HMG fehérjék

High Mobility Group, >30 kDa

hisztonok után 2. leggyakoribb kromatin fehérjék

szerepük: kapcsolat nukleoszómákkal, transzkripciós faktorokkal, nucleosome remodelling machinery, replikáció, repair

hiszton H1-gyel kompetíció a kötőhelyekért

dinamikus és reverzibilis kötődés a kromatinhoz: „stop and go”

expresszió fejlődési állapothoz kötött

néhány génnek spec. szabályozói

nem spec. szekvenciákhoz kötődnek

egyik hiányát a másik részben tudja kompenzálni, de ha bármelyik hiányzik, annak látható jelei vannak

Általában

HMG családok

HMGA: 4 fehérjeAT-hookkis árokban AT-gazdag szakaszokhoz kötődnek

HMGB: 3 fehérje2 HMG boxkis árokba kötődnek alacsony specifitássalmeghajlítják a DNS-t

HMGN: 5 fehérjenukleoszómákon belül kötődnek a DNS spirál és a hiszton oktamer között

Hock, R. et al. Trends in cell biology Vol.17 No. 2, 72-79. 2006

HMGA fehérjék

• Korai embrionális életben magas expresszió• Differenciálódott sejtekben alacsony, vagy semmi• Bizonyos gének szabályozásában direkt részt vesznek (HMGA1:

IFNβ, IL-2 receptor α, inzulin receptor)• HMGA1 tumor marker, vírus integráció és expresszió (HIV-1, HPV

18), apoptózis (foszforiláció)• HMGA2 a TGFβ signaling mediátora• Gátolják a nukleotid excíziós repairt• Interakciós partnerei pl.: transzkripciós faktorok, spilcing-ban és

replikációban, kromatin összeszerelődésben résztvevő fehérjék

Sgarra, R. et al FEBS Letters 574 (2004) 1-8.

HMGB fehérjék

• Leggyakoribb HMG fehérjék a nucleusban• Intra –és extracelluláris szabályozók• Egérben HMGB1,2,3, korai embrióban mind3 kifejeződik,

differenciálódott sejtekben csak HMGB1 (?)• Szerkezetileg a HMGB variánsok hasonlóak és hasonló szerkezeti

változásokat indukálnak a kromatinban• Specifikusságukat valószínűleg a hozzájuk kapcsolódó molekulák

adják• Nem szekvenciaspecifikusan kötődnek• Szerepük van:

sérült DNS szakaszok felismerésegenom integritás fenntartásaDNS repairtranszpozició

Bianchi M.E et al Current Opinion in Genetics and Development 2005, 15:496-506

HMGB1• Sejtmagban (kb. 1 millió/sejt)• Nukleoszóma stabilitás• Transzkripció szabályozás• Szeret kötődni torzult DNS szakaszokhoz

• Aktivált makrofágok, dendritikus sejtek, NK sejtek szekretálják sérülés, fertőzés, vagy gyulladás hatására

• Szinte minden tumortípusban overexpresszió

A-box

B-box

Acidic tail

Lotze M.T. and Tracey J.K. Nature Reviews in Immunology 2005 Vol.5. 331-342.

HMGN fehérjék

• Csak gerincesekben• Embrionális szövetekben magas expresszió• Szerep:

– Transzkripció– Repair– ReplikációAz egyetlen nem hiszton fehérje, ami specifikusan a nukleoszómán

belül kötődik• Acetilált forma kevésbé köti a nukleoszómát• Foszforiláció gátolja, hogy mitotikus kromoszómákhoz

kötődjön• A megnövekedett HMGN koncentráció akadályozza a H1

kötődést, ami hozzáférhetővé teszi a DNS-t kül. faktorok számára

HMGN fehérjék szerkezete

Bustin N. Trends in Biochemical Sciences Vol.26 No.7 431-437 2001

Bustin N. Trends in Biochemical Sciences Vol.26 No.7 431-437 2001

HMGN fehérjék és a kromatin

HMGN érdekességek …

• Egérben a HMGN1 és 2 az egész embrióban represszált, kivéve az elkötelezett, de folyamatosan megújuló sejttípusokban (epithelium basalis membrán)

• Myoblast sejtekben a HMGN1 szabálytalan expressziója gátolja a myotubulusok kialakulását

• Primer mesenchyma sejtkultúrákban (végtagbimbó) a HMGN1 overexpresszió gátolja a porcfejlődést

• 1és 2 sejtes egér embrióban a HMGN fehérjék hiánya késlelteti a barázdálódási osztódásokat

• A HMGN1 és Sox9 expressziós mintázata komplementer

Felhasznált cikkek

• M.E. Bianchi and A. Agresti: HMG proteins: dynamic players in gene regulation and differentiation Current Opinion in Genetics and Development 2005, 15:496-506

• R. Hock, T. Furusawa, T. Ueda and M. Bustin: HMG chromosomal proteins in development and disease Trends in Cell Biology 2006, Vol.17 No 2, 72-79

• R. Sgarra, A. Rustighi, M.A. Tessari, J. Di Bernardo, S. Altamura, A. Fusco, G. Manfioletti, V. Giancotti: Nuclear phosphoproteins HMGA and their relationship with chromatin structure and cancer FEBS Letters 2004, 574:1-8

• M.T. Lotze, K.J. Tracey: High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclear weapon in the immune arsenal Nature Reviews in Immunology 2005 Vol. 5, 331-342

• A. Agresti and M.E. Bianchi: HMGB proteins and gene expression Current Opinion in Genetics and Development 2003, 13:170-178

• S. Müller, P. Scaffidi, B. Degryse, T. Bonaldi, L. Ronfani, A. Agresti, M. Beltrame and M.E. Bianchi: The double life of HMGB1 chromatin protein: architectural factor and extracellular signal The EMBO Journal 2001, Vol. 20 No. 16, 4337-4340

• M. Bustin: Chromatin unfolding and activation by HMGN chromosomal proteins Trends in Biochemical Sciences 2001, Vol. 26 No. 7, 431-437