HIV/HCV Koinfektion HIV/HCV Koinfektion ––

was kwas köönnen wir im Jahr 2007 nnen wir im Jahr 2007

leisten?leisten?

Dr. med. A. Baumgarten

Praxis Dupke/Carganico/Baumgarten

Driesener Str. 11

10439 Berlin-Prenzlauer Berg

HBV 370 million

HCV 130 million

HIV 40 million

HIV/HBV (2-4 million)

HIV/HCV (4-5 million)

Estimated no.chronic infections

Hepatitis B, Hepatitis C, HIVHepatitis B, Hepatitis C, HIV--InfektionInfektion-- PrPräävalenz im Jahr 2006valenz im Jahr 2006--

PrPräävalenz valenz derder Hepatitis C Hepatitis C

(1960/5957 (1960/5957 PatientenPatienten = 33%)= 33%)

Regionen:südmittelnordost

Süd: 695 = 41,4 %

Nord: 359 = 23,2 %

Mittel: 293 = 19,6 %

Ost: 613 = 46,9 %

Rockstroh J et al., Rockstroh J et al., Rockstroh J et al., Rockstroh J et al.,

J J J J InfInfInfInf Dis 2005Dis 2005Dis 2005Dis 2005

PrPräävalenz valenz derder HIV/HCV KoinfektionHIV/HCV Koinfektion

30%33%

50%

15%

50%

0%

20%

40%

60%

USA Europe Spain Germany Italy

900,000 HIV+

130,000 HIV+

2,5 Mio HIV+

41,000 HIV+

100,000 HIV+

Heilungschancen in AbhHeilungschancen in Abhäängigkeit ngigkeit vom Genotyp bei Monoinfiziertenvom Genotyp bei Monoinfizierten

Hadziyannis et al., Ann Intern Med. 2004; 140:364-355

Pegasys 180 µg /Woche + Copegus 1000-1200 mg/Tag über 48 Wochen

Pegasys 180 µg /Woche + Copegus 800 mg/Tag über 24 Wochen

0102030405060708090

100

Genotyp 1 Genotyp 2 Genotyp 3

Hei

lung

scha

ncen

%

52 %

90 %81 %

Chronische Hepatitis bei HIVChronische Hepatitis bei HIV--InfektionInfektion--ProblematikProblematik--

1. Interaktionen der beiden Virusinfektionen1. Beeinflussung der Virushepatitis durch die HIV-

Infektion2. Beeinflussung der HIV-Erkrankung durch die

Virushepatitis

2. Leberschädigung durch antiretrovirale Medikation1. Interaktionen antiviraler Medikamente

3. Reduktion des HCV-Therapieerfolges durch die HAART

Poynard et al J Hepatol 2003;38: 257-65

180 HIV-HCV

701 Alkohol

812 HBV

382 Hämochromatose

2313 HCV

93 Steatosis BMI > 25

200 PBC

0.00

0.17

0.33

0.50

0.67

0.83

1.00

0 20 40 60 80

Rel

ativ

es R

isik

o

4682 Patienten

Alter in Jahren

ProgressionsrisikoProgressionsrisiko zurzur EntwicklungEntwicklung

einereiner LeberzirrhoseLeberzirrhose

p < 0.003

UnerwartetUnerwartet rascherrascher FibroseFibrose--Progress Progress

beibei HCVHCV--KoinfiziertenKoinfizierten PatientenPatienten

• 61 HCV-Koinfizierter Patienten– 82% HAART; 57% HIV-RNA < 400 Kopien/ml

• 17/51 (28%) mit F0/F1– Fibrosezunahme > 2 Stadien in 2.8 Jahren

• HIV-RNA > 10 000 Kop/ml erhöht Risiko für Progress

010203040

0

Sulkowski M, et al. CROI 2005, Abstract 121.

50

1 2 3 or 4 5 or 6

Fibrose Stadium zweite Biopsie (Ishak-Score)

6045

23

10 148%

Pat

ient

en

Patienten mit F0-F1 (n=51)

HCVHCV--3 Coinfection Associated With 3 Coinfection Associated With

Greater Risk of HepatotoxicityGreater Risk of Hepatotoxicity

� N = 388 HIV/HCV-coinfected patients in Italian cohort

– 132 had HCV genotype 3

� Factors associated with ↑ risk of grade ≥ 3 hepatotoxicity

– Male sex

– HBsAg positivity

– Baseline ALT

– HCV genotype 3

0.9

1.0

0.8

0.7

0.6

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

0.5

0.4

Time Since Entry (Years)

Cum

ulat

ive

Pro

port

ion

of P

atie

nts

Fre

e of

≥G

rade

3 H

epat

otox

icity

P < .001

HCV ≠ 3

HCV-3

Torti C, et al. ICAAC 2005. Abstract H-1484.

Chronische Hepatitis bei HIVChronische Hepatitis bei HIV--InfektionInfektion--ProblematikProblematik--

1. Interaktionen der beiden Virusinfektionen1. Beeinflussung der Virushepatitis durch die HIV-

Infektion2. Beeinflussung der HIV-Erkrankung durch die

Virushepatitis

2. Leberschädigung durch antiretrovirale Medikation1. Interaktionen antiviraler Medikamente

3. Reduktion des HCV-Therapieerfolges durch die HAART

A) Gesamtmortalität

Beobachtungszeit [Tage]

500040003000200010000

Ges

amtü

berle

ben

1,1

,9

,7

,5

,3

P<0.0001

Patienten mit HAART

Patienten mit ART

unbehandelte Patienten

6000

Patienten in Studie:HAART: 93 79 33 - - -ART: 55 46 30 15 9 1Unbehandelte: 137 94 49 37 32 27

6000500040003000200010000

1,1

,9

,7

,5

,3

A) Leber-assoziierte Mortalität

P<0.018

Patienten mit HAART

Patienten mit ART

unbehandelte Patienten

GesamtGesamt und und LeberLeber--assoziierteassoziierteMortalitMortalitäätt unterunter HAARTHAART

Qurishi N et al., Lancet 2003:362:1708-1713

Ges

amtü

berle

ben

Beobachtungszeit [Tage]

Patienten in Studie:HAART: 93 79 33 - - -ART: 55 46 30 15 9 1Unbehandelte: 137 94 49 37 32 27

HAART and Liver Enzyme HAART and Liver Enzyme ElevationsElevations

• Meta-analysis of 20 publications of HIV-infected patients ± HCV coinfection

• Grade 2 or higher liver elevations noted

Drug Class

Pat

ient

s W

ith L

EE

,%

NNRTI0

10

32.00

18.44 15.9620

30

40

13.62

5.26

14.67

PI Mixed BPI NRTI Overall

P = .004

P = .025

P = .009

% LEE in HCV-Coinfected Patients by Drug Class

Benhamou Y, et al. CROI 2006. Abstract 88.

NNRTI-haltige HAART: Kaplan Meier Überlebenskurve; Wahrscheinlichkeit des Hepatotoxizitäts-freienIntervalls(differenziert nach HCV-Status)

Tage seit Beginn mit NNRTI

Wah

rsch

einl

ichk

eitd

es Ü

berle

bens

ohne

schw

erw

iege

nde

Hep

atot

oxiz

ität

(Gra

d 3/

4)

HCV negativ

HCV positiv

12Wochen

Sulkowski MS et al. HEPATOLOGY 2002;35:182-189. (pro sp. Johns Hopkins Kohorte Jan1996-Jan2001)

Hepatotoxizität unter PI-haltiger HAART nach HCV-Status

Zeit (Monate)

Ant

eil P

atie

nten

ohn

e H

epat

otox

izitä

t

Abb.2 Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer schwerwiegendenHepatotoxizität nach HCV-Status (GPT od. GOT Anstieg Grad 3/4)

HCV-negativHCV-positiv

Sulkowski MS et al. AIDS 2004, 18:2277–2284. (Johns Hopkins Kohorte Jan1996-Mrz2003)

� HIV-Infektion verschlechtert den Verlauf der HCV-Infektion

� höheres Risiko der Leberzirrhoseentwicklung bei HIV/HCV-Doppelinfektion

� Verbesserte HIV-Therapie erhöht die Wahrscheinlichkeit, Komplikationen der Hepatitis C zu „erleben“

� Höheres Risiko für Hepatotoxizität unter HAART bei Hepatitis-C-Infektion

Warum Hepatitis C bei HIVWarum Hepatitis C bei HIV--Infizierten behandeln?Infizierten behandeln?

Therapie der chronischen Hepatitis CTherapie der chronischen Hepatitis C--Beurteilung des BehandlungserfolgesBeurteilung des Behandlungserfolges--

Therapieziel:Normalisierung der Leberwerte,HCV-RNA-Elimination(P lasma)

ETR (End of treatment response):GPT normal/HCV-RNA negativ am Ende der Behandlung

SVR (Sustained virological response):GPT normal/HCV-RNA negativ ½ Jahr nach Therapieende

=> Ausheilung

HIV/HCV HIV/HCV –– controlledcontrolled studiesstudies (RCT)(RCT)

PEGPEG--IFNIFN--αα + Ribavirin+ Ribavirin

ACTG5071

289 194Number of patients

PEG-IFN-ααααIVDALiver cirrhosisGenotype 1-4normal ALTmean CD4+

HAART useTx disc.

66

EOT (ITT)SVR (ITT)

522a 2b2a 2b

62% 80%- 75%15% 39% (F3-F4)11% 19%67% 61%77% 63%

0 16%345 0520 477495 570

83% 83%85% 94%25% 17%12% 17%

49% 35%41% 52%40% 27%27% 44%

APRICOT RIBAVIC Laguno

Chung et al. NEJM 2004; 351: 451 - 459. Torriani et a l. NEJM 2004; 351: 438 - 450. Carrat et al. JAMA 2004; 292: 2839 - 2848. Laguno et a l. AIDS 2004; 18: F27 - 36.

Faktoren fFaktoren füür geringere Responseraten r geringere Responseraten bei HCV/bei HCV/HIVHIV--KoinfektionenKoinfektionen

Höhere Therapieabbruchrate wegen NebenwirkungenCompliance

Höhere HCV-RNANiedrigere initiale HCV-RNA-Clearance unter HCV-TherapieHöhere Relapserate nach Therapieende

Höherer FibrosegradHäufiger begleitende Steatose (Alkohol, NRTI)

Immundefizienz

APRICOT: Treatment of HCV APRICOT: Treatment of HCV

CoinfectionCoinfection

Torriani FJ, et al. N Engl J Med. 2004;351:438-450.

White: 78%-80%Male: 80%-82%IDU: 62%-71%

Cirrhotic: 15%-16%HIV-1 RNA < 50 copies/mL: 60%Mean CD4+ count: 520-542 cells/mm3

Coinfected, IFN/RBV-naive

patients with stable HIV

disease(N = 860)

0 48 72

IFN alfa-2a (3 MIU, TIW) + RBV (800 mg/day)

(n = 285)

Follow-up

Follow-upPegIFN alfa-2a (180 µµµµg, QW)

+ RBV (800 mg/day)(n = 289)

Follow-upPegIFN alfa-2a (180 µµµµg, QW)

+ RBV placebo(n = 286)

Study Weeks

40%

12%

20%

SVR

APRICOT: APRICOT: histologicalhistological responseresponse

in in patientspatients withoutwithout an SVRan SVR

AcuteAcute HCV HCV OutbreaksOutbreaks in Europe in Europe

• England1 111• Netherlands2 29• France3 29• Germany4 96

1 Danta et al. AIDS 2007; 21: 983 - 991, 2 Coutinho et al. 13th CROI Abstract 87 3 Gambotti et al. Euro Surveill 2005; 10: 115 - 117, Vog el et al. Antivir Ther 2006; 11: 1097 - 1101

Akute HCV bei HIV+Akute HCV bei HIV+

pegyliertes Interferon +/pegyliertes Interferon +/-- RibavirinRibavirin

Vogel et al., Antiviral Therapy, in press

96 gemeldet, 68 in Studie36 Patients treated

23 pegylated interferon alfa-2a13 pegylated interferon alfa-2b

48 weeksn = 9

no RBVn = 4

RBVn = 5

no RBVn = 11

RBVn = 16

Peg-type

Ribavirin

Tx-duration

6/16 (38%) 8/11 (73%) 4/5 (80%) 4/4 (100%)SVR-rate

24 weeksn = 27

ETR 72%SVR 61%

Vogel et al., Antiviral Therapy, in press*binary multivariate model

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Genoty

pe

Ribavir

in

Durati

on

24 w

eeks

(n=2

7)

48 w

eeks

(n=9

)

GT

1 o

r4

(n=2

7)

GT

2 o

r3

(n=7

)

Peg

IFN

+ R

BV

(n=

21)

Peg

IFN

(n=1

5)

Per

cent

patie

nts

ET

R /

SV

R

p = 0.499*

p = 0.067*

p = 0.042*

GT

1 o

r4

(n=2

7)

GT

2 o

r3

(n=7

)

Peg

IFN

+ R

BV

(n=

21)

Peg

IFN

(n=1

5)

24 w

eeks

(n=2

7)

48 w

eeks

(n=9

)

ETR

SVR

Akute HCV bei HIV+Akute HCV bei HIV+

pegyliertes Interferon +/pegyliertes Interferon +/-- RibavirinRibavirin

PRESCO trial: designPRESCO trial: design

Study weeks0 96724824 60 84

PE

GA

SY

S®

180

µg p

lus

CO

PE

GU

S®

1000

–120

0 m

g

12 36

Follow-up

G2,3

G1,4

G1,4

G2,3

Follow-up

Follow-up

Follow-up

Patients who achieved EVR (>2 log 10 drop in HCV RNA at week 12) continued treatment

n=398

PRESCO: High Rates of SVR in PRESCO: High Rates of SVR in

HIV/HCVHIV/HCV--Coinfected PatientsCoinfected Patients• PRESCO cohort: multicenter,

prospective, open-label comparative study (N = 389)

– Metavir scores at baseline: F0-1, 48%; F2, 30.4%; F3, 18.8%; F4, 8.7%

• Evaluated effect of extending treatment by 24 weeks as well as using higher doses of ribavirin

– 72 vs 48 wks for HCV gt 1/4 – 48 vs 24 wks for HCV gt 2/3– Peg-IFN alfa-2a + weight-based

RBV (1000-1200 mg/day)

Nunez M, et al. ICAAC 2006. Abstract V-1910.

48 Wks48 Wks 72 Wks 24 Wks0

20

40

60

80

100

31

53

67

82

Pat

ient

s W

ith S

VR

(%

)Gt 1/4 Gt 2/3

Response by Treatment Duration

• Overall, higher rate of SVR achieved than in previous studies incoinfected patients: 49.6%

• Extended treatment associated with increased SVR, but also higher dropout

Relationship Between SVR and Relationship Between SVR and

Ribavirin LevelsRibavirin Levels• Spanish trial of 98

HCV/HIV-coinfected patients– Given PegIFN alfa-2a 180 µg/wk

+ RBV 800-1200 mg/day

• Independent predictors of SVR – RBV conc

• OR: 3.2 (P = .006)

– HCV genotype 2/3

• OR: 1.9 (P = .03)

Rendon A, et al. ICAAC 2005. Abstract H-1478.

2.62(1.67-3.44)

3.17 (0.95-4.35)

SVR(n = 55)

No SVR(n = 26)

RB

V C

once

ntra

tion

(µg/

mL)

5

4

3

2

1

0

P = .001

RibavirineRibavirine --Dose Genotype 1 Dose Genotype 1 -- EVR:EVR:APRICOT (800 mg) APRICOT (800 mg) vsvs PRESCO (1000 PRESCO (1000 ––1200 mg)1200 mg)

Ramos B, et al. J Viral Hepat 2007; 14: 387 - 391.

HC

V R

NA

dro

p (%

pat

ient

s) PRESCO (n=94)

APRICOT (n=176)

>2 log>1 log

Week 12On-treatment analysis

Negative (<50 IU/mL)

34%

63%

84%

60%

78%83%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

OptimaleOptimale TherapiedauerTherapiedauer ffüürr HIVHIV--PatientenPatienten

mitmit chronischerchronischer Hepatitis C, GT 2 Hepatitis C, GT 2 oderoder 33

• Randomized, prospective, open-label study1

• HIV/HCV coinfected patients (GT 2 or 3), treated with peg-IFN-α-2a and RBV 10.6–13 mg/kg/d

• 74/128 HCV-RNA negative at Week 24 randomized at Week 28:

– Group 1 – stop treatment

– Group 2 – continue treatment for 20 weeks

• 17 from Group 2 prematurely stopped treatment: 4 for SAE (2 relapsed) and 13 for intolerance (11 relapsed)

• Conclusion: Supports European study2

1. Zanini B, et al. 3rd IAS, Rio de Janeiro 2005, #TuPe1.1C07; 2. REFERENCE IN J HEPATOL

Virologic response rates per protocol

Arm A stop at Wk 28 ( n=38)Arm B Tx x Wk 48 ( n=36)All

p=0.02

23/38

60

9081

0

20

40

60

80

100

VR week 24 SVR

% o

f pat

ient

s

74/82 18/20

Chronische Hepatitis bei HIVChronische Hepatitis bei HIV--InfektionInfektion--ProblematikProblematik--

1. Interaktionen der beiden Virusinfektionen1. Beeinflussung der Virushepatitis durch die HIV-

Infektion2. Beeinflussung der HIV-Erkrankung durch die

Virushepatitis

2. Leberschädigung durch antiretrovirale Medikation1. Interaktionen antiviraler Medikamente

3. Reduktion des HCV-Therapieerfolges durch die HAART

ZidovudineZidovudine enhances risk for enhances risk for

anemia and RBVanemia and RBV--dose reductionsdose reductions

• 217 HIV/HCV coinfected patients from 2 studies• Ribavirin: GT2/3 800 mg/d, GT 1/4 1000 - 1400 mg/d• RBV-Dose was not associated with anemia or growth

factor use

Alvarez, D, et al. CROI 2005, Abstract 927.

3,14

1,96

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

AZT kein AZT

HB

[g/d

l]

52

20

0

10

20

30

40

50

60

AZT kein AZT

RB

V-

Dos

e re

duct

ion

[%]Decrease in Hb RBV-Dose reduction

Alarez et al. J Viral Hepat. 2006; 13: 683 - 689.

First European Consensus First European Consensus

Conference: HIV/HCVConference: HIV/HCV--CoinfectionCoinfection

• Concomitant HAART with peginterferon + ribavirin– Didanosine

• Avoid use in less severe liver disease because of a higher risk of mitochondrial toxicity

• Contraindicated in cirrhosis due to increased risk of decompensation

– Stavudine• Avoid use (especially with didanosine) due to excess risk of lactic

acidosis

– Zidovudine• Avoid use due to excess risk of anemia and neutropenia

– PIs can be usedAlberti A, et al. J Hepatology. 2005;42:615-624.

Risk Factors for Failure of HCV Risk Factors for Failure of HCV TxTx

• Study of risk factors for failure to achieve EVR to PEG-IFN + RBV

– 154 HIV/HCV co-infected patients– EVR: ≥ 2 log10 c/mL ↓HCV RNA

• Increased risk of failure with:– Serum HIV RNA– HCV genotypes 1 and 4

– Abacavir use

– Increased bilirubin levels

• Potential drug interaction between RBV and ABC may be impacting outcomes

0.00644.522.52Bilirubin (x ULN)

1.21GGT (x ULN)

0.00834.923.62ABC

0.55d4T

<0.000112.139.82HCV GT 1/4

1HCV GT 2/3

0.0222.112.12Serum HCV RNA

P valueMultivariate

ORUnivariate

OR

Bani-Sadr F, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Abst. 897.

MethodsMethods

• Prospective partially randomized controlled trial

• Inclusion criteria– Chronic HCV-infection

– CD4-cells > 200/µl (HAART) or > 300/µl (no HAART)

• Treatment– RBV: GT1/4 1000 - 1200 mg/d; GT 2/3 800mg/d

– Duration: GT1/4 48 wks, GT2/3 24 wks (amendment 48wks)– ddI not allowed

Chronic HCV

HIV+HAART

HIV+no HAART

HIV-

NUC-freeHAART

NUC-containingHAART

ResultsResults ETR and SVRETR and SVRintentintent to to treattreat

73

54

7060

80

6759

46

0

20

40

60

80

HIV- no HAART NUC-free NUC-cont

ETR

SVR

Tx-group

Per

cent

of p

atie

nts

p = 0.773

BehandlungBehandlung derder chronischenchronischen Hepatitis CHepatitis C

beibei HIV/HCVHIV/HCV--CoinfiziertenCoinfizierten PatientenPatienten

Alberti A, et al. J Hepatology. 2005;42:615-624.

Genotype 2/3 Genotype 1/4

Peginterferon (2αααα 180 µg; 2β 1.5 µg/kg)Ribavirin (800 mg)

48 weeks

Peginterferon (2αααα 180 µg; 2β 1.5 µg/kg)Ribavirin (1000-1200 mg)

48 weeks

HCV RNAHCV RNA

>800,000 IU/mL>800,000 IU/mL<800,000 IU/mL<800,000 IU/mL

Fibrosis: 0/1Fibrosis: 0/1 Fibrosis: Fibrosis: >>22

DeferTreatment

VViieelleenn

DDaannkk

ffüür r

IhreIhre

AAUUFFMMEERRKKSSAAMMKKEEIITT!!