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Patología Hipotálamo – Hipofisaria
(IV)F.J. Maravall
EndocrinologíaH. Universitari Arnau de Vilanova (Lleida)
2Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Gigantismo – Acromegalia: Definición
Definición: cuadro clínico por exceso de GH● Infancia: gigantismo
– Gigantoacromegalia
Epidemiología:● 3 – 4 casos/millón habitantes● A cualquier edad: 40 – 45 años● Insidioso: retraso diagnóstico
» Fotografías
3Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Acromegalia: Etiología
Adenoma hipofisario 99 %● 75 % macroadenomas● Invasivos
Secreción ectópica GHRH o GH (< 1 %)● Carcinoides, Islotes
pancreáticos, oat cell● Ependimomas,
hamartomas, gangliocitomasintrahipofisarios
● .
4Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Acromegalia: clínica
Cefalea: 60 %Piel gruesa, hipersudoración● Hipersecreción sebácea● Acantosis nigricans● Moluscum pendulum
Crecimiento partes acras:● Anillo, zapatos, guantes● Nariz, orejas● Prognatismo, diastema● Macroglosia● Aumento arcos superciliares● Edema periocular
Cambios óseos:● Cortical gruesa, osteofitos ● Cifosis● Artropatía hipertrófica● .
5Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Acromegalia: clínica
Cambios musculares● ↑ masa muscular● Miopatía
Voz graveObstrucción trompa de eustaquio: otitis serosaNeuropatía periférica● Sd. Túnel carpiano, ● Nervios espinales
Visceromegalia● Gl. salivares, hígado,
bazo, riñones, próstata, corazón, tiroides
Obstrucción vía aérea superior● Apneas sueño
6Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Acromegalia: clínica
Cardiopatía● HTA, miocardiopatía: arrítmias● Hipertrofia ventricular● Insuficiencia valvular● Coronaria: ↑ riesgo CV
Neoplasias gastrointestinales● Pólipos colon, Ca esófago,
estómago, colon Cáncer de tiroidesLeiomioma uterinoEfecto diabetógeno de la GH● Insulinorresistencia
MEN 1
7Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Acromegalia: clínica
Síntomas visuales por compresión: 10 %Mortalidad x 2 – 3 veces: ● Cardiovascular, Cáncer
8Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Acromegalia: diagnóstico
SOSPECHA CLÍNICA
Diabetes Mellitus: 10 – 15 %Intolerancia glucosa 50 %HipertrigliceridemiaHiperfosfatemiaHipercalciuria
Colonoscopia > 50 años
Determinaciones hormonales:● GH basal
– Muy variable● IGF-I● IGFBP-3
HiperPRL:● Cosecreción > 200 ng/L● Compresión tallo < 200
ng/L
9Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Acromegalia: diagnósticoEstudios dinámicos:● Frenación con glucosa
● Estímulo con TRH:
(< 1 ng/mL)
60’ 90’ 120’
.Acromegalia
.Normal
180’ ?30’BasalGH
TTOG 75 g
Δ > 50 %.Acromegalia
.Normal
60’30’BasalGH
TRH
10Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Acromegalia: diagnóstico
Radiología simpleTAC
RMI● Tendencia a la invasión lateral
11Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Acromegalia: tratamiento
Cirugía transesfenoidal● Rápida y efectiva● Persistencia
• Tamaño tumoral• Grado invasión
● Recidiva (10 %):• Criterio curación
– GH < 1 ng/mL TTOG
– IGF-1 normal
Complicaciones:● Como otros tumores
Radioterapia● En la persistencia-
recidiva● Curación tardía● Posibilidad
hipopituitarismo
12Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Acromegalia: tratamientoFarmacológico:● Indicación:
• Recidiva postcirugía• Reducción tumoral
prequirúrgica ?
● Fármacos:• Análogos Somatostatina:
– Octreótido IM» Sandostatín®
0’05, 0’1 mg/ml» Sandostatín LAR®
10, 20, 30 mg– Lanreótido IM
» Somatulina® 30 mg» Somatulina Atogel®
60, 90, 120 mg• Antagonista receptor GH
– Pegvisomant SC» Somavert®
Eficacia:● Análogos Somatostatina
– Normalización IGF-1– Mejoría clínica– Reducción tumoral
● Pegvisomant:– Normalización IGF-1– No efecto tamaño
Efectos adversos análogos Somatostatina:● Nauseas, disconfort
abdominal● Esteatorrea● Colelitiasis
Otros:● Cabergolina
13Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Cushing: Definición
1932
Cuadro clínico derivado del exceso de glucocorticoides
14Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Cushing: EtiologíaACTH Dependiente:
● Adenoma hipofisario productor de ACTH: ENFERMEDAD DE CUSHING 70 %
– Microadenomas: 85 – 90 %, a veces no demostrables por imagen– Edad media (20 – 40)– Mujeres 3-8:1
● Producción ectópica de ACTH: ≈ 15 %– Hombres 1:3 (40 – 60)– Oat cell (0’5 – 2 %)– Carcinoides: generalmente bronquiales– Tu islotes pancreáticos, CMT, Feocromocitoma, timo...
● Producción ectópica de CRH < 1 %– Hiperplasia de células corticotropas
• Estímulo ACTH: – Hiperplasia suprarrenal simple:
» Cortisol» Andrógenos» Mineralcorticoides (DOCA)
15Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Cushing: EtiologíaACTH Independiente:
● Exógeno: • Causa más frecuente
● Endógeno 15 - 20 %:● Adenoma suprarrenal
• Cortisol• Andrógenos ↓
● Hiperplasia suprarrenal micronodular• Enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria
– Esporádica– Familiar: Complejo de Carney
● Hiperplasia suprarrenal macronodular ACTH independiente● Carcinoma suprarrenal
• Múltiples hormonas, precursores• Grandes• M1 al diagnóstico
16Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Cushing: ClínicaFacies de luna llena: > 90 %● Eritema malar● Telangiectasias● Plétora facial
Obesidad troncular: > 90 %● Giba de búfalo● Grasa supraclavicular
Astenia, debilidad muscular● Amiotrofia extremidades● Miopatía proximal:
• Signo del TaburetePiel:● Atrófica y brillante● Estrías coloreadas● Fragilidad capilar: hematomas● Hiperpigmentación (ectópico)
Hipogonadismo● Amenorrea, impotencia
17Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Cushing: ClínicaOsteoporosis● Fracturas
• Cuerpos vertebrales● Moderada hipercalcemia
• Hipercalciuria• Litiasis renal
Alteración comportamiento● Alteraciones del sueño● Irritabilidad, depresión● Manía, psicosis
Retardo de la cicatrizaciónHirsutismo, acné● ACTH dependiente● Carcinoma
• VirilizaciónHTA moderada, predominio diastólicoIntolerancia glucosa/Diabetes Mellitus
Velocidad de progresión de los síntomas
18Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Cushing: Clínica
19Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Cushing: Clínica
20Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
21Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Cushing
22Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Cushing: Diagnóstico
SOSPECHA CLÍNICA
Analítica:● Policitemia● Hiperglicemia● Dislipemia mixta● Células sanguíneas:
– Policitemia– Leucocitosis: neutrofilia, linfopenia, eosinopenia– ↓ capacidad bactericida leucocitos
» ↑ susceptibilidad infecciones
● Alcalosis Hipopotasemia• Fundamental en ectópico
● Moderada hipercalcemia● Hipercalciuria.
23Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Cushing: DiagnósticoDeterminaciones hormonales:● Cortisol basal: plasma (saliva)● Cortisol 23 h – 2 h● Ritmo de cortisol
– 20 h: ↓ 50 % del basal● Cortisol libre orina 24 h (CLU)● ACTH basal● DHEA-S: ↑ carcinomas● Pruebas dinámicas: demostrar la
alteración del feedback negativo• Frenaciones con
dexametasona– 1 mg nocturno: SCREENING– 2 mg (0’5 mg/6 h x 2 días)– 8 mg (2 mg/6 h x 2 días)
• Test metopirona• Test ACTH → Cortisol• Hipoglicemia insulínica• Test de CRH
– Diferencia ACTH dependiente
Diagnóstico Diferencial:● Alcoholismo● Estrés CLU● Depresión● Obesidad Frenación 1 mg
24Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Cushing: DiagnósticoFrenaciones Dexametasona
< 10 –20 % del
basal
< 50 % del
basal
< 27(< 10 μg/día)
< 50
< 50 (< 2 μg/dL)
Normal
> 10 –20 % del
basal
< 10 –20 % del
basal
CLU nmol/ 24 h
> 50 % del
basal
< 50 % del
basal
Cortisol plasma nmol/L
> 27> 27CLU nmol/ 24 h
> 50> 50Cortisol plasma nmol/L
> 138> 138Cortisol plasma nmol/L
SíndromEnferm
ACTH
25Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Cushing: Algoritmo diagnósticoCLU
Frenación 1 mg
Frenación 2 y 8 mg
Normal
Normal
Frena con 2 y 8 No frena con 2Frena con 8
No frena con 2No frena con 8
Elevado
No frena
Normal Enfermedad de Cushing
Cushing ACTH independiente
Cushing ACTH ectópico
ACTH N/↑ACTH ↓
26Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Cushing: DiagnósticoPruebas de imagen● RMI hipofisaria gadolinio
• Microadenomas● TAC suprarrenal
• Adenomas: 3 – 6 cm• Carcinomas
● Cateterismo selectivo de seno petroso inferior bilateral:
• Sospecha enfermedad de Cushingsin confirmación por imagen
• Medir ACTH– Ratio Central/periférico
» ≥ 2: Enfermedad» < 2: Ectópico
– Ratio lateralidad > 1’5• Test de CRH
– Ratio Central/periférico» ≥ 3: Enfermedad
– Ratio lateralidad● Octreoscan
• Secreción ectópica ACTH● Gammagrafía radioyodo-colesterol:
• Descarta exógeno• Hiperplasia suprarrenal
27Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Cushing: TratamientoEnfermedad de Cushing:● Cirugía transesfenoidal
• Insuficiencia suprarrenal secundaria transitoria
– Corticoides: » Dosis estrés IQ» Sustitutivo posterior
– Reevaluación 4 – 6 semanas
• Recidiva:– 15 % microadenomas– Hiperplasias
corticotropas– 75 % macroadenomas
● Cirugía Transcraneal:• Infrecuentre
● Suprarrenalectomía bilateral● Radioterapia:
• No como terapia primaria• Recidivas
Fármacos: TEMPORAL● Inhibición de la ACTH:
• Ciproheptadina: Antagonista serotoninérgico
• Bromocriptina: Agonista dopaminérgico
● Inhibición del Cortisol:• Ketoconazol:
600 – 1000 mg/día– Bien tolerado– Hepatopatía
• Metopirona• Aminoglutetimida• Mefipristone• Etomidato• Mitotane (citotóxico):
– Atrofia suprarrenal
Requieren tratamiento con corticoides a dosis sustitutivas
28Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Cushing: TratamientoProducción ectópica ACTH● Tratamiento del tumor primario
• Buscar tumores neuroendocrinos
● Alteraciones iónicas• Espironolactona
Tumores Adrenales:● Adenomas
• Adrenalectomía unilateral– Insuficiencia suprarrenal
secundaria transitoria (6 – 24 meses)
● Carcinomas:• Adrenalectomía unilateral
– Insuficiencia suprarrenal secundaria transitoria
• Mitotane (RAM)• RDT/QT poco efectivas• Supervivencia media 4 años
● .
Síndrome de Nelson:● Cuadro clínico: progresión de un
adenoma hipofisario productor de ACTH tras suprarrenalectomíabilateral
• Crecimiento agresivo• Hoy en día no se usa
● Clínica:• Hiperpigmentación• Déficit visual• Cefalea• Hipopituitarismo
● Tratamiento:• Supresión a dosis altas
dexametasona• Cirugía• Radioterapia
29Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Tirotropinoma: clínica
Tumor productor de TSH● Cosecreción:
– GH: 15 %– PRL: 10 %– Gonadotrofinas
Muy infrecuente (< 1 % adenomas)Igual frecuencia sexosMacroadenomas (> 90 %):● Invasivos● Agresivos
● .
Clínica:● Hipertiroidismo
• Causa muy infrecuente
● Bocio difuso● Déficit visual● Hipogonadismo
Hallazgo casual
.
30Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Tirotropinoma: diagnóstico
Analítica:● Patrón de hipertiroidismo
secundario
–Tiroxina ↑–TSH N/↑
“inadecuada”● ↑ subunidad α (85 %)● ↑ relación subunidad α/TSH
Pruebas funcionales:● Poca utilidad
RMI gadolinioOctreoscan● Da idea de la respuesta
posterior a análogos
● .
Diagnóstico diferencial● Resistencia a las
hormonas tiroideas● Hiperplasia tireotropa en
hipotiroidismo primario prolongado
31Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Tirotropinoma: tratamiento
Hipertiroidismo:● Antitiroideos● I131
● Pueden estimular la secreción de TSH y el crecimiento tumoral
Tumor hipofisario:● Cirugía
– Curación 38 %– Invasivo – Fibrosos: difícil escisión
● Radioterapia– Poco efectiva
● Fármacos:
–Agonistas dopaminérgicos
» Poco efecto tamaño
–Análogos somatostatina
» Reducen TSH > 90 % de pacientes
» Reducción del 75 % en el tamaño
– ,
32Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Gonadotropinoma: clínica
Tumor productor de:● FSH● LH (menos frecuente)● Subunidad α● Subunidades β
Infradiagnosticados● Secreción variable e
ineficiente● No producen un cuadro
clínico específicoMacroadenomas:● 80 % adenomas
clínicamente no funcionantes
Hipogonadismo● Biológicamente
activas● Pérdida pulsatilidad y
feedback
Déficit visual: frecuente
33Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Gonadotropinoma: diagnóstico
Analítica:● Hipogonadismo
hipogonadotropo–↓ Estrógenos o
Testosterona– FSH y LH
rango Normal● Subunidades:
–α–β de LH y FSH
Pruebas funcionales:● Test de estímulo TRH
– Respuesta anodina o supranormal
● .
RMI gadolinio
34Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Gonadotropinoma: tratamiento
Similar a los tumores no funcionantes:● Cirugía
• Curación en función del tamaño
● Radioterapia• Persistencias y/o
recidivas
● Médico• Agonistas
dopaminérgicos– Bromocriptina
» ↓ hormonal» Igual tamaño
• Octreótido• Análogos GnRH • GnRH antagonistas
– Supresión hormonal
– Igual tamaño