HİPERTERMİK PERFÜZYON KEMOTERAPİSİ

(HİPEK)

PERİTONEAL MALİGN MEZOTELYOMA

Dr. Mehmet Emin Kalender

Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi

5. Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi, Antalya

20.03.2014

VAKA SUNUMU

VAKA SUNUMU

40 yaşında kadın

Şikayeti: Karın ağrısı, halsizlik, ağızda tat

bozukluğu

Şikayetleri 4-5 gün önce başlamış. Karın ağrısı

epigastrik bölgede, yemekle ilişkisiz.

Alt ve üst endoskopide bir patoloji saptanmamış.

Özgeçmiş: Obezite, HT, appendektomi.

Laparoskopik kolesistektomi op.

Batında nodülariteler. Biyopsi: Epitelyal tip MM.

Batın BT: Çok yaygın olmayan peritoneal tm.

Karaciger metastazı yok. Plevrada nodül ve sıvı yok.

Hastanın asbest maruziyeti yok.

CA 125: 11 IU/mL (0-35).

Tam kan sayımı: Hafif anemi ve hafif trombositoz.

1 ay sonra Peritonektomi operasyonu.

4 lt asit. Diafragm, ince barsak, kolon ve uterusta

hafif hastalık var.

Komplet sitoredüksiyon yapılmış.

HİPEK: Cisplatin (50 mg/m2) ve of adriamisin (15 mg/m2)

90 dakika 41.5°C’ de uygulanmış.

Paklitaxel 20 mg/m2: İntraperitoneal 5 siklus

uygulanmış.

Hasta post-op kemoterapi kabul etmemiş.

Post-op patolojik inceleme:

Omentum: 400 × 200 × 50 mm

Makroskopik olarak peritonda yaygın tm.

Malign mezotelyoma (Epitelyal tip)

Nükleer atipi: Minimal-orta.

Mitoz: (nadir) <1/10 high-power field.

Tümör nekrozu yok.

2 yıl sonra epigastrik ağrı, reflü, karın ağrısı,

kabızlık şikayeti.

Batın BT: Normal.

Laparotomi ve ikinci peritonektomi op.

İnce barsak ve sağ kolonda adezyonlar, barsak ve

mezenterde az sayıda nodül.

Patoloji: Malign mezotelyoma (Makroskopik

olarak yaygın olmayan peritoneal hastalık.)

Ağrının sebebi adezyon olarak kabul ediliyor.

Adezyonlar opere edilmiş, intraoperatif USG,

şüpheli yerlerden biyopsi alınmış.

Per-op tekrar HİPEK (Cisplatin 200 mg +

mitomisin C 25 mg/90 dakika/41.5°C).

Hasta postoperatif kemoterapiyi yine kabul

etmemiş.

7 ay sonra paraspinal kitle: Opere edilmiş. Patoloji: Fibrozis ve hafif kronik inflamasyon.

11 ay sonra adezyon ve herni tamiri içim tekrar laparotomi.

2 ay sonra adezyon ve abse nedeniyle tekrar laparotomi.

Antibiyoterapi ile yaraları iyileşmiş.

Tanıdan itibaren geçen süre: 7 yıl

Hayatta ve sağlıklı.

MALİGN MEZOTELYOMA

Malign Mezotelyoma

Nadir bir kanser tipi. Erkeklerde daha sık.

Hastaların çoğu tanı sırasında ileri evrede.

Mezotelyomaların %10-20’ si peritonda gelişir.

Medyan sağkalım yaklaşık 1 yıl.

Kür çok nadir.

Malign Mezotelyoma

Etyolojik faktörler:

Asbestozis (Amphibole fiber)

Genetik faktörler (?)

Asbeste maruz hastalarda genelde ileri yaşlarda

ortaya çıkar (Medyan 58 yaş)

(Asbest maruziyetinden ortalama 20-49 yıl sonra).

Asbest maruziyeti olan ülkelerde insidansı yüksek.

Peritoneal Malign Mezotelyoma

Prognoza göre 7 farklı patolojik tip 3 farklı grupta sınıflandırılmış

(Washington Cancer Institute):

1. Kötü prognoz: Sarkomatoid, deciduoid ve bifazik tip.

2. “Intermediate” prognoz: Papiller ve epitelyal tip.

3. İyi prognoz: Düşük grad ve multikistik tip.

PMM Evreleme

PMM: “Peritoneal cancer index”

“Peritoneal cancer index” ( pci ). (0-39).

Cerrahi sırasında veya pre-op BT ile hesaplanır.

Agresif komplet sitoredüksiyon ve palyatif “debulking” cerrahi girişim kararında önemli.

Tedavi Seçenekleri

Cerrahi,

Kemoterapi,

Radyoterapi.

Tedavi; deneyimli, multidisipliner bir ekip

tarafından yürütülmelidir.

Malign Mezotelyoma

Mezotelyoma, biyolojik davranışı açısından diğer

solid tümörlere benzememektedir.

Mezotelyoma hücrelerinde proteaz eksikliği

nedeniyle plevra, periton önemli bir sınırlayıcı

engel olarak hastalığın uzun süre lokal evrede

kalmasını sağlamaktadır.

Malign Mezotelyoma

Mezotelyomalı hastaların %85‘ inde uzak organmetastazı saptanmamaktadır.

Hastaların çoğunda lokal tutulumlara bağlı olarakgenel durumun bozulduğu ve ölüme yol açtığıdüşünülmektedir (En sık ölüm sebepleri: Barsakobstrüksiyonu, kaşeksi ve pulmoner emboli).

Lokal kontrol: HİPEK ??

Malign Mezotelyomada

Cerrahi Sırasında

Hipertermik Perfüzyon Kemoterapisi

(HİPEK)

HİPEK

HİPEK 20 yılı aşkın süredir değişik kanser

türlerinde uygulanmaktadır (Over, appendiks, kolorektal, mide

ca, vs).

Hipertermi: Hücre kültüründe 42.5- 43 C° ısıya

maruziyet tümör hücrelerinde normal hücrelere

göre daha öldürücü.

Hayvan ve insan hücre modellerinde hipertermi

ile KT ajanlarının sitotoksik etkileri artmakta.

HİPEK

Hipertermi tek başına bile sitotoksiktir

(“heat shock” proteinleri oluşumu).

Kanser dokularında termoregülasyon iyi değildir,

sınırlı vazomotor cevap vardır ve uzun süre ısı

maruziyeti ile masif hücre yıkımı gerçekleşir.

Hipertermik Kemoterapi

HİPEK uygulanan kemoterapötik ajanın

etkinliğini arttırır:

1. İlacın periton/plazma konsantrasyonu yüksek,

2. Hipertermi ile sinerjistik etki

(İlacın permeabilitesi artar)

3. Post-op erken dönemde uygulandığı için post-op

adezyonlar gelişmediğinden ilaç tüm yüzeylere

yayılır.

Hipertermik Kemoterapi

Agresif sitoredüktif cerrahi ile periton ve batında rezidüel hastalık kalmayacak şekilde makroskopik hastalık temizlenir.

HİPEK ile mikroskopik hastalık hedeflenir.

(IP KT penetrasyonu 2-5 mm tümör boyutu ile sınırlı).

Peritoneal Malign Mezotelyomada İP kullanılmış ajanlar:

Cisplatin± doksorubisin

Cisplatin ve mitomisin

Mitomisin

5-Fluorourasil ve paklitaksel

İntraperitoneal Hipertermik Kemoterapi

HİPEK etkinliğini etkileyen en önemli faktör

debulking cerrahi sonrası “CC-score” sonucudur.

(“The completeness of the Cancer resection”)

Cerrah tarafından hesaplanır.

CC-0: Makroskopik rezidüel kanser yok.

CC-1: Rezidüel nodül <2.5 mm,

CC-2: Rezidüel nodül 2.5-25 mm arası,

CC-3: Rezidüel nodüller >25 mm.

HİPEK

nasıl uygulanır ?

Cerrahi girişim ile maksimum sitoredüksiyon

KT ajanı (Cisplatin) 2-2.5 lt peritoneal diyaliz solüsyonu ile

42 C’ de dilüe edilir.

Belmont hipertermi pompası ile tek kateterden

intraperitoneal (“inflow catheter”) bölgeye uygulanır.

Aynı zamanda intraabdominal drenaj kateterinden drene

edilir. 60 dk süre ile uygulanır.

HİPEK sonrası renal komplikasyonları önlemek için: 50

mL/kg/24 saat %0.9 NaCl, dekstroz veya TDP infüzyonu.

HİPEK

Genellikle Cisplatin veya türevleri kullanılsa dabaşka kemoterapik ilaçlar da tek başına veya ekolarak kullanılmaktadır.

Değişik çalışmalarda cisplatin dozu 50-400 mg/m2 arasında uygulanmıştır. İlaç dozu arttıkça etkinlik artar.

Nefrotoksisite (!!!!).

HİPEK ÇALIŞMALARI

HİPEK

Diffüz malign peritoneal mezotelyomada

sitoredüktüf cerrahi ve per-op HİPEK faz I-II

çalışmalarında sağkalım faydası gözlenmiş. (Cerrahi girişim + sistemik KT ile medyan sağkalım: 6-15 ay)

(Sadece intraperitoneal KT ile medyan sağkalım: 6-9 ay)

HİPEK

National Cancer Institute, USA.

49 PMM hastası

Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK (Cisplatin)

Post-op 7-10 gün arası bir defa intraperitoneal

5-FU + Paklitaksel infüzyonu (EPIC)

(Early Postoperative Intraperitoneal Chemotherapy.

Post-op komplikasyon: %25

Medyan PFS: 17 ay

Medyan sağkalım: 92 ay

5 yıllık sağkalım: %59

15 PMM hastası. 1989-2004. Fransa.

Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK (Cisplatin ve Mitomisin C)

Cerrahi sonrası 11 (%75) hastada CC skoru 0 -1.

Post-op ölüm yok.

Anlamlı prognostik faktörler: Debulking cerrahi ve tümör yaygınlığı

Medyan sağkalım 5 yıllık

Sağkalım (%)

Tüm hastalar (n:14) 35.6 ayCC 0-1 hastalar (n:11) 37.8 ay 43.8CC 2-3 hastalar (n: 3) 6.5 ay (p<0.01) 0

Washington Cancer Institute, USA.

100 PMM hastası. 69 hastada Sitoredüktif cerrahi.

Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK (Cispl+Doksorubisin)

Post-op 1-5 gün arası intraperitoneal Paklitaksel

infüzyonu (EPIC) (Early Postoperative Intraperitoneal Chemotherapy).

Grad 3-4 morbidite: %24 ve %11.

Post-op mortalite: %5.

Tüm hastalar medyan sağkalım: 52 ay.

1,3,5 ve 7. yıl OS: %78, %55, %46, %39.

Bu çalışmanın 2007 yılında güncellenmiş verileri:

Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK ve EPİC

uygulanan 62 PMM hastası.

Medyan sağkalım: 79 ay.

3 yıllık sağkalım: %58

5 yıllık sağkalım: %50

22 MPM hastası. 1989-2006. Fransa.

Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK.

11 hastada optimal sitoredüktif cerrahi.

Post-op ölüm yok.

Tüm hastalarda medyan sağkalım: 36.9 ay.

Anlamlı tek prognostik faktör:

Maksimum sitoredüksiyon

Çok merkezli (8 merkez), 401 PMM hastası.

Ortalama yaş: 50. Erkek hasta oranı: %56.

Medyan takip süresi: 33 ay. Farklı HİPEK rejimleri.

187 (%46) hastada komplet sitoredüksiyon.

33 (%8) hastaya HİPEK uygulanmamış.

Per-op komplikasyon: %46. Post-op mortalite: %2.

Medyan sağkalım: 53 ay.

3 ve 5 yıllık sağkalım: %60 ve %47.

National cancer Institute, Milan, İtalya.

83 PMM hastası. Sitoredüktif cerrahi sonrası

HİPEK

HİPEK: Cispl+ Doksorubisin veya Cispl+ Mit C

Operatif mortalite: %2.4

Medyan sağkalım: 44 ay.

5 yıllık sağkalım: %49.5

10 yıllık sağkalım: %45.5

Istituto Nazionale Tumori, Milan, İtalya.

108 PMM hastasına sitoredüktif cerrahi sonrası

HİPEK (cisplatin + doksorubisin veya mitomycin-C)

Post-op mortalite: %1.9, Major morbidite: %38.9

Medyan takip süresi: 48.8 ay.

Medyan sağkalım: 63.2 ay.

Medyan PFS: 25.1 ay.

OS ve sağkalımla ilişkili parametreler: epitelyal

histolojik alt tip, lenf nodu negatifliği , Ki 67≤ %10

HİPEK ajanlarından hangisi daha etkili olabilir ??

Wake Forest Medical Center, USA.

15 yıllık periyot. 38 PMM hastası. Ortalama yaş: 55

Erkek/ kadın: 2

%65 oranında R0-1 ve R2a rezeksiyon.

HİPEK ilaç: Mitomisin C ve son 7 yıl Cisplatin.

5 yıllık sağkalım: %17.

Cispl vs Mit C: Medyan OS: 40.8 ay vs 10.8 ay.(p>0.05)

3 yıllık sağkalım: %80 vs %42

PERİTONEAL MALİGN MEZOTELYOMADA

HİPEK İÇİN PROBLEMLER

PROBLEMLER

Optimal sitoredüksiyon için hangi hastalar uygundur ?

Optimal sitoredüksiyon zor ve %46’ ya ulaşan oranlarda morbiditeye sebep olabiliyor.

Cerrahi merkez tecrübesi.

Nadir bir hastalık olduğundan çalışmalar faz I/II.

Etkinlik ve güvenlik için “level” 1 kanıt yok.

Merkezlerde farklı HİPEK protokolleri.

Hangi protokol etkili ??

GAZİANTEP ÜNİVERSİTESİ TECRÜBESİ

Malign plevral effüzyonlu 44 hasta.

Grup 1: Plörektomi/dekortikasyon/akciger rezeksiyonu sonrası HİPEK (19 hasta) (E/K: 14/5)

Grup 2: Talk plörodezis (13 hasta) (E/K: 6/7)

Grup 3: VATS yöntemi ile plörektomi/dekortikasyon (12 hasta) (E/K: 7/5)

Median sağkalım: Grup 1, 2 ve 3:

15 ay, 6ay ve 8 ay. (p<0.05)

1 yıllık sağkalım oranları: Grup 1, 2 ve 3:

%54.7, %0.6 ve %0.8 (p<0.05)

Grup 2 ve 3 arasında anlamlı sağkalım farkı yok.

Metastatik plevral malignitelerde;

Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK uygulaması

ile talk plörodezis ve plörektomi/dekortikasyon

girişimlerine göre daha iyi sağkalım gözlenmiştir.

SONUÇ

MPM'de tedavi multidisiplinerdir,

Uygun PMM hastaları optimal sitoredüksiyon

sonrası HİPEK uygulaması için uygun

merkezlere refere edilebilir. (“5th International

Workshop on Peritoneal Surface Malignancies).

SORU veya KATKI ?????

TEŞEKKÜRLER