1

HETEROCIKLUSOS VEGYÜLETEK

O NH

O

O O

Heterociklusos vegyületek

1. Nómenklatúra

S NH

NH

O

(Z)

(Z)

N NH

NH

N

O

O

N

N

etilén-oxid etilén-imin trimetilén-oxid furán tetrahidrofurán tiofén pirrol pirroloidin

oxirán azeridin oxetán

pirán piridin piperidin imidazol thiazol dioxán morfolin pirimidin

2H - pirán perhidropiridin 1,3-diazol 1,3-tiazol 1,4-dioxán tetrahidro-1,4-oxazin 1,3-diazin

S

N

O

HN

azolidin1H-azoltioloxolánoxol

2

TIIRÁNOK ÉS OXIRÁNOK

O

HN

H3C

HN

C6H5

(R)

(R)

S

H3C CH3

S

H3C CH3

(R)

(R)

(R)

(S)

NH3Cl

H3C

Cl

Cl

C6H5

NH3Cl

SH

(R)H3C

(S)

H

CH3

D

S

(R)

(S)

S

H

H3C

H

CH3

SH

Cl

(R)

(R)

O

S

C

(R)

(R) S

O

N(R)

(R)

O

S

NSCN - OCN

N

HCl Bázis

2 HCl 2 HCl

LiAlD4

éter hõ

P(OEt)3

cisz

transz

Z

E

HÁROM ÉS NÉGYTAGÚ GYŰRŰK EGY HETEROATOMMAL

HS

HO Cl

S

HO

Bázis

(S)(S)

(S)(R)

HOOHOMes

Bázis

OHO

O OC2H5O

OC2H5O

C2H5O

Br

BrHN

SO2C6H5

Br

SO2C6H5N

Br NH

N

O

(R)

(R)

O

(Z)(R)

50% KOH

+h +

3 :7

H

CH3

C6H5

+ C6H5CHO

NaOHH2O

3

GYŰRŰFELNYÍLÁSI REAKCIÓK

NH 2 HClCl NH3 Cl

S Cl2- 70 °C Cl SCl

OEtOH

HO OHEt

1, RMgBr

2, HR OH

OO

C6H5OH

H (kat.)HO

COOC6H5 OEt

O O

1,

2, H

EtOOC COOH

O

acil-O hasadás alkil-O hasadás

ÖTTAGÚ GYŰRŰK EGY HETEROATOMMAL

CH OH

CHO

CH2OH

3

H

H2C

O

(Z)

CHO

OH O CHO

furfural

O

O2 + Cu2O

O

NH3, H2OAl2O3,

NH

+ S8600 °C

S

NH

RRR

R

O

O

O RR S RR

H3PO4 + P2O5

Cl

PhO CO2Et

R O

OPh R

CO2Et

+Bázis

CO2Me

CO2Me

+Ph O

RH2N

Bázis

NH

RMeO2C

PhMeO2C

(NH4)2CO3

4

INDOL SZINTÉZISEK

NH

O

R

RHCl

NH

R

R

NH2

+

O R

RBr

Bischler indol-szintézis

CH3

NH

COCH3 NH

CH3NaNH2

250 °C

Madeliung indol-szintézis

FURÁN, TIOFÉN ÉS PIRROL ELEKTROELOSZLÁSA

Y Y Y Y YY

O S N

H

O S N

H

0.7 D 0.5 D 1.8 D

1.7 D 1.9 D 1.6 D

5

FURÁN, TIOFÉN ÉS PIRROL SZUBSZTITÚCIÓS REAKCIÓI

O O

O O

O O

S S

S S

S S

NO2

COCH3

SO3H SO3H

COCH3

NO2

HNO3 (híg) cc. HNO3

(CH3CO)2O CH3COCl

Py.SO3 H2SO4

CH3CO2H, 0°C

BF3

100 °C

(Ac)2O, 0°C

25°C

NR

NR

CHO

Me2NCHO

NH

I

4 I2

I

II

NR

CHO

NaHCO3

R = H

POCl3

+2

3

2

3

SnCl4

HETEROATOM IRÁNYÍTÁSA SE REAKCIÓKBAN

Y

(Z)

Y

(Z)

Y

(Z)

(Z) Y

Y

Y

E

H E

EH EH E

2

3

Y

(Z)

E

H Y

(Z)

(Z)

E

H

+ E

- H

- H

6

ELEKTROFIL SZUBSZTITÚCIÓS REAKCIÓK

S

Br

HNO3(CH3CO)2O

S

Br

NO2

S

COOH

S

COOH

Br

OH3C COOCH3

HNO3(CH3CO)2O

OH3C COOCH3

O2N

ON

H3CHNO3H2SO4 O

NH3C

O2N

Br2CH3COOH

INDOLSZÁRMAZÉKOK SE REAKCIÓI

NH

DMFPOCl3

NH

CHO

NH

+

O2N

N2 X

NH

N N NO2

N

COPh

Br2

N

COPh

Br

7

BENZOIN KONDENZÁCIÓ

C6H5 H

O

+ CN

(S)C6H5

O

CN

H C6H5

OH

CN

C6H5CHO

C6H5(R)

OH

H

(R)C6H5

O

CN

C6H5(R)

O

H

(R)C6H5

OH

CN

C6H5(R)

OH

H

C6H5

O

benzoin

FISCHER INDOL SZINTÉZIS

O

+C6H5NHNH2

NNH

C6H5

(E)

N

H

N

H

NH HN

(Z)

(Z)

H

NH NH2HNH2N

- NH3

HN

Fischer indol-szintézis

8

KÉT HETEROATOMOS ÖTTAGÚ GYŰRŰK REAKCIÓI

NN

C6H5

H3CCH2O

HCl, ZnCl2 NN

C6H5

H3C

ClH2C

N

N

CH3

H3C

Br2CHCl3

N

N

CH3

H3C

Br

N

S NH2

H2SO4

100 °C

N

S NH2HO3S

INDOL ACETILEZÉSE

NH

(CH3CO)2O

N

COCH3

(CH3CO)2O

N

COCH3

COCH3

9

PIRIDIN N-SZÁRMAZÉKOK

NN

C2H5Br

C2H5Br

N-etil-piridínium-bromid

CH3COCl

N

H3C O

Br

N

H2O2vagy

persav N

O

piridin-N-oxid

NH

NH

NH

N N

F(HF)n ClCrO3 Br SO3 BH3

piridínium-poli-(hidrogén-fluorid)

piridínium-klór-kromát

piridínium-bromid

kén-trioxid-komplex

piridin-borán

PIRIDIN ELEKTROFIL SZUBSZTITÚCIÓS REAKCIÓI

N

N

N N

N

N

NO2

Cl

SO3H

HNO3 + H2SO4.SO3

300 °C, 5%

Cl2 + 3 AlCl3100 °C, 33%

H2SO4.SO3

350 °C, 70%

10

PIRIDINSZÁRMAZÉKOK REAKCIÓI

N

NHCOOEt

N

CH3

N OH

N

NHCOOEt

NO2

N

CH3HO3S

NH

(Z)

(Z)

O NH

(Z)

(Z)

O

HNO3H2SO4

100 °C, 60%

H2SO4.SO3

230 °C, 50%

HNO3AcOH100 °C

2-piridonpKa = 11,7

KINOLIN ÉS IZOKINOLIN OXIDÁCIÓJA

N

N

kinolin

izokinolin

N

HOOC

HOOC

HOOC

HOOCN

HOOC

HOOC

+KMnO4

KMnO4

11

PIRIDIN REAKCIÓI ERŐS BÁZISOKKAL

N

CH3

NaNH2THF

N

(Z) (Z)

CH2

N

H2CC2H5

C2H5Br

N

O

CH3

KOH

N

(Z)

(Z)

O

CH2

C6H5CHO

N

O

(E) C6H5

N

CH3

N

(Z)

(Z)

CH3

O

NaOHKFe(CN)6

PIRIDIN: ELEKTROFIL SZUBSZTITÚCIÓ

N

E

N N

(Z) (Z)

N

E E E

NY Y NY Y

NO2

H2SO4 + HNO3

110°CY = CH3 90%Y = Cl 66%

N(H3C)3C C(CH3)3N(H3C)3C C(CH3)3

SO3H

H2SO4.SO3- 10 °C

70%

12

PIRIDIN N-OXID ELEKTROFIL SZUBSZTITÚCIÓJA

N

O

N

O

piridin-N-oxidpKa = 0,9

N

(Z) (Z)

O

H NO2

N

O

NO2

HNO3, H2SO4

90°C 90%

N

O

N

OHO3S

SO3H

50%H2SO4.SO3

230 °C

KINOLIN ÉS IZOKINOLIN ELEKTROFIL SZUBSZTITÚCIÓJA

N

kinolin

N

izokinolin

HNO3H2SO4, 0 °C

HNO3H2SO4, 0 °C

N N

N N

+

+

NO2

NO2

NO2

NO2

50 : 50

90 : 10

13

KINOLIN ÉS IZOKINOLIN REDUKCIÓJA

N

kinolin

N

izokinolin

H2Raney - nikkel

(kat.)

H2Raney - nikkel

(kat.)

NH

NH

NUKLEOFIL SZUBSZTITÚCÓ PIRIDIN ÉS KINOLIN RENDSZEREKEN

N Cl

NaOCH2CH3

N

(Z)

(Z)

Cl

OCH2CH3N OCH2CH3

N

NaNH2

N NH2

N N

NaNH2

Csicsibabin - aminálás

14

REAKCIÓK FÉMORGANIKUS REAGENSEKKEL

N N C6H5

C6H5Litoluol110 °C

N

O

C6H5MgBrTHF, 40 °C

N

(Z)

(Z)

OMgBr

C6H5

H N

O

C6H5

STABIL GYÖK ÉS BENZYN INTERMEDIER

N

CH3

COOEt

Na (Hg)CH3CN

N

CH3

COOEt

stabil gyök(oxigénmentes környezetben)

N

Br

N N

NH2

+

N

NH2

NaNH2NH3

15

TAUTOMÉRIA PIRIDIN ÉS PURIN SZÁRMAZÉKOK KÖRÉBEN

N

NH

(Z)

(E)

NH2

O

N

N

NH2

OH

NH

NH

O

O

R

NH

NH

O

O

R

NH

N (Z)NH

N

O

NH2

N

NNH

N

OH

NH2

4 - amino - 2 - hidroxipirimidin

Citozin

2,4 - dihidroxi - pirimidin

R = H Uracil, R = CH3 Timin

2 - amino - 6 - hidroxipurin

Guanidin

N

NH

(Z)

(E)

NH2

O

NH

NH

(Z)

O

O

N

NNH

N

NH2

NH

N (Z)

NH

N

O

NH2

Citozin

C

Timin

T

Adenin

A

Guanin

G

Pirimidin bázisok Purin bázisok

HETEROAROMÁS VEGYÜLETEK

O

Konstitúció és elnevezés

egy heteroatom, hattagú gyûrû

NH

S

tiofénfuránpirrol

egy heteroatom, öttagú gyûrû

N

piridin

16

NH

O S

telített (nem aromás) származékok

tetrahidrofurán tetrahidrotiofénNH

piperidin

több heteroatomos gyûrûk

N

O

N

S

N

NH

oxazol tiazol imidazol

N

N

N

N

pirimidin pirazin

kondenzált gyûrûs származékok

NH

N

N

NH

N

NN

indol kinolin izokinolin

purin

N

N

N

N

pteridin

17

Elektronszerkezet

Q Q

pirrol, furán, tiofén

Q Q Q-

--

Q

-0.2 -0.2

-0.2-0.2

+0.8

"egyenletes" elektroneloszlás

NH

-0.1 -0.1

-0.07

valóságoselektroneloszlás

-0.07

+0.35

+ + + +

-

-

piridin

N NN N N- -

+

+

+

N-0.58

+0.15+0.15

+0.05 +0.05

+0.18

18

Térszerkezet kötéshosszak (pm)

OC

NC

SC

NH

O S

N

C C

C N

C N

154

133

147

135 143147 183

141

138

138

143

136

136

142

137

171

139

147

130

(C6H6)

N

N N

N

H

H

N N N NH H

Fizikai tulajdonságok

benzol

tiofén

piridin

pirrol

pirazol

imidazol

fp. (°C)

80

84

115

131

187

256 (op. 90 °C)

H-kötés

-

-

-

+

+ (dimer)

+ (polimer)

19

Sav-bázis tulajdonságok

NH

N+ K

-

+ 1/2 H2

(pK = 15)

savi jelleg

bázicitás

N

H

N

(Z) (Z)

H H

+

N

(nemaromás)

NH

pKb = 8.8 +

K+

H+

H+

N NH

N N N N HN NH HN NH- + +

pKa = 14.5 pKb = 6.8

-H+ +H+

20

Kémiai tulajdonságok

A pirrol, furán és tiofén elektrofil szubsztitúciós reakciója

Reaktivitás

IrányításQ

>>

Q

QE

H

Q

(Z)

E

H

Q

(Z)

E

H+

+

+

Q

H

E

Q

H

E

+

+

E+

NH

NH

NO2

CO-CH3

HNO3, Ac2O

Példa

NH

Ac2O

21

A piridin reaktivitása

Elektrofil szubsztitúció

Reaktivitás

Irányítás

>>

N

N

N

Br

N

NO2

N

SO3H

Br2/FeBr3

300 °C

H2SO4, KNO3

300 °C

H2SO4, SO3

220 °C

22

N (Z)

(Z)

H

E

N (Z)

(Z)H

E

N(Z)

(Z)H

E

N(Z)

(Z)

E

H

N(Z)

(Z)

E

H

N

(Z)

(Z)

E

H

+

+

+

+ +

+

E+

N

N

Nukleofil szubsztitúció

Cl

N

NH2

180 °C

N N NH2

NH3

NH2-

23

Tautoméria

N

N

H

N

N

H

N

N

H

N

N

HH3C H3C

4(5)-metilimidazol

N N

(Z)

(Z)

OH O

H

N NH2N

(Z)

(Z)

NH

H

N

N

CH3

H3CN

N

CH3

CH3

1,4-dimetil-1H-imidazol 1,5-dimetil-1H-imidazol

Heterociklusos vegyületek elõállítása

O O

R1 R2

HO OH

R1 R2

NH

R1 R2 OR1 R2 SR1 R2

cc. H2SO4NH3 P2S5

24

O

Br

R1

HN

H2NR2

N

NH

R1

R2

O

Br

R1

H2N

SR2

N

S

R1

R2

O

Br

R1

H2N

OR2

N

O

R1

R2

Példák

Öttagú heterociklusok két heteroatommal

ON

Izoxazol

SN

Izotiazol

NN

HPirazol

N

O

Oxazol

N

S

Tiazol

N

NH

Imidazol

-- aromás jelleg-- csekély mértékű hajlam elektrofil szubsztitúcióra-- bázikus tulajdonság

Imidazol N

N

H

N NHH+

-H+

HN NH0,5 0,5

N N0,5 0,5

-H+

H+

imidazolimidazol-kation imidazol-anion

N NH HN N

25

Penicillin

N

SNH2

COOHO

H3C

H3C

6-Amino-penicillánsav

N

SNH

COOHO

H3C

H3C C

O

R**

*

Fleming, 1929Penicillium notatumPenicillium chrysogenumSzerkezet: 1943-45Stabilitás: pH = 5-8

G-penicillin CH2R =

H2N CH CH NH2

CH2 CH2

Ph Ph

só

26

Piridin és származékai

N

=

N

Gyenge bázis, sót képezSE nehezen játszódik le

N

C16H33

Br

Cetilpiridinium bromidVízoldható, kationaktív detergensinvert szappanSterogenol

Paraquat (Gramoxon)gyomirtó

N+

N+

CH3CH3 Cl2

B6 -Vitamin

piridoxin

N

OH

CH3

CH2OH

HOH2CB6 -Vitamin hiány: idegesség

álmatlansághasi fájdalmakgyengeség

Karbonsavak

N COOH N

COOH

N

COOH

Pikolinsav Nikotinsav Izonikotinsav

N

CONH2

Nikotinsavamida NAD építőeleme

N

CON(C2H5)2N,N-dietil-nikotinsavamidLégzőközpontot izgatja,szívműködést fokozza

N

CONHNH2

Izonikotsav-hidrazidTBC ellen

27

Hatagú heterociklusok két heteroatommal

Piridazin Pirimidin Pirazin1,2-Diazin 1,3-Diazin 1,4-Diazin

NN

N

N

N

N

Citozin Uracil Timin

- Pirimidin bázisok

HN

NH

O

O

H3C

HN

NH

O

O

HN

N

O

NH2

Barbitursav (tautomer formák)

N

NH

O

O

OH

N

N

OH

HO OHHN

NH

OH

OO

5,5-diszubsztituált barbitursav-származékok

fontos nyugtató-, altató és narkotizáló szerek

NH

N O

O

O

R2

H

R1 R1 R2

C2H5 C2H5

C2H5

C2H5

Barbital (Veronal)

Phenobarbital (Luminal)Cyclobarbital (Phenodorm)

C6H5

C6H9

28

PurinN

N N

N

H

- Purin bázisok

N

N N

N

NH2

H

N

N N

N

OH

H2N H

Adenin Guanin

- Húgysav

N

N N

N

OH

HO

OH

H

N

N N

N

OH

HO

OH

HN

N N

N

O

O

O

H

HH

29

Példa: triptofán szintézise (indol SE reakció)

CHCOOEt

COOEt

NHAc C

-COOEt

COOEt

NHAc

EtO-

-H+

acetamido-malonészter

NH

CH2

ONH

CH3

CH3 NH

CH2N

CH3

CH3+ +SE

NH

CH2N

+

CH3

CH3CH3

C- COOEt

COOEt

NHAc

NH

CH2

COOEt

NHEtOOC

Ac+ SN2

1. hidrolízis

2. dekarboxilezés

triptofán

NH

CH2N

+

CH3

CH3CH3

SN+ CH3INH

CH2N

CH3

CH3

Aminometilezés

Alkilezés

I -

NH

CH2

COOEt

NHEtOOC

Ac

NH

CH2

COOH

NH2H

30

Piridin szintézis (Hantzsch)

aldehid

-oxo karbonsavészter

- 3 H2O

ox.

- 2H

piridin-származék

EtOOC

R O

O

R'

COOEt

RONH3

NH

EtOOC COOEt

RR

R' H

N

EtOOC COOEt

RR

R'

NH

EtOOC COOEt

RR

R' H

31

Purin szintézis

HNO2/HCl

H2/red

1. KOCN2. Wöhler-izomerizáció

2,4,6-trihidroxi-pirimidin (barbitursav)

pszeudohúgysav

-H2OHCl

(20%)

2,6,8-trihidroxi-purin(húgysav)

POCl3

2,4,6-trihidroxi-5-amino-pirimidin

N

N

OH

OH OH

NH

NH

O

O

O

NO

NH

NH

O

O

O

NH2

NH

NH

O

O

O

NH

NH2

O

NH

NH

O

O

NH

N

O

N

N

OH

OH

N

NH

OH

N

N

Cl

Cl

N

NH

Cl

N

N

OH

O OH

H N

N

O

O OH

H

dilaktám-enol dilaktám-keto

3

2

1

4

56 7

8

9

H

keto – enoltautoméria

140oC

2,6,8-triklór-purin

32

Purin szintézis (folytatás)

+ 2 Na+EtO-

+ NH31. KOH2. NH3

1. Elfőzés (cc. HCl)2. red.dehalogénezés

red. dehal. red. dehal.

xantin(adenin)

guanin

N

N

OEt

EtO

N

NH

Cl

N

N

NH2

Cl

N

NH

Cl

N

N

OH

NH2

N

NH

Cl

N

N

OH

OH

N

NH

N

N

NH2

N

NH

N

N

OH

NH2

N

NH

Reaktivitási sorrend

6 > 2 > 8

N

N

Cl

Cl

N

NH

Cl

3

2

1

4

56 7

8

9

2,6,8-triklór-purin

N

NN

NH

3

2

1

4

56 7

8

9

purin

Reduktív

dehalogénezés

6-aminopurin