Hipofosfatemi‐Hiperfosfatüri

Dr.İsmailDURSUNErciyesÜniversitesiTıpFakültesi

ÇocukNefroloji Ünitesi

4‐5Mayıs2016,Renal Tübüler HastalıklarKursu,ANKARA

Hipofosfatemi

• Normaldeğerlerİlk üç ay 4.8‐7.4 mg/dl

1‐2yaş 4.5‐5.8mg/dl

2yaş‐adölesan 3.5‐5.5mg/dl

Adölesan 2.3‐4.5mg/dl

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_pedbone/guide4.htm

Hipofosfatemi serumP<2.5mg/dl (0.8mmol/L)olmasıdır

Hipofosfatemi semptomlar

• Althastalığınsüresiveciddiyetinegöredeğişir• Çoğuasemptomatik• İskeletkaslarındaağrı(göğüsağrısı)• Miyokard fonksiyonbozukluğu• Aritmi,rabdomiyoliz• Mental durumdeğişikliği

NATURECLINICALPRACTICENEPHROLOGY2005

Hipofosfatemi nedenleri

Olgu 1

• 3.5yaş,kız• Şikayet:Bacaklarındaeğrilik(yürümeyebaşladığındanberi),

büyümegeriliği• Özgeçmiş:2000gr,miadındaNSVYiledoğmuş,bilinen

hastalığıyok,Dvitaminialıyor• Anne‐babaakrabadeğil• BabasındavebabaannesindeO‐bacakdeformitesi varmış• FM:VA:13,5kg(10‐25p),Boy:92cm(3‐10p),raşitik

rozary mevcut, O‐bacak mevcut,interpopliteal mesafe 10cm, dişlernormal

Kurtoğlu S. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8(4):86-7

Laboratuvar

• TamkanN• Tamidraranalizi:N• Glu:96mg/dl• BUN:8mg/dl• Cre:0.4mg/dl• Na:137mEq/L• K:3.9mEq/L• Ca:9mg/dl• Fosfor: 2.2 mg/dl• AST:41U/l• ALT:26U/l• ALP: 950 U/l• Kangazı:pH 7.42,HCO325

• Hastadaayırıcıtanıiçinhangitesti/testleriilkolarakistersiniz?a) FEPO4b) TRPc) FECad) Plazma25‐OH‐vitaminDe) Plazma1,25‐dihidroksi vitaminD

Fosfat kaybını gösteren tubüler testler

Testler  Hesaplanması Normal değerler(Normal fizyolojik 

durumda)

Tübüler fosforreabsorbsiyonu (TRP)

[1– (PCr xUP/UCr x PP)]x100 >%85

Fraksiyone fosforatılımı(FEPO4 )

(PCr xUP/UCr x PP)x100 %5‐20

MaksimumTRP/GFR [PP – (UP xPCr /UCr )] 2.6‐4.4mg/dL

Hastadaayırıcıtanıdahangihastalıklarolabilir?

• Primer Hiperparatroidi• Diyetlealımeksikliği• Malabsorbsiyon• Fosfatbağlayıcıkullanımı• VitaminDeksikliği• Fanconi sendromu• X‐’ebağlıhipofosfatemikrikets

• Otozomal dominanthipofosfatemik rikets

• Onkojenik osteomalazi

IJKD2010;4:195‐201

Laboratuar

• TRP: %76, FEPO4 % 24 (N % 5‐15)• PlazmaAA:Normal• PTH:44pg/mL(10‐68)• 25OHVitaminD3:25.5µg/L• Diz,kalçagrafisi:Metafizer displazi

Hastadaayırıcıtanıdahangihastalıklarolabilir?

• Primer Hiperparatroidi• Diyetlealımeksikliği• Malabsorbsiyon• Fosfatbağlayıcıkullanımı

• VitaminDeksikliği• Fanconi sendromu• X‐`ebaglihipofosfatemik rikets

• Otozomal dominanthipofosfatemik rikets

• Onkojenik osteomalazi

Laboratuar

• TPR: %76, FEPO4 % 24 (N % 5‐15)• PlazmaAA:Normal• İdraraminoasitler:Normal• PTH:44pg/mL(10‐68)• 25OHVitaminD3:25.5µg/L• Diz,kalçagrafisi:Metafizer displazi

Hastadaayırıcıtanıdahangihastalıklarolabilir?

• Primer Hiperparatroidi• Diyetlealımeksikliği• Malabsorbsiyon• Fosfatbağlayıcıkullanımı

• VitaminDeksikliği• Fanconi sendromu• X’e bağlıhipofosfatemikrikets

• Otozomal dominanthipofosfatemik rikets

• Onkojenik osteomalazi

X’e bağlıhipofosfatemik rikets

• Prevelansı 1/20.000olanvedominantaktarılanbirhastalık

• Patogenez: Böbrekte yapısal bir defektten ziyade, dolaşan faktör/lertarafından oluşturulan fonksiyonel tubüler anormallik

Fosfat atılımı (fosfatoninler‐FGF23), kemik mineralizasyonbozukluğu (minhibinler)

PHEX geni (Xp22.1)…….. transmembran endopeptidazıkodlar(kemikvediştefazla)

İnaktive mutasyonlar  dolaşımda FGF23 artışına yol açar

X’e bağlıhipofosfatemik rikets

http://www.pnas.org/content/98/11/5945/F1.expansion.html

Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 2012,;16: 177‐182

JAmSocNephrol.2016;27:604‐14

Eryuan Liao.FGF23associatedbonediseases[J].FrontMed,2013,7(1):65‐80

• Büyümegeriliği• Rikets/osteomalazi• DoğumdaPdüşüklüğü• Semptomlaryürürken

farkedilir• Kemikağrısı• Entezopati (erişkinlerde)

• Dişabsesi• Dişçürükleri• Hipertansiyon• Solventrikül hipertrofisi• Karaniyosinositozis

Klinikbulgular

Aynıailedebilehastalığınklinikbulgularıfarklıolabilir,hastalığınciddiyetierkekvekızlardaaynı,genotip fenotip ilişkisiyok

Uptodate 2016

Laboratuarbulguları

• Hipofosfatemi• Ca N,ALP↑• PTHN/hafif↑

• 25‐OH‐DvitaminN• 1,25OH‐DN/hafif↓• TRP<%85

Normaldehipofosfatemiye normalyanıtkalsitriol sentezindeartışolmalı,X’e bağlıHR’de25(OH)D‐1alfahidroksilaz mRNA’da translasyon aşamasındadefekt mevcutolabilir

Endocrinology 2004;145:3804‐12

RadyolojikBulgular

Olgumuzdakipozitifbulgular

• Yürümezorluğu• Aileöyküsü• Rikets• Hipofosfatemi• Aminoasidüri yok

• TRP↓,FEPO4 ↑• PTH,25‐OHDN• Metafizer displazi

• ÖNTANI:• X’e bağlıhipofosfatemik rikets• Otozomal dominanthipofosfatemik rikets ?

TEDAVİ

Tedaviamaçları

• Rikets veyaosteomalaziyi düzeltmekesas hedef olmalı• Fosfordüzeyininormalegetirmekanahedefolmamalı• Yanetkiler(nefrokalsinozis vesekonder hiperparatroidi)

azaltılmalı• İlaçetkisinineniyigöstergeleriboyuzaması,bacak

eğriliğinindüzelmesiveriketsin radyolojikbulgularınınkaybolmasıdır

• Büyümeanahedefolduğundantedavibüyümeplağıkapananakadardevametmeli

• Erişkinlerkemikağrısıvarsatedaviedilmeli

Tedavi

• Oralfosfatsolusyonu (tekbaşınaverilmesisekonderhiperparatoridi yapabilir)

• Kalsitriol (10‐20ng/kg/doz(ikidefagün)

Nötral fosfat çözeltisi• NaP04‐2H20 (monobasic sodium phosphate)………18.2g• NaP04‐7H20 (dibazik sodium phosphate)……145g• Distile su………………………………………1000ml• Doz2‐4mg/m2/gün

X’e bağlıHR’de yenitedaviler

Clin JAmSocNephrol 2008;3:658‐664

ORALFOSFATVECİNACALCETKOMBİNASYONUSEKONDERHİPERPARATORİDİYİENGELLİYOR‐ PTHnormal,fosfatüri azalıyor‐ Nefrokalsinozis riskiazalıyor(dahaazaktifvitaminDihtiyacı)

JClin Endocrinol Metab,2015,100:2565–2573

KRN23 (FGF23 nötralizan antikor)‐%60‐85hastadaserumfosfatartıyor‐ Fosfatkaybıazalıyor‐ 1,25(OH)2Dartıyor(dozdan2‐7günsonra)

Yardımcı tedaviler

• Rekombinant hGH (iskelet bozukluğunu artırabilir)• Hidroklorotiyazid (hiperkalsiüriyi önler, nefrokalsinozisiyavaşlatır)

Olgumuzdaki pozitif bulgular

• Yürümezorluğu• Aileöyküsü• Rikets• Hipofosfatemi• Aminoasidüri yok

• TRP↓,FEPO4 ↑• PTH,25‐OHDN• Metafizer displazi

• ÖNTANI:• X’e bağlıhipofosfatemik rikets• Otozomal dominanthipofosfatemik rikets ?

OTOZOMAL DOMİNANT HİPOFOSFAATEMİK RİKETS

• FGF23genindeaktivemutasyonsonucuortayaçıkar• Mutant genproteaza dirençliFGF23oluşmasınayolaçar• Fe eksikliğiFGF23sunumunuartırır(çevreselfaktör)• FGF23fosfatüriye nedenolur

Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 2012,;16: 177‐182

Klinik Bulgular 

• X’e bağlıformabenzer• Başlangıçyaşıdeğişken• Puberte sonrasıkaybolabilir• Puberte sonrasıortayaçıkanformdasadecekemikağrısı,halsizlikvetekrarlayankırıklar

Tedavi

• Fosforsolusyonu• AktifVitaminD• Fe eksikliğiolanlardatedaviverilmeli

Olgu 2

• 3aylıkerkekhasta• Kusmaveishalilebaşvurdu• Annevebabaakraba(kuzen)• Ailedebenzerhastalıkyok• Öyküde200U/günvitaminDalıyor(15günlüktenberi)• Boy<3persantil,raşitikrozary mevcut• Laboratuvar testleri:Hiperkalsemi (Ca:11.2mg/dl),hipofosfatemi (2.3mg/dl),PTHçokdüşük(<3 pg/mL),düşük‐normal25‐OHvitaminD (15.9µg/L), hiperkalsiüri (9mg/kg/gün),hiperfosfatüri (TRP%75).

NEFROKALSİNOZİS

Olgu2‐devam

• İdraraminoasitleriN• EKONormal

Olgudakipozitifbulgular

• Anne‐babaakraba• Kiloalamama• Raşitizm• Hiperkalsemi• Hipofosfatemi

• DüşükPTH• Düşük‐normal25‐OHvitaminD• Hiperkalsiüri• Hiperfosfatüri• Nefrokalsinozis

HEREDİTERHİPOFOSFATEMİKRİKETSVEHİPERKALSİÜRİDENTHASTALIĞI?İDİOPATİKHİPERKALSİÜRİ?

Dent hastalığı

• X‐’ebağlıresesifgeçiş• Hiperkalsiüri,nefrokalsinozis,proteinüri,glikozüri,

aminoasidüri,fosfatüri veKBH• CLCN5geni(Tip1),OCRL1(Tip2)• Gendefekti PTH’nın lümendenhücreiçineendositozunu

engeller,artmışlüminal PTH,reseptörünebağlanarakNa‐P‐kotransporter endositozunu artırarakfosforemiliminibaskılar

HEREDİTER HİPOFOSFATEMİK RİKETS VE HİPERKALSİÜRİ

• Primer Na‐Pkotransporter bozukluğudur• Otozomal resesifgeçişli• SLC34A1(Na‐Pi‐2a)veSLC34A3(Na‐Pi‐2c)genlerindeki

mutasyonsonucuortayaçıkar

Nefrologia 2012;32:529‐34

JAmSocNephrol.2016;27:604‐14

Klinik bulgular

• Rikets/osteomalazi• Hiperkalsiüri• Nefrokalsinozis

Laboratuarbulguları

• Hiperkalsemi,hiperkalsiüri• Hipofosfatemi,hiperfosfatüri• PTHçokdüşük• Düşük‐normal25‐OHvitaminD

JAmSocNephrol.2016;27:604‐14

JAmSocNephrol.2016;27:604‐14

JAmSocNephrol.2016;27:604‐14

TEDAVİ

FOSFORSOLUSYONUVitaminDverilmemeli

HİPOFOSFATEMİ DERECESİNE GÖRE TEDAVİ ÖNERİLERİ■ Ciddihipofosfatemi:

‐ <1.0mg/dl [0.3mmol/l])‐Ciddihasta[(entübe,hipofosfatemi bulgularıbelirgin(hemoliz)]

Öneri:İVTEDAVİ(KPO4)(0.08–0.16mmol/kg/doz,2‐6saatinfüzyon

■ Ortaderecelihipofosfatemi:‐ 1.0–2.5mg/dl [0.3–0.8mmol/l]‐Entübe

Öneri:İVTEDAVİ(KPO4)(0.08–0.16mmol/kg/doz,2‐6saatinfüzyon

■ Ortaderecelihipofosfatemi:‐ 1.0–2.5mg/dl [0.3–0.8mmol/l]‐Ventilatör desteğialmıyor

Öneri:Oralfosfordesteği(1,000mg/gün)

■ Hafifhipofosfatemi:Öneri:Oralfosfordesteği(1,000mg/gün)

NATURECLINICALPRACTICENEPHROLOGY2005

Hipofosfatemi ve hiperfosfatürili hasta takibi

Süre Yapılacak testler

3 ayaraile BoyCa,P,ALP,kreatinin (plazma)Kalsiyum, kreatinin (idrar)

Yıldabirdefa USG(Nefrokalsinozis için)Elbileks grafisi (kemikyaşıveyeniriketsbulgusu)

www.uptodate.com ©2016

Sonsözler

• Hipofosfatemisi olan hastalarda ilk yapılacak testlerden biri TRPveya FEPO4 olmalıdır

• Herediter hipofosfatemik rikets grubu hastalıklarda fosfat kaybıesas bozukluktur

• PHEX ve FGF23 gen defektlerinde böbrek taşı ve nefrokalsinozistedavi komplikasyonu olarak görülürken, HHRH hastalarındabaşlangıç bulgusu olabilir

• PHEX ve FGF23 gen defektlerinde tedavinin esasını fosfor veaktif vitamin D desteği oluşturur

• HHRH hastalarında yalnızca fosfor desteği yeterlidir• Ayırıcıtanıdadamarveyaiskeletsistemikaynaklıbenign

mezenkimal tümörlerakıldatutulmalıdır