hormona tiroidea 2014

7/21/2019 hormona tiroidea 2014

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Universidad Nacional del Nordeste

Facultad de Medicina

Ctedra de ioqumica

HORMONAS TIROIDEAS

2014

_____________________________

Dra. Brandan, Nora C.Profesora titular. Ctedra de Bioqumica.

Facultad de Medicina. UNNE.

Bqca. Llanos, Isabel CristinaJefa de Trabajos Prcticos. Ctedra de

Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Horak, Francisco A.Ayudante Alumno Adscripto. Ctedra de


Tannuri, Hugo O.Ayudante Alumno Adscripto. Ctedra de


Rodrguez, Andrea N.Mdica Residente Colaboradora.

Servicio de Anatoma Patolgica. CEMIC.

Las hormonas tiroideas desempean un papel fundamental

en el crecimiento somtico y regulan numerosos procesos

metablicos. La sntesis de hormonas tiroideas requiere una

glndula tiroidea desarrollada normalmente, un aporte

nutricional de yodo adecuado y una serie de reacciones

bioqumicas secuenciales complejas, procesos controlados

por el sistema regulador hipotlamo-hipofisario y por la

propia autorregulacin tiroidea.

Las numerosas funciones ejercidas por las hormonas

tiroideas en prcticamente todos los tejidos del organismo

se producen a travs de su interaccin con diferentes

receptores, protenas correguladoras y otras protenas

asociadas a receptores nucleares.


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Ctedra de Bioqumica-Facultad de Medicina- U.N.N.E.Hormonas Tiroideas - Edicin 2014

1

NDICE

INTRODUCCIN ........................................................................................................................................ 2

EJE HIPOTLAMOHIPFISOTIROIDEO (HHT) .................................................................................... 3

SNTESIS Y SECRECIN DE TRH ................................................................................................................. 3

SNTESIS Y SECRECIN DE TSH ................................................................................................................. 4

AUTORREGULACIN TIROIDEA ................................................................................................................ 5

SNTESIS, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIN DE HORMONAS TIROIDEAS .............................................. 5

Metabolismo del yodo ............................................................................................................................. 5

Transporte de yodo en la clula tiroidea ................................................................................................. 6

Sntesis de la tiroglobulina ....................................................................................................................... 6Yodacin de la tirolobulina. Sntesis de las hormonas tiroideas .............................................................. 7

Almacenamiento y liberacin de las hormonas tiroideas ........................................................................ 8

TRANSPORTE Y DISTRIBUCIN CELULAR DE LAS HORMONAS TIROIDEAS ............................................... 9

Transporte de las hormonas tiroideas ..................................................................................................... 9

Distribucin celular de las hormonas tiroideas ........................................................................................ 9

METABOLISMO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS .................................................................................... 11

Sulfatacin y conjugacin con cido glucurnico .................................................................................. 11

Descarboxilacin y desaminacin .......................................................................................................... 11

Desyodacin ........................................................................................................................................... 11

ACCIONES BIOLGICAS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS ....................................................................... 13

MECANISMOS DE ACCIN GENMICOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS ............................................. 13

MECANISMOS DE ACCIN NO GENMICOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS ....................................... 14

CONCLUSIN .......................................................................................................................................... 16

BIBLIOGRAFA ......................................................................................................................................... 17


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INTRODUCCIN

La tiroides es una glndula perteneciente al sistema endocrino (SE) cuya funcin consiste en producir

la cantidad necesaria de hormonas tiroideaspara satisfacer la demanda de los tejidos perifricos. Las

hormonas tiroideas intervienen de forma decisiva en el desarrollo del cerebro, en el crecimiento

somtico y en la regulacin de numerosos procesos metablicos.

La glndula tiroides humana consta de dos lbulos situados a ambos lados de la porcin de la trquea

superior unidos por una banda delgada de tejido, el istmo, el que en ocasiones presenta un lbulo

piramidal, y normalmente pesa entre 15 y 20 gr; sin embargo cuando, por diversas circunstancias, se

produce aumento de tamao de la glndula tiroidea (denominado bocio) puede pesar varios cientos

de gramos. Su irrigacin est dada por medio de dos arterias, la arteria tiroidea superior que

proviene de la arteria cartida externa y la arteria tiroidea inferior que proviene de la arteria

subclavia.

Histolgicamente, laglndula tiroides se

compone a travs de

una agrupacin de

unidades esfricas

denominadas folculos.

El folculo tiroideo es la

unidad funcional y est

constituido por una estructura esfrica con una cavidad central rellena de sustancia coloide y

rodeada de una monocapa de clulas epiteliales cuboides, llamadas tirocitos. Los folculos aparecen

recubiertos por una cpsula de tejido conectivo fibroso y separado entre s por tejido conectivointerfolicular ricamente vascularizado. La glndula tambin contiene clulas parafoliculareso clulas

Cproductoras de calcitonina que derivan de las ltimas bolsas farngeas.

Los tirocitos presentan una cara apicalen contacto con el coloide, y otra cara basalorientada hacia el

exterior del folculo. El coloide constituye el almacn de la protena especfica de dichas clulas, la

tiroglobulina(Tg).

La sntesis de hormonas tiroideas requiere una glndula desarrollada normalmente, un aporte

nutricional de iodo adecuado y una serie de complejas reacciones bioqumicas secuenciales, procesos

controlados por mecanismos de regulacin positiva y negativa a nivel hipotlamo-hipofisario.

La tiroides es la nica glndula endocrina que almacena grandes cantidades de hormonas. Este

aspecto tiene gran importancia en la homeostasis hormonal, ya que provee una gran proteccin

contra la carencia hormonal en el caso de que la sntesis se encuentre interrumpida.


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EJE HIPOTLAMO HIPFISO TIROIDEO (HHT)

Los componentes esenciales del sistema

regulador de la funcin tiroidea lo

constituyen la hormona hipotalmica

liberadora de tirotropina (TRH), la

tirotropina u hormona hipofisaria

estimulante del tiroides (TSH) y la

triyodotironina(T3). La TRH y la TSH ejercen

un efecto estimulador, mientras que la T3

ejerce un efecto inhibidor. La tiroxina (T4)

procedente de la glndula tiroides pasa al

plasma y debe desyodarse a T3, la que

interacta con el receptor nuclear de la

clula tirotropa hipofisaria. Otras hormonas,

algunos neurotransmisores y distintas

situaciones fisiolgicas pueden afectar al

funcionamiento del sistema o alterar su punto de ajuste. La autorregulacin de la propia glndula

tiroidea en funcin de los niveles circulantes del yodo, tambin contribuye al control de la funcin

tiroidea.

El control sobre la sntesis de la TRH en el hipotlamo y de la TSH en la adenohipfisis se realiza

fundamentalmente mediante la inhibicin de dicha sntesis a nivel transcripcional por las hormonas

tiroideas. La regulacin negativa de la expresin gnica de ambas hormonas por la T3 juega un papel

fundamental en el control del eje HHT, efecto mediado a travs de la isoforma beta del receptor de

las hormonas tiroideas (TR). (Se ver en detalle ms adelante).

SNTESIS Y SECRECIN DE TRH

La TRH es un tripptido derivado de la ruptura postraduccional de una molcula proteica de gran

tamao, la preproTRH.

La TRH est presente en diversos rganos, como el hipotlamo y otras estructuras cerebrales, las

clulas C de la tiroides, las clulas beta del pncreas, el miocardio, la prstata, los testculos y la

placenta. Sin embargo, son las neuronas del ncleo paraventricular hipotalmico, las clulas que

mayor cantidad de TRH sintetizan. Dichas neuronas proyectan sus axones a la eminencia media,

estructura conectada a la adenohipfisis mediante los vasos portales hipotlamo-hipofisarios. Las

neuronas hipotalmicas productoras de TRH son las nicas que regulan el eje HHT. La TRH liberada a

la adenohipfisis a travs de dichos vasos estimula la sntesis y la liberacin de TSH, procesos que

involucran la entrada de calcio y la activacin de la protein-kinasa C.


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Diversas circunstancias pueden modificar la sntesis, la secrecin y las acciones de la TRH. As, los

niveles sricos de las hormonas tiroideas pueden variar el proceso de ruptura de la preproTRH

alterando la actividad de las enzimas prohormona convertasas. Ante un descenso de hormonas

tiroideas, se produce la estimulacin de la sntesis de TRH y de la expresin de las prohormonas

convertasas del ncleo paraventricular, as como del nmero de receptores de TRH. Inversamente, el

incremento de los niveles de hormonas tiroideas bloquea la capacidad de la TRH para estimular la

liberacin de TSH por la clula tirotropa hipofisaria. Los cuerpos de las neuronas productoras de TRH

aparecen influenciados por catecolaminas, el neuropptido Y, la leptina y la somatostatina, entre

otros, que potencialmente influiran en la sntesis de la preproTRH. Por lo tanto, adems de los

niveles de hormonas tiroideas, el estrs, el fro o el estado nutricional pueden afectar a la sntesis de

TRH. En resumen, la funcin de la TRH consistira en fijar el punto de ajuste del servomecanismo

negativo hipfisis-tiroides, actuando como una especie de termostato (tirostato). Las neuronas

secretoras de TRH integraran la informacin sobre el entorno y los niveles circulantes de TSH

modificando en ltima instancia diversos procesos metablicos como respuesta a cambios

fisiolgicos.

SNTESIS Y SECRECIN DE TSH

La TSH es una glicoprotena compuesta por dos subunidades, y . Mientras que las hormonas

hipofisarias FSH, LH y gonadotrofina corinica humana (hCG) comparten con la TSH la subunidad , la

subunidad es la que confiere especificidad funcional, puesto que es la cadena reconocida por el

receptor de TSH en la membrana basal del tirocito.

Se han identificado los genes que codifican ambas subunidades de la TSH, cuya expresin estregulada de forma negativa por la T3 y de forma positiva por la TRH. Asimismo, las hormonas

tiroideas tambin regulan la expresin de los receptores de las clulas tirotropas para varios factores

reguladores de la regulacin de TSH, entre los que se incluyen la dopamina, la somatostatina y la TRH.

La TSH constituye el principal factor regulador de la proliferacin, diferenciacin y funcin de las

clulas tiroideas. A travs de la interaccin de TSH y su receptor se produce la activacin de la va

adenilciclasa-AMPc- protena-kinasa A, lo que origina:

1)

Estimulacin de la secrecin de hormonas tiroideas por aumento de la macropinocitosis y

micropinocitosis de la Tg.

2)

Crecimiento y diferenciacin de las clulas foliculares.3)

Captacin de yodo va transcripcin del cotransportador Na/I (NIS o Na/I simporter).

La activacin de la va IP/Ca+2 estimula la generacin de H2O2, requerida para la organizacin y el

acoplamiento oxidativo de las yodotirosinas en yodotironinas. Igualmente, activa la transferencia

apical de iodo desde los tirocitos a la luz folicular.


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Los niveles circulantes de TSH presentan variaciones pulstiles y circadianas. La magnitud de los

pulsos de TSH disminuye durante el ayuno, la enfermedad o post ciruga. La variacin circadiana se

caracteriza por su incremento nocturno que precede al inicio del sueo y que parece ser

independiente del ritmo de cortisol y de las fluctuaciones de T3 y T4.

AUTORREGULACIN TIROIDEA

Incluso en ausencia de TSH, la glndula tiroides tiene la capacidad de regular la cantidad de yodo que

capta y la de hormona que sintetiza. Ante un incremento agudo del aporte de yodo, se produce un

bloqueo de la organificacin del yodo, fenmeno conocido como efecto Wolf-Chaikoff. Se trata de un

proceso reversible, ya que la organificacin del yodo se reanuda aproximadamente a partir de los dos

das, cuando las concentraciones sricas disminuyen. De esta manera, la autorregulacin de la

glndula impide el hipertiroidismo inicial por exceso de yodo y el hipotiroidismo subsiguiente que

podra resultar de un bloqueo prolongado.

Los mecanismos subyacentes del efecto Wolf-Chaikoff son complejos e implican una regulacin aguda

de varios genes y protenas en los tirocitos. Las concentraciones elevadas de yodo reduciran tanto los

niveles de ARNm del NIS, como la expresin de protenas mediante un mecanismo transcripcional.

SNTESIS, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIN DE HORMONAS TIROIDEAS

Metabolismo del yodo

La sntesis de cantidades normales de hormonas tiroideas requiere un aporte adecuado de yodoa la

glndula tiroidea. El yodo es aportado por los alimentos y el agua, constituyendo un componente

fundamental de la estructura molecular dichas hormonas. Se requieren cantidades mnimas

necesarias de este micronutriente, establecidas en 90-120 g/da para nios y adolescentes,

150g/da para adultos y 200g/da para mujeres embarazadas o que amamantan. El yodo

contenido en los alimentos se encuentra predominantemente en forma de yoduro, que tras su casi

total absorcin por el aparato digestivo, pasa al lquido extracelular. La tiroides capta y concentra la

mayor parte del yoduro del lquido extracelular, donde slo permanece una pequea proporcin del

yodo ingerido. En los humanos, la mayor parte del yodo se encuentra en la glndula tiroidea y el resto

se sita en el lquido extracelular, en el denominado fondo comndel yoduro. El yodo entra en este

fondo comn por tres vas:

1)

Proveniente de los alimentos.

2)

Desde el tiroides por difusin.

3)

Desde los tejidos, tras liberarse yoduro mediante la desyodacin de las hormonas tiroideas


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Mientras que sale de dicho fondo comn por dos vas:

1)

Por captacin tiroidea.

2)

Por eliminacin a travs de la orina (90% del yodo ingerido).

Las glndulas gstricas y salivales son capaces de concentrar el yoduro en sus secreciones, pero eltransporte de yoduro en estos sitios no responde a la estimulacin por la TSH. Las glndulas salivales

contienen enzimas que son capaces de yodar la tirosina en presencia de perxido de hidrgeno

aunque la cantidad formada es insignificante.

Transporte de yodo en la clula tiroidea

La sntesis de hormonas tiroideas requiere la captacin de yodo (I), a travs de la membrana

basolateral, pasando al interior del tirocito, su transporte a travs de la clula y su salida a travs de

la membrana apical hacia el lumen folicular. En la sntesis de estas hormonas aparecen implicados

varios sistemas enzimticos especializados, entre los que se destacan el NIS (sodium-iodide

symporter) y la peroxidasa tiroidea(TPO). El NIS cotransporta dos iones de sodio junto con un ion de

yodo y utiliza el gradiente de Na+para la translocacin ascendente de I en contra de su gradiente

electroqumico. La energa requerida para producir el gradiente sodio proviene de la Na+/K+/ATPasa.

El NIS es una glucoprotena de membrana localizada en la membrana basolateral de los tirocitos y

contiene 643 aa. Tambin se expresa en otros tejidos tales como glndulas salivales, mucosa gstrica

y glndula mamaria, donde interviene en el transporte activo de yodo. El NIS es capaz de transportar

otros aniones, por ejemplo el perclorato y el tiocianato, que inhiben la acumulacin de yodo en la

glndula tiroides por competicin con dicho anin. La TSH hipofisaria no slo regula la transcripcin y

sntesis de NIS, sino que tambin controla su actividad mediante mecanismos transcripcionales.

La pendrina, otra glucoprotena especfica de 780 aa del tejido tiroideo implicada en la sntesis de

hormonas tiroideas, se localiza en la membrana apical de los tirocitos, en el rin y en el odo interno.

En el rin, juega un papel importante en el metabolismo cido-base, mientras que en el odo interno

influye en la generacin del potencial endococlear.

La influencia de esta protena sobre la transferencia de yodo desde el tirocito hacia el lumen folicular,

su localizacin en la membrana apical del tirocito, as como el defecto en la organificacin del yodo

observado en pacientes con sndrome de Pendred, sugieren que la pendrina constituira un

transportador apical de yodo de las clulas tiroideas que influira, al menos en parte, en la

transferencia apical de yodo.

Sntesis de la tiroglobulina

La Tiroglobulina (Tg) es una glucoprotena polipeptdica con un peso molecular de 660 KDa, que

acumula ms del 80% del yodo del organismo. Esta protena constituye el sustrato sobre el que se

sintetizan las hormonas tiroideas y representa el componente principal del coloide contenido en el

lumen folicular tiroideo.


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El gen de la Tg se encuentra localizado en el cromosoma 8q24. La expresin del gen de la Tg en el

tirocito est regulado por varias hormonas, entre otras, por la TSH, va AMPc/protena quinasa A, por

la insulina y por el factor de crecimiento insulnico tipo 1 (IGF-1), a travs de un aumento

transcripcional de los niveles del ARNm de la Tg. Los factores de transcripcin especficos del tiroides,

factor 1 de transcripcin tiroidea, el factor 2 de transcripcin tiroidea y Pax 8, cuyos genes se localizan

en los cromosomas 14, 9 y 2, respectivamente, estimulan la transcripcin de los genes de la Tg y la

TPO. Estos factores de transcripcin igualmente desempean un papel crucial en la normal

proliferacin y diferenciacin de las clulas tiroideas, as como en el desarrollo de algunas neoplasias

tiroideas.

La sntesis de la cadena polipeptdica de la Tg tiene lugar en los ribosomas del retculo endoplsmico

rugoso. Los dmeros de Tg adecuadamente plegados migran al aparato de Golgi, donde se produce su

glucosilacin y sulfatacin. Las molculas de Tg glucosilada se empaquetan en vesculas exociticas

saliendo as del aparato de Golgi. Estas vesculas se funden con la membrana apical del tirocito que

bordea el lumen folicular, liberando su contenido de Tg al coloide.

No toda la Tg internalizada es degradada, 10% pasa por transcitosis directamente al suero, merced a

la accin de la megalina. Estructuralmente la megalinapertenece a la familia de las lipoprotenas de

baja densidad que acta como receptor endoctico de Tg y que se expresa en la superficie apical del

tirocito apuntando al lumen folicular. Es dependiente de TSH y se une con gran afinidad a la Tg,

facilitando la captacin de sta por el tirocito. La Tg internalizada por la megalina saltea el paso

proteoltico lisosomal y migra directamente al plasma, atravesando la membrana basal. Durante la

transcitosis parte de la megalina complejada con la Tg tambin pasa al plasma. Las iodotirosinas MIT y

DIT, se deshalogenan por deshalogenasas diferentes de las que actan sobre el iodo unido a las

tironinas. El yodo es reutilizado o pasa a la circulacin.

Yodacin de la tiroglobulina. Sntesis de las hormonas tiroideas

Si bien la Tg humana contiene unos 110 residuos de tirosina o tiroslicos, slo una fraccin muy

pequea de dichos residuos llega a yodarse. Se han descrito varias zonas principales en la molcula

de Tg donde se produce la unin covalente del yodo (que se denominan zonas hormonognicas).

Estas zonas, determinadas por sus estructuras primaria y terciaria, estn constituidas por residuos

tiroslicos que se yodan de manera preferente frente a otros residuos por accin de la TPO.

La TPO es la enzima principal de la sntesis de hormonas tiroideas. Cataliza la oxidacin del yoduro al

yodo y la yodacin de determinados residuos tiroslicos de la Tg e interviene en el acoplamiento delas molculas de yodotirosina (monoyodotirosina [MIT] y diyodotirosina [DIT]) para formar

yodotironinas(T4 mediante el acoplamiento de dos residuos DIT, y T3 mediante el acoplamiento de

un residuo MIT y otro DIT).

Estos procesos tienen lugar en el exterior de la membrana apical de los tirocitos, en presencia del

perxido de hidrgeno (H2O2) que acta como un aceptor de electrones (en ausencia de H2O2, la TPO

carece de actividad cataltica). El sistema generador de H2O2 asociado a la TPO est catalizado por dos


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enzimas dual oxidadas, DUOX1 y DUOX2 (tambin denominadas THOX1 y THOX2), enzimas

dependientes de Ca2+ y NADPH.

Almacenamiento y l iberacin de las hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas, T4 y T3, junto con los residuos MIT y DIT se almacenan en el coloideformando parte de la molcula de la Tg yodada.

El primer paso para la liberacin de hormonas tiroideas consiste en la endocitosis de gotas de coloide

(que contienen Tg yodada) desde el lumen folicular al citoplasma del tirocito mediante dos procesos:

uno de macropinocitosis, por medio de la formacin de pseudpodos en la membrana apical del

tirocito y otro de micropinocitosis, mediante pequeas vesculas que se forman en su superficie

apical. La TSH estimula ambos procesos, pero el de micropinocitosis es el predominante en la especie

humana.

Posteriormente, las vesculas endocticas que contienen Tg se fusionan con los lisosomas,

constituyendo los fagolisosomas, que se desplazan hacia la zona basal del tirocito. Los lisosomas

contienen varias enzimas endopeptidasas, las catepsinas, que inducen la protelisis de la Tg yodada.

Tras la ruptura de los enlaces peptdicos que las mantena unidas a la Tg, la T4 y la T3 salen del tirocito

(aproximadamente el 80% como T4 y el 20% como T3) y pasan a la circulacin sangunea,

probablemente mediante la accin del transportador de monocarboxilato 8 (MCT-8). Las

yodotirosinas que no pasan a la circulacin son desyodadas en el interior de la clula por accin de

una enzima deshalogenasa: yodo tirosina deshalogenasa 1(DEHAL-1), llamada tambin yodo tirosina

desyodinasa(IYD). El yodo liberado por esta deshalogenasa se reutiliza dentro del tirocito, migrando

hacia la membrana apical, donde se puede incorporar a una nueva molcula de Tg. Este proceso

muestra cmo las clulas tiroideas han desarrollado un sofisticado sistema para reducir la prdida de

yodotirosinas, hormonalmente inactivas, con objeto de reciclar y reutilizar el yodo, micronutriente

habitualmente escaso.

Por el contrario, ante un exceso de yodo existen varios mecanismos para evitar una hipersecrecin de

hormonas tiroideas. Las dosis altas de yodo inhiben la respuesta del tirocito a la TSH, mediante la

reduccin de la sntesis de AMPc. Por otra parte, el aumento de yodacin de la Tg incrementa su

resistencia a la accin de las endopeptidasas de los lisosomas, con lo que se inhibe la liberacin de las

hormonas tiroideas. Finalmente, el exceso de yodo inhibe la conversin perifrica de T4 a T3.

Una pequea porcin de la Tg yodada no se une a los lisosomas, sino que se desplaza directamente

desde la membrana apical hasta la basolateral, desde donde pasa a la circulacin. Esta Tg yodadacarece de actividad hormonal directa, pero por accin de los macrfagos, especialmente las clulas

de Kupffer, se producira su hidrlisis, constituyendo una fuente extratiroidea de hormonas tiroideas.

Por ltimo, hay que destacar que las variaciones interindividuales de los niveles de hormonas

tiroideas observadas en humanos estaran influidas preferentemente por factores genticos ms que

por factores ambientales.


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TRANSPORTE Y DISTRIBUCIN CELULAR DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Transporte de las hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas circulan en sangre unidas a protenas especficas. Casi el 75% de la T4 se une a

la globulina transportadora de tiroxina(TBG o thyroxine-binding globulin). Un 15% a la transtiretina(TTR, tambin conocida como prealbmina o TBPA) y el resto se une a la albmina. La T3 se une

principalmente a la TBG (80%) y el resto a la albmina y la TTR.

Estas tres protenas se producen en el hgado y tanto las variaciones en su sntesis y degradacin

como las alteraciones de su estructura originan cambios en las concentraciones plasmticas de

hormonas tiroideas. As, por ejemplo, durante la gestacin se produce un aumento de los niveles de

la TBG, a travs de un incremento de su vida media por accin de los estrgenos. Igualmente, las

mujeres en tratamiento con anticonceptivos, los pacientes con hepatitis aguda o los sujetos afectados

de aumento hereditario de TBG presentan un incremento de sus niveles plasmticos de TBG.

La TTR forma parte de un complejo de protena de unin al retinol, de ah su nombre. Posee mayor

afinidad por T4 que por T3. La hormona del crecimiento estimula su sntesis, no as las hormonas

tiroideas. La TTR se une al retinol y aparece implicada en la produccin de depsitos de amiloide. La

TTR se produce tambin en el plexo coroideo, que desempea un papel en el transporte de T4 a

travs de la barrera hematoenceflica.

Por ltimo, la T4 tiene una baja afinidad por la albmina, pero las altas concentraciones circulantes de

esta protena hacen que hasta un 10% de las hormonas tiroideas se unan este transportador

inespecfico.

Las variaciones de los niveles de protenas transportadoras de hormonas tiroideas (aumento,disminucin o incluso ausencia) no afectan al estado funcional de la glndula tiroides, que mantiene,

en estas circunstancias, niveles normales de hormona libre y de TSH. Este concepto o hiptesis de la

hormona tiroidea libre plantea la idea de que slo la fraccin libre de las hormonas tiroideas es capaz

de entrar en la clula y ejercer su accin, mientras que sus protenas transportadoras, adems de

constituir un depsito de reserva, permitiran una distribucin uniforme de las molculas de las

hormonas tiroideas por todo el sistema circulatorio.

Distribucin celular de las hormonas tiroideas

La mayora de las acciones conocidas de las hormonas tiroideas est mediada por los receptores

nucleares para T3, lo que requiere que las hormonas tiroideas no slo deben acceder a la clula, sino

tambin al interior de su ncleo. El conocimiento de los mecanismos implicados en el transporte de

las hormonas tiroideas a travs de las membranas plasmtica y nuclear de las clulas ha avanzado

notablemente durante las ltimas dcadas. Durante mucho tiempo se crea que estas hormonas, de

carcter lipoflico, difundan de forma pasiva a travs de las membranas celulares. Sin embargo,


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actualmente se dispone de numerosos datos que apoyan la existencia de mecanismos de transporte

activos de las hormonas tiroideas en las membranas plasmticas de diferentes clulas. As, su

distribucin celular requiere la presencia de transportadores estereoselectivos para T4 y T3, que se

expresaran de forma selectiva en varios tejidos, desempeando un papel relevante tanto en

condiciones fisiolgicas como en la etiologa de algunas enfermedades.

Estos transportadores pertenecen a dos categoras:

La primera estara constituida por una familia de protenas de transporte de aniones orgnicos

(OATP) que se expresan en distintos tejidos y poseen diferentes grados de afinidad por las distintas

yodotironinas. As, las OATP1B1, OATP1B2 y OATP1B3 se expresan slo en el hgado y tienen gran

afinidad tanto para T4 como para T3. Por el contrario, la OATP1C1 se expresa en el cerebro, los

testculos y la cclea, y presenta mayor afinidad por T4 y T3 reversa (rT3) que por la T3. Por ltimo, la

expresin predominante de la OATP1C1 en las clulas endoteliales de los vasos cerebrales sugiere

que esta protena puede jugar un papel importante en el transporte de las hormonas tiroideas a

travs de la membrana hematoenceflica.

La segunda clase de transportadores pertenece a una familia de aa transportadores de yodotironinas,

de los que el grupo de transportadores de membrana(MCT) sera el ms importante. Investigaciones

recientes han demostrado que uno de estos transportadores, el MCT8 posee una gran selectividad

para el transporte de yodotironinas y la mutacin de su gen se asocia a deficiencias neurolgicas

graves.

Por ltimo, la protena citoslica de unin a T3(CTBP), que se expresa sobre todo en corazn y en

cerebro humano, jugara un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis intracelular de

la T3.


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METABOLISMO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Las hormonas tiroideas pueden ser metabolizadas por distintas vas: desyodacin, sulfatacin,

conjugacin con cido glucurnico, descarboxilacin y desaminacin. La desyodacin, como se ver

ms adelante, representa la va metablica ms importante, tanto cuantitativa como

cualitativamente, de transformacin de las hormonas tiroideas. Casi el 80% de la T4 se metaboliza

mediante este mecanismo.

Sulfatacin y conjugacin con cido glucurnico

La T4 y una pequea fraccin de T3 se conjugan con el cido glucurnico mediante la enzima uridn

difosfato glucoronil transferasa (UDPGT). La formacin de glucurn y sulfato-conjugados de las

hormonas tiroideas se produce fundamentalmente en el hgado y los riones. En el hgado, estos

derivados se excretan por la bilis al intestino en donde se hidrolizan, volviendo a ser absorbida una

pequea fraccin como T4 y T3, o bien dichos metabolitos se eliminan por las heces.

Aproximadamente el 20% de la T4 se excreta por las heces como derivado glucurn-conjugado.

Descarboxilacin y desaminacin

En la especie humana se desconoce la importancia de estas vas pero se cree que no supera el 5% del

total de las transformaciones metablicas de las hormonas tiroideas. Mediante estos procesos, se

originan tetrayodotiroactico a partir de T4 y triyodotiroactico a partir de T3.

Desyodacin

La desyodacin constituye la va ms importante de metabolizacin de las yodotironinas (T4 y T3) y

est catalizada por unas enzimas denominadas desyodasas, de las que se conocen tres tipos: D1, D2,

D3. Las desyodasas pertenecen al grupo de las selenoprotenas, es decir, que su secuencia contiene el

aa selenocistena (Se-Cis), presente en el centro activo de la enzima, regin donde los tres tipos de

desyodasas presentan una gran similitud. Estas enzimas actan a su vez sobre los metabolitos

generados de la desyodacin de T4 y T3, en una serie de desyodaciones secuenciales, hasta la

obtencin de la molcula de tironinao T0, que carece de tomos de yodo. Las desyodasas poseen

diferentes caractersticas, tales como el lugar donde originan la desyodacin de las yodotironinas, la

expresin tisular o las modificaciones de su actividad en determinadas circunstancias fisiolgicas o

patolgicas. Adems de las desyodasas, se incluyen la familia de las glutatuin peroxidasas(GPX) y

tiorredoxin reductasas (TR), que proporcionan proteccin al tirocito frente a la toxicidad de un

exceso de H2O2.

Las reacciones de desyodacin catalizadas por las distintas desyodasas contribuyen de forma esencial

al control homeosttico, tanto plasmtico como tisular, de las hormonas tiroideas. En cada rgano o

sistema la procedencia de T3, bien de origen plasmtico o por desyodacin local, vara en funcin del

tipo de desyodasas que se expresa en dicho rgano. As, en el hgado y los riones la mayor parte de

T3 procede del plasma, mientras que en el cerebro y la hipfisis se genera localmente.


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En el caso del cerebro, ya se conoce

el mecanismo de conversin de T4 a

T3. En el astrocito, la T4 se convierte

en T3 por la D2 y sale de la clula

posiblemente por va del

transportador MCT8/MCT10 para

poder ser captada por las neuronas.

Las neuronas expresan la desyodasa

D3 la cual impide la activacin de T4

y cataliza la degradacin de T3.

La desyodacin de T4 por D1 y D2

representa la principal fuente de T3, la hormona activa a nivel nuclear. El 80-85% de la produccin

diaria de T3 se origina por esta va, mientras que el 15-20% procedera directamente de la glndula

tiroidea. La D2 constituye una fuente importante tanto de produccin intracelular de T3 en tejidos

especficos, como de sus niveles en el plasma. Es por esto que en aquellos tejidos donde las

concentraciones intracelulares de T3 adecuadas son crticas para el mantenimiento de sus funciones

dicha desyodasa se expresa fundamentalmente. La D2 jugara un papel esencial en el desarrollo

cerebral, la secrecin hipofisaria de TSH y la termognesis adaptativa de la grasa parda del tejido

adiposo.

Es mediante la regulacin de la actividad de las distintas desyodasas que de forma individualizada

cada tejido puede adecuar la cantidad de la hormona activa T3 a sus requerimientos en determinado

momento.


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ACCIONES BIOLGICAS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Las hormonas tiroideas ejercen acciones en casi todos los tejidos y sistemas, y esa misma diversidad

dificulta la descripcin de la totalidad de efectos conocidos de estas hormonas. Poseen funciones

morfogenticas e intervienen de forma decisiva en el crecimiento y la diferenciacin tisular,

regulando numerosos procesos metablicos tales como el consumo de oxgeno, la termognesis, y la

mineralizacin sea. Igualmente, regulan procesos tanto anablicos como catablicos de

carbohidratos, lpidos y protenas. Durante el desarrollo, estn implicadas en la maduracin del

sistema nervioso central, de los huesos y del intestino. En el sujeto adulto contribuyen al

mantenimiento de todos los tejidos, especialmente el hgado, el sistema nervioso y el corazn.

En los ltimos aos, se han registrado los mayores avances en el conocimiento de las acciones de las

hormonas tiroideas sobre el desarrollo del cerebro humano. Las hormonas tiroideas aparecen

implicadas de forma directa en la proliferacin, migracin, arborizacin y expresin de marcadores

fenotpicos especficos de las neuronas. Tambin ejercen otros efectos indirectos por parte de los

astrocitos. Por ltimo, las hormonas tiroideas promueven otros procesos involucrados en eldesarrollo cerebral, tales como la gnesis de sinapsis, el reciclado de receptores y de vesculas

simpticas y la recaptacin de neurotransmisores. La intervencin de las hormonas tiroideas en todos

estos procesos explica los dficits intelectuales y motores irreversibles que se producen como

consecuencia de su deficiencia durante las diferentes fases del desarrollo prenatal.

MECANISMOS DE ACCIN GENMICOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Las hormonas tiroideas ejercen sus acciones mediante la interaccin con protenas nuclearesespecficas que constituyen los Receptores de hormonas tiroideas (TR).

Los TR son miembros de una gran familia de factores de transcripcin dependientes de ligandos que

incluye a los receptores para esteroides (estrgenos, andrgenos y corticoides), hormonas tiroideas,

retinoides y vitamina D.

Los TR para T3 reconocen secuencias especficas reguladoras en los genes diana, denominadas

elementos de respuesta a T3(TRE). La actividad de los receptores se modula por la unin del ligando.

En ausencia del ligando (T3), los receptores poseen una intensa actividad represora de la expresin

gnica. La unin de la hormona al receptor por una parte anula dicha represin y por otra aumenta la

transcripcin del gen diana.

Dos genes, denominados alfay beta -c- erb A, codifican las distintas isoformas conocidas de TR: TR1,

TR2, TR1, TR2 y TR3. La T3 se une con casi igual afinidad a cada uno de estos receptores, aunque

su unin es 50 veces mayor que la de la T4. Por ello se considera la T3 como forma hormonalmente

activa a nivel del receptor nuclear. Los TR para T3 ejercen sus acciones transcripcionales mediante un


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grupo de protenas correguladoras. Estas protenas se han clasificado en correpresoras y

coactivadoras, segn medien en los efectos de activacin o de represin gnica de los receptores.

Entre las protenas correpresoras se incluyen la nuclear corepressor (N-cor) y el silencing mediator

for retinoic and thytoid receptor (SMTR) y entre las coactivadoras se incluyen el steroid receptor

coactivador-1(SCR-1) y la CREB protein(CBP).

Por ltimo, se han descrito unas protenas asociadas a receptores nucleares entre las que se destacan

las denominadas thyorid receptor asociated protens(TRAP) que controlaran la respuesta gnica a

las hormonas tiroideas.

Las hormonas tiroideas ejercen distintas acciones segn los diferentes tipos de TR con los que

interactan. Los distintos efectos segn la interaccin entre hormona tiroidea y receptores TR o TR

alcanzan su mxima expresin en los procesos de desarrollo cerebral, donde las hormonas tiroideas

regulan, mediante las distintas interacciones, la expresin de diferentes genes en varias regiones del

cerebro.

Las isoformas de TR se expresan prcticamente en casi todos los tejidos; han sido particularmente

estudiados en los huesos, el hgado, el corazn y la grasa (adems de en el cerebro y la hipfisis).

En el sistema cardiovascular, las hormonas tiroideas, que actan sobre TR 1, disminuyen la

resistencia vascular, incrementan la frecuencia y la contractilidad cardacas, ejerciendo una accin

global positiva sobre la funcin cardaca. El anlisis de expresin de ARNm de cada isoforma revela

que en el msculo cardaco, el esqueltico y en la grasa parda predominan los TR1,mientras que los

TR1 representan la isoforma ms abundante en el hgado, los riones y el cerebro. Los TR 2

predominan en la hipfisis adulta y en reas del hipotlamo durante el desarrollo.

MECANISMOS DE ACCIN NO GENMICOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Adems del clsico modo de accin nuclear de las hormonas tiroideas, un nmero de efectos rpidos

en el citosol y en la membrana plasmtica han sido identificados y referidos a ellos como acciones no

genmicas. Estas acciones de las hormonas tiroideas son mayoritariamente extranucleares, y parecen

ser independientes del receptor de hormonas tiroideas. As, entre estas acciones de las hormonas

tiroideas se puede mencionar la regulacin del transporte transmembrana de Na+, K+, Ca+2y glucosa;

el trfico de protenas intracelulares; y la regulacin de algunas protenas quinasas, entre estasltimas se encuentran PK-C, PK-A y ERK/MAPK.

Estos eventos, no completamente dilucidados aun, de efectos rpidos y cambios electrofisiolgicos

predominan en el sistema cardiovascular. Particularmente en el miocardio las hormonas tiroideas

estimulan la actividad de la bomba de Ca+2 ATPasa de la membrana plasmtica y retculo

sarcoplsmico, de la bomba de Na+/K+ ATPasa, del antitransportador Na+/H+, y de la corriente


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rectificadora de K+(Ik) de los miocitos, adems de la up regulationde los receptores -adrenrgicos.

Estas acciones no genmicas de las hormonas tiroideas favorecen la contractilidad miocrdica y la

frecuencia de contraccin miocrdica por minuto de tiempo.

Para explicar la mayor fuerza de contraccin miocrdica es necesario tener en cuenta que aqu

intervienen la actina y miosina, que esta ltima aumenta su sntesis por efecto genmico de lashormonas tiroideas; que se necesita de Ca+2intracelular para que se produzca la contraccin, y que

este ion es provisto por el retculo endoplsmico, al abrirse las compuertas de los canales lentos de

Ca+2 operados por voltaje al producirse la despolarizacin de las clulas cardacas y que esto es

modulado, al menos en parte, por las hormonas tiroideas, a travs de sus efectos no genmicos.

En cuanto a la activacin de la PKA por parte de las hormonas tiroideas tiene como funcin la

fosforilacin de los canales lentos de calcio y de fosfolamban. La fosforilacin de los canales lentos

origina un aumento en la probabilidad de apertura de los mismos, con el consiguiente incremento del

calcio intracelular. La fosforilacin de fosfolamban (protena pentamrica que controla la bomba de

Ca+2) aumenta la velocidad de recaptacin del ion calcio por el retculo sarcoplsmico.

Por otro lado, es conocido el efecto de las hormonas tiroideas sobre la mitocondria. La presencia de

receptores mitocondriales para T3 produce efectos directos sobre esta organela. La isoforma p28 de

estos receptores mitocondriales estara involucrada en los efectos termognicos a travs de la

interaccin con protenas desacoplantes (uncoupling protein) y la adeninonucletidotranslocasa, esta

ltima transporta el ADP citoslico a matriz mitocondrial, de esta manera el nucletido modula de


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manera alostrica positiva enzimas del ciclo de Krebs y con ello la sntesis de ATP en ltima instancia.

La isoforma p48 de estos receptores mitocondriales podra interactuar con el genoma mitocondrial

comportndose como un factor transcripcional incrementando la expresin de la citocromo c oxidasa.

Estos efectos mitocondriales que conducen a un incremento en la produccin y utilizacin de ATP

explican las acciones termognicas de las hormonas tiroideas, que conllevan siempre un aumento del

consumo de oxgeno (un aumento del metabolismo basal).

CONCLUSIN

En la sntesis de hormonas tiroideas intervienen, entre otros factores, la disponibilidad de yodo, el NIS

y la actividad de la TPO. El NIS junto con la pendrina, regulan la transferencia de yodo a travs del

tirocito hacia el lumen folicular, donde se encuentra depositada la Tg. La yodacin de la Tg por accin

de la TPO y en presencia de H2O2 da origen a las molculas de yodotironinas: T4 y T3.Lasprotenas

transportadoras de hormonas tiroideas, TBG, TTR y albmina, permiten la distribucin uniforme de T4y T3 a travs del sistema circulatorio. Entre los procesos de metabolizacin de las hormonas tiroideas,

destaca la desyodacin catalizada por tres tipos de desyodasas, que controlan los requerimientos de

hormonas tiroideas de cada tejido.

Para todo esto se requiere que el tirocito sea inducido por la TSH, para lo cual tiene que haber

receptores de TSH en dicha clula, y esto implica poner en marcha la maquinaria sinttica y secretora

de la tiroides por la TSH, para esto se requiere de la estimulacin de la hipfisis por la TRH, que

necesita receptores en las clulas tirotropas y una conexin vascular directa entre hipotlamo y

adenohipfisis que permita la llegada de TRH a la clula tirotropa, siendo como se dijo previamente el

verdadero tirostato.

Las hormonas tiroideas son necesarias para un funcionamiento normal del cerebro a lo largo de toda

la vida. En el adulto, sin embargo, las posibles alteraciones del funcionamiento del SNC por defecto o

exceso de hormonas tiroideas son reversibles y no implican deficiencia mental. En cambio, cuando la

disfuncin tiroidea se produce durante la vida fetal o perinatal, las alteraciones estructurales y

funcionales del SNC son irreversibles.

Las hormonas tiroideas regulan el consumo de oxigeno de la mayora de las clulas del organismo,

intervienen en el metabolismo de protenas, lpidos e hidratos de carbono, de forma que no hay

rgano y sistema en el que su presencia no sea necesaria para una funcin normal.


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hormona tiroidea 2014