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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA HIPOGLUCEMIA EN EL NIÑO

MV Borrás Pérez(1), I Hernández(1), JP López Siguero(2)

(1) Hospital General de Granollers. Barcelona(2) Hospital Infantil Carlos Haya. Málaga

Borrás Pérez MV, Hernández I, López Siguero JP. Diagnóstico diferencial de la hipoglucemia en el niño. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:141-9

INTRODUCCIÓN

La hipoglucemia es uno de los trastornos me-tabólicos más frecuentes durante la infancia yuna manifestación común a diferentes entida-des. La mayor fuente de glucosa cerebral pro-viene del plasma; así, si la glucosa plasmáticaes insuficiente, puede conducir a alteracionesneurológicas. El diagnóstico precoz es funda-mental para el tratamiento de la hipogluce-mia. Esto requiere conocer los mecanismoshomeostáticos que mantienen la concentra-ción de glucosa plasmática dentro de un mar-gen estrecho entre 2,5 y 7,5 mmol/l durantelos periodos de ayuno y postabsortivos, a tra-vés de un equilibrio bien controlado entre laproducción de glucosa y su utilización. El tra-tamiento racional de la hipoglucemia se basaen el conocimiento de la enfermedad específi-ca que la origina y esto constituye un retodiagnóstico desde el punto de vista bioquími-co, radiológico y genético a cualquier edad.

DEFINICIÓN

Se denomina hipoglucemia a la existencia decifras de glucosa en sangre inferiores a las con-sideradas normales, es decir, valores de gluce-mia plasmática por debajo de 45 mg/dl (2,5

mmol/l) a partir de las 24 horas de vida. En elrecién nacido, se define hipoglucemia cuandolos niveles de glucemia son inferiores a 25mg/dl en neonatos con peso inferior a 1000 g,o a 30 mg/dl con peso superior.

Algunos autores consideran hipoglucemiaunas cifras de glucemia plasmáticas inferioresa 50 mg/dl, siendo el objetivo terapéuticomantener niveles de glucosa en plasma porencima de 60 mg/dl. Hay que tener en cuentaque el nivel de glucosa en sangre total es un15% inferior al valor sérico o plasmático, debi-do a la menor concentración de glucosa en loseritrocitos, y que la concentración en sangrevenosa es un 10% inferior a la capilar o arte-rial.

Desde un punto de vista clínico, el diagnósticode hipoglucemia exige tres requisitos: cifrasbajas de glucosa en sangre, que ocasionen sín-tomas o no, y que estos desaparezcan cuandose corrige la hipoglucemia con la administra-ción de glucosa.

ETIOLOGÍA

La hipoglucemia puede observarse en diversassituaciones: carencia de sustratos energéticos

Protocolos • Diagnóstico diferencial de la hipoglucemia en el niño


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por falta de aporte de glucosa endógena al to-rrente circulatorio en hepatopatías o déficit en-zimáticos; déficit de las hormonas de la contra-rregulación, exceso de consumo periférico se-cundario a hiperinsulinismo, así como defectosdel transporte celular de glucosa o falta decombustible alternativo. Su origen por tanto esvariado. En la tabla 1 se resume la clasificaciónde las hipoglucemias según su etiología.

Las causas de hipoglucemia también difierensegún la edad de aparición de los síntomas(tabla 2).

La hipoglucemia en el recién nacido ocurre ge-neralmente de forma transitoria durante los

primeros 5-7 días de vida. Se debe a la existen-cia de unas reservas energéticas limitadas, a unexcesivo consumo periférico con agotamientoprecoz de estas reservas de energía y a una in-madurez del sistema hipotálamo-hipofisarioresponsable de la secreción de hormonas decontrarregulación (cortisol y hormona de creci-miento, fundamentalmente). Las hipogluce-mias neonatales transitorias son mucho másfrecuentes en prematuros, recién nacidos debajo peso, hijos de madre diabética, recién naci-dos con sepsis, hipoxia y dificultad respiratoria.

La hipoglucemia persistente en periodo neona-tal (definida como aquella que persiste más alláde la semana de vida) y en niños menores de

Tabla 1. Clasificación etiológica de las hipoglucemias.

1. CARENCIA DE SUSTRATOS:• Malnutrición/malabsorción• Hipoglucemia cetósica benigna de la infancia

2. ALTERACIÓN EN LA PRODUCCIÓN DE GLUCOSA:• En el metabolismo de los hidratos de carbono:

– Glucogenosis– Galactosemia– Intolerancia hereditaria a la fructosa

• En el metabolismo de los aminoácidos:– Acidurias orgánicas: metilmalónica y propiónica– Aminoacidopatías: Tirosinemia, leucinosis, enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce

• En el metabolismo de los ácidos grasos:– Defectos primarios de la betaoxidación– Defectos de la carnitina– Defectos de la cadena respiratoria mitocondrial

• Enfermedades hepáticas:– Hepatitis agudas y crónicas

3. DÉFICITS DE HORMONAS CONTRARREGULADORAS:• ACTH/cortisol• GH aislado o asociado (panhipopituitarismo)• Glucagón

4. EXCESO DE CONSUMO DE GLUCOSA A NIVEL PERIFÉRICO:• Hiperinsulinismo: mutaciones genéticas: gen SUR, KIR, GCK, AD• Insulinoma/adenoma• Enfermedades sistémicas: sepsis, insuficiencia renal, quemaduras, shock

5. IATROGÉNICAS:• Sobredosificación de fármacos: insulina, hipoglucemiantes orales, ácido acetilsalicílico• Intoxicación por alcohol



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dos años suele deberse a hiperinsulinismo, hi-popituitarismo o enfermedades metabólicas.

Entre los dos y los ocho años, la causa más fre-cuente es la hipoglucemia benigna cetósica,que se presenta tras el ayuno prolongado y quese resuelve espontáneamente a partir de losocho años de edad. Los episodios se presentancoincidiendo con procesos intercurrentes queles llevan a disminuir la ingesta. El horario másfrecuente es a primera hora de la mañana y laclínica suele ser neurológica. Se asocia con ceto-sis y debe ser un diagnóstico de exclusión, aun-que el más frecuente a esta edad.

A partir de los ocho años y en los adolescentes,la presentación de crisis de hipoglucemia no se-cundarias a fallo hepático agudo o intoxicacio-nes, en especial si las crisis son repetitivas, soncon mucha probabilidad secundarias a un ade-noma pancreático.

CLÍNICA

La clínica de la hipoglucemia es inespecífica yviene determinada tanto por los efectos direc-

tos de la disminución del aporte energético alsistema nervioso central (SNC) como por la res-puesta adrenérgica. En ocasiones puede serasintomática.

En los neonatos los síntomas son muy inespe-cíficos: letargia, flacidez, apneas, llanto débil,temblor, irritabilidad, convulsiones y coma,llegando incluso a confundirse con otras pato-logías como la hemorragia cerebral o la sepsis.

La tríada clásica de la hipoglucemia la confor-man: síntomas neuroglucopénicos (cefalea,trastornos de la visión, disartria, ataxia, som-nolencia, estupor, convulsiones y coma), sínto-mas mioglucopénicos (hipotonía, debilidad,calambres, bradicardia y trastornos del ritmo)y síntomas adrenérgicos (sudoración, palidez,taquicardia, ansiedad, náuseas, dolor abdomi-nal y vómitos).

Según la etiología, pueden existir signos algomás característicos. En el hiperinsulinismo, so-bre todo del recién nacido o del lactante, es fre-cuente la macrosomía. También puede habervisceromegalias, onfalocele y macroglosia, he-mangioma facial (conformando el síndrome de

Tabla 2. Clasificación etiológica de las hipoglucemias por edad.

1. RECIÉN NACIDO (DESPUÉS DE UNA SEMANA)• Hiperinsulinismo (transitorio o permanente)

2. MENORES DE DOS AÑOS• Hiperinsulinismo• Déficits enzimáticos: aminoacidopatías, glucogenosis, galactosemia, fructosemia, betaoxidación…• Déficits de hormonas contrarreguladoras: panhipopituitarismo, GH, cortisol, etc.

3. PACIENTES DE DOS A OCHO AÑOS• Hipoglucemia cetósica benigna de la infancia• Otros: fallo hepático, intoxicaciones (salicilatos, etanol) e hiperinsulinismo

4. PACIENTES MAYORES DE OCHO AÑOS• Adenoma/insulinoma pancreático• Intoxicaciones• Hiperinsulinismo



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Beckwith-Wiedeman). En el déficit de hormo-nas contrarreguladoras podemos encontrarmicropene, defectos de la línea media, aumen-to de grasa subcutánea y facies de muñeca.

El cuadro clínico en general depende de variosfactores, como son:

• La intensidad: tres estadios sucesivos. Es-tadio 1 o hipoglucemia leve, con cansan-cio, malestar general, hambre imperiosa ycefalea. Estadio 2 o hipoglucemia modera-da, con los síntomas anteriores más inten-sos y además confusión mental, marchainestable, lenguaje incoherente y ansie-dad. Estadio 3 o hipoglucemia grave, inten-sa obnubilación, convulsiones, hemiplejia,paraplejia y coma. En la exploración físicase puede observar piel fría, sudoración, hi-potensión, hipotermia, arreflexia y taqui-cardia.

• La rapidez de presentación: si la presenta-ción es muy rápida aparecen síntomasadrenérgicos más llamativos. Si la presen-tación es más lenta predominan los sínto-mas neuroglucopénicos.

• La edad del paciente: en el recién nacidolos síntomas más constantes son la apneacon cianosis y la letargia; también se pue-de observar irritabilidad, temblores, con-vulsiones, hipotonía, llanto agudo y difi-cultad para alimentarse. En el lactante y elniño mayor los síntomas son más típicos,iniciando con agitación, llanto sin causaaparente, decaimiento, palidez, sueño in-estable, trastorno de la marcha, dolor ab-dominal y hambre imperiosa. Neurológi-camente presentan lipotimia, palidez, su -d o ración, convulsiones y coma.

• La hora de presentación: si la hipogluce-mia ocurre durante la noche puede mani-festarse con síntomas que pueden ir desdesudoración intensa, cefalea matutina y pe-sadillas recurrentes hasta convulsionesmatutinas.

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

El diagnóstico etiológico de la hipoglucemiano siempre es fácil y precisa una metodologíacuidadosa. Se basa en la correcta interpreta-ción del perfil bioquímico en el momento de lacrisis; en la práctica de algunas pruebas fun-cionales en situaciones concretas; en la inves-tigación de la actividad de las enzimas impli-cadas en el control de la glucemia; y en la de-terminación de los genes relacionados con lahipoglucemia. En la actualidad, no suele estarjustificado ni ser necesario provocar la situa-ción de crisis metabólica mediante el test deayuno, a causa del peligro que entraña y debi-do al avance experimentado en la tecnologíadiagnóstica.

En la exploración clínica hay que buscar la pre-sencia o no de organomegalias (en especialhepatomegalia), alteraciones del ritmo cardia-co, neurológicas y retinianas.

Se deben relacionar estos episodios con la in-gesta de determinados alimentos (fructosa:azúcar, frutas, cereales, galactosa, etc.), eltiempo de ayuno y la edad de comienzo, elejercicio muscular, la administración de medi-camentos como la insulina, el ácido acetilsali-cílico, los antidiabéticos orales, etc., y los ante-cedentes familiares (muertes súbitas, muertesneonatales etiquetadas de sepsis, diabetes,etc.).



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La hipoglucemia puede interpretarse adecuada-mente solo si se conoce la concentración simul-tánea de otros metabolitos y hormonas. Laprueba más rentable para el diagnóstico dife-rencial es la obtención de sangre en el momentode la hipoglucemia, la llamada muestra crítica.La muestra (suero/plasma y orina) debe ser re-cogida antes de iniciar cualquier tratamiento yremitida al laboratorio (tabla 3). En general, lomás sencillo es almacenar a 4o (un día) o conge-lar (más de un día) la muestra de suero (3-5 ml)y orina (primera micción tras hipoglucemia).

Es importante tanto la determinación de la glu-cemia venosa como la demostración de la capi-lar (para no retrasar el tratamiento) y de cuerposcetónicos capilares plasmáticos (beta-OH-buti-rato) en la muestra crítica (las tiras reactivas de-ben estar en cualquier planta del hospital) parauna investigación etiológica posterior.

Si no es posible obtener muestras para todas lasdeterminaciones, por lo menos se deben cuanti-ficar los siguientes parámetros (por este orden):

• Glucemia, pruebas de función hepática(incluir amonio), cuerpos cetónicos capila-res, ácidos grasos libres, hormonas (insuli-na, cortisol y hormona del crecimiento).

• La muestra de sangre para acilcarnitinasen papel de filtro se puede recoger tras larecuperación del episodio.

• Muestra de orina.

Estas determinaciones permitirán diferenciartres grupos de situaciones clínicas:

1. Coexistencia de niveles bajos de ácidos gra-sos libres (< 600 mmol/l) y de cuerpos cetó-nicos (< 0,1 mmol/l), sugiere la existenciade hiperinsulinismo. En esta situación la in-sulinemia debe ser superior a 5 mU/ml,aunque a veces es difícil de determinar enuna sola muestra. La mayoría de los pacien-tes con hiperinsulinismo tienen menos deun año, hipoglucemias graves y repetidas,precisan altas aportes de glucosa IV y res-ponden positivamente al glucagón (au-mento > 40 mg en la glucemia a los 30-45minutos después de una inyección de 0,03mg/k de glucagón IV, máximo 1 mg).

2. La presencia de niveles elevados de ácidosgrasos libres y bajos de cuerpos cetónicossugiere una alteración de la betaoxidaciónde los ácidos grasos. La insulina suele estarsuprimida. Suele concurrir una afectación

Tabla 3. Determinaciones en hipoglucemia.

A. URGENCIA (MUESTRA CRÍTICA EN HIPOGLUCEMIA)1. Tiras reactivas para glucemia y cetonemia (beta-OH-butírico)2. Amonio, EAB, lactato, piruvato y transaminasas3. Ácidos grasos libres y beta-OH-butirato (guardar 2 ml de suero y congelar)4. Congelar 3-4 ml de suero (no sangre) en previsión para hormonas: insulina, GH, cortisol5. Recoger orina para cuerpos reductores, ácidos orgánicos, conjugados de glicina y derivados de carnitina

B. VÍA NORMAL1. Aminoácidos2. Cartinina total y esterificada3. Perfil de acilcarnitinas



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sistémica, tanto clínica (hipotonía, rabdo-miolisis, miocardiopatía…) como bioquími-ca (hiperuricemia, elevación de transami-nasas y CPK…).

3. La presencia de niveles elevados de ácidosgrasos libres y de cuerpos cetónicos consti-tuye el perfil más característico de la hipo-glucemia cetósica benigna, aunque tam-bién ocurre en algunas glucogenosis (tipos0 y III) y en las deficiencias de hormonascontrarreguladoras. Importante determi-nar un EAB, y el ácido láctico (su elevaciónsugiere glucogenosis tipo I, deficiencia defructosa 1-6 difosfatasa u oxidación deácidos grasos de cadena muy larga).

Para el diagnóstico es fundamental la deter-minación inicial de cetonemia en tiras reacti-vas en el momento de la hipoglucemia, comose puede observar en las figuras 1 y 2. La dis-tinción clásica entre hipoglucemia cetósica yno cetósica mediante la presencia o la ausen-cia de cetonuria puede ser inexacta, ya quemuchos pacientes con defectos de la betaoxi-dación presentan cetonuria coincidente con lahipoglucemia. La cuantificación de los nivelesplasmáticos de cuerpos cetónicos y ácidos gra-sos libres es mucho más fiable para determi-nar si un paciente tiene o no hipocetosis en elmomento de la hipoglucemia. De esta forma,la medición de b-hidroxibutirato en sangre ca-pilar con un reflectómetro proporciona unavaliosa información.

TRATAMIENTO

El objetivo fundamental del tratamiento esprevenir la aparición de la hipoglucemia me-diante las medidas dietéticas y terapéuticas

indicadas en cada paciente, evitando ayunosprolongados y situaciones de catabolismo au-mentado que pongan en peligro la homeosta-sis de la glucosa. La hipoglucemia requiere entodos los casos la recuperación inmediata delos niveles normales de glucosa en sangre.

El tratamiento inicial y fundamental de la hi-poglucemia es el aporte de glucosa por víaoral o parenteral. Si el paciente está conscien-te administrar 20-30 g de sacarosa disuelta enagua por vía oral. Si el paciente no está cons-ciente aportar glucosa IV en una dosis de 0,5 a1 g/kg en forma de Glucosmón al 33% durante15-20 minutos. Posteriormente, continuar conaportes parenterales de mantenimiento: 7-9mg/kg/minuto durante el primer año de vida,6-7 entre el primer año y los seis años, y 5-6entre los seis y los 14 años.

Una vez superado el episodio agudo, es preci-so evaluar el específico de la hipoglucemia se-gún las primeras investigaciones etiológicas:

En la tabla 4 se muestran las características delos fármacos de utilidad en el hiperinsulinis-mo.

Sospecha de hiperinsulinismo

• Iniciar alimentación de forma continua(NEDC).

• Diazóxido oral (Proglycen®) en dosis de 5-10 mg/kg/día, distribuido en 3-4 dosis.

• Nifedipino en dosis de 0,25-2,5 mg/kg/díadividido en tres dosis.

• Octeótrido (Sandostatín®) en dosis de 5-20 μg/kg/día, en 3-4 dosis SC.



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Hipoglucemia cetósica

Con hepatomegalia

Sospecha de hipoglucemiapor déficits enzimáticos

Sin hepatomegalia

Cortisol y GH

GH y cortisolnormales

Insuficienciasuprarrenal

Hipoglucemiacetósicaidiopática

GH y cortisolbajos

GH bajo Déficit de GH

Hipopituitarismo

Cortisol bajo

Ácido láctico ↑

Glucemia ↑ Glucemia N

Déficit defructosa-1,

6-difosfatasa

Déficit deglucosa-,

6-fosfatasa

Ácido láctico N

Glucemia

Aumentada Sin cambios

Glucogenosistipo III

Glucogenosistipos I y VI

↑ Glucemia Glucemia normal

Test degalactosa

Test glucagónpostingesta de

hidratos de carbono

Test de glicerol

Déficit depiruvato carboxilasao fosfo-enolpiruvato

carboxilasa

Figura 1. Algoritmo de la hipoglucemia cetósica.

Hipoglucemia no cetósica

Ausencia de cuerpos reductores en orina

Insulina > 3 U/lÁcidos grasos libres bajos

Insulina indetectableÁcidos grasos libres altos

Hipoglucemia por alteraciónde la oxidación

Triglicéridos elevadosAlanina: elevada

Lactato: normal o elevadoCortisol y GH: elevados

Test de glucagón:respuesta elevados

Averiguar tipo:Perfil de acilcarnitinas en sangre

Estudios enzimáticos en fibroblastosde biopsia cutánea

Triglicéridos disminuidosAlanina: normalLactato: normal

Cortisol y GH: elevadosTest de glucagón:respuesta elevada

Hiperinsulinismo:• Transitorio• Permanente – Alteración funcional de células beta: difuso/focal – Adenoma de células beta

Hiperinsulinismo

Presencia de cuerpos reductores en orina

Test de azúcares específicos

GalactosemiaIntolerancia a la fructosa

Diabetes renal

Figura 2. Algoritmo de la hipoglucemia no cetósica.



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• Glucagón (Glucagen Hypokit®) en dosis de 1a 20 μg/kg /hora en perfusión IV continua.

Sospecha de enfermedades metabólicas

• Eliminar la alimentación por vía oral yaportar exclusivamente glucosa IV paramantener la glucemia.

• Corregir las alteraciones metabólicas (es-pecialmente la acidosis).

Sospecha de deficiencia de hormonas contrarreguladoras

Administrar hidrocortisona IV (Actocortina®)en una dosis de 2-5 mg/kg/dosis, en cuatrodosis diarias.

CONCLUSIONES

En conclusión, el diagnóstico etiológico de lashipoglucemias en edad pediátrica no siemprees fácil y precisa de una metodología cuidado-sa. Hay que tener en cuenta que la causa másfrecuente de hipoglucemia persistente en elrecién nacido es el hiperinsulinismo, y en el ni-ño la hipoglucemia cetósica, el hiperinsulinis-mo y la hipoglucemia por déficit de ACTH y/ocortisol. El retraso en el diagnóstico y en el es-tablecimiento de un tratamiento adecuadopuede ocasionar daño neurológico irreversi-ble. Es imprescindible, además de la determi-nación de las muestras en situación de hipo-glucemia, la corrección inmediata de los valo-res de glucemia.

Tabla 4. Fármacos de utilidad en el hiperinsulinismo.

Fármaco 1

Fármaco 2

Fármaco 3

Fármaco 4

NOMBRE GENÉRICODiazóxido

Nifedipino

Octeótrido

Glucagón

TIPO DE FÁRMACO–

Bloqueante canales de calcio

Análogo de somatostatinaAumento de laglucogenólisis

DOSIS

5-20 mg/kg/día

0,25-0,5mg/kg/día

5-20 μg/kg/día

1-20 μg/kg /hora

PRESENTACIÓN

Comprimidos de 25 mgComprimidos de 20, 30, 60 mgy cápsulas de 10 mgViales de 0,05 y 0,01 mg/mlViales de 1 mg

EFECTOS ADVERSOSRetención de líquidosHipotensión

Inhibe GH, TSH, ACTHAumento contractilidadcardiaca

CONTRAINDI-CACIONESHipotensión

–

–

–

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