:
- subunitatea α - conține un situs de legare a guanin-nucleotidelor (GDP/GTP)
- este diferită la diversele tipuri de proteine G
- subunitățile β și γ - sunt identice la diversele tipuri de proteine G
Tipul de proteină G
Receptor adrenergic asociat
Efect asupra sistemului enzimatic efector
Mesageri secunzi
Gs β1 și β2 Stimulează adenilat ciclaza ↑ AMPc
Gi α2 Inhibă adenilat ciclaza ↓ AMPc
Gq α1 Stimulează fosfolipaza C DAG și IP3
19
Transducția semnalului prin intermediul proteinei Gs
• Receptorii β1 și β2-adrenergici acționează pe această cale
• Proteina Gs în stare inactivă:
- cele trei subunități sunt asociate, iar αs are legat GDP
• Legarea hormonului la receptor → modificare conformațională a receptorului → interacționează cu proteina Gs și determină activarea sa:
- schimbul GDP cu GTP
- disocierea subunității αs-GTP de subunitățile β și γ
• Subunitatea αs-GTP → va activa enzima sa țintă: adenilat ciclaza
• Adenilat ciclaza:
- enzimă integrală membranară, având situsul activ pe fața citosolică
- catalizează sinteza AMPc din ATP
- AMPc = mesager secund: transmite în celulă informația adusă de mesagerul primar (hormonul)
20
Transducția semnalului adrenalinei pe calea receptorului β-adrenergic
21
AMPc activează protein kinaza A (PKA – protein kinaza AMPc-dependentă):
• PKA conține două subunități catalitice (C) și două subunități reglatorii (R) – este un heterotetramer C2R2
• În starea inactivă a PKA - cele patru subunități sunt asociate, fiecare subunitate R conține un domeniu inhibitor care acoperă situsul de legare a substratului de pe fiecare subunitate C
• Câte două molecule de AMPc se leagă la fiecare subunitate R → acestea suferă o modificare conformațională și disociază de subunitățile C → subunitățile C eliberate devin active
• PKA este o serin/treonin protein kinază: fosforilează anumite proteine la resturi de serină sau treonină
• Resturile de Ser/Thr supuse fosforilării fac parte din secvențe specifice de aminoacizi, care sunt recunoscute de către PKA
• Proteinele-substrat pentru PKA pot fi enzime, proteine-canal, proteine cu alte roluri → fosforilarea determină modificarea activității lor
• În cazul enzimelor reglatorii din diverse căi metabolice – fosforilarea lor face parte din mecanismul de reglare covalentă a activității enzimatice
22
Activarea protein kinazei A de către AMPc
23
Acțiunea hormonală prin intermediul protein kinazei A
24
Activarea glicogen fosforilazei pe calea AMPc
25
Amplificarea semnalului hormonal
• În calea de activare a glicogen fosforilazei sunt implicate secvențial mai multe enzime
• Fiecare moleculă de enzimă catalizează transformarea mai multor molecule ale substratului său / activarea mai multor molecule ale enzimei subsecvente
• Are loc o amplificare importantă a semnalului hormonal
26
Hormoni care utilizează AMPc ca mesager secund
27
Acțiunea AMPc asupra transcripției genice
• CRE – cAMP response element
• CREB – CRE binding protein
• PEPCK – fosfoenolpiruvat carboxikinaza, enzimă-cheie din gluconeogeneză
• CREB este activată prin fosforilare de către PKA → se asociază cu secvența reglatorie CRE din ADN → stimulează transcripția genei PEPCK → creșterea cantității enzimei PEPCK (inducție enzimatică)
28
Întreruperea semnalizării hormonale
1. Desensibilizarea receptorului β-adrenergic
• Are loc în condițiile persistenței semnalului hormonal un anumit timp
• Când receptorul este ocupat de adrenalină – o protein kinază fosforilează resturi de serină din domeniul C-terminal intracelular al receptorului
• Protein kinaza este βARK (β-adrenergic receptor kinase) – este atrasă spre membrana plasmatică prin interacțiunea cu subunitățile β și γ ale proteinei Gs
• Fosforilarea R creează un situs de legare pentru proteina numită β-arrestină (βarr) → aceasta va împiedica interacțiunea R cu proteina G
• β-arrestina facilitează endocitoza R, cu formarea unor vezicule intracelulare → R va fi defosforilat și apoi reciclat spre membrana plasmatică → resensibilizarea sistemului de transducție la adrenalină
29
Desensibilizarea receptorului β-adrenergic
30
2. Autolimitarea activității proteinei Gs
• Subunitatea α a proteinei Gs are activitate enzimatică intrinsecă de GTP-ază: catalizează hidroliza GTP-ului legat, la GDP
→ subunitatea αs-GDP disociază de adenilat ciclază (care devine inactivă) și se reasociază cu subunitățile β și γ
→ proteina Gs revine la starea inactivă
31
Toxina holerică (produsă de Vibrio cholerae) - catalizează transferul unui rest de ADP-riboză din NAD+ pe subunitatea α a proteinei Gs → inhibarea activității GTPazice → proteina Gs rămâne permanent în stare activă → activare continuă a adenilat ciclazei în celulele epiteliale intestinale → ↑ AMPc → menținere în stare deschisă a unor canale pentru clor → secreție constantă de clor și apă în lumenul intestinal → deshidratare severă și pierderi electrolitice
32
3. Acțiunea AMPc-fosfodiesterazei
• Catalizează hidroliza AMPc la 5’-AMP, care nu joacă rol de mesager secund
• Compușii metil-xantinici – cafeina și teofilina (din ceai) – inhibă fosfodiesteraza → menținerea unor concentrații crescute de AMPc în celulă → potențează acțiunea agenților care acționează prin stimularea adenilat ciclazei
33
4. Acțiunea protein-fosfatazelor
• Catalizează defosforilarea proteinelor (care au fost fosforilate sub acțiunea protein kinazei A) → modificarea în sens invers a activității acestora → efecte opuse celor realizate prin intermediul protein kinazelor
Transducția semnalului prin intermediul
proteinei Gi
• Determină inhibiția adenilat ciclazei → scăderea nivelului AMPc în celulă →
supresia fosforilării proteinelor
• Efectele sunt opuse celor realizate prin intermediul proteinei Gs
• Receptorii α2-adrenergici acționează pe această cale
34
Acțiunea proteinelor Gs și Gi asupra adenilat ciclazei
35
Transducția semnalului prin intermediul proteinei Gq
• Receptorii α1-adrenergici acționează pe această cale
• Proteina Gq activează o enzimă membranară și anume fosfolipaza C (PLC)
• Activarea proteinei Gq are loc în mod similar cu activarea proteinei Gs
• PLC are ca substrat un fosfolipid membranar și anume fosfatidil-inozitol difosfat (PIP2), pe care îl hidrolizează și generează doi mesageri secunzi: diacil glicerol (DAG) și inozitol trifosfat (IP3)
36
Rolul IP3 ca mesager secund:
• IP3 se deplasează până la nivelul reticulului endoplasmic (RE) → se leagă de receptori specifici din membrana acestuia → deschiderea canalelor pentru Ca2+ → efluxul ionilor de Ca2+ din RE în citosol → creșterea concentrației Ca2+ citosolic → declanșarea unui răspuns celular fiziologic (exocitoza, contracția musculară) sau biochimic (activarea unor enzime)
37
• Ca2+ acționează prin intermediul calmodulinei (CaM): o proteină ce conține 4 situsuri de legare a Ca2+ cu afinitate mare (omologie structurală și funcțională cu troponina C din mușchi)
• Creșterea concentrației Ca2+ citosolic → legarea la CaM → modificarea conformației acesteia → modulează activitatea unor proteine cu care se asociază
• CaM este o subunitate a unor enzime → le activează în urma legării Ca2+:
- familia protein kinazelor Ca2+/calmodulin-dependente (CaM kinazele I-IV)
- fosforilaz kinaza - catalizează fosforilarea glicogen fosforilazei → determină activarea acesteia
DAG – activează, împreună cu ionii de Ca2+, protein kinaza C (PKC)
• PKC este o serin/treonin protein kinază care fosforilează unele proteine-țintă specifice → modificarea activității lor → declanșarea unui răspuns celular
• Există mai multe izoenzime ale PKC - fiecare având distribuție tisulară, proteine țintă și roluri specifice
38
Transducția semnalului hormonal pe calea proteinei Gq și a PLC
39
Hormoni care utilizează IP3 ca mesager secund
40
CATECOLAMINELE
41
Biosinteza catecolaminelor
• Glanda medulosuprarenală (MSR) – extensie a sistemului nervos vegetativ simpatic: un ganglion simpatic care primește fibre preganglionare din nervul splanhnic, dar care și-a pierdut axonii și a dobândit caractere sectretorii
• Adrenalina (epinefrina) și noradrenalina (norepinefrina) sunt sintetizate în celulele cromafine (feocromocite) ale glandelor MSR - conțin granule care se colorează în roșu-brun cu coloranți pe bază de crom
• Secreția MSR = 80% adrenalină și 20% noradrenlină
• Precursorul catecolaminelor este tirozina:
- obținută din dietă / degradarea proteinelor proprii
- derivată din fenilalanină (prin hidroxilare sub acțiunea Phe-hidroxilazei)
42
Etapele sintezei catecolaminelor
1. Hidroxilarea tirozinei la DOPA (dioxifenilalanină)
• Catalizată de tirozin hidroxilază - o oxidază cu funcții mixte: utilizează O2 și tetrahidrobiopterină (BH4) în calitate de cofactor donor de echivalenți reducători
2. Decarboxilarea DOPA la dopamină
• DOPA decarboxilaza utilizează piridoxal-fosfat (forma activă a vitaminei B6) în calitate de coenzimă
3. Hidroxilarea dopaminei, cu formare de noradrenalină
• Dopamin β-hidroxilaza catalizează hidroxilarea dopaminei la catena laterală
• Enzima conține cupru în centrul activ și utilizează acidul ascorbic ca donor de echivalenți reducători
4. Transformarea noradrenalinei în adrenalină
• Feniletanolamin-N-metil transferaza (PNMT) catalizează metilarea noradrenalinei la gruparea amino, utilizând S-adenozil-metionina (SAM) ca donor de grupare metil
43
Biosinteza catecolaminelor
44
Corelații clinice:
• Boala Parkinson – asociată cu un nivel scăzut de dopamină în creier → tratată cu
L-Dopa, care traversează bariera hemato-encefalică și este precursoul dopaminei în creier (dopamina nu poate traversa BHE)
• α-Metildopa – inhibitor competitiv al DOPA-decarboxilazei → inhibă sinteza catecolaminelor → utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale
Reglarea biosintezei catecolaminelor:
• Tirozin hidroxilaza catalizează etapa limitantă de viteză - este inhibată feed-back de către adrenalină și noradrenalină
• Reglare la nivelul PNMT - sinteza sa este indusă de către cortizol, hormon produs de glandele corticosuprarenale → ajunge în MSR prin sistemul port intra-adrenal
Eliberarea catecolaminelor în sânge:
• Catecolaminele sintetizate sunt stocate în granulele cromafine
• Activarea sistemului nervos simpatic în condiții de stres → stimularea celulelor cromafine prin fibrele preganglionare simpatice (colinergice) → creșterea [Ca2+] citosolic → eliberarea prin exocitoză a catecolaminelor din granulele cromafine
45
Efectele catecolaminelor
• Catecolaminele intervin în adaptarea organismului la situații de stres acut (răspunsul de ”luptă sau fugă”) și cronic
• Răspunsul la stres implică o ajustare integrată a multor procese complexe în organe cu rol critic în acest fenomen (creier, mușchi, ficat, sistem cardio-pulmonar), pe ”cheltuiala” altor organe care nu sunt implicate în acest răspuns (piele, tract gastro-intestinal)
Efecte fiziologice:
• Stimularea forței și a frecvenței de contracție a cordului (R β1)
• Vasodilatație în țesuturile implicate în răspunsul la stres (R β2) și vasoconstricție în celelalte teritorii (R α1 și α2)
• Relaxarea musculaturii netede bronșice, gastro-intestinale și genito-urinare (R β2)
• → se promovează transportul oxigenului și al combustibililor metabolici spre țesuturile implicate în răspunsul la stres
46
Efecte biochimice:
• Țesuturi țintă: mușchiul, țesutul adipos și ficatul
• Stimularea glicogenolizei hepatice (R β2 și α1) și musculare (R β2)
- activarea glicogen fosforilazei prin fosforilare
• Stimularea gluconeogenezei hepatice (R β2)
- ↓ [F-2,6-DP] → activarea F-1,6-DPazei
→ efect hiperglicemiant: glucoza plasmatică va fi utilizată ca sursă de energie de către organele implicate în răspunsul la stres
• Inhibiția glicolizei hepatice (→ glucoza este economisită pentru creier și mușchi)
- ↓ [F-2,6-DP] → inactivarea PFK-1
• Stimularea glicolizei musculare
- ↑ [F-2,6-DP] → activarea PFK-1
• Stimularea lipolizei în țesutul adipos (R β1)
- activarea lipazei hormono-sensibile prin fosforilare → acizii grași rezultați vor fi folosiți drept combustibil în țesuturile non-gluco-dependente
• Creșterea secreției glucagonului (R β2)
• Scăderea secreției insulinei (R α2)
47
Efectele opuse ale adrenalinei asupra glicolizei hepatice și musculare
48
Efectele adrenalinei
(Epi = epinefrină) 49
Degradarea catecolaminelor
• Catecolaminele au o durată de viață foarte scurtă în plasmă (T1/2 = 10-30 sec)
• Ele sunt captate în diverse țesuturi (predominant în ficat, rinichi, intestin) și degradate sub acțiunea două enzime:
1. Catecol-O-metil transferaza (COMT) – catalizează adiția unei grupări metil cedate de către S-adenozil-metionină, la oxigenul din poziția 3 a nucleului aromatic
2. Monoaminoxidaza (MAO) – catalizează dezaminarea oxidativă a monoaminelor (adrenalina și noradrenalina, serotonina, etc.)
• Cele două enzime pot acționa în oricare dintre secvențe
• Produsul final este acidul vanilmandelic (VMA) → se elimină prin urină
Corelații clinice:
a) Feocromocitom – tumoră a celulelor cromafine din MSR → producere în exces de noradrenalină și adrenalină (raport inversat) → vasoconstricție intensă, cu hipertensiune arterială severă
• Diagnostic biochimic – dozarea produșilor intermediari de catabolism în sânge (metanefrina, normetanefrina) și a VMA în urină → valori mult crescute
b) Inhibitori de MAO – se utilizează pentru terapia unor forme de depresie, asociate cu un nivel scăzut de serotonină în creier 50
Degradarea catecolaminelor
51
GLUCAGONUL Sinteza
• În celulele α ale insulelor Langerhans din pancreas
• Este un peptid cu 29 aminoacizi
• Sintetizat sub forma unui precursor polipeptidic cu moleculă mult mai mare: proglucagon → prelucrat ulterior printr-o serie de clivări proteolitice selective → rezultă glucagonul și diverse alte peptide
Secreția – are loc în perioadele interprandiale și în stările de post
• Stimulată de: hipoglicemie, catecolamine (R β2)
• Inhibată de: hiperglicemie, insulină
Mecanism de acțiune
• Receptori specifici în țesuturile țintă (ficat și țesut adipos) – cuplați cu proteine Gs → activarea adenilat ciclazei → ↑ [AMPc] → activarea PKA → fosforilarea unor enzime țintă, cu modificarea activității lor (reglare covalentă)
52
Efecte metabolice
• Sunt similare adrenalinei și opuse insulinei
• Promovează mobilizarea combustibililor metabolici din rezervele tisulare
• În ficat - crește producția de glucoză:
- stimulează degradarea glicogenului - prin fosforilarea glicogen fosforilazei
- stimulează gluconeogeneza - prin ↓ [F-2,6-DP] → activarea F-1,6-DPazei
- inhibă glicoliza - prin ↓ [F-2,6-DP] → inactivarea PFK-1
→ efect hiperglicemiant: contribuie la menținerea glicemiei în perioadele de absență a aportului glucidic
• În țesutul adipos:
- stimulează lipoliza - prin activarea lipazei hormono-sensibile prin fosforilare → ↑ concentrației acizilor grași liberi plasmatici → utilizați ca sursă de energie
- promovează cetogeneza
53
Semnalizarea pe calea GMPc
• GMPc este sintetizat din GTP sub acțiunea guanilat ciclazelor
• GMPc este un mesager secund care acționează prin activarea
protein kinazei G (PKG) – o serin/treonin protein kinază care
fosforilează proteine-țintă specifice
1. Guanilat ciclaza membranară
• Reprezintă o activitate enzimatică intrinsecă a receptorului membranar pentru factorul natiruretic atrial (ANF)
• ANF este un peptid eliberat de celulele miocardului atrial în condițiile distensiei acestuia prin hipervolemie
• La nivel renal: ANF determină, prin ↑ [GMPc], creșterea excreției urinare de Na+ și, secundar, de apă (efect natriuretic) → reducerea volumului circulator
• La nivelul celulelor musculare netede vasculare: ANF determină vasodilatație, cu scăderea presiunii arteriale
• În glandele corticosuprarenale: ANF inhibă secreția de aldosteron (hormon mineralocorticoid) → duce la scăderea reabsorbției Na+
54
2. Guanilat ciclaza solubilă (citosolică)
• Hemoproteină, este activată de oxidul nitric (NO)
• NO este produs în multe tipuri tisulare (în mod particular în celulele endoteliale vasculare) prin acțiunea NO sintazei asupra argininei
Efectele NO (inițial denumit EDRF: endothelium-derived relaxing factor):
• NO este o moleculă lipofilică → pătrunde în celulele musculare netede vasculare → activează guanilat ciclaza citosolică (prin legare la gruparea hem) → ↑ [GMPc] → relaxare vasculară (vasodilatație)
• Acțiunea NO este de scurtă durată (câteva secunde, datorită instabilității sale)
• Nitroglicerina și alți nitroderivați utilizați în tratamentul anginei pectorale (cauzată de vasoconstricția coronarelor afectate de ateroscleroză) – prin degradare lentă produc NO și determină coronarodilatație de durată
55