Upload
others
View
6
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
EE-EP 1 841 757 B1
HETEROAROMAATSED KINOLIINIÜHENDID JA NENDE KASUTAMI NE
PDE10 INHIBIITORITENA
Tehnikavaldkond
Leiutis käsitleb heteroaromaatseid ühendeid, mis on efektiivsed fosfodiesteraasi
(PDE) inhibiitorid. Leiutis käsitleb ka ühendeid, mis on selektiivsed PDE10 inhibii-5
torid. Veel käsitleb leiutis vaheühendeid selliste ühendite valmistamiseks, selliseid
ühendeid sisaldavaid ravimkoostisi ja selliste ühendite kasutamist teatud kesk-
närvisüsteemi (KNS) haiguste või teiste haiguste ravimise meetodites. Leiutis
käsitleb ka neurodegeneratiivsete ja psüühiliste haiguste, näiteks psühhoosi ja
haiguste, mille sümptomiks on kognitsiooni häirumine, ravimise meetodeid. 10
Tehnika tase
Fosfodiesteraasid (PDE-d) on rühm rakusiseseid ensüüme, mis on seotud
nukleotiidide tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) ja tsüklilise guanosiin-
monofosfaadi (cGMP) hüdrolüüsiga nende vastavateks nukleotiidmonofosfaa-
tideks. Tsüklilisi nukleotiide cAMP ja cGMP sünteesitakse vastavalt adenülüül- ja 15
guanülüültsüklaasi poolt ja need on sekundaarseteks signaaliülekandjateks
mitmetes rakulistes signaaliülekanderadades.
cAMP ja cGMP funktsioneerivad rakusiseste sekundaarsete signaaliülekandja-
tena, reguleerides rakusiseste protsesside tohutut kaskaadi, eriti kesknärvi-
süsteemi neuronites. Neuronites hõlmab see cAMP- ja cGMP-sõltuvate kinaaside 20
aktivatsiooni ning sellele järgnevat valkude fosforüülimist, mis on seotud sünap-
tilise transmissiooni akuutse regulatsiooniga, samuti neuronite diferentseerumise
ja elulemusega. Tsüklilise nukleotiidi signaaliülekande komplekssust näitab cAMP
ja cGMP sünteesi ning lõhustamisega seotud ensüümide molekulaarne
mitmekesisus. On olemas vähemalt kümme adenülüütsüklaasi, kaks guanülüül-25
tsüklaasi ja üksteist fosfodiesteraasi perekonda. Peale selle on teada, et
neuronite erinevad tüübid ekspresseerivad iga klassi esnüümide puhul paljusid
EE-EP 1 841 757 B1 2
isoensüüme ja on kindlad tõendid erinevate isoensüümide kompartmentalisat-
siooni ning funktsiooni spetsiifilisuse kohta antud neuronites.
Peamine mehhanism tsüklilise nukleotiidi signaaliülekande reguleerimiseks on
fosfodiesteraasi katalüüsitud tsükliliste nukleotiidide katabolism. On olemas 11
PDE tuntud perekonda, mis kodeeritakse 21 erineva geeni poolt. Iga geen annab 5
tavaliselt palju splaisingu variante, mis veelgi aitavad kaasa isoensüümide
mitmekesisusele. PDE perekondi eristatakse funktsionaalselt tsüklilise nukleotiidi
substraadispetsiifilisuse, regulatsioonimehhanimi(de) ja inhibiitorite suhtes
tundlikkuse alusel. Peale selle ekspresseeritakse PDE-sid erineval määral kogu
organismis, sealhulgas kesknärvisüsteemis. Nende erinevate ensümaatiliste 10
aktiivsuste ja lokalisatsiooni tõttu on PDE-de erinevatel isoensüümidel erinevad
füsioloogilised funktsioonid. Lisaks võivad ühendid, mis inhibeerivad selektiivselt
erinevaid PDE perekondi või isoensüüme, omada spetsiifilist terapeutilist toimet,
vähem kõrvaltoimeid või mõlemat.
PDE10 on samastatud ainulaadse perekonnana, põhinedes aminohapete 15
primaarjärjestusel ja erineval ensümaatilisel aktiivsusel. Homoloogi skriining EST
andmebaaside põhjal näitas, et hiire PDE10A on PDE-de PDE10 perekonna
esimene liige (Fujishige et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 18438-18445;
Loughney, K. et al., Gene, 1999, 234,109-117). Hiire homoloogi on ka kloonitud
(Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 7071-7076) ja on 20
samastatud nii roti kui ka inimese geenide N-terminaalsed splaisingu variandid
(Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1999, 261, 551-557;
Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem., 1999, 266, 1118-1127). Liikide vahel esineb
väga suur homoloogia. Hiire PDE10A1 on 779 aminohappest koosnev valk, mis
hüdrolüüsib nii cAMP-i kui ka cGMP-i vastavalt AMP-ks jaGMP-ks. PDE10 25
afiinsus cAMP suhtes (Km = 0,05 µM) on suurem kui cGMP suhtes (Km = 3 µM).
Kuid umbes 5 korda suurem Vmax cGMP puhul võrreldes cAMP-ga on viinud
arvamuseni, et PDE10 on ainulaadne cAMP-inhibeeritud cGMPaas (Fujishige et
al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 18438-18445).
EE-EP 1 841 757 B1 3
Polüpeptiidide PDE10 perekonnal on järjestuse homoloogia määr väiksem
võrreldes varem kindlaks tehtud PDE perekondadega ja on näidatud, et see ei ole
tundlik teatud inhibiitorite suhtes, mis teatakse olevat spetsiifilised teiste PDE
perekondade suhtes (US patent 6 350 603, mis on lisatud siia viitena).
Samuti lokaliseerub PDE10 ainulaadselt imetajates võrreldes teiste PDE 5
perekondadega. PDE10 mRNA-d ekspresseeritakse kõrgel määral vaid
munandites ja ajus (Fujishige, K. et al., Eur J Biochem., 1999, 266, 1118-1127;
Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1999, 96, 7071-7076; Loughney, K. et
al., Gene, 1999, 234, 109-117). Need esialgsed uuringud näitasid, et ajus on
PDE10 ekspressioon kõige kõrgem juttkehas (samatuumas ja putamen’is), n. 10
accumbens’is ja haisteköbrukestes. Hiljem on teostatud närilise aju PDE10
mRNA (Seeger, T. F. et al., Abst. Soc. Neurosci., 2000, 26, 345.10) ja PDE10
valgu (Menniti, F. S., Stick, C. A., Seeger, T. F., Ryan, A. M.,
Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain. William Harvey
Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, 15
Portugal, Dec. 5-7, 2001) ekspressioonimustrite üksikasjalik analüüs närilise ajus.
On kirjeldatud PDE inhibiitorite mitmesuguseid terapeutilisi kasutusi, sealhulgas
obstruktiivse kopsuhaiguse, allergiate, hüpertensiooni, stenokardia, südame
paispuudulikkuse, depressiooni ja erektsioonihäirete puhul (WO 01/41807 A2,
mis on lisatud siia viitena). 20
On kirjeldatud valitud bensimidasooli ja sarnaste heterotsükliliste ühendite
kasutamist isheemiliste südamehaiguste ravimiseks, põhinedes nende PDE-ga
seotud cGMP aktiivsuse inhibeerimisel (US patent 5 693 652, mis on lisatud siia
viitena).
US patendipublikatsioonis 2003/0032579 avaldatakse teatud neuroloogiliste ja 25
psüühiliste häirete ravimise meetod selektiivse PDE10 inhibiitori papaveriiniga.
Eriti hõlmab meetod psüühiliste häirete, nagu skisofreenia, luululised häired ja
ravimi tarvitamisest põhjustatud psühhoosid, ärevushäirete, nagu paanikahäire ja
EE-EP 1 841 757 B1 4
obsessiiv-kompulsiivne häire, ning liigutushäirete, sealhulgas Parkinsoni tõve ja
Huntingtoni tõve, ravi.
Leiutise kokkuvõte
Käesolev leiutis esitab ühendid valemiga I
5
või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad,
milles Z on
,
iga R1 valitakse sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja halogeen,
HET1 valitakse rühmast, kuhu kuuluvad monotsükliline heteroarüül- ja bitsükliline 10
heteroarüülrühm, milles monotsükliline ja bitsükliline heteroarüülrühm võib olla
valikuliselt asendatud vähemalt ühe rühmaga R4,
R4 valitakse rühmast, kuhu kuuluvad C1-C8-alküülrühm ja C1-C8-alküülrühm, mis
on asendatud asendajaga, mis valitakse valitakse rühmast, kuhu kuuluvad -OR8
EE-EP 1 841 757 B1 5
ja -NR8R8, milles iga rühm R8 valitakse sõltumatult vesiniku ja C1-C8-alküülrühma
hulgast,
HET2 on monotsükliline heteroarüülrühm, mis valitakse rühmast, kuhu kuuluvad
4-püridüül-, 4-püridasiin- ja isoksasoolrühm, kusjuures monotsükliline hetero-
arüülrühm võib olla asendatud vähemalt ühe rühmaga R5, 5
iga R5 valitakse sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad halogeen ja C1-C8-alküül-
rühm,
B1 ja B2 on rühmas HET1 kõrvuti asetsevad aatomid , mis valitakse sõltumatult
rühmast, kuhu kuuluvad süsinik ja lämmastik,
side j on kovalentne side Z ja B2 vahel, 10
side k on side rühmas HET1 B1 ja B2 vahel,
X ja X1 valitakse kumbki sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad hapnik ja C(R2)2,
tingimusel, et vähemalt üks rühmast X ning X1 on süsinik,
iga R2 valitakse sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja C1-C8-alküülrühm,
Y on süsinik, mis on asendatud rühmaga R6, 15
milles iga R6 valitakse sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, halogeen,
C1-C8-alkoksü- ja -NR7R7 rühm,
milles iga R7 valitakse sõltumatult C1-C8-alküülrühma hulgast ja p on 1 või 2.
Järgmises teostuses esitab käesolev leiutis ühendid valemiga I
EE-EP 1 841 757 B1 6
või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad,
milles Z on
,
iga R1 valitakse sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja halogeen, 5
HET1 valitakse rühmast, kuhu kuuluvad monotsükliline heteroarüül- ja bitsükliline
heteroarüülrühm, milles monotsükliline ja bitsükliline heteroarüülrühm on
asendatud vähemalt ühe rühmaga R4,
R4 on C1-C8-halogenoalküülrühm,
HET2 on monotsükliline heteroarüülrühm, kusjuures monotsükliline heteroarüül-10
rühm võib olla asendatud vähemalt ühe rühmaga R5,
iga R5 valitakse sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad halogeen ja C1-C8-
alküülrühm,
EE-EP 1 841 757 B1 7
B1 ja B2 on rühmas HET1 kõrvuti asetsevad aatomid , mis valitakse sõltumatult
rühmast, kuhu kuuluvad süsinik ja lämmastik,
side j on kovalentne side Z ja B2 vahel,
side k on side rühmas HET1 B1 ja B2 vahel,
X ja X1 valitakse kumbki sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad hapnik ja C(R2)2, 5
tingimusel, et vähemalt üks rühmast X ning X1 on süsinik,
iga R2 valitakse sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja C1-C8-alküülrühm,
Y on süsinik, mis on asendatud rühmaga R6, milles iga R6 valitakse sõltumatult
rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, halogeen, C1-C8-alkoksü- ja -NR7R7 rühm,
ja iga R7 valitakse sõltumatult C1-C8-alküülrühma hulgast ning p on 1 või 2. 10
Käesoleva leiutise järgmises teostuses X1 on süsinik ja X on hapnik.
Käesolev leiutis esitab ka ühendid valemiga I või nende farmatseutiliselt vastu-
võetavad soolad, milles HET1 on 5-lüliline heteroarüülrühm. Eelistatavalt valitakse
HET1 rühmast, kuhu kuuluvad pürasool-, isoksasool-, oksasool-, tiasool- ja
imidasoolrühm. 15
Käesolev leiutis esitab ka alamperekonnad, milles HET2 valemiga I omab mitu
tsüklilist liiget, kusjuures HET2 valitakse rühmast, kuhu kuuluvad 4-püridüül-,
4-püridasiin ja isoksasoolrühm. Eelistatavamalt HET2 on 4-püridüülrühm.
Eelistatavas teostuses käsilteb leiutis ühendit valemiga I(a)-I(k):
EE-EP 1 841 757 B1 8
milles j, k, Z, HET2 ja R4 on nagu määratletud eespool. Eelistatavamalt on
ühenditel valemiga I järgmine üldstruktuur:
EE-EP 1 841 757 B1 9
Eelistatavamalt on ühenditel valemiga I järgmine üldstruktuur
Järgmises eripäras ei ole ülalmainitud ühendites valemiga I HET1 tetrasoolrühm.
Ühenditel valemiga I võivad olla optilised tsentrid ning seega võivad nad esineda 5
erinevate enantiomeersete ja diastereomeersete konfiguratsioonidena. Käesolev
leiutis hõlmab selliste ühendite valemiga I kõiki enantiomeere, diastereomeere ja
teisi stereoisomeere, samuti nende ratseemilisi ühendeid ja ratseemilisi segusid
ning teisi stereoisomeeride segusid.
Ühendite valemiga I farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad hõlmavad selle happe 10
liitsooli ja aluse sooli.
Sobivad happe liitsoolad saadakse hapetest, mis moodustavad mittetoksilisi sooli.
Näited hõlmavad, kuid mitte ainult, atsetaati, adipaati, aspartaati, bensoaati,
besülaati, vesinikkarbonaati/karbonaati, vesiniksulfaati/sulfaati, boraati,
kamsülaati, tsitraati, tsüklamaati, edisülaati, esülaati, formiaati, fumaraati, 15
glütseptaati, glükonaati, glükuronaati, heksafluorofosfaati, hibensaati, vesinik-
kloriidi/kloriidi, vesinikbromiidi/bromiidi, vesinikjodiidi/jodiidi, isetionaati, laktaati,
malaati, maleaati, malonaati, mandelaati, mesülaati, metüülsulfaati, naftülaati,
2-napsülaati, nikotinaati, nitraati, orotaati, oksalaati, palmitaati, pamoaati,
fosfaati/vesinikfosfaati/divesinikfosfaati, püroglutamaati, salitsülaati, sahharaati, 20
EE-EP 1 841 757 B1 10
stearaati, suktsinaati, sulfonaati, stannaati, tartraati, tosülaati, trifluoroatsetaati ja
ksinofoaati.
Sobivad aluse soolad valmistatakse mittetoksilisi sooli moodustavatest alustest.
Näited hõlmavad,kuid mitte ainult, alumiiniumi-, arginiini-, bensatiini-, kaltsiumi-,
koliini-, dietüülamiini-, dioolamiini-, glütsiini-, lüsiini-, magneesiumi-, meglumiini-, 5
olamiini-, kaaliumi-, naatriumi-, trometamiini- ja tsingisooli.
Võib valmistada ka hapete ja aluste poolsooli, näiteks hemisulfaati ja
hemikaltsiumisooli.
Ülevaadet sobivatest sooladest vaata raamatust Handbook of Pharmaceutical
Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, 10
Saksamaa, 2002).
Ühendite valemiga I farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli võib valmistada ühe või
enamaga kolmest meetodist:
(i) ühendi valemiga I viimine reaktsiooni soovitud happe või alusega,
(ii) happe- või aluselabiilse kaitserühma eemaldamine ühendi valemiga I sobivalt 15
eelühendilt või sobiva tsüklilise eelühendi, näiteks laktooni või laktaami, tsükli
avamine, kasutades soovitud hapet või alust, või
(iii) ühendi valemiga I ühe soola muundamine teiseks soolaks selle viimisega
reaktsiooni sobiva happe või alusega või sobiva ioonivahetuskolonni abil.
Kõik kolm reaktsiooni teostatakse tavaliselt lahuses. Saadud soola võib välja 20
sadestada ja selle võib koguda filtrimisega või selle võib kätte saada lahusti
aurustamisega. Saadud soola ionisatsiooni määr võib varieeruda täielikult
ioniseeritust kuni peaaegu mitteioniseerituni.
EE-EP 1 841 757 B1 11
Leiutisekohased ühendid võivad eksisteerida mitmesugustes tahketes olekutes,
mis hõlmab täielikult amorfset kuni täielikult kristalset. Termin “amorfne” tähendab
olekut, milles ainel puudub molekulaarsel tasemel kaugkorrastatus ja sõltuvalt
temperatuurist võivad tal olla kas tahke aine või vedeliku füüsikalised omadused.
Tavaliselt ei anna sellised ained eristatavaid röntgendifraktsioonimustreid ja kuigi 5
omades tahke aine omadusi, iseloomustatakse neid rohkem vedelikena.
Kuumutamisel omandab tahke aine vedeliku omadused, mida iseloomustab oleku
ka muutus, tavaliselt teist järku (klaasisiire). Termin “kristalne” tähendab tahket
faasi, milles ainel on molekulaarsel tasemel regulaarne korrastatud sisemine
struktuur ja mis annab eristatava röntgendifraktsioonimustri kindlate piikidega. 10
Sellistel ainetel on piisaval kuumutamisel samuti vedeliku omadused, kuid
üleminekut tahkest faasist vedelasse faasi iseloomustab tavaliselt esimest järku
faasi muutus (sulamistemperatuur).
Leiutisekohased ühendid võivad eksisteerida ka mittesolvaaditud ja solvaaditud
vormidena. Terminit ''solvaat'' kasutatakse siin molekulaarse kompleksi 15
kirjeldamiseks, mis sisaldab leiutisekohast ühendit ja ühe või enama
farmatseutiliselt vastuvõetava lahusti molekule, näiteks etanooli. Terminit
„hüdraat“ kasutatakse siis, kui nimetatud lahustiks on vesi.
Praegusel ajal aktsepteeritud orgaaniliste hüdraatide klassifikatsiooni süsteem on
selline, mis määratleb eraldatud veemolekulidega, kanalitüüpi või metalliiooni 20
koordineeritud hüdraadid (vt Polymorphism in Pharmaceutical Solids, K. R. Morris
(ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Eraldatud veemolekulidega hüdraadid
on sellised, milles veemolekulid on otsesest kontaktist üksteisega eraldatud
vahepealsete orgaaniliste molekulidega. Kanalitüüpi hüdraatide puhul on
veemolekulid võre kanalites, kus nad asuvad kõrvuti teiste veemolekulidega. 25
Metalliiooni kordineeritud hüdraatides on veemolekulid seotud metalliiooniga.
Kui lahusti või vesi on tugevalt seotud, on kompleksil hästimääratletud
stöhhiomeetria, mis ei sõltu niiskusest. Kui aga lahusti või vesi on nõrgalt seotud,
nagu kanalitüüpi solvaatides ja hügroskoopsetes ühendites, sõltub vee/lahusti
EE-EP 1 841 757 B1 12
sisaldus niiskusest ja kuivatamistingimustest. Sellistel juhtudel on mitte-
stöhhiomeetria normaalne.
Leiutisekohased ühendid võivad eksisteerida ka mesomorfses olekus (mesofaas
või vedelkristall), kui neid hoitakse sobivates tingimustes. Mesomorfne olek on
täiesti kristalse oleku ja täiesti vedela oleku vahepealne olek (kas sulam või 5
lahus). Mesomorfismi, mis tekib temperatuuri muutuse tulemusena, nimetatakse
termotroopseks ja seda, mis tekib teise komponendi, nagu vesi või muu lahusti,
lisamise tulemusena, nimetatakse lüotroopseks. Ühendeid, mis on võimelised
moodustama lüotroopseid mesofaase, nimetatakse amfifiilseteks ja need
koosnevad molekulidest, millel on ioonne (nagu -COO-Na+, -COO-K+ või -SO3-Na+) 10
või mitteioonne (nagu -N-N+(CH3)3) polaarne pearühm. Täiendava informatsiooni
saamiseks vaadata raamatut Crystals and the Polarizing Microscope (N. H.
Hartshorne, A. Stuart, 4. väljaanne (Edward Arnold, 1970).
Allpool hõlmavad kõik viitamised ühenditele valemiga I ka viitamisi nende
sooladele, solvaatidele, mitmekomponendilistele komplekssidele ja vedel-15
kristallidele ning nende soolade solvaatidele, mitmekomponendilistele
komplekssidele ja vedelkristallidele.
Leiutisekohased ühendid hõlmavad ühendeid valemiga I, nagu eespool on
määratletud, sealhulgas nende kõiki polümorfseid ja kristalseid vorme, nende
eelravimeid ja isomeere (sealhulgas optilisi, geomeetrilisi ja tautomeerseid 20
isomeere), nagu allpool on määratletud, ja isotoopmärgistatud ühendeid
valemiga I.
Nagu näidatud, kuuluvad ühendite valemiga I niinimetatud eelravimid samuti
leiutise ulatusse. Niisiis, ühendite valemiga I teatud derivaate, millel võib olla
sees- või välispidiselt manustatuna vähene farmakoloogiline toime või see üldse 25
puududa, võib muundada, näiteks hüdrolüütilise lõhustamisega, ühenditeks
valemiga I, millel on soovitud toime. Selliseid derivaate nimetatakse eelravimiteks.
Täiendavat informatsiooni eelravimite kasutamise kohta võib leida raamatutest
Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series
EE-EP 1 841 757 B1 13
(T. Higuchi ja W. Stella) ja Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon
Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association).
Leiutisekohaseid eelravimeid võib saada näiteks, asendades ühendites valemiga
I sobivad funktsionaalrühmad teatud rühmadega, mis vastava ala asjatundjatele
tuntud kui “eelrühmad”, nagu on kirjeldatud näiteks raamatus "Design of 5
Prodrugs" (H. Bundgaard, Elsevier, 1985).
Mõnede leiutisekohaste eelravimite näited hõlmavad, kuid mitte ainult:
(i) kui ühend valemiga I sisaldab karboksüülhappe funktsionaalrühma
(-COOH), selle estrit, näiteks ühendit, milles ühendi valemiga
I karboksüülhappe funktsionaalrühma vesinik asendatakse 10
(C1-C8)alküülrühmaga,
(ii) kui ühend valemiga I sisaldab alkohooli funktsionaalrühma (-OH), selle
estrit, näiteks ühendit, milles ühendi valemiga I karboksüülhappe
funktsionaalrühma vesinik asendatakse (C1-C6)alkanoüüloksümetüül-
rühmaga, ja 15
(iii) kui ühend valemiga I sisaldab primaarse või sekundaarse amiini
funktsionaalrühma (-NH2 või -NHR, milles R ≠ H), asendatakse selle
amiidis näiteks ühendis, millesühendi valemiga I aminorühma üks või
mõlemad vesinikud asendatakse (C1-C10)alkanoüülrühmaga.
Asendusrühmade järgmisi näiteid vastavalt ülaltoodud näidetele ja teiste 20
eelravimite tüüpide näiteid võib leida eespool toodud viidetest.
Peale selle võivad teatud ühendid valemiga I toimida ise teiste ühendite valemiga
I eelravimitena.
EE-EP 1 841 757 B1 14
Leiutise ulatusse kuuluvad ka ühendite valemiga I metaboliidid, st ühendid, mis
moodustuvad ravimi manustamisel in vivo. Leiutisekohaste metaboliitide mõned
näited hõlmavad, kuid mitte ainult:
(i) kui ühend valemiga I sisaldab metüülrühma, selle hüdroksümetüül-
derivaati (-CH3 -> -CH2OH), 5
(ii) kui ühend valemiga I sisaldab alkoksürühma, selle hüdroksüderivaati
(-OR -> -OH),
(iii) kui ühend valemiga I sisaldab tertsiaarset aminorühma, selle
sekundaarset aminoderivaati (-NR1R2 -> -NHR1 või -NHR2),
(iv) kui ühend valemiga I sisaldab sekundaarset aminorühma, selle 10
primaarset derivaati (-NHR1 -> -NH2),
(v) kui ühend valemiga I sisaldab fenüülrühma, selle fenoolderivaati (-Ph- >
-PhOH), ja
(vi) kui ühend valemiga I sisaldab amiidrühma, selle karboksüülhappe
derivaati (-CONH2 -> COOH), 15
(vii) kui ühend sisaldab aromaatset lämmastikuaatomit või tertsiaarset
alifaatset aminorühma, selle N-oksiidderivaat.
Ühendeid valemiga I, milles on lämmastikuaatom tertsiaarse amiini
funktsionaalrühmas, võib selle veel asendada hapnikuga (st N-oksiid).
Ühendid valemiga I, mis sisaldavad ühte või enamat asümmeetrilist 20
süsinikuaatomit, võivad eksisteerida kahe või enama stereoisomeerina. Kui
ühend valemiga (1) sisaldab alkenüül- või alkenüleenrühma, on võimalikud
geomeetrilised cis-/trans-isomeerid (või Z-/E-isomeerid). Kui struktuursed
EE-EP 1 841 757 B1 15
isomeerid on vastastikku muundatavad madala energiabarjääri kaudu, võib
esineda tautomeerne isomeeria (tautomeeria). See võib võtta prootoni
tautomeeria vormi ühendites valemiga I, mis sisaldavad näiteks imino-, keto- või
oksiimrühma, või niinimetatud valentstautomeeria vormi ühendites, mis
sisaldavad aromaatset rühma. Sellest järeldub, et üks ühend võib esineda 5
rohkem kui ühte tüüpi isomeerina.
Käesoleva leiutise ulatusse kuuluvad kõik ühendite valemiga I stereoisomeerid,
geomeetrilised isomeerid ja tautomeersed vormid, sealhulgas ühendid, mis
esinevad rohkem kui ühte tüüpi isomeeridena ja ühe või enama nende segud.
Siia kuuluvad ka happe liitsoolad või aluse soolad, milles vastasioon on optiliselt 10
aktiivne, näiteks D-laktaat või L-lüsiin, või ratseemilised ühendid, näiteks
D,L-tartraat või D,L-arginiin.
Cis-/trans-isomeere võib lahutada vastava ala asjatundjatele tuntud tavaliste
meetoditega, näiteks kromatograafia ja fraktsioonilise kristallimisega.
Tavalised meetodid üksikute enantiomeeride valmistamiseks/eraldamiseks 15
hõlmavad kiraalset sünteesi sobivast optiliselt puhtast eelühendist või ratsemaadi
(või soola või derivaadi ratsemaadi) lahutamist näiteks kiraalse kõrgsurve-
vedelikkromatograafiaga (HPLC).
Alternatiivselt võib ratsemaadi (või ratseemilise eelühendi) viia reaktsiooni sobiva
optiliselt aktiivse ühendiga, näiteks alkoholiga, või juhul kui ühend valemiga I 20
sisaldab happelist või aluselist rühma, happe või alusega, nagu 1-fenüül-
etüülamiin või viinhape. Saadud diastereomeerse segu võib lahutada
kromatograafia ja/või fraktsioonilise kristallimisega ning ühe või mõlemad
diastereomeerid võib muuta vastavateks puhasteks enantiomeerideks vastava
ala asjatundjatele tuntud meetoditega. 25
Leiutisekohased kiraalsed ühendid (ja nende kiraalsed eelühendid) võib saada
enantiomeerselt rikastatud vormis, kasutades kromatograafiat, tavaliselt HPLC-d,
EE-EP 1 841 757 B1 16
asümmeetrilisel vaigul liikuva faasiga, mis hõlmab süsivesinikku, tavaliselt
heptaani või heksaani, mis sisaldab 0-50% (mahu järgi) 2-propanooli, tavaliselt
2-20%, ja 0-5% (mahu järgi) alküülamiini, tavaliselt 0,1% dietüülamiini. Eluaadi
kontsentratsioon annab rikastatud segu.
Kui mis tahes ratsemaat kristallub, võivad tekkida kahte erinevat tüüpi kristallid. 5
Esimeseks tüübiks on ratseemiline ühend (tõeline ratsemaat), millele viidatakse
eespool, mille puhul saadakse üks homogeenne kristalne vorm, mis sisaldab
mõlemat enantiomeeri ekvimolaarsetes kogustes. Teiseks tüübiks on ratseemiline
segu või konglomeraat, mille puhul saadakse kaks kristalset vormi ekvimolaar-
setes kogustes, millest kumbki sisaldab üksikut enantiomeeri. 10
Kuigi mõlematel ratseemilises segus esinevatel kristalsetel vormidel on
ühesugused füüsikalised omadused, võivad neil võrreldes tõelise ratsemaadiga
olla erinevad füüsikalised omadused. Ratseemilised segud võib lahutada vastava
ala asjatundjatele tuntud tavaliste meetoditega, vaadata näiteks raamatut
"Stereochemistry of Organic Compounds" (E. L. Eliel, S. H. Wilen, Wiley, New 15
York, 1994).
Käesolev leiutis hõlmab kõiki farmatseutiliselt vastuvõetavaid isotoopmärgis-
tusega ühendeid valemiga I, milles üks või enam aatomit on asendatud aatomiga,
millel on samasugune aatomite arv, kui aatommass või massiarv erineb tavaliselt
looduses leiduvast aatommassist või massiarvust. 20
Isotoopide, mis sobivad sisestamiseks leiutisekohastesse ühenditesse, näited
hõlmavad, kuid mitte ainult, vesinikuisotoope, nagu 2H ja 3H, süsinikuisotoope,
nagu 11C, 13C ja 14C, klooriisotoopi, nagu 38Cl, fluoriisotoopi, nagu 18F,
joodiisotoope, nagu 123I ja 125I, lämmastikuisotoope, nagu 13N ja 15N, hapniku-
isotoope, nagu 15O, 17O ja 18O, fosforiisotoopi, nagu 32P ja väävliisitoopi, nagu 35S. 25
Teatud isotoopmärgistusega ühendid valemiga I, näiteks need, millesse on viidud
radioaktiivne isotoop, on kasulikud ravimi ja/või substraadi koes jaotumise
EE-EP 1 841 757 B1 17
uuringutes. Radioaktiivsed isotoobid triitium, st 3H ja süsinik-14, st 14C, on eriti
kasulikud selleks nende kerge sisseviimise ja kiire tuvastamise tõttu.
Asendamine raskemate isotoopidega, nagu deuteerium, st 2H, võib anda teatud
terapeutilised eelised, nagu suurem metaboolne stabiilsus, näiteks pikem
poolväärtusaeg in vivo või väiksema annuse vajalikkus ja seega võib neid 5
mõningatel juhtudel eelistada.
Asendamine positrone emiteerivate isotoopidega, nagu 11C, 18F, 15O ja 13N, võib
olla kasulik positronemissioontomograafia (PET) uuringutes substraadi poolt
retseptori hõivamise tuvastamiseks.
Isotoopmärgistusega ühendeid valemiga I võib üldiselt valmistada vastava ala 10
asjatundjatele tuntud tavaliste meetoditega või meetoditega, mis on analoogsed
näidete ja valmistamiste osas kirjeldatutega, kasutades sobivaid isotoop-
märgistusega reagente varem kasutatud märgistamata reagentide asemel.
Leiutisekohased farmatseutiliselt vastuvõetavad solvaadid hõlmavad neid, milles
kristallisatsioonilahusti võib olla isotoopselt asendatud, näiteks D2O, d6-atsetoon, 15
d6-DMSO.
Käesoleva leiutise spetsiifilised teostused hõlmavad allpool näidete osas
kirjeldatud ühendeid ja nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli, kompleksse,
solvaate, polümorfe, steroisomeere, metaboliite, eelravimeid ja nende teisi
derivaate. 20
Käesolev leiutis käsitleb ka ravimkoostist, mis sisaldab ühendit valemiga I PDE10
inhibeerimiseks efektiivses koguses, teatud psüühiliste häirete, nagu skisofreenia,
luululised häired ja ravimi tarvitamisest tingitud psühhoos, ärevushäirete, nagu
paanikahäire ja obsessiiv-kompulsiivne häire, ning liigutushäirete, sealhulgas
Parkinsoni tõve ja Huntingtoni tõve, ravimiseks 25
EE-EP 1 841 757 B1 18
Järgmises teostuses käsitleb leiutis ravimkoostist, mis sisaldab ühendit valemiga I
PDE10 inhibeerimiseks efektiivses koguses, teatud psüühiliste häirete ja
haigusseisundite, nagu skisofreenia, luululised häired ja ravimi tarvitamisest tingi-
tud psühhoos, ärevushäirete, nagu paanikahäire ja obsessiiv-kompulsiivne häire,
ning liigutushäirete, sealhulgas Parkinsoni tõve ja Huntingtoni tõve, ravimiseks. 5
Psüühiliste häirete, mida võib ravida käesoleva leiutise kohaselt, näited hõlmavad,
kuid mitte ainult, skisofreeniat, näiteks paranoidset, desorganiseeritud, kata-
toonset, diferentseerimata või residuaalset tüüpi skisofreeniat, skisofreniformset
häiret, skisoafektiivset häiret, näiteks luululist tüüpi või depressiivset tüüpi,
luululist häiret, aine tarvitamisest tingitud psühhootilist häiret, näiteks alkoholi, 10
amfetamiini, kanepi, kokaiini, hallutsinogeenide, inhalantide, opioidide või
fentsüklidiini tarvitamisest tingitud psühhoosi, paranoidset tüüpi isiksushäiret ja
skisoidset tüüpi isiksushäiret.
Liigutushäirete, mida võib ravida käesoleva leiutise kohaselt, näited hõlmavad,
kuid mitte ainult, neid, mis on valitud Huntingtoni tõve ja ravist dopamiini 15
agonistiga põhjustatud düskineesia, Parkinsoni tõve, väsinud jalgade sündroomi
ja essentsiaalse treemori hulgast.
Teisteks haigusteks, mida võib ravida käesoleva leiutise kohaselt, on obsessiiv-
kompulsiivsed häired, Tourette'i sündroom ja teised tõmblustõved.
Järgmises teostuses käsitleb leiutis ärevushäirete või -seisundite ravimise 20
meetodit imetajal, kusjuures meetod hõlmab ühendi valemiga I manustamist
nimetatud imetajale koguses, mis on efektiivne PDE10 inhibeerimiseks.
Leiutis esitab ka ärevushäirete või -seisundite ravimise meetodi imetajal,
kusjuures meetod hõlmab ühendi valemiga I manustamist nimetatud imetajale
koguses, mis on efektiivne nimetatud häire või seisundi ravimiseks. 25
EE-EP 1 841 757 B1 19
Ärevushäirete, mida võib käesoleva leiutise kohaselt ravida, näited hõlmavad,
kuid mitte ainult, paanikahäiret, agorafoobiat, spetsiifilist foobiat, sotsiaalfoobiat,
obsessiiv-kompulsiivset häiret, posttraumaatilist stresshäiret, ägedat stress-
reaktsiooni ja generaliseerunud ärevushäiret.
Leiutis esitab veel ravimsõltuvuse, näiteks alkoholi-, amfetamiini-, kokaiini- või 5
opiaadisõltuvuse ravimise meetodi imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures
meetod hõlmab ühendi valemiga I manustamist nimetatud imetajale koguses, mis
on efektiivne ravimsõltuvuse ravimiseks.
Leiutis esitab ka ravimsõltuvuse, näiteks alkoholi-, amfetamiini-, kokaiini- või
opiaadisõltuvuse ravimise meetodi imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures 10
meetod hõlmab ühendi valemiga I manustamist nimetatud imetajale koguses, mis
on efektiivne PDE10 inhibeerimiseks.
"Ravimsõltuvus" tähendab siin kasutatuna ebanormaalset tungi tarvitada ainet ja
seda iseloomustavad üldiselt motivatsioonilised häired, nagu sund tarvitada
soovitud ainet ja aine tugeva ihaldamise episoodid. 15
Leiutis esitab veel tähelepanu ja/või kognitsiooni puudulikkuse sümptomeid
hõlmava häire ravimise meetodi imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures meetod
hõlmab ühendi valemiga I manustamist nimetatud imetajale koguses, mis on
efektiivne nimetatud häire ravimiseks.
Leiutis esitab veel tähelepanu ja/või kognitsiooni puudulikkuse sümptomeid 20
hõlmava häire ravimise meetodi imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures meetod
hõlmab ühendi valemiga I manustamist nimetatud imetajale koguses, mis on
efektiivne PDE10 inhibeerimiseks.
Leiutis esitab ka tähelepanu ja/või kognitsiooni puudulikkuse sümptomeid
hõlmava häire või haigusseisundi ravimise meetodi imetajal, sealhulgas inimesel, 25
EE-EP 1 841 757 B1 20
kusjuures meetod hõlmab ühendi valemiga I manustamist nimetatud imetajale
koguses, mis on efektiivne nimetatud häire või haigusseisundi ravimiseks.
Väljend "tähelepanu ja/või kognitsiooni puudulikkus" tähendab siin seoses
"tähelepanu ja/või kognitsiooni puudulikkuse sümptomeid hõlmava häirega"
kasutatuna ühe või enama kognitiivse aspekti, nagu mälu või õppimine või 5
loogikavõime, alatalitlust konkreetsel isikul võrreldes teiste sama vanuse-
populatsiooni isikutega. "Tähelepanu ja/või kognitsiooni puudulikkus" tähendab ka
mis tahes ühe või enama kognitiivse aspekti halvenemist konkreetsel indiviidil,
näiteks nagu esineb vanusega seotud kognitsiooni halvenemise korral.
Tähelepanu ja/või kognitsiooni puudulikkuse sümptomeid hõlmavate häirete, 10
mida võib ravida leiutise kohaselt, näideteks on dementsused, näiteks Alzheimeri
tõbi, multiinfarktne dementsus, alkoholi tarvitamisest tingitud dementsus või teiste
ravimite tarvitamisest tingitud dementsus, koljusiseste kasvajate või ajutraumaga
seotud dementsus, Huntingtoni tõve või Parkinsoni tõvega seotud dementsus või
AIDS-iga seotud dementsus, deliirium, amnestiline häire, posttraumaatiline 15
stresshäire, vaimne alaareng, õppimishäire, näiteks lugemishäire, arvutamishäire
või kirjutamishäire, tähelepanu puudulikkuse/hüperaktiivsuse häire ning vanusega
seotud kognitsiooni halvenemine.
Leiutis esitab ka meeleoluhäire või meeleoluhäire episoodi ravimise meetodi
imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures meetod hõlmab ühendi valemiga I 20
manustamist nimetatud imetajale koguses, mis on efektiivne nimetatud häire või
episoodi ravimiseks.
Leiutis esitab ka meeleoluhäire või meeleoluhäire episoodi ravimise meetodi
imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures meetod hõlmab ühendi valemiga I
manustamist nimetatud imetajale koguses, mis on efektiivne PDE10 25
inhibeerimiseks.
EE-EP 1 841 757 B1 21
Meeleoluhäirete ja meeleoluhäire episoodide, mida võib ravida leiutise kohaselt,
näited hõlmavad, kuid mitte ainult, kerget, mõõdukat või rasket depressiooni-
episoodi, maniakaalset või segatüüpi meeleoluhäire episoodi, hüpomaniakaalset
meeleoluhäire episoodi, atüüpilist depressiooniepisoodi, melanhoolset
depressiooni, katatoonset depressiooni, sünnitusjärgset meeleoluhäire episoodi, 5
insuldijärgset depressiooni, suurt depressiooni, düstüümiat, kerget depressiooni,
premenstruaalset düsfoorilist häiret, skisofreenia psühhoosijärgset depressiivset
häiret, suurt depressiooni, mis on omane psühhootilisele häirele, nagu luululine
häire või skisofreenia, bipolaarset häiret, näiteks I tüüpi bipolaarset häiret, II tüüpi
bipolaarset häiret ja tsüklotüümiat. 10
Leiutis esitab veel neurodegeneratiivse haiguse või haigusseisundi ravimise
meetodi imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures meetod hõlmab ühendi valemiga
I manustamist nimetatud imetajale koguses, mis on efektiivne nimetatud haiguse
või haigusseisundi ravimiseks.
Leiutis esitab veel neurodegeneratiivse haiguse või haigusseisundi ravimise 15
meetodi imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures meetod hõlmab ühendi valemiga
I manustamist nimetatud imetajale koguses, mis on efektiivne PDE10
inhibeerimiseks.
Siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud, tähendab "neurodegeneratiivne haigus
või haigusseisund" haigust või haigusseisundit, mida põhjustab kesk-20
närvisüsteemi düsfunktsioon ja/või neuronite surm. Nende haiguste ja haigus-
seisundite ravi võib kergendada ainete manustamisega, mis takistavad
düsfunktsiooni tekke või neuronite suremise riski nende haiguste või haigus-
seisundite puhul ja/või suurendab kahjustatud või tervete neuronite funktsiooni
sellisel viisil, mis kompenseerib düsfunktsioonist või riskiga neuronite surmast 25
põhjustatud funktsiooni kadumise. Termin "neurotroopne aine" tähendab siin
kasutatuna substantsi või ainet, millel on mõni nendest omadustest.
Neurodegeneratiivsete haiguste ja haigusseisundite, mida võib käesoleva leiutise
kohaselt ravida, näited hõlmavad, kuid mitte ainult, Parkinsoni tõbe, Huntingtoni
EE-EP 1 841 757 B1 22
tõbe, dementsust, näiteks Alzheimeri tõbe, multiinfarktset dementsust, AIDS-iga
seotud dementsust ja frontotemporaalset dementsust, ajutraumaga seotud
neurodegeneratsiooni, insuldiga seotud neurodegeneratsiooni, ajuinfarktiga
seotud neurodegeneratsiooni, hüpoglükeemia põhjustatud neurodegeneratsiooni,
epilepsiahoogudega seotud neurodegeneratsiooni, neurotoksiinimürgistusega 5
seotud neurodegeneratsiooni ja multisüsteemset atroofiat.
Käesoleva leiutise ühes teostuses hõlmab neurodegeneratiivne haigus või
haigusseisund juttkeha keskmisi spiny neuroneid neurodegeneratsiooni imetajal,
sealhulgas inimesel.
Käesoleva leiutise järgmises teostuses on neurodegeneratiivseks haiguseks või 10
haigusseisundiks Huntingtoni tõbi.
Leiutis esitab ka ravimkoostise psüühiliste häirete, luululiste häirete ja ravimi
tarvitamiseks tingitud psühhoosi, ärevushäirete, liigutushäirete, meeleoluhäirete,
neurodegeneratiivsete haiguste, rasvumuse ja ravimsõltuvuse ravimiseks, mis
sisaldab ühendi valemiga I kogust, mis on efektiivne nimetatud häire või 15
haigusseisundi ravimiseks.
Leiutis esitab ka meetodi haiguste ravimiseks, mis on valitud psüühiliste häirete,
luululiste häirete ja ravimi tarvitamisest tingitud psühhoosi, ärevushäirete, liigutus-
häirete, meeleoluhäirete, neurodegeneratiivsete haiguste, rasvumuse ja ravim-
sõltuvuse hulgast, meetod hõlmab ühendi valemiga I manustamist koguses, mis 20
on efektiivne nimetatud haiguse ravimiseks.
Leiutis esitab ka meetodi haiguste ravimiseks, mis on valitud rühmast, kuhu
kuuluvad dementsus, Alzheimeri tõbi, multiinfarktne dementsus, alkoholi
tarvitamisest tingitud dementsus või teiste ravimite tarvitamisest tingitud
dementsus, koljusiseste kasvajate või ajutraumaga seotud dementsus, 25
Huntingtoni tõve või Parkinsoni tõvega seotud dementsus või AIDS-iga seotud
dementsus, deliirium, amnestiline häire, posttraumaatiline stresshäire, vaimne
EE-EP 1 841 757 B1 23
alaareng, õppimishäire, näiteks lugemishäire, arvutamishäire või kirjutamishäire,
tähelepanu puudulikkuse/hüperaktiivsuse häire, vanusega seotud kognitsiooni
halvenemine, kerge, mõõdukas või raske depressiooniepisood, maniakaalne või
segatüüpi meeleoluhäire episood, hüpomaniakaalne meeleoluhäire episood,
atüüpiline depressiooniepisood, melanhoolne depressioon, katatoonne 5
depressioon, sünnitusjärgne meeleoluhäire episood, insuldijärgne depressioon,
suur depressioon, düstüümia, kerge depressioon, premenstruaalne düsfooriline
häire, skisofreenia psühhoosijärgne depressiivne häire, suur depressiooni, mis on
omane psühhootilisele häirele, nagu luululine häire või skisofreenia, bipolaarne
häire, mis hõlmab I tüüpi bipolaarset häiret, II tüüpi bipolaarset häiret, 10
tsüklotüümiat, Parkinsoni tõbi, Huntingtoni tõbi, dementsus, Alzheimeri tõbi,
multiinfarktne dementsus, AIDS-iga seotud dementsus, frontotemporaalne
dementsus, ajutraumaga seotud neurodegeneratsioon, insuldiga seotud
neurodegeneratsioon, ajuinfarktiga seotud neurodegeneratsioon, hüpoglükeemia
põhjustatud neurodegeneratsioon, epileptiliste hoogudega seotud neuro-15
degeneratsioon, neurotoksiinimürgistusega seotud neurodegeneratsioon, multi-
süsteemne atroofia, paranoidne, disorganiseeritud, katatoonne, diferentseerimata
või residuaalset tüüpi skisofreniformne häire, luululist tüüpi või depressiivset tüüpi
skisoafektiivne häire, luululine häire, aine tarvitamisest tingitud psüühiline häire,
alkoholi, amfetamiini, kanepi, kokaiini, hallutsinogeenide, rasvumuse, inhalantide, 20
opioidide või fentsüklidiini tarvitamisest tingitud psühhoos, paranoidset tüüpi
isiksushäire ja skisoidset tüüpi isiksushäire, kusjuures meetod hõlmab ühendi
valemiga I manustamist koguses, mis avaldab toimet nimetatud haiguste korral.
Leiutis käsitleb ka meetodit psüühiliste häirete, luululiste häirete ja ravimi
tarvitamisest tingitud psühhoosi, ärevushäirete, liigutushäirete, meeleoluhäirete, 25
neurodegeneratiivsete haiguste, rasvumuse ja ravimsõltuvuse ravimiseks,
meetod hõlmab ühendi valemiga I manustamist koguses, mis on efektiivne
PDE10 inhibeerimiseks.
Termin "alküülrühm" hõlmab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud,
küllastunud ühevalentset süsivesinikrühma, millel on hargnemata või hargnenud 30
EE-EP 1 841 757 B1 24
ahelaga osad. Alküülrühmade näited hõlmavad,kuid mitte ainult, metüül-, etüül-,
propüül-, isopropüül- ja tert-butüülrühma.
Termin "alkenüülrühm" hõlmab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud,
alküülrühmi, millel on vähemalt üks süsinik-süsinik kaksikside, kusjuures
alküülrühm on nagu määratletud eespool. Alkenüülrühma näited hõlmavad, kuid 5
mitte ainult, etenüül- ja propenüülrühma.
Termin "alkünüülrühm" hõlmab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud,
alküülrühmi, millel on vähemalt üks süsinik-süsinik kolmikside, kusjuures
alküülrühm on määratletud eespool. Alkünüülrühmade näited hõlmavad, kuid
mitte ainult, etünüül- ja 2-propünüülrühma. 10
Termin "alkoksürühm" hõlmab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud,
kasutatuna siin üksi või osana teisest rühmast, alküülrühmi, mis on seotud
hapnikuaatomiga.
Termin "alküültiorühm" hõlmab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud,
kasutatuna siin üksi või osana teisest rühmast, eespool mainitud alküülrühmi, mis 15
on seotud väävliaatomiga.
Termin "halogeen" või "halogenorühm" tähendab siin üksi või osana teisest
rühmast kasutatuna kloori, broomi, fluori ja joodi.
Termin "halogenoalküülrühm" tähendab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud,
vähemalt ühte halogenorühma, mis on seotud alküülrühmaga. Halogeno-20
alküülrühmade näited hõlmavad, kuid mitte ainult, trifluorometüül-, trifluoroetüül-,
difluorometüül- ja fluorometüülrühmi.
Termin "tsükloalküülrühm" hõlmab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud,
mittearomaatseid küllastunud tsüklilisi alküülrühmi, kusjuures alküülrühm on nagu
EE-EP 1 841 757 B1 25
määratletud eespool. Tsükloalküülrühmade näited hõlmavad, kuid mitte ainult,
tsüklopropüül-, tsüklobutüül-, tsüklopentüül-, tsükloheksüül- ja tsükloheptüülrühmi.
Termin "arüülrühm" hõlmab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud, orgaanilist
rühma, mis on saadud aromaatsest süsivesinikust ühe vesiniku eemaldamisega,
nagu fenüül-, naftüül-, indenüül- ja fluorenüülrühm. "Arüülrühm" hõlmab 5
kondenseerunud tsüklilisi rühmi, milles vähemalt üks tsüklitest on aromaatne.
Termin "heterotsükliline rühm", "heterotsükloalküülrühm" ja teised sarnased
retminid tähendavad siin kasutatuna mittearomaatseid tsüklilisi rühmi, mis
sisaldavad ühte või enamat heteroaatomit, eelistatavalt ühte kuni nelja
heteroaatomit, millest igaüks valitakse eelistatavalt hapniku, väävli ja lämmastiku 10
hulgast. Selle leiutise kohased heterotsüklilised rühmad võivad hõlmata ka
tsüklilisi süsteeme, mis on asendatud ühe või enama oksorühmaga.
Mittearomaatsete heterotsükliliste rühmade näideteks on asiridinüül-, asetidinüül-,
pürrolidinüül-, piperidinüül-, asepinüül-, piperasinüül-, 1,2,3,6-tetrahüdro-
püridinüül-, oksiranüül-, oksetanüül-, tetrahüdrofuranüül-, tetrahüdrotienüül-, 15
tetrahüdropüranüül-, tetrahüdrotiopüranüül-, morfolino-, tiomorfolino-, tioksanüül-,
pürrolinüül-, indolinüül-, 2H-püranüül-, 4H-püranüül-, dioksanüül-,
1,3-dioksolanüül-, pürasolinüül-, dihüdropüranüül-, dihüdrotienüül-, dihüdro-
furanüül-, pürasolidinüül-, imidasolinüül-, imidasolidinüül-,
3-asabitsüklo[3.1.0]heksanüül-, 3-asabitsüklo[4.1.0]heptanüül-, kinolisinüül-, 20
kinuklidinüül-, 1,4-dioksaspiro[4.5]detsüül-, 1,4-dioksaspiro[4.4]nonüül-, 1,4-di-
oksaspiro[4.3]oktüül- ja 1,4-dioksaspiro[4.2]heptüülrühm.
Termin "heteroarüülrühm" tähendab siin kasutatuna aromaatset rühma, mis
sisaldab ühte või enamat heteroaatomit (eelistatavalt hapnikku, väävlit ja
lämmastikku), eelistatavalt ühte kuni nelja heteroaatomit. "Heteroarüülrühm" on 25
mitmetsükliline rühm, mis sisaldab ühte või enamat heteroaatomit, milles
vähemalt üks rühma tsüklitest on aromaatne. Selle leiutise kohased
heteroarüülrühmad võivad hõlmata ka tsüklilisi süsteeme, mis on asendatud ühe
või enama oksorühmaga. Heteroarüülrühmad, mis sisaldavad tertsiaarset
lämmastikku, võivad olla veel asendatud hapnikuga (s.t N-oksiid). Hetero-30
EE-EP 1 841 757 B1 26
arüülrühmade näideteks on püridinüül-, püridasinüül-, imidasolüül-, pürimidinüül-,
pürasolüül-, triasolüül-, pürasinüül-, kinolüül-, isokinolüül-, tetrasolüül-, furüül-,
tienüül-, isoksasolüül-, tiasolüül-, oksasolüül-, isotiasolüül-, pürrolüül-, indolüül-,
bensimidasolüül-, bensofuranüül-, tsinnolinüül-, indasolüül-, indolisinüül-,
ftalasinüül-, triasinüül-, isoindolüül-, purinüül-, oksadiasolüül-, tiadiasolüül-, 5
furasanüül-, bensofurasanüül-, bensotiofenüül-, bensotriasolüül-, bensotiasolüül-,
bensoksasolüül-, kinasolinüül-, kinoksalinüül-, naftüridinüül-, dihüdrokinolüül-,
tetrahüdrokinolüül-, dihüdroisokinolüül-, tetrahüdroisokinolüül-, bensofurüül-,
furopüridinüül-, pürolopürimidinüül- ja asaindolüülrühm. Selguse mõttes hõlmab
termin heteroarüülrühm ka heteroarüülset struktuuri asendajas Z valemis I (s.t 10
heteroarüülset struktuuri, mis sisaldab Y).
Kui ei ole teisiti näidatud tähendab termin "üks või enam" asendajat või "vähemalt
üks" asendaja siin kasutatuna ühte kuni maksimaalset arvu asendajaid, mis on
võimalikud vastavalt kättesaadavatele sidumiskohtade arvule.
Kui ei ole teisiti näidatud, võivad kõik eespool toodud süsivesinikest pärit rühmad 15
sisaldada kuni umbes 1-20 süsinikuaatomit (nagu C1-C20-alküül-, C2-C20-alkenüül-,
C3-C20-tsükloalküül-, 3-20-lüliline heterotsükloalküül-, C6-C20-arüül-, 5-20-lüliline
heteroarüülrühm jne) või umbes 1-15 süsinikuaatomit (nagu C1-C15-alküül-,
C2-C15-alkenüül-, C3-C15-tsükloalküül-, 3-15-lüliline heterotsükloalküül-, C6-C15-
arüül-, 5-15-lüliline heteroarüülrühm jne) või umbes 1-12 süsinikuaatomit või 20
umbes 1-8 süsinikuaatomit või umbes 1-6 süsinikuaatomit.
"Neurotoksiinimürgistus" tähendab mürgistust, mis on põhjustatud neurotoksiini
poolt. Neurotoksiiniks on ükskõik milline kemikaal või aine, mis võib põhjustada
neuronite surma ja seega neuroloogilist kahjustust. Neurotoksiini näiteks on
alkohol, mis rasedate poolt kuritarvitamise korral võib põhjustada alkoholi-25
mürgistust ja neuroloogilist kahjustust, mis on tuntud kui fetaalne alkoholi-
sündroom vastsündinutel. Neurotoksiinide teised näited hõlmavad, kuid mitte
ainult, kaiinhapet, domoiinhapet ja akromeelhapet, teatud pestitsiide, nagu DDT,
teatud insektitsiide, nagu fosfaatorgaanilised ühendid, lenduvaid orgaanilisi lahus-
teid, nagu 6 süsinikuaatomiga ühendid (nt tolueen), raskmetalle (nt plii, elavhõbe, 30
EE-EP 1 841 757 B1 27
arseen ja fosfor), alumiiniumi, teatud kemikaale, mida kasutatakse relvades, nagu
Agent Orange ja närvigaas ning neurotoksilisi kasvajavastaseid aineid.
Siin kasutatuna tähendab termin "selektiivne PDE10 inhibiitor" ainet, näiteks
orgaanilist molekuli, mis inhibeerib efektiivselt PDE10 perekonna ensüümi
suuremal määral kui PDE1-9 perekonna või PDE11 perekonna ensüüme. Ühes 5
teostuses on selektiivseks PDE10 inhibiitoriks aine, näiteks orgaaniline molekul,
mille PDE10 inhibeerimise Ki väärtus on umbes üks kümnendik või väiksem Ki
väärtusest, mis ainel on ükskõik millise teise PDE ensüümi inhibeerimisel. Teiste
sõnadega, aine inhibeerib PDE10 aktiivsust samal määral kontsentratsioonides,
mis moodustab umbes ühe kümnendiku või vähem kontsentratsioonist, mis on 10
vajalik ükskõik millise teise PDE ensüümi inhibeerimiseks.
Üldiselt arvatakse, et ainet inhibeerib efektiivselt PDE10 aktiivsust, kui tema Ki
väärtus on umbes 10 µM, või alla selle, eelistatavalt umbes 0,1 µM või alla selle.
"Selektiivset PDE10 inhibiitorit" võib määratleda näiteks aine võime inhibeerida
PDE10 aktiivsust võrdlemisega tema võimega inhibeerida PDE ensüüme teistest 15
PDE perekondadest. Näiteks võib ainet testida tema võime suhtes inhibeerida
PDE10 aktiivsust, samuti PDE1A, PDE1B, PDE1C, PDE2, PDE3A, PDE3B,
PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9 ja PDE11
aktiivsust.
Termin "ravimine", nagu väljendis "haiguse ravimise meetod", tähendab haiguse, 20
mille kohta seda kasutatakse, või haiguse ühe või enama sümptomi kõrvaldamist,
leevendamist või progresseerumise pärssimist. Siin kasutatuna hõlmab termin ka,
sõltuvalt patsiendi seisundist, haiguse vältimist, sealhulgas haiguse või ükskõik
millise sellega seotud sümptomi tekkimise vältimist, samuti haiguse või selle
ükskõik millise sümptomi tõsiduse vähendamist enne selle tekkimist. "Ravimine" 25
tähendab siin kasutatuna ka haiguse kordumise vältimist.
EE-EP 1 841 757 B1 28
Näiteks "skisofreenia või skisofreniformse või skisoafektiivse häire ravimine"
hõlmab siin kasutatuna ka nimetatud häire ühe või enama sümptomi (positiivsete,
negatiivsete ja teiste kaasnevate sümptomite) ravimist, näiteks nendega
kaasnevate luulude ja/või hallutsinatsioonide ravimist. Skisofreenia, skisofreni-
formse ja skisoafektiivse häire sümptomite teised näited hõlmavad desorgani-5
seeritud kõnet, emotsionaalset tuimenemist, aloogiat, anhedooniat, emotsio-
naalset inadekvaatsust, düsfoorilist meeleolu (näiteks depressiooni, ärevuse või
raevu vormis) ja kognitiivse düsfunktsiooni mõningaid nähte.
Termin "imetaja" tähendab siin kasutatuna mis tahes imetajate klassi liiget,
sealhulgas, kuid mitte ainult, inimesi, koeri ja kasse. 10
Leiutisekohast ühendit võib manustada kas üksi või kombinatsioonis farmat-
seutiliselt vastuvõetavate kandjatega kas üksikannusena või paljude annustena.
Sobivad farmatseutilised kandjad hõlmavad inertseid lahjendeid või täiteaineid,
steriilseid vesilahuseid ja mitmesuguseid orgaanilisi lahusteid. Sellisel viisil
valmistatud ravimkoostisi võib seejärel kergesti manustada mitmesuguste 15
ravimvormidena, nagu tabletid, pulbrid, losengid, vedelad ravimvormid, siirupid,
süstelahused jms. Ravimkoostised võivad valikuliselt sisaldada täiendavaid
komponente, nagu maitseained, sideained, abiained jms. Seega võib
leiutisekohasest ühendist valmistada suukaudseks, bukaalseks, intranasaalseks,
parenteraalseks (nt intravenoosseks, intramuskulaarseks või subkutaanseks), 20
transdermaalseks (nt plaastrid) või rektaalseks manustamiseks või inhalatsiooni
või insuflatsiooni teel manustamiseks sobivad ravimvormid.
Suukaudseks manustamiseks võivad ravimkoostised olla näiteks tablettide või
kapslite vormis, mis on valmistatud tavalisel viisil koos farmatseutiliselt
vastuvõetavate abiainetega, nagu sideained (nt modifitseeritud maisitärklis, 25
polüvinüülpürrolidoon või hüdroksüpropüülmetüültselluloos), täiteained (nt laktoos,
mikrokristalne tselluloos või kaltsiumfosfaat), libiained (nt magneesiumstearaat,
talk või ränidioksiid), disintegrandid (nt kartulitärklis või naatriumtärklisglükolaat)
või märgavad ained (nt naatriumlaurüülsulfaat). Tabletid võivad olla kaetud
tehnika tasemest hästi tuntud meetoditega. Vedelad ravimvormid suukaudseks 30
EE-EP 1 841 757 B1 29
manustamiseks võivad olla näiteks lahuste, siirupite või suspensioonide vormis,
või need võivad esineda kuivtoodetena lahustamiseks enne kasutamist vees või
teises sobivas kandjas. Selliseid vedelaid ravimvorme võib valmistada tavalisel
viisil koos farmatseutiliselt vastuvõetavate lisaainetega, nagu suspendeerivad
ained (nt sorbitoolsiirup, metüültselluloos või hüdrogeenitud toidurasvad), 5
emulgaatorid (nt letsitiin või kummiaraabik), mitteveepõhised kandjad (nt
mandliõli, õliestrid või etüülalkohol) ja konservandid (nt metüül- või propüül-p-
hüdroksübensoaadid või sorbhape).
Koostis bukaalseks manustamiseks võib olla tavalisel viisil valmistatud tablettide
või losengide vormis. 10
Leiutisekohastest ühenditest võib valmistada ravimvormid parenteraalseks
manustamiseks süstimise teel, kaasa arvatud tavaliste kateteriseerimis- või
infusioonimeetoditega. Süstitavad ravimvormid võivad olla üksikannusvormides,
näiteks ampullides või mitmeannuselistes mahutites koos lisatud konservandiga.
Need võivad olla sellised ravimvormid, nagu suspensioonid, lahused või 15
emulsioonid nii õli- kui veepõhises kandjas ja võivad sisaldada abiaineid, nagu
suspendeerivad, stabiliseerivad ja/või dispergeerivad ained. Alternatiivselt võib
toimeaine olla pulbri vormis, mis lahustatakse enne kasutamist sobivas kandjas,
näiteks steriilse apürogeenses vees.
Kui on vaja saada toimeaine lahust, võib selle valmistada eraldatud sulgühendi 20
lahustamisega vees (või teises veepõhises keskkonnas) koguses, mis on piisav
patsiendile suukaudseks või parenteraalseks manustamiseks vajaliku tugevusega
lahuse saamiseks. Ühenditest võib valmistada kiiresti dispergeeruvad
ravimvormid (fast dispersing dosage forms, fddf), mis on valmistatud nii, et
vabastavad toimeaine suuõõnes. Need on valmistatud sageli, kasutades kiiresti 25
lahustuvaid želatiinil põhinevaid maatrikseid. Need ravimvormid on hästi tuntud ja
neid võib kasutada väga paljude ravimite manustamiseks. Enamikes kiiresti
dispergeeruvates ravimvormides kasutatakse kandjana või kuju andva ainena
želatiini. Tavaliselt kasutatakse želatiini ravimvormile piisava tugevuse andmiseks,
et vältida purunemist pakendamisel, kuid suhu viimisel võimaldab želatiin 30
EE-EP 1 841 757 B1 30
ravimvormil viivitamatult lahustuda. Alternatiivselt kasutatakse sama toime
saamiseks mitmesuguseid tärklisi.
Leiutisekohastest ühenditest võib valmistada rektaalseid ravimvorme, nagu
suposiidid või retentsiooniklüsmid, mis sisaldavad näiteks tavalisi suposiidialuseid
nagu kakaovõi või teised glütseriidid. 5
Intranasaalseks manustamiseks või manustamiseks inhalatsiooni teel
väljutatakse leiutisekohaseid ühendeid tavaliselt lahuste või suspensioonide
vormis mahutiga pumppihustitest, mida patsient kas pigistab või pumpab, või
aerosoolspreina survestatud mahutist või nebulisaatorist, kasutades sobivat
propellenti, näiteks diklorodifluorometaani, triklorofluorometaani, diklorotetra-10
fluoroetaani, süsinikdioksiidi või muud sobivat gaasi. Survestatud aerosooli korral
võib üksikannuse määramiseks varustada seadme mõõdetud annuse
väljutamiseks klapiga. Survestatud mahuti või nebulisaator võib sisaldada
toimeaine lahust või suspensiooni. Inhalaatoris või insuflaatoris kasutatavad
kapslid ja padrunid (valmistatud näiteks želatiinist) võib valmistada näiteks nii, et 15
need sisaldavad pulbrisegu leiutisekohasest ühendist ja sobivast pulbrialusest
nagu laktoos või tärklis.
Aerosoolpreparaadid eespool toodud haigusseisundite (nt migreeni) ravimiseks
keskmisele täiskasvanule on eelistatavalt valmistatud nii, et iga mõõdetud annus
või “pahv” sisaldab leiutisekohast ühendit 20-1000 mg. Kogu päevaannus on 20
aerosooli puhul vahemikus umbes 100 mg kuni 10 mg. Manustada võib mitu
korda päevas, näiteks 2, 3, 4 või 8 korda, manustades igal korral näiteks 1, 2 või
3 annust.
Leiutisekohase ühendi soovitatav annus suukaudseks, parenteraalseks,
rektaalseks või bukaalseks manustamiseks keskmisele täiskasvanule eespool 25
toodud haigusseisundite ravimiseks on vahemikus umbes 0,01-2000 mg,
eelistatavalt umbes 0,1-200 mg toimeainet valemiga I üksikannuse kohta, mille
võib manustada näiteks 1 kuni 4 korda päevas.
EE-EP 1 841 757 B1 31
On olemas testimismeetodid, et skriinida ainet tsüklilise nukleotiidi hüdrolüüsi
PDE10 ja teistest geeniperekondadest PDE-de poolt inhibeeriva toime suhtes.
Testis kasutatava tsüklilise nukleotiidi substraadi kontsentratsioon on 1/3 Km
kontsentratsioonist, mis võimaldab võrrelda IC50 väärtusi erinevate ensüümide
puhul. PDE aktiivsust määratakse lähistsintillatsiooni testil (scintillation proximity 5
assay, SPA) põhineva meetodiga, nagu varem on kirjeldatud (Fawcett et al.,
2000). PDE inhibiitorite toime määratakse ensüümi (PDE-d 1-11) kindla kogus
testimisega aine mitmesuguste kontsentratsioonide ja substraadi madala
kontsentratsiooni manulusel, nii et IC50 võrdub ligikaudu Ki väärtusega (cGMP või
cAMP puhul märgistamata ja [3H]-märgistatud vahekord 1 : 3 kontsentratsiooni 10
puhul 1/3 Km). ). Määramise lõppmaht viiakse määramispuhvriga (50 mM TRIS-
HCl (pH 7,5), 8,3 mM MgCl2, 1 mg/ml veiseseerumi albumiini) kuni 100 µl.
Reaktsioonid käivitatakse ensüümi lisamisega, mida on inkubeeritud 30-60
minutit temperatuuril 30 °C, saamaks < 30% substraa di muundumine, ja
lõpetatakse 50 µl ütriumsilikaadi SPA terade (Amersham) lisamisega (sisaldavad 15
3 mM märgistamata tsüklilist nukleotiidi vastavalt PDE-dele 9 ja 11). Plaadid
kaetakse uuesti kinni ja loksutatakse 20 minutit, seejärel lastakse terades settida
30 minuti jooksul pimedas ja siis loendatakse TopCount plaadilugejal (Packard,
Meriden, CT). Radioaktiivsuse ühikud võib väljendada protsendina mitte-
inhibeeritud kontrolli (100%), aktiivsusest, joonistades graafiku inhibiitori 20
kontsentratsiooni vastu ja inhibiitori IC50 väärtused võib saada, kasutades Fit
Curve Microsoft Excel’i laiendit.
Kasutades sellist testi leiti leiutisekohaste ühendite IC50 väärtus PDE10 aktiivsuse
inhibeerimisel olevat väiksem kui umbes 10 mikromooli.
See leiutis käsitleb ka ühendi valemiga I valmistamist. Käesolev leiutis esitab ka 25
ühendite valemiga I sünteesimise meetodid. Käesolev leiutis esitab näiteks
ühendi valemiga I valmistamise meetodi, mis hõlmab etappi, milles ühend
valemiga II
EE-EP 1 841 757 B1 32
viiakse reaktsiooni dimetoksümetüüldimetüülamiini ja hüdrasiiniga või asendatud
hüdrasiiniga (nt nagu R20-NHNH2, milles R20 alküülrühm).
Käesolev leiutis esitab ka ühendi valemiga I valmistamise meetodi, mis hõlmab
etappi, milles ühend valemiga III 5
viiakse reaktsiooni dimetüüloksalaadi ja hüdrasiiniga valemiga HET2-NHNH2.
Käesolev leiutis esitab ka ühendi valemiga I valmistamise meetodi, mis hõlmab
etappi, milles ühend valemiga IV
10
EE-EP 1 841 757 B1 33
viiakse reaktsiooni dimetoksümetüüldimetüülamiini ja hüdrasiiniga või asendatud
hüdrasiiniga.
Käesolev leiutis esitab ka ühendi valemiga I valmistamise meetodi, mis hõlmab
etappi, milles ühend valemiga V
5
viiakse reaktsiooni ühendiga valemiga VI
,
milles Q on hüdroksüülrühm või halogeniid.
EE-EP 1 841 757 B1 34
Leiutise üksikasjalik kirjeldus
Skeemil 1 on kujutatud leiutisekohaste pürasoolirühma ühendite valmistamine.
Asendatud fenooli alküülimine 2-metüülklorokinoliiniga annab soovitud eetri. Estri
hüdrolüüs ja töötlemine tionüülkloriidiga annab soovitud happekloriidi.
O,N-dimetüülhüdroksüülamiinvesinikkloriidi lisamine annab sidestamiseks 5
Weinrebi amiidi (Weinreb et al., Tet Lett., 1981, 22 (39), 3815). Aniooni saamine
4-pikoliini ja LDA-ga, millele järgneb Weinrebi amiidi lisamine, annab ketooni.
Ketooni võib töödelda dimetoksümetüüldimetüülamiiniga kuumutamisel tagasi-
jooksul, saamaks enaminoon-vaheühendit. Töötlemine mitmesuguste hüdrasiini-
dega annab pürasooli analoogid. Saadi kaks isomeeri mitmesugustes vahe-10
kordades. Isomeerid eraldati kristallimise, Biotage MPLC, preparatiivse TLC või
preparatiivse HPLC-ga. See reaktsiooniskeem on üldine, lähtudes nii asendatud
fenoolidest, asendatud kinoliinidest kui asendatud hüdrasiinidest.
Skeem 1
15
EE-EP 1 841 757 B1 35
Alternatiivselt võib valmistada asendatud pürasooliühendid NH-pürasooli
alküülimisega. Üheks reaktsioonitingimuseks on tseesiumkarbonaadi kasutamine
alusena koos alküülhalogeniidi kui elektrofiiliga lahustis, nagu dimetüülformamiid.
Mõned reaktsioonid vajavad kuumutamist.
Skeem 2 5
.
Nagu on kujutatud skeemil 3, võib enaminoon-vaheühendist valmistada mitme-
suguseid heterotsükleid. Pürimidiine võib valmistada kuumutamisega asendatud
formamiididega etanooli ja naatriumetoksiidi manulusel. Isoksasoole valmista-
takse enaminooni kuumutamisega hüdroksüülamiiniga metanoolis/äädikhappes. 10
Isoksasooli puhul moodustub ainult üks isomeer. Kuumutamisel aminopüroolide,
aminoimidasoolide või aminotriasoolidega võib saada 6-5 bitsüklilised süsteemid.
EE-EP 1 841 757 B1 36
Skeem 3
Vastavalt skeemile 4 võib valmistada mitmesuguseid 4-püridüülheterotsüklilisi
asendajaid. Metüülrühma sisaldavaid heterotsükleid, nagu 3,5-dimetüülisoksasool
ja metüülpüridasiin, võib deprotoonida liitiumdiisopropüülamiidiga ja lisada 5
Weinrebi amiidile (Weinreb et al., Tet Lett., 1981, 22 (39), 3815), saamaks
soovitud ketooni. Järgnev töötlemine dimetoksümetüüldimetüülamiini ja
hüdrasiiniga annab heterotsüklilised pürasoolid. Pürimidiine ja isoksasoole võib
valmistada ka nii, nagu on kirjeldatud skeemil 3.
EE-EP 1 841 757 B1 37
Skeem 4
N-püridüülpürasoole võib valmistada vastavalt skeemile 5. Lähteained ketoonid
valmistatakse fenooli alküülimisega, nagu on kujutatud skeemil 1. Ketooni
töötlemine dimetoksümetüüldimetüülamiinga, millele järgneb 4-püridüülhüdrasiini 5
lisamine (vt J. Med. Chem., 2002, 45 (24), 5397), annab soovitud ühendid. Teised
heterotsüklilised asendajad 4-püridüülühendile võib saada, kasutades sobivat
hüdrasiini.
EE-EP 1 841 757 B1 38
Skeem 5
.
Nagu on kujutatud skeemil 6, võib 3-asendatud N-püridüülpürasoolid valmistada
kirjanduses toodud meetoditega (vt J. Med. Chem., 2004, 47, 2180). Atseto-
fenooni (valmistatud vastavalt skeemile 1) töötlemine naatriummetoksiidi ja 5
dimetüüloksalaadiga annab ester-vaheühendi. 4-püridüülhüdrasiini lisamine
(vt J. Med. Chem., 2002, 45 (24), 5397) annab pürasooli, milles positsioonis 3 on
ester. Selle estri võib muundada amiidideks amiinidega hüdrolüüsimise ja sides-
tamisega. Seda võib muundada eetriteks redutseerimisega alkoholiks ja alküüli-
misega. Amiini moodustamine on võimalik amiidi moodustamisega, millele järg-10
neb redutseerimine või muundamine aldehüüdiks, seejärel toimub redutseeriv
amiinimine. Kõiki neid muundamisi võivad teostada orgaanilise keemia asja-
tundjad.
EE-EP 1 841 757 B1 39
Skeem 6
.
Bensüül-vaheühendid võib valmistada skeemil 1 toodud meetodiga. Bensüüleetri
võib eemaldada töötlemisega gaasilise vesinikuga pallaadiumkatalüsaatori manu-
lusel, nagu pallaadium/söel või pallaadiumhüdroksiid mitmesugustes lahustites. 5
Seejärel võib fenooli alküülida, kasutades bensüülkloriidi atsetoonis ja
kuumutades kaaliumkarbonaadiga. Fenooli sidestamiseks alkoholidega võib
kasutada ka Mitsunobu reaktsiooni (Hughes, D. L., The Mitsunobu Reaction.
Organic Reactions., New York, 1992, 42, 335-656).
10
EE-EP 1 841 757 B1 40
Skeem 7
.
Paljud bensüülhalogeniidid või alkoholid on kaubanduslikult saadaval või
kirjandusest tuntud. Üldine viis nende vaheühendite valmistamiseks vastava ala
asjatundjate poolt on estri, happe või aldehüüdi redutseerimine, saamaks alkoholi. 5
Üheks üldiseks meetodiks on bensüülrühma positsiooni oksüdeerimine
seleendioksiidiga, saamaks aldehüüdi, mis seejärel redutseeritakse naatrium-
boorhüdriidiga. Bensüülhalogeniidi võib saada halogeenimisega (vt Syn. Comm.,
1995, 25 (21), 3427-3434).
10
EE-EP 1 841 757 B1 41
Skeem 8
Triasooli analooge võib valmistada mitmel viisil. Üks viis on kujutatud skeemil 9.
Hüdrasiini töötlemine dimetüülformamiiddimetüülatsetaaliga, saamaks vahe-
ühendi, mida seejärel töödeldakse amiini või aniliiniga kuumutamise ja äädik-5
happe lisamisega, annab 1,2,4-triasoolid (vt Org. Lett., 2004 6 (17), 2969-2971).
Regioisomeerseid triasoole võib valmistada lähteainete funktsionaalrühmade
omavahelise vahetamisega.
EE-EP 1 841 757 B1 42
Skeem 9
Teised triasooli isomeerid võib valmistada vastavalt skeemile 10, alustades
karboksüamiididega ja töödeldes dimetüülformamiiddimetüülatsetaaliga ning
lisade seejärel aromaatsed hüdrasiin. Regioisomeerseid triasoole võib valmistada 5
lähteainete funktsionaalrühmade omavahelise vahetamisega.
Skeem 10
.
Ketooni pöördisomeeri võib valmistada vastavalt skeemile 11 (Bunting et al.,
JACS, 1988, 110, 4008.) Lähteaine aldehüüd sidestatakse fosfonaadiga, saades 10
EE-EP 1 841 757 B1 43
enaminooni. Enaminoon hüdrolüüsitakse, saades soovitud ketooni. Seejärel võib
ketooni kasutada soovitud ühendite saamiseks vastavalt skeemile 1, 2 ja 3.
Skeem 11
Skeemil 12 on toodud 4,5-diarüüloksasooli sünteesimise meetod. Kirjeldatud 5
juhul kuumutatakse 4-bensüüloksübensaldehüüdi ja 4-metüülbenseensulfiinhapet
formamiidiga, saamaks asendatud formamiidi, nagu näidatud. See muundamine
on kirjandusest tuntud (J. Med Chem., 2002, 45, 1697). Formamiidi dehüdraa-
timine POCl3-vahendatud reaktsioonis annab tosüülmetüülisotsüanaadi. Ühendi
seda rühma võib töödelda aldehüüdi ja alusega, saamaks oksasooli. Kirjeldatud 10
juhul töödeldakse tosüülmetüülisotsüanaati isonikotiinaldehüüdi ja kaalium-
karbonaadiga. Selle reaktsiooni produktiks on oksasool, millel on 4-bensüül-
oksüfenüülrühm oksasoolitsükli positsioonis 4 ja 4-püridüülasendaja positsioonis
5. Need asendajad võib asendada teiste arüülrühmadega, kasutades lihtsalt
erinevaid arüülaldehüüde reaktsioonietappides 1 ja 3. Bensüüloksürühma eemal-15
damine toimub katalüütilise hüdrogeenimise standardse meetodiga ja saadud
fenool on kergesti alküülitav töötlemisega alküülhalogeniidi, nagu 2-(klorome-
tüül)kinoliin, ja tseesiumfluoriidiga DMF-is. Meetod ei piirdu kirjeldatud juhuga,
sest fenüül- ja püridüültsüklite suhtelised positsioonid võivad muutuda ja
nimetatud tsüklid võivad sisaldada mitmesuguseid arüülrühmi, mis moodustavad 20
mitmesuguseid asendusvariante.
EE-EP 1 841 757 B1 44
Skeem 12
.
.
Skeemil 13 on toodud 4,5-asendatud oksasoolid, millel oksasoolitsükli
positsioonis 2 on asendajana alküülrühm, valmistamise meetod. Kirjeldatud juhul 5
broomitakse 1-(4-bensüüloksüfenüül)-2-püridiin-4-üületanoon töötlemisega
tavaliste meetoditega broomiga äädikhappes. Saadud α-bromoketooni
töödeldakse seejärel ammooniumatsetaadi ja naatriumatsetaadiga äädikhappes,
saades metüül-asendatud oksasoolitsükli, nagu on kirjeldatud patendikirjanduses
(WO 9513067). Metüülrühma võib asendada teiste alküülrühmadega. Näiteks 10
ammooniumetanoaadi, naatriumetanoaadi ja etaanhappe asendamine annaks
asendajana etüülrühma. Bensüüloksürühma eemaldamine toimub katalüütilise
hüdrogeenimise standardse meetodiga ja saadud fenool on kergesti alküülitav
töötlemisega alküülhalogeniidiga, nagu on kirjeldatud eespool. Meetod ei piirdu
illustreeritud juhuga, sest fenüül- ja püridüültsüklite suhtelised positsioonid võivad 15
muutuda ja nimetatud tsüklid võivad sisaldada mitmesuguseid arüülrühmi, mis
moodustavad mitmesuguseid asendusvariante.
EE-EP 1 841 757 B1 45
Skeem 13
.
Etapp 1 skeemil 14 on imiini moodustumine / heterotsükli moodustumine. Ühendit
valemiga 2A, milles R1 on alküül-, bensüül- või allüülrühm, kondenseeritakse
4-püridiinkarboksaldehüüdiga lahustis, nagu tolueen, ja kuumutatakse tagasi-5
jooksul umbes 40 tundi Dean-Starki aparaadis, mis on ühendatud vee eemal-
dajaga. Pärast tolueeni eemaldamist segatakse toorimiin tosüülmetüülisotsüaniidi
ja alusega, nagu kaaliumkarbonaat, 1,2-dimetoksüetaanist ja metanoolist koos-
nevas lahustite segus ning kuumutatakse tagasijooksul umbes 3 tundi, saades
ühendi 3A. 10
Etapp 2 skeemil 14 on fenooli dealküülimine. Kui R1 on metüülrühm, võib
dealküülimise teostada boortribromiidiga (BBr3) mitte-koordineeruvas lahustis,
nagu metüleenkloriid temperatuuril umbes 20-40 °C u mbes 3-48 tundi, ühendi 4A
saamiseks eelistatavalt umbes 24 tundi. Kui R2 on bensüülrühm, võib dealküü-
limine toimuda puhtas trifluoräädikhappes anisooliga temperatuuril umbes 75 °C 15
umbes 3-48 tundi, ühendi 4A saamiseks eelistatavalt umbes 24 tundi. Kui R1 on
allüülrühm, võib dealküülimine toimuda pallaadiumkatalüsaatoriga, nagu
dikloropallaadiumbis(trifenüülfosfiin) või pallaadiumatsetaat, eelistatavalt dikloro-
pallaadiumbis(trifenüülfosfiin), redutseeriva ainega, nagu n-butüülammoonium-
formiaat, lahustis, nagu tetrahüdrofuraan, 1,2-dikloroetaan, metüleenkloriid või 20
EE-EP 1 841 757 B1 46
alkanool, eelistatavalt 1,2-dikloroetaan, temperatuurivahemikus umbes 20-75 °C,
saades ühendi 4A.
Etapp 3 skeemil 14 on fenooli alküülimine. Ühendi 4A töötlemine alusega, nagu
kaaliumkarbonaat, naatriumkarbonaat, tseesiumkarbonaat, naatriumhüdriid või
kaaliumhüdriid, eelistatavalt tseesiumkarbonaat või naatriumhüdriid, lahustis, 5
nagu tetrahüdrofuraan, 1,2-dimetoksüetaan, N,N-dimetüülformamiid, dimetüül-
atseetamiid, N-metüülpürrolidinoon või dimetüülsulfoksiid, eelistatavalt dimetüül-
sulfoksiid või N,N-dimetüülformamiid, temperatuuril umbes 20-70 °C, e elistatavalt
temperatuuril 23 °C, umbes 3-48 tundi, eelistataval t 24 tundi, annab ühendi 1A.
Etapp 4 skeemil 14 on imidasooli deprotoonimine / elektrofiilne lõksustamine. 10
Ühendi 3A töötlemine alusega, nagu liitiumdiisopropüülamiid või liitium 2,2,6,6-
tetrametüülpiperidiin, eelistatavalt liitiumdiisopropüülamiid, lahustis, nagu tetra-
hüdrofuraan, temperatuuril umbes -78 °C kuni 0 °C, eelistatavalt temperatuuril
umbes -20 °C, umbes 5-30 minutit, eelistatavalt umb es 10 minutit, seejärel
soovitud elektrofiili R3-I lisamine annab ühendi 3B. 15
Etapp 5 skeemil 14 on fenooli dealküülimine ja samade meetodite kasutamine,
nagu on kirjeldatud etapis 2 eespool, saamaks ühendit 4B.
Etapp 6 skeemil 14 on fenooli alküülimine ja samade meetodite kasutamine, nagu
on kirjeldatud etapis 3 eespool, saamaks ühendit 1B.
20
EE-EP 1 841 757 B1 47
Skeem 14
Etapp 1 skeemil 15 on amiini atsüülimine, saamaks amiidi. Ühendit 2A, milles R1
võib olla metüül-, bensüül- või allüülrühm, töödeldakse happekloriidi või
karboksüülhappega sidestava reagendi, nagu tri-n-propüülfosfoonanhüdriid või 5
ditsükloheksüülkarbodiimiid, eelistatavalt tri-n-propüülfosfoonanhüdriid, manulusel,
aluse, nagu naatriumhüdroksiid, kaalium- või naatriumkarbonaat, trietüülamiine
või diisopropüületüülamiin, eelistatavalt diisopropüületüülamiin, manulusel,
lahustisüsteemis, nagu vesi/metüleenkloriid, vesi/etüülatsetaat, etüülatsetaat,
tetrahüdrofuraan või metüleenkloriid, eelistatavalt etüülatsetaat, temperatuuril 10
umbes 0-50 °C, eelistatavalt umbes 20-30 °C, saamak s ühendit 5A.
Etapp 2 koosneb kloorimisest, saamaks iminokloriidi, reaktsioonist amiiniga,
saamaks amidiini, seejärel töötlemisest happega, saamaks imidasooli. Ühendit
5A töödeldakse klooriva ainega, nagu PCl5/POCl3,temperatuuril umbes 120 °C
umbes 4 tundi. Klooriv aine eemaldatakse vaakumis, lisatakse liias 1,1-dietoksü-15
2-etüülamiini lahustis, nagu 2-propanool, ja segu segatakse umbes 5-24 tundi
temperatuuril umbes 23 °C. Lahusti eemaldatakse vaa kumis, lisatakse
kontsentreeritud vesinikkloriidhape ja 2-propanool ning segu kuumutatakse
temperatuuril umbes 90 °C umbes 24 tundi, saades üh ensi 6A.
Etapp 3 skeemil 15 on fenooli dealküülimine. Kui R1 on metüülrühm, võib 20
dealküülimise teostada boortribromiidiga (BBr3) mitte-koordineeruvas lahustis,
EE-EP 1 841 757 B1 48
nagu metüleenkloriid temperatuuril umbes 20-40 °C u mbes 3-48 tundi, ühendi 7A
saamiseks eelistatavalt umbes 24 tundi. Kui R2 on bensüülrühm, võib
dealküülimine toimuda puhtas trifluoräädikhappes anisooliga temperatuuril umbes
75 °C umbes 3-48 tundi, ühendi 7A saamiseks eelista tavalt umbes 24 tundi. Kui
R1 on allüülrühm, võib dealküülimine toimuda pallaadiumkatalüsaatoriga, nagu 5
dikloropallaadiumbis(trifenüülfosfiin) või pallaadiumatsetaat, eelistatavalt dikloro-
pallaadiumbis(trifenüülfosfiin), redutseeriva ainega, nagu n-butüülammoonium-
formiaat, lahustis, nagu tetrahüdrofuraan, 1,2-dikloroetaan, metüleenkloriid või
alkanool, eelistatavalt 1,2-dikloroetaan, temperatuurivahemikus umbes 20-75 °C,
saades ühendi 7A. 10
Etapp 4 skeemil 15 on fenooli alküülimine. Ühendi 7A töötlemine alusega, nagu
kaaliumkarbonaat, naatriumkarbonaat, tseesiumkarbonaat, naatriumhüdriid või
kaaliumhüdriid, eelistatavalt tseesiumkarbonaat, lahustis, nagu tetrahüdrofuraan,
1,2-dimetoksüetaan, N,N-dimetüülformamiid, dimetüülatseetamiid, N-metüül-
pürrolidinoon või dimetüülsulfoksiid, eelistatavalt dimetüülsulfoksiid, temperatuuril 15
umbes 20-70 °C, eelistatavalt temperatuuril 23 °C, umbes 3-48 tundi, eelistatavalt
24 tundi, annab ühendi 1C.
Skeem 15
Kinolüülbensaldehüüdi võib sidestada ketooniga tagasijooksul kuumutatava 20
piperidiini manulusel, saamaks soovitud olefiini. Töötlemine hüdrasiiniga annab
EE-EP 1 841 757 B1 49
NH-pürasooli. Seda võib täiendavalt töödelda naatriumhüdriidi ja elektrofiiliga,
nagu metüüljodiid, saamaks asendatud pürasoole.
Skeem 16
.
Nagu kujutatud skeemil 17, võib alküüni ja jodiidi sidestada Sonagashira 5
sidestamisega ja metüüleetrilt kaitserühma eemaldada boortribromiidiga
diklorometaanis. Fenooli alküülimine 2-klorometüülkinoliiniga vastavalt eespool
kirjeldatud meetoditele annab eelviimase vaheühendi. Töötlemine trimetüül-
silüülasiidiga suletud katseklaasis temperatuuril 70-190 °C, eelistatavalt umbes
150 °C 24-72 tundi annab soovitud triasooli. 10
Skeem 17
.
EE-EP 1 841 757 B1 50
Üldine eksperimentaalne osa
Orgaanilised lahused kuivatati magneesium- või naatriumsulfaadiga, kui ei ole
teisiti täpsustatud. Toatemperatuuri lühendiks on rt. HPLC-MS süsteem 1
koosneb Zorbax Bonus-RP™ 4,6 x 150 mm kolonnist, voolutuskiirus 1,0 ml/min,
lahusti A = MeCN, lahusti B = 0,1% sipelghappe vesilahus, lineaarne gradient A/B 5
1 : 9 kuni A/B 95 : 5 10 minutit, kasutades Hewlett-Packard 1100 HPLC süsteemi,
mis on varustatud dioodirea ja massidetektoritega. HPLC süsteemis 2 kasutati
lineaarset gradienti A/B 3 : 7 kuni A/B 95 : 5 15 minutit. Kui puhastamine
RP-HPLC-ga on näidustatud, kasutatakse Shimadzu preparatiivse HPLC seadet,
mis on varustatud X-Terra™ 50 x50 mm kolonniga, lahusti A = atsetonitriil, lahusti 10
B = vesi, mõlemad sisaldavad kas 0,1% trifluoroäädikhapet (happelised
tingimused) või 0,1% kontsentreeritud ammooniumhüdroksiidi (aluselised
tingimused), lineaarne gradient 25-85% A/B 10 minutit.
Järgnevad näited selgitavad leiutist. Kuid tuleb aru saada, et leiutis, mida on siin
täielikult kirjeldatud ja esitatud nõudluspunktides, ei piira järgnevates näidetes 15
toodud üksikasjad.
Eksperimentaalsed protseduurid
Valmistamine 1
4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülester
2-klorometüülkinoliini (2 g, 9,3 mmooli) lahusele atsetoonis (47 ml, 0,2 M) lisati 20
4-hüdroksübensoehappe metüülester (1,42 g, 1,0 ekv) ja kaaliumkarbonaat
(3,86 g, 3 ekv). Reaktsioonisegu kuumutati N2-atmosfääris temperatuuril 60 °C 16
tundi, jahutati keskkonnatemperatuurini ja valati 1 N naatriumhüdroksiidi (50 ml)/
etüülatsetaadi (100 ml) lahusesse. Kihid eraldati ja orgaaniline kiht kuivatati
magneesiumsulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage 25
EE-EP 1 841 757 B1 51
MPLC-ga, kasutades gradient-elueerimist 5-30% etüülatsetaadi/heksaaniga 40 M
kolonnis, saadi nimiühendi valge tahke ainena (1,66 g, 61%).
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,95 (M, 2H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,1, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,84 5
(s, 3 H).
MS: m/z = 294,2 (M + H).
Valmistamine 2
4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehape
4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri (500 mg, 1,7 mmooli) lahusele 10
tetrahüdrofuraanis (8,5 ml) ja metanoolis (3 ml) lisati 1 N NaOH (3,4 ml, 2 ekv).
Reaktsioonisegu segati keskkonnatemperatuuril 16 tundi. Reaktsioonisegule lisati
50 ml soolvett ja pH reguleeriti 1 N HCl-ga väärtusele 3, saades valge sademe,
mis filtriti ning kuivatati, saades nimiühendi valge tahke ainena (463 mg, 98%).
1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,81 (M, 2H), 15
7,76 (dt, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz,
1H), 7,12 (M, 2H), 5,41 (s, 2H).
MS: m/z = 280,2 (M + H).
Valmistamine 3
N-metoksü- N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiid 20
4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe lahusele (25,98 g, 93 mmooli) lisati
N2-atmosfääris 250 ml tionüülkloriidi. Reaktsioonisegu segati 3 tundi ja liigne
EE-EP 1 841 757 B1 52
tionüülkloriid eemaldati vaakumis. Happekloriid lahustati tetrahüdrofuraanis
(450 ml) ja lisati aeglaselt trietüülamiin (50 ml, 4 ekv). Lisati O,N-dimetüül-
hüdroksüülamiinvesinikkloriid (27 g, 3 ekv) ja reaktsioonisegu segati 18 tundi.
Reaktsioonisegu viidi lahusti eemaldamiseks pöördaurustisse, jaotati 1 N NaOH
ja metüleenkloriidi vahel, eraldati, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ning 5
kontsentreeriti. Toorprodukt filtriti läbi silikageeli, mida elueeriti 30-70%
etüülatsetaadi/heksaaniga, saades nimiühendi pruuni õlina (26,26 g, 87%).
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (m, 3 H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H),
7,01 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,52 (s, 3 H) 3,31 (s, 2H). 10
MS: m/z = 323,2 (M + H).
Valmistamine 4
2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül ]etanoon
Liitiumdiisopropüülamiidi (1,0 M) lahusele tetrahüdrofuraanis lisati N2-atmosfääris
tilkhaaval 4-pikoliin (7,55 ml, 5 ekv) temperatuuriga 0 °C. 30 minuti pärast jahutati 15
anioon temperatuurini -78 °C. Eraldi ümarkolvis lah ustati N-metoksü-N-metüül-4-
(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiid (5,0, 15,5 mmooli) tetrahüdrofuraanis (77 ml,
0,2 M) ja jahutati N2-atmosfääris temperatuurini -78 °C. Amiidilahusele lisati
tilkhaaval 1,2 ekv 4-pikoliin aniooni. 45 minuti pärast lisati veel 1 ekv 4-pikoliin
aniooni. Veel 30 minuti pärast lisati tilkhaaval äädikhape (40 ml) ja 20
reaktsioonisegu soojendati aeglaselt keskkonnatemperatuurini. Tahke produkt
(atsetaatsool) filtriti ning jaotati küllastunud naatriumvesinikkarbonaadi ja
diklorometaani vahel. Kihid eraldati, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja
kontsentreeriti, saades nimiühendi punakaspruuni tahke ainena(4,41 g, 80%).
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 25
8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (m,2H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61
EE-EP 1 841 757 B1 53
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H) 7,07 (m, 2H), 5,42
(s, 2H), 4,19 (s, 2H).
MS: m/z = 355,2 (M + H).
Valmistamine 5
3-dimetüülamino-2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-ü ülmetoksü)fenüül]-5
propenoon
2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanoonile (4,0 g, 11,3 mmooli)
lisati dimetoksümetüüldimetüülamiin (10 ml) ja reaktsioonisegu kuumutati
tagasijooksul 1 tund. Kontsentreerimisel saadi nimiühendi kvantitatiivne saagis,
mida kasutati järgmises etapis. 10
LC/MS: RT = 1,4 min. MS: m/z = 410,2 (M + H).
Näide 1
2-[-4-(4-püridiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
3-dimetüülamino-2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]propenooni
(9,57 g, 27 mmooli) lahusele metanoolis lisati hüdrasiinhüdraat (3,33 g, 15
40,5 mmooli) ja reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksul 1 tund. Lahusti aurustati,
saades valge tahke aine. Tahket ainet pesti vee ja etüüleetriga. Tahke aine
kristalliti ümber kuumast etanoolist/etüülatsetaadist (10 ml/g), saades 8,34 g
nimiühendit (82%).
1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,41 (m, 3 H), 8,16 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,86 (s, 20
1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H),
7,33 (m, 2H), 7,18 (m, 2H) 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,38
(s, 2H).
EE-EP 1 841 757 B1 54
MS: m/z = 379,2 (M + H).
Näide 2
2-[4-(2-metüül-4-püridiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini (1,72 g) lahusele
etanoolis (20 ml) lisati metüülhüdrasiin (3,5 ml, 1,5 ekv) ja kontsentreeritud 5
väävelhape (0,1 ml). Reaktsioonisegu segati 1 tund keskkonnatemperatuuril ja
lahusti aurustati. Reaktsioonisegu jaotati metüleenkloriidi ja küllastunud
naatriumvesinikkarbonaadi vahel. Kihid eraldati ja orgaaniline kiht kuivatati
magneesiumsulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti. Puhastamisel kromato-
graafiliselt preparatiivse HPLC-ga saadi nimiühend (väiksemas koguses esinev 10
isomeer) valge tahke ainena (0,30 g, 17%).
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (m, 3 H), 7,53 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 6,2 Hz, 2H) 5,40 (s, 2H), 3,69 (s,
3H). 15
MS: m/z = 393,3 (M + H).
Näide 3
2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini (1,72 g) lahusele
etanoolis (20 ml) lisati metüülhüdrasiin (3,5 ml, 1,5 ekv) ja kontsentreeritud 20
väävelhape (0,1 ml). Reaktsioonisegu segati 1 tund keskkonnatemperatuuril ja
lahusti aurustati. Reaktsioonisegu jaotati metüleenkloriidi ja küllastunud naatrium-
vesinikkarbonaadi vahel. Kihid eraldati ja orgaaniline kiht kuivatati magneesium-
sulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti. Puhastamisel kromatograafiliselt
EE-EP 1 841 757 B1 55
preparatiivse HPLC-ga saadi nimiühend (suuremas koguses esinev isomeer)
selge õlina (0,97 g, 56%).
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,44 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,54 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,15 (d, J = 5,0, Hz, 2H), 5
7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).
MS: m/z = 393,3 (M + H).
Näide 4
2-[4-(2-etüül-4-püridiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-10
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades etüülhüdrasiini.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,35 (bs, 2H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,9
Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,1Hz, 2H), 7,04 (m, 2H) 5,42 (s,
2H), 4,03 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 15
MS: m/z = 407,3 (M + H).
Näide 5
2-[4-(1-etüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades etüülhüdrasiini. 20
EE-EP 1 841 757 B1 56
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,35 (bs, 2H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J =
9,1Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz,
2H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,21 (bs, 2H),
7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 5,39 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,56 (t, J = 7,5 Hz,
3H). 5
MS: m/z = 407,3 (M + H).
Näide 6
Dimetüül-(2-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülm etoksü)fenüül]pürasool-1-
üül}etüül)amiin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-10
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades (2-hüdrasino-
etüül)dimetüülamiini.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,44 (dd, J = 4,6, 1,7, Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 (m 2H), 7,55 (t, J =
7,1Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,2Hz, 2H) 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 15
2H), 5,38 (s, 2H), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H).
MS: m/z = 450,4 (M + H).
Näide 7
Dimetüül-(2-{4-püridiin-4-üül-5-[4-(kinoliin-2-üülm etoksü)fenüül]pürasool-1-
üül}etüül)amiin 20
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades (2-hüdrasino-
etüül)dimetüülamiini.
EE-EP 1 841 757 B1 57
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,35 (d, J = 6,2Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,73 (m 2H), 7,57 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23
(m, 2H), 7,17 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 7,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,05 (t, J =
6,6 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,10 (s, 6H).
MS: m/z = 450,4 (M + H). 5
Näide 8
2-{4-[püridiin-4-üül-2-(2,2,2-trifluoroetüül)-2 H-pürasool-3-
üül]fenoksümetüül}kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades (2,2,2-trifluoro-10
etüül)hüdrasiini.
MS: m/z = 461,2 (M + H).
Näide 9
2-{4-[püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1 H-pürasool-3-üül]fenoksü-
metüül}kinoliin 15
2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül}kinoliini (26,5 g) lahusele
dimetüülformamiidis (140 ml) lisati 1,1,1-trifluoro-2-jodoetaan (21 ml, 2,0 ekv) ja
tseesiumkarbonaat (68,3 g, 3 ekv) ning reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril
60 °C 24 tundi. Reaktsioonisegu lahjendati veega, e kstraheeriti 3 korda metüleen-
kloriidiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja kontsentreeriti. Puhastamisel 20
kiirkromatograafiaga, elueerides 5% metanooli/70% etüülatsetaadi/heksaanidega,
saadi 20,85 g nimiühendit regioisomeeride seguna vahekorras 8 : 1. Puhasta-
misel preparatiivse HPLC-ga, elueerides atsetonitriili/metanooliga (98 : 2)
EE-EP 1 841 757 B1 58
Chiralpak AD kolonnis voolukiirusega 430 ml/min, saadi 13,4 g puhast
nimiühendit vaba alusena.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 6,2Hz, 2H), 6,98 (d, J 5
= 9,1 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,75 (q, J = 8,3 Hz, 2H).
MS: m/z = 427,1 (M + H). MS: m/z = 461,2 (M + H).
Näide 10
1-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fen üül]pürasool-1-
üül}propaan-2-ool 10
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-hüdrasino-
propaan-2-ooli.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,44 (bs, 2H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 15
(t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 2H),
5,40 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,28 (d, J =
6,2 Hz, 3H).
MS: m/z = 437,2 (M + H).
20
EE-EP 1 841 757 B1 59
Näide 11
1-{4-püridiin-4-üül-5-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fen üül]pürasool-1-
üül}propaan-2-ool
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-hüdrasino-5
propaan-2-ooli.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,37 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,57 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,20
(d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 2H), 5,42 (s,
2H), 4,17 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 10
MS: m/z = 437,3 (M + H).
Näide 12
2-[4-(2-isopropüül-4-püridiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksü-
metüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-15
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades isopropüül-
hüdrasiini.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,33 (bs, 2H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,04 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 4,31 (m, 20
1H), 1,43 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
MS: m/z = 421,2 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 60
Näide 13
2-[4-(4-püridiin-4-üülisoksasool-5-üül)fenoksümetüü l]kinoliin
2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni (200 mg, 0,56 mmooli)
kuumutati tagasijooksul dimetoksümetüüldimetüülamiinis (1 ml) 1 tund ja
kontsentreeriti. Toorprodukt lahustati metanoolis/vees (3 : 1, 4 ml) ja lisati 5
hüdroksüülamiinvesinikkloriid (43 mg, 1,1 ekv). 1 tunni pärast lisati äädikhape
(0,016 ml) ja reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksul 1 tund. Reaktsioonisegu
jahutati keskkonnatemperatuurini, valati küllastunud naatriumvesinikkarbonaadile,
ekstraheeriti metüleenkloriidiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ning
kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage MPLC 25S kolonnis, mida elueeriti 3% 10
metanooli/1% ammooniumhüdroksiidi/etüülatsetaadiga 50% heksaanides, saadi
nimiühend punakaspruuni tahke ainena (94 mg, 45%).
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,59 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,1,
1,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,28 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,05 15
(d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H).
MS: m/z = 380,2 (M + H).
Näide 14
2-[4-(5-püridiin-4-üülpürimidiin-4-üül)fenoksümetüü l]kinoliin
2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni (200 mg) kuumutati 20
tagasijooksul dimetoksümetüüldimetüülamiinis (1 ml) 1 tund ja kontsentreeriti.
Reaktsiooni toorsegu lahustati etanoolis (3 ml) ja lisati formamidiinvesinikkloriid
(90 mg, 2 ekv). Eraldi kolvis lisati naatrium (40 mg) 3 ml etanoolile ja segati 10
minutit. Reaktsioonisegule lisati naatriumetoksiidi lahus ja kuumutati tagasijooksul
1 tund. Reaktsioonisegu kontsentreeriti ja puhastati kromatograafiliselt Biotage 25
EE-EP 1 841 757 B1 61
MPLC-ga 25S kolonnis, mida elueeriti 40-100% etüülatsetaadi/heksaanidega,
saades nimiühendi (83 mg, 38%).
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,53 (m, 3H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50
(m, 1H), 7,33 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5
5,34 (s, 2H), 2,77 (s, 3H).
MS: m/z = 391,2 (M + H).
Näide 15
2-[4-(2-metüül-5-püridiin-4-üülpürimidiin-4-üül)fen oksümetüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üülpürimidiin-4-üül)fenoksü-10
metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades atseetamidiinvesinikkloriidi.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,21 (s, 1H), 8,63 (S, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,17 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,15 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,93 (d, J
= 9,1 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H). 15
MS: m/z = 405,2 (M + H).
Näide 16
2-[4-(2-metüül-6-püridiin-4-üülpürasolo[1,5-a]pürim idiin-7-üül)fenoksü-
metüül]kinoliin
3-dimetüülamino-2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül}propenooni 20
(229 mg, 0,56 mmooli) lahusele etanoolis (3 ml) lisati piperidiin (2 ekv) ja
5-metüül-2H-pürasool-3-üülamiin (108 mg, 2 ekv) ning reaktsioonisegu kuumutati
EE-EP 1 841 757 B1 62
tagasijooksul 3 tundi. Reaktsioonisegu jahutati toatemperatuurini, filtriti ning
produkti pesti etanooli ja heksaaniga, saades nimiühendi (96 mg, 39%).
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,51 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,46 (S, 1H), 8,30 (m, 1H),
8,18 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 1H),
7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,50 5
(s, 2H), 2,48 (s, 3H).
MS: m/z = 444,2 (M + H).
Näide 17
2-[4-(2-metüül-6-püridiin-4-üül-[1,2,4]triasolo[1,5 -a]pürimidiin-7-üül)fenoksü-
metüül]kinoliin 10
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(2-metüül-6-püridiin-4-üülpürasolo[1,5-a]püri-
midiin-7-üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades
5-metüül-2H-[1,2,4]triasool-3-üülamiini.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
8,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 15
1H), 7,55 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (m, 4H), 5,39 (s, 2H) 2,60 (s, 3H).
MS: m/z = 445,2 (M + H).
Valmistamine 6
2-püridasiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenü ül]etanoon
Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-20
metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid asendades 4-pikoliini
4-metüülpüridasiiniga.
EE-EP 1 841 757 B1 63
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,12 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 8,7 Hz, 2,1H),
8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 7,76 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 5,4, 2,5 Hz,
1H), 7,09 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,23 (s, 2H).
MS: m/z = 356,2 (M + H). 5
Valmistamine 7
3-dimetüülamino-2-püridasiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2 -üül-
metoksü)fenüül]propenoon
Nimiühend saadi, järgides 3-dimetüülamino-2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-
üülmetoksü)fenüül}propenooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 10
2-püridasiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni.
LC/MS: RT = 1,8 min. MS: m/z = 411,2 (M + H).
Näide 18
2-[4-(4-püridasiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
Nimiühend saadi valge tahke ainena, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-15
3-üül)fenoksümetüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-dimetüül-
amino-2-püridasiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]propenooni.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,11 (s, 1H), 9,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,34 (d,
J = 8,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,79 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05 20
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,49 (s, 2H).
MS: m/z = 380,2 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 64
Näide 19
2-[4-(1-metüül-4-püridasiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
Nimiühend saadi valge tahke ainena, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-
pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades
3-dimetüülamino-2-püridasiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]propenooni. 5
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (t,
J = 7,1 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,1 Hz, 2H),
7,24 (m, 1H), 7,02 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).
MS: m/z = 394,2 (M + H). 10
Näide 20
2-[4-(2-metüül-4-püridasiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
Nimiühend saadi valge tahke ainena, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-
pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades
3-dimetüülamino-2-püridasiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]propenooni. 15
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,75 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,1 Hz, 1H),
7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,73
(s, 3H). 20
MS: m/z = 394,2 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 65
Näide 21
2-[4-(4-pürimidiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
Nimiühend saadi valge tahke ainena, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-
3-üül)fenoksümetüül}kinoliini valmistamise meetodit ja tehes vajalikud keemilised
asendused. 5
LC/MS: RT = 1,8 min. MS: m/z = 380,2 (M + H).
Näide 22
2-[4-(4-püridasiin-3-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
Nimiühend saadi valge tahke ainena, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-
3-üül)fenoksümetüül}kinoliini valmistamise meetodit ja tehes vajalikud keemilised 10
asendused.
LC/MS: RT = 1,7 min. MS: m/z = 380,2 (M + H).
Valmistamine 8
2-(3-metüülisoksasool-5-üül)-1-[4-(kinoliin-2-üülme toksü)fenüül]etanoon
Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-15
metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid asendades 4-pikoliini
3,5-dimetüülisoksasooliga.
LC/MS: RT = 2,3 min. MS: m/z = 359,2 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 66
Valmistamine 9
3-dimetüülamino-2-(3-metüülisoksasool-5-üül)-1-[4-( kinoliin-2-
üülmetoksü)fenüül]propenoon
Nimiühend saadi, järgides 3-dimetüülamino-2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-
metoksü)fenüül}propenooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-(3-metüül-5
isoksasool-5-üül)-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni.
LC/MS: RT = 2,1 min. MS: m/z = 414,2 (M + H).
Näide 23
2-{4-[4-(3-metüülisoksasool-5-üül)-2 H-pürasool-3-üül]fenoksü-
metüül}kinoliin 10
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksü-
metüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-dimetüülamino-2-(3-
metüülisoksasool-5-üül)-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]propenooni.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,94 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 15
(t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,88 (s, 1H),
5,42 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
MS: m/z = 383,2 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 67
Näide 24
2-{4-[2-metüül-4-(3-metüülisoksasool-5-üül)-2 H-pürasool-3-üül]fenoksü-
metüül}kinoliin
Nimiühend saadi valge tahke ainena, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-
pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 5
3-dimetüülamino-2-(3-metüülisoksasool-5-üül)-1-[4-(kinoliin-2-
üülmetoksü)fenüül]propenooni.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,89 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,28
(s, 1H), 7,26 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,45 (s, 2H), 3,71 (s, 10
3H), 2,16 (s, 3H).
MS: m/z = 397,2 (M + H).
Näide 25
2-{4-[1-metüül-4-(3-metüülisoksasool-5-üül)-1 H-pürasool-3-üül]fenoksü-
metüül}kinoliin 15
Nimiühend saadi valge tahke ainena, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-
pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades
3-dimetüülamino-2-(3-metüülisoksasool-5-üül)-1-[4-(kinoliin-2-
üülmetoksü)fenüül]propenooni.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 20
7,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,54 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,48 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,81 (s,
1H), 5,41 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
EE-EP 1 841 757 B1 68
MS: m/z = 397,2 (M + H).
Näide 26
2-{4-[2-metüül-5-(3-metüülisoksasool-5-üül)pürimidi in-4-üül]fenoksü-
metüül}kinoliin
Nimiühend saadi vesinikkloriidsoolana, järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üülpürimidiin-4-5
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades atseetamidiin-
vesinikkloriidi ja 3-dimetüülamino-2-(3-metüülisoksasool-5-üül)-1-[4-(kinoliin-2-
üülmetoksü)fenüül]propenooni.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,87 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 10
1H), 7,53 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,1 Hz, 2H),
5,79 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
MS: m/z = 409,2 (M + H).
Valmistamine 10
1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanoon 15
2-klorometüülkinoliini (2,5 g, 14 mmooli) lahusele atsetoonis (47 ml) lisati
4-hüdroksüatsetofenoon (1,92 g, 1,0 ekv) ja kaaliumkarbonaat (2,5 g, 2 ekv).
Reaktsioonisegu kuumutati N2-atmosfääris temperatuuril 60 °C 16 tundi, jahutati
keskkonnatemperatuurini ja valati 1 N naatriumhüdroksiidi (50 ml)/etüülatsetaadi
(100 ml) lahusesse. Kihid eraldati ja orgaaniline kiht kuivatati magneesium-20
sulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage MPLC-ga, kasutades
gradient-elueerimist 5-40% etüülatsetaadi/heksaaniga 40 M kolonnis, saadi
nimiühend valge tahke ainena (2,75 g, 71%).
EE-EP 1 841 757 B1 69
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,91 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 8,3, 1,3, 1H), 7,73 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 2,51 (s, 3 H).
MS: m/z = 278,3 (M + H).
Valmistamine 11 5
3-dimetüülamino-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül] propenoon
1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni (1,0 g, 3,61 mmooli) segati
dimetoksümetüüldimetüülamiinis (5 ml) ja kuumutati tagasijooksul 18 tundi.
Reaktsioonisegu jahutati toatemperatuurini ja moodustus punakaspruun sade.
See filtriti ja pesti etüüleetriga, saades nimiühendi (840 mg, 71%). 10
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,91 (m, 2H),
7,84 (m, 2H), 7,75 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,77
(d, J = 12,0, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,07 (bs, 3 H), 2,84 (bs, 3H).
MS: m/z = 333,3 (M + H).
Näide 27 15
2-[4-(2-püridiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
3-dimetüülamino-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]propenooni (46 mg) lahusele
etanoolis (0,7 ml) lisati vesi (0,7 ml), äädikhape (0,05 ml) ja 4-püridüülhüdrasiin
(25 mg, 1 ekv). Reaktsioonisegu kuumutati 3 tundi temperatuuril 100 °C, jahutati
toatemperatuurini, valati 1 N NaOH-sse, ekstraheeriti kloroformiga, kuivatati 20
magneesiumsulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage MPLC
25S kolonnis, mida elueeriti 20-80% etüülatsetaadi/heksaaniga, saadi nimiühend
punakaspruuni tahke ainena (31 mg, 61%).
EE-EP 1 841 757 B1 70
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,51 (bs, 2H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J =
8,7, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J
= 7,1, 1H), 7,32 (bs, 2H), 7,19 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 6,6, 2H), 5,40 (s,
2H), 6,45 (s, 1H), 5,42 (s, 2H).
MS: m/z = 379,2 (M + H). 5
Näide 28
2-[4-(3-metüül-5-püridiin-4-üül[1,2,4]triasool-4-üü l)fenoksümetüül]kinoliin
Isonikotiinhüdrasiidi (1,04 g, 1,12 ekv) lahusele atsetonitriilis (30 ml) lisati
N,N-dimetüülatseetamiiddimetüülatsetaal (1,1 ekv) ja reaktsioonisegu kuumutati
3 tundi temperatuuril 50 °C. Reaktsioonisegu jahuta ti keskkonnatemperatuurini ja 10
kontsentreeriti. Lisati 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüülamiin (1,70 g) koos
äädikhappega (30 ml) ja reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksul 3 tundi ning
jahutati keskkonnatemperatuurini. Reaktsioonisegu kontsentreeriti pöördaurustil
ja puhastati CombiFlash MPLC-ga, saades nimiühendi punakaspruuni tahke
ainena (56%). 15
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,51 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,08 (d, J = 8,7, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,1, 1H), 7,29 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9,1 Hz, 2H),
7,12 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
MS: m/z = 394,3 (M + H). 20
EE-EP 1 841 757 B1 71
Valmistamine 12
4-bensüüloksü- N-metoksü- N-metüülbensamiid
Nimiühend saadi vahaja tahke ainena, järgides N-metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-
üülmetoksü)bensamiidi valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-bensüüloksü-
bensoehapet. 5
MS: m/z = 272,3 (M + H).
Valmistamine 13
1-(4-bensüüloksüfenüül)-2-püridiin-4-üületanoon
Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-
metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-bensüüloksü-10
N-metoksü-N-metüülbensamiidi.
MS: m/z = 304,2 (M + H).
Valmistamine 14
4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1-metüül-1 H-pürasool-4-üül]püridiin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-15
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-(4-bensüül-
oksüfenüül)-2-püridiin-4-üületanooni.
MS: m/z = 342,2 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 72
Valmistamine 15
4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenool
4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1-metüül-1H-pürasool-4-üül]püridiini (1,28 g) lahusele
etanoolis (50 ml)/etüülatsetaadis (50 ml) lisati Parri anumas pallaadiumhüdroksiid
(500 mg). Rõhk Parri anumas reguleeriti väärtusele 275,6 kPa (40 psi) ja anumat 5
loksutati loksutil 6 tundi. Reaktsioonisegu filtriti ja kontsentreeriti. Puhastamisel
kromatograafiliselt Biotage MPLC-ga, elueerides metanooli (1-7%) / kloroformiga,
saadi nimiühend (860 mg, 91%).
1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 9,53 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,15 (m, 4H),
6,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H). 10
MS: m/z = 252,2 (M + H).
Näide 29
2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoksaliin
4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenooli (50 mg) lahusele dioksaa-
nis (2 ml) lisati trifenüülfosfiin (84 mg), kinoksaliin-2-üülmetanool (48 mg) ja 15
di-tert-butüülasadikarboksülaat (73 mg) ning reaktsioonisegu kuumutati tempera-
tuuril 60 °C 18 tundi. Reaktsioonisegu valati 1 N N aOH-sse, ekstraheeriti 3 korda
metüleenkloriidiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja kontsentreeriti.
Puhastamisel kromatograafiliselt Biotage MPLC-ga saadi nimiühend
(54 mg, 67%). 20
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,09 (s, 1H), 8,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,10 (m, 2H),
7,77 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,01
(d, J = 8,7, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).
EE-EP 1 841 757 B1 73
MS: m/z = 394,4 (M + H).
Näide 30
7-kloro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-
metüül]kinoliinvesinikkloriid
Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri 5
valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-
3-üül)fenooli ja 7-kloro-2-klorometüülkinoliini.
1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,66 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,47 (d, J =
8,3, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,12
(d, J = 8,7, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,90 (s, 3 H). 10
MS: m/z = 427,1 (M + H).
Näide 31
6-fluoro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-
metüül]kinoliinvesinikkloriid
Nimiühend saadi, järgides 7-kloro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-15
üül)fenoksümetüül]kinoliinvesinikkloriidi valmistamise meetodit, kuid kasutades
2-klorometüül-6-fluorokinoliini.
1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,67 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,42 (d, J =
8,3, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,12
(d, J = 8,7, 2H), 5,37 (s, 2H), 3,91 (s, 3 H). 20
MS: m/z = 411,2 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 74
Valmistamine 16
3-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe kinol iin-2-üülmetüülester
Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri
valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-fluoro-4-hüdroksübensoehapet.
MS: m/z = 439,0 (M + H). 5
Valmistamine 17
3-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehape
Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe valmistamise
meetodit, kuid kasutades 3-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe kinoliin-
2-üülmetüülestrit. 10
MS: m/z = 298,2 (M + H).
Valmistamine 18
3-fluoro- N-metoksüül- N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiid
Nimiühend saadi, järgides N-metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bens-
amiidi valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-fluoro-4-(kinoliin-2-üül-15
metoksü)bensoehapet.
MS: m/z = 341,2 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 75
Valmistamine 19
1-[3-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-2-püri diin-4-üületanoon
Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-
metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-fluoro-N-
metoksüül-N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiidi. 5
MS: m/z = 373,1 (M + H).
Näide 32
2-[2-fluoro-4-(4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksü-
metüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-[3-fluoro-4-(kinoliin-2-10
üülmetoksü)fenüül]-2-püridiin-4-üületanooni.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (bs, 2H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,54 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,07 (m, 2H),
5,42 (s, 2H).
MS: m/z = 397,0 (M + H). 15
EE-EP 1 841 757 B1 76
Näide 33
2-[2-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-
metüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-[3-fluoro-4-5
(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-2-püridiin-4-üületanooni.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,16
(m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
MS: m/z = 411,0 (M + H). 10
Valmistamine 20
2,3-difluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe k inoliin-2-üülmetüül-
ester
Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri
valmistamise meetodit, kuid kasutades 2,3-difluoro-4-hüdroksübensoehapet. 15
MS: m/z = 457,1 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 77
Valmistamine 21
2,3-difluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehape
Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe valmistamise
meetodit, kuid kasutades 2,3-difluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe
kinoliin-2-üülmetüülestrit. 5
MS: m/z = 316,1 (M + H).
Valmistamine 22
2,3-difluoro- N-metoksü- N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiid
Nimiühend saadi, järgides N-metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-üül-
metoksü)bensamiidi valmistamise meetodit, kuid kasutades 2,3-difluoro-4-10
(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehapet.
MS: m/z = 359,1 (M + H).
Valmistamine 23
1-[2,3-difluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-2- püridiin-4-üületanoon
Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-15
metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 2,3-difluoro-N-
metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiidi.
MS: m/z = 391,1 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 78
Näide 34
2-[2,3-difluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-
metüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-[2,3-difluoro-5
4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-2-püridiin-4-üületanooni.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,44 (bs, 2H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (t, J = 7,9
Hz, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 5,48 (s, 2H).
MS: m/z = 429,1 (M + H). 10
Valmistamine 24
2-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe kinol iin-2-üülmetüülester
Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri
valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-fluoro-4-hüdroksübensoehapet.
MS: m/z = 439,0 (M + H). 15
Valmistamine 25
2-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksüül)bensoehape
Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe valmistamise
meetodit, kuid kasutades 2-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe kinoliin-
2-üülmetüülestrit. 20
EE-EP 1 841 757 B1 79
MS: m/z = 298,2 (M + H).
Valmistamine 26
2-fluoro- N-metoksü- N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiid
Nimiühend saadi, järgides N-metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-üül-
metoksü)bensamiidi valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-fluoro-4-(kinoliin-2-5
üülmetoksüül)bensoehapet.
MS: m/z = 341,2 (M + H).
Valmistamine 27
1-{2-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül}-2-püri diin-4-üületanoon
Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-10
metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-fluoro-N-
metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiidi.
MS: m/z = 373,0 (M + H).
Näide 35
2-[3-fluoro-4-(4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin 15
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksü-
metüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-{2-fluoro-4-(kinoliin-2-
üülmetoksü)fenüül}-2-püridiin-4-üületanooni.
EE-EP 1 841 757 B1 80
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 10,9,
2H), 5,38 (s, 2H).
MS: m/z = 397,2 (M + H). 5
Valmistamine 28
4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensaldehüüd
Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri
valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-hüdroksübensaldehüüdi.
MS: m/z = 264,2 (M + H). 10
Valmistamine 29
1-püridiin-4-üül-2-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül ]etanoon
4-püridiinkarboksaldehüüdi (10,8 g) lahusele 2-propanoolis (50 ml) lisati aniliin
(9,3 g). 15 minuti pärast filtriti fenüülpüridiin4-üülmetüleenamiini produkt (68%) ja
kasutati puhastamata. Imiini lahusele etanoolis (35 ml) lisati difenüülfosfit (13,1 ml) 15
ja segati 1 tund. Lisati etüüleeter (200 ml) ja fenüülaminopüridiin-4-üülmetüül-
fosfoonhappe difenüülester (5,06 g) eraldati filtrimisega. Fosfoonhappe estrit
(0,98 g) THF-is (25 ml) segati N2-atmosfääris temperatuuril -40 °C. Lisati
KOH/metanooli lahus (0,146 g/10%) ja seejärel 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bens-
aldehüüd (0,62 g). Reaktsiooni toorsegu soojendati 1 tunniks keskkonna-20
temperatuurini ja kontsentreeriti. Toorprodukti segati atsetonitriilis (1 ml)/1 ml
kontsentreeritud HCl-s 1 tund, reaktsioon lõpetati küllastunud naatriumvesinik-
karbonaadiga, ekstraheeriti kloroformiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti
ning kontsentreeriti. Puhastamisel CombiFlash MPLC-ga saadi nimiühend.
EE-EP 1 841 757 B1 81
MS: m/z = 355,1 (M + H).
Näide 36
2-[4-(5-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin
1-püridiin-4-üül-2-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni (168 mg) kuumutati
tagasijooksul dietoksümetüüldimetüülamiinis (1 ml) 2 tundi. Reaktsioonisegu 5
kontsentreeriti ja lahustati metanoolis (1 ml), lisati hüdrasiinhüdraat (0,023 ml)
ning reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 65 °C 1 tund. Reaktsioonisegu
kontsentreeriti ja puhastati kromatograafiliselt CombiFlash MPLC-ga, saades
nimiühendi (90%).
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,37 (bs, 2H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 10
8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (m, 1H),
7,36 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H).
MS: m/z = 379,2 (M + H).
Näide 37
2-[4-(1-metüül-5-püridiin-5-üül-1 H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin 15
Järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üül-1H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliini valmista-
mise meetodit, kuid kasutades metüülhüdrasiini, saadi nimiühend ja 2-[4-(1-
metüül-3-püridiin-4-üül-1H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,66 (bs, 2H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,1 20
Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,32 (s,
2H), 3,80 (s, 3H).
EE-EP 1 841 757 B1 82
MS: m/z = 393,2 (M + H).
Näide 38
2-[4-(1-metüül-3-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin
Järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üül-1H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliini valmista-
mise meetodit, kuid kasutades metüülhüdrasiini, saadi nimiühend ja 2-[4-(1-5
metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,49 (bs, 2H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,42
(m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s,
2H), 3,95 (s, 3H). 10
MS: m/z = 393,2 (M + H).
Näide 39
2-metüül-1-(4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülme toksü)fenüül]pürasool-1-
üül)propaan-2-ool
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-15
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-hüdrasino-2-
metüülpropaan-2-ooli.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d,
J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 20
7,17 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 1,23 (s, 2H).
EE-EP 1 841 757 B1 83
MS: m/z = 451,2 (M + H).
Näide 40
2-metüül-1-{4-püridiin-4-üül-5-[4-(kinoliin-2-üülme toksü)fenüül]pürasool-1-
üül}propaan-2-ool
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-5
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-hüdrasino-2-
metüülpropaan-2-ooli.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,37 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
8,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,72
(m, 1H), 7,17 (m, 4 H), 7,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H) 3,89 (s, 2H), 1,04 (s, 10
6H).
MS: m/z = 451,2 (M + H).
Näide 41
(R)-1-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)f enüül]pürasool-1-
üül}propaan-2-ool 15
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades
(R)-1-hüdrasinopropaan-2-ooli.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,42 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 20
7,61 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 13,6, 2,5 Hz, 1H), 4,03 (dd,
J = 13,6, 7,9 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
EE-EP 1 841 757 B1 84
MS: m/z = 437,2 (M + H).
Näide 42
(S)-1-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)f enüül]pürasool-1-
üül}propaan-2-ool
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-5
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades
(S)-1-hüdrasinopropaan-2-ooli.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,42 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,61 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,7 10
Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 13,6, 2,5 Hz, 1H), 4,03 (dd,
J = 13,6, 7,9 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
MS: m/z = 437,2 (M + H).
Näide 43
2-[4-(1-isopropüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-15
üül)fenoksümetüül]kinoliin
2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini (0,075 g) lahusele
dimetüülformamiidis (2 ml) lisati tseesiumkarbonaat (0,098 g) ja 2-jodopropaan
(0,030 ml) ning reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 60 °C 72 tundi.
Reaktsioonisegu valati vette ja ekstraheeriti metüleenkloriidiga, kuivatati 20
magneesiumsulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti. Puhastamisel preparatiivse
TLC-ga, elueerides 2% metanooli / 1% küllastunud ammooniumhüdroksiidi/67%
etüülatsetaadi / 30% heksaaniga, saadi nimiühend (60 mg).
EE-EP 1 841 757 B1 85
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,43 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,51 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,6 Hz,
6H). 5
MS: m/z = 421,2 (M + H).
Näide 44
2-[4-(1-isobutüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-isopropüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-jodo-2-10
metüülpropaani.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,44 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52
(m, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s,
2H), 3,93 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,29 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 15
MS: m/z = 435,2 (M + H).
Näide 45
2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-
metüül][1,8]naftüridiin
4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenooli (72 mg) lahusele 20
dioksaanis (1,5 ml) lisati trifenüülfosfiin (121 mg), [1,8]naftüridiin-2-üülmetanool
(69 mg) ja di-tert-butüüldiasakarboksalaat (106 mg) ning reaktsioonisegu
kuumutati temperatuuril 60 °C 24 tundi. Reaktsiooni segu valati 1 N NaOH-sse,
EE-EP 1 841 757 B1 86
ekstraheeriti metüleenkloriidiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga ja kontsentreeriti.
Puhastamisel preparatiivse TLC-ga, elueerides 15% metanooli/70% etüül-
atsetaadi/15% heksaanidega, saadi nimiühend (9,8 mg).
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,13 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,8 Hz,
2H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 5
1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,37 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 6,2 Hz, 2H),
7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,94 (s, 3 H).
MS: m/z = 394,0 (M + H).
Valmistamine 30
4-(2-kinoliin-2-üületüül)bensoehappe metüülester 10
4-[trifenüülfosfanüül)metüül]bensoehappe metüülestri (1,87 g) lahusele THF-is
(16 ml) lisati N2-atmosfääris temperatuuril 0 °C naatriumhüdriid (16 5 mg, 60%).
30 minuti pärast lisati kinoliin-2-karbaldehüüd (0,50 g) ja reaktsioonisegu segati
keskkonnatemperatuuril 2 tundi. Reaktsioonisegu kustutati soolveega,
ekstraheeriti kloroformiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja kontsent-15
reeriti, saades tooralkeeni. Toorprodukt asetati loksutatavasse Parri seadmesse,
mis sisaldas etanooli (15 ml) katalüsaatorit pallaadiumhüdroksiidi (200 mg) ja
loksutati H2-atmosfääris rõhul 68,9 kPa (10 psi). 40 minuti pärast filtriti
reaktsioonisegu läbi tseliidikihi ja kontsentreeriti. Puhastamisel kromatograafiliselt
Biotage MPLC-ga, elueerides 10-20% etüülatsetaadi/heksaaniga, saadi 20
nimiühend.
MS: m/z = 292,1 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 87
Valmistamine 31
4-(2-kinoliin-2-üületüül)bensoehape
4-(2-kinoliin-2-üületüül)bensoehappe metüülestri (680 mg) lahusele THF-is
(11 ml) / metanoolis (3 ml) lisati 1 N naatriumhüdroksiidi lahus (4,67 ml).
Reaktsioonisegu segati 4 tundi ja pH reguleeriti väärtusele 3. Valge tahke aine 5
filtriti, saades nimiühendi (550 mg, 86%).
MS: m/z = 278,1 (M + H).
Valmistamine 32
N-metoksü- N-metüül-4-(2-kinoliin-2-üületüül)bensamiid
4-(2-kinoliin-2-üületüül)bensoehappe (530 mg) lahusele 5 ml dioksaanis / 5 ml 10
atsetonitriilis lisati trietüülamiin (0,60 ml) ja O,N-dimetüülhüdroksüülamiin-
vesinikkloriid (240 mg). 72 tunni pärast valati reaktsioonisegu 1 N naatrium-
hüdroksiidi lahusesse ja ekstraheeriti kloroformiga, kuivatati magneesium-
sulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti. Puhastamisel kromatograafiliselt Biotage
MPLC-ga, elueerides 20-50% etüülatsetaadiga, saadi nimiühend (516 mg, 88%). 15
MS: m/z = 321,1 (M + H).
Valmistamine 33
2-püridiin-4-üül-1-[4-(2-kinoliin-2-üületüül)fenüül ]etanoon
Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-
metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades N-metoksü-N-20
metüül-4-(2-kinoliin-2-üületüül)bensamiidi.
EE-EP 1 841 757 B1 88
MS: m/z = 353,1 (M + H).
Näide 46
2-{2-[4-(4-püridiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenüül]etüül}kinoliin
2-püridiin-4-üül-1-[4-(2-kinoliin-2-üületüül)fenüül]etanoonile (53 mg) lisati 3 ml
dietoksümetüüldimetüülamiini ja reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 100 °C. 5
3 tunni pärast kontsentreeriti reaktsioonisegu ning lisati metanool (3 ml) ja
hüdrasiin (0,02 ml). Reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 60 °C 3 tundi ja
kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage MPLC-ga, elueerides 1-3% metanooli/
0,5% küllastunud ammooniumhüdroksiidiga kloroformis, saadi nimiühend.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 10
7,80 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,1 Hz,
1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H),
3,22 (m, 2H).
MS: m/z = 377,1 (M + H).
Näide 47 15
2-{2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenüül]etüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-{2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-
üül)fenüül]etüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades metüülhüdrasiini.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,06 (t, J = 10,4 Hz, 2H),
7,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (t, J = 9,1 Hz, 20
1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,20 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H),
3,31 (m, 2H), 3,18 (m, 2H).
EE-EP 1 841 757 B1 89
MS: m/z = 391,0 (M + H).
Valmistamine 34
2-(2-kloropüridiin-4-üül)-1-[4-(kinoliin-2-üülmetok sü)fenüül]etanoon
Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-
metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-kloro-4-5
metüülpüridiini.
MS: m/z = 389,0 (M + H).
Näide 48
2-{4-[4-(2-kloropüridiin-4-üül)-1 H-pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-{2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-10
üül)fenüül]etüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-(2-kloropüridiin-
4-üül)-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,23 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (t,
J = 7,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,05 (m, 4H), 5,40 (s, 2H). 15
MS: m/z = 413,1 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 90
Näide 49
2-{4-[4-(2-kloropüridiin-4-üül)-1-metüül-1 H-pürasool-3-
üül]fenoksümetüül}kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-{2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-
üül)fenüül]etüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades metüülhüdrasiini 5
ja 2-(2-kloropüridiin-4-üül)-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,19 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (t,
J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 5,40 (s, 2H),
3,95 (s, 3H). 10
MS: m/z = 427,0 (M + H).
Näide 50
2-{4-[1-metüül-4-(2-metüülpüridiin-4-üül)-1 H-pürasool-3-üül]fenoksü-
metüül}kinoliin
2-{4-[4-(2-kloropüridiin-4-üül)-1-metüül-1H-pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoliini 15
(100 mg) lahusele dioksaanis (1,2 ml) lisati metüülboroksiin (0,066 ml),
pallaadiumtetrakis (41 mg) ning 2 N naatriumkarbonaadi lahus (0,234 ml).
Reaktsioonisegu kuumutati 8 tundi temperatuuril 100 °C, valati 1 N NaOH-sse,
ekstraheeriti kloroformiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ning
kontsentreeriti. Puhastamisel preparatiivse TLC-ga, elueerides 3% metanooli/ 20
0,5% küllastunud ammooniumhüdroksiidi / 80% etüülatsetaadiga heksaanides,
saadi produkt vaba alusena. Produkti segati etüülatsetaadis ja lisati 2 ekv
merivaikhapet, saades valge sademe, mis filtriti, saades nimiühendi valge tahke
suktsinaatsoolana (20 mg).
EE-EP 1 841 757 B1 91
1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 5,0 Hz, 2H),
8,07 (s, 1H), 8,00 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,77 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,60 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,03 (m, 3 H), 6,92 (m, 1H),
5,35 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,37 (s, 4H), 2,31 (s, 3H).
MS: m/z = 407,0 (M + H). 5
Näide 51
Dimetüül-(4-{1-metüül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)f enüül]-1 H-pürasool-4-
üül}püridiin-2-üül)amiin
2-{4-[4-(2-kloropüridiin-4-üül)-1-metüül-1H-pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoliini
(100 mg) lahusele dimetüülformamiidis (1 ml) lisati dietanoolamiin (0,035 ml) ja 10
reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 130 °C 72 t undi. Reaktsioonisegu valati
vette ja ekstraheeriti etüüleetriga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ning
kontsentreeriti. Puhastamisel preparatiivse TLC-ga, elueerides 60% etüül-
atsetaadi/heksaaniga, saadi nimiühend vaba alusena. Produkti segati
etüülatsetaadis ja lisati 1 ekv merivaikhapet. 18 tunni pärast filtriti valge sade, 15
saades suktsinaatsoola (24 mg).
1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (m, 2H),
7,90 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,31
(d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,37 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,84 (s,
3H), 2,80 (s, 6H), 2,37 (s, 4H). 20
MS: m/z = 436,0 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 92
Valmistamine 35
3-dimetüülamino-1-püridiin-4-üülpropenoon
1-püridiin-4-üületanoonile (1,62 g) lisati N,N-dimetüülformamiiddietüülatsetaal
(10 ml) ja reaktsioonisegu kuumutati temperatuurini 120 °C 2 tundi ning
kontsentreeriti, saades nimiühendi. 5
MS: m/z = 177,0 (M + H).
Valmistamine 36
4-[2-(4-bensüüloksüfenüül)-2 H-pürasool-3-üül]püridiin
3-dimetüülamino-1-püridiin-4-üülpropenooni (590 mg) lahusele metanoolis (10 ml)
lisati äädikhape (0,5 ml) ja (4-bensüüloksüfenüül)hüdrasiinvesinikkloriid (836 mg) 10
ning reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 60 °C 6 tundi. Reaktsioonisegu
valati küllastunud naatriumvesinikkarbonaati, ekstraheeriti etüülatsetaadiga,
kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja kontsentreeriti. Puhastamisel
CombiFlash MPLC-ga saadi nimiühend (795 mg).
MS: m/z = 328,1 (M + H). 15
Valmistamine 37
4-(5-püridiin-4-üülpürasool-1-üül)fenool
4-[2-(4-bensüüloksüfenüül-2H-pürasool-3-üül]püridiini (610 mg) lahusele etüül-
atsetaadis (15 ml) / etanoolis (15 ml) lisati pallaadiumhüdroksiid (20%, 343 mg).
Reaktsioonisegu pandi loksutatavasse Parri seadmesse gaasilise H2 rõhuga 20
310,05 kPa (45 psi) ja loksutati 18 tundi. Reaktsioonisegu filtriti läbi tseliidikihi ja
EE-EP 1 841 757 B1 93
kontsentreeriti. Puhastamisel Chromatotron’iga (2 mm silikageel, 5%
metanool/kloroform) saadi nimiühend (259 mg).
MS: m/z = 238,1 (M + H).
Näide 52
2-[4-(5-püridiin-4-üülpürasool-1-üül)fenoksümetüül] kinoliin 5
4-(5-püridiin-4-üülpürasool-1-üül)fenooli (82 mg) lahusele atsetoonis lisati
kaaliumkarbonaat (153 mg) ja 2-klorometüülkinoliin (95 mg) ning reaktsioonisegu
kuumutati temperatuuril 60 °C 18 tundi. Reaktsiooni segu valati soolvette ja
ekstraheeriti etüülatsetaadiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ning
kontsentreeriti. Puhastamisel CombiFlash MPLC-ga saadi nimiühend (91 mg). 10
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,51 (m, 2H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57
(m, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,1 Hz, 2H),
6,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H).
MS: m/z = 379,0 (M + H). 15
Näide 53
2-[4-(3-metüül-5-püridiin-4-üülpürasool-1-üül)fenok sümetüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üülpürasool-1-üül)fenoksü-
metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades (1,1-dimetoksü-
etüül)dimetüülamiini. 20
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,49 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz,
EE-EP 1 841 757 B1 94
1H), 7,54 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J =
9,1 Hz, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
MS: m/z = 393,4 (M + H).
Valmistamine 38
3-kloro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüül ester 5
Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri
valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-kloro-4-hüdroksübensoehappe metüül-
estrit.
MS: m/z = 328,0 (M + H).
Valmistamine 39 10
3-kloro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehape
Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe valmistamise
meetodit, kuid kasutades 3-kloro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüül-
estrit.
m/z = 314,0 (M + H). 15
EE-EP 1 841 757 B1 95
Valmistamine 40
3-kloro- N-metoksü- N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiid
Nimiühend saadi, järgides N-metoksü-N-metüül-4-(2-kinoliin-2-üül-
etüül)bensamiidi valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-kloro-4-(kinoliin-2-
üülmetoksü)bensoehapet. 5
m/z = 356,9 (M + H).
Valmistamine 41
1-[3-kloro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-2-pürid iin-4-üületanoon
Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-
metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-kloro-N-10
metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiidi.
m/z = 389,0 (M + H).
Näide 54
2-[2-kloro-4-(4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-{2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-15
üül)fenüül]etüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-[3-kloro-4-
(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-2-püridiin-4-üületanooni.
1H-TMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,37 (m, 4 H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J =
8,3 Hz, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,21 (m, 1H),
5,44 (s, 2H). 20
EE-EP 1 841 757 B1 96
MS: m/z = 413,0 (M + H).
Näide 55
2-[2-kloro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-
metüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-{2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-5
üül)fenüül]etüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades metüülhüdrasiini
ja 1-[3-kloro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-2-püridiin-4-üületanooni.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (m,
1H), 7,56 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10
5,46 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
MS: m/z = 427,1 (M + H).
Valmistamine 42
4-(4-püridiin-4-üül-4 H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenool
4-metoksü-N-püridiin-4-üülbensamiidi (75 mg) lahusele POCl3-s (3 ml) lisati PCl5 15
(68 mg) ja reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksul 5 tundi. Reaktsioonisegu
kontsentreeriti ja lahustati dimetüülformamiidis (2 ml), lisati sipelghappe hüdrasiid
(5 ekv, 100 mg) ning segati 2 tundi. Reaktsioonisegu kontsentreeriti, lahjendati
2-propanooliga (3 ml) ja lisati 0,25 ml kontsentreeritud HCl-i. Reaktsioonisegu
segati 18 tundi, kustutati 1 N NaOH-ga, ekstraheeriti diklorometaaniga, kuivatati 20
magneesiumsulfaadiga ja kontsentreeriti. Toorprodukt lahustati metüleenkloriidis
(2 ml) ja temperatuuril 0 °C lisati boortribromiid (0,63 ml 1,0 M heksaanid).
Reaktsioonisegu soojendati keskkonnatemperatuurini ja segati 18 tundi.
Reaktsioonisegu kustutati 1 N NaOH-ga ja pH reguleeriti väärtusele 9,
EE-EP 1 841 757 B1 97
ekstraheeriti diklorometaaniga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja
kontsentreeriti. Puhastamisel kromatograafiliselt Biotage MPLC-ga, elueerides
0-20% metanooli/metüleenkloriidiga, saadi nimiühend (32 mg, 55%).
MS: m/z = 239,2 (M + H).
Näide 56 5
2-[4-(4-püridiin-4-üül-4 H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
4-(4-püridiin-4-üül-4H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenooli (44 mg) lahusele dimetüül-
formamiidis (1 ml) 7 ml Teflonkorgiga viaalis lisati tseesiumkarbonaat (185 mg) ja
2-klorometüülkinoliin (37 mg) ning reaktsioonisegu kuumutati plaatloksutil
temperatuuril 60 °C 18 tundi. Reaktsioonisegu valat i vette ja ekstraheeriti 10
metüleenkloriidiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti,
saades nimiühendi (45 mg).
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,87 (s, 1H), 8,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,37 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,70
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,14 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 15
5,38 (s, 2H).
MS: m/z = 380,2 (M + H).
Valmistamine 43
[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]hüdrasiin
4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüülamiini (1,73 g) suspensioonile 30 ml kontsent-20
reeritud HCl-s temperatuuriga 0 °C lisati naatriumn itrit (531 mg). 3 tunni pärast
lahustati tinakloriid (3,95 g) 20 ml kontsentreeritud HCl-s, lisati aeglaselt tilkhaaval
EE-EP 1 841 757 B1 98
ja reaktsioonisegu segati keskkonnatemperatuuril 18 tundi. Reaktsioonisegu filtriti
ja tahke aine kuivatati, saades nimiühendi HCl-soolana (3,94 g).
MS: m/z = 266,3 (M + H).
Näide 57
2-[4-(5-püridiin-4-üül-[1,2,4]triasool-1-üül)fenoks ümetüül]kinoliin 5
Isonikotiinamiidi (4,15 g) kuumutati 35 ml N,N-dimetüülformamiiddietüülatsetaalis
tagasijooksul 3 tundi. Reaktsioonisegu jahutati keskkonnatemperatuurini ja
kontsentreeriti, saades 5,02 g N-dimetüülaminometüleenisonikotiinamiidi.
[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]hüdrasiini (3,16 g) lahusele metanoolis (30 ml) ja
äädikhappes (2,5 ml) lisati N-dimetüülaminometüleenisonikotiinamiid (1,10 g) 10
ning reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksul 72 tundi. Reaktsioonisegu
kontsentreeriti silikageelil ja puhastati kiirkromatograafiaga, saades nimiühendi
(514 mg).
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,60 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,10 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,66 15
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,38 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J
= 8,7 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H).
MS: m/z = 380,3 (M + H).
Valmistamine 44
[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]hüdrasiin 20
Nimiühend saadi, järgides [4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]hüdrasiini valmista-
mise meetodit, kuid kasutades 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüülamiini.
EE-EP 1 841 757 B1 99
MS: m/z = 266,2 (M + H).
Näide 58
2-[4-(3-metüül-5-püridiin-4-üül[1,2,4]triasool-1-üü l)fenoksümetüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üül[1,2,4]triasool-1-üül)fenoksü-
metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades N,N-dimetüülatseet-5
amiiddimetüülatsetaali.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,58 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,56 (m, 1H), 7,36 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,09 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 2,48 (s, 3H). 10
MS: m/z = 394,4 (M + H).
Valmistamine 45
4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiid
2-klorometüülkinoliini (1,57 g) ja 4-hüdroksübensamiidi (995 mg) lahusele
dimetüülformamiidis (20 ml) lisati tseesiumkarbonaat (7,3 g) ning reaktsioonisegu 15
kuumutati temperatuuril 80 °C 18 tundi. Reaktsiooni segu valati vette ja
ekstraheeriti kloroformiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ning
kontsentreeriti, saades nimiühendi (909 mg).
MS: m/z = 279,3 (M + H).
20
EE-EP 1 841 757 B1 100
Näide 59
2-[4-(2-püridiin-4-üül-2 H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üül[1,2,4]triasool-1-üül)fenoksü-
metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-(kinoliin-2-üül-
metoksü)bensamiidi ja püridiin-4-üülhüdrasiini. 5
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,65 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
8,08 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,65
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,43 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 6,2 Hz, 2H),
7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H).
MS: m/z = 380,2 (M + H). 10
Näide 60
2-[4-(5-metüül-2-püridiin-4-üül-2 H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksü-
metüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üül[1,2,4]triasool-1-üül)fenoksü-
metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-(kinoliin-2-15
üülmetoksü)bensamiidi, püridiin-4-üülhüdrasiini ja N,N-dimetüülatseetamiid-
dimetüülatsetaali.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,61 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,55 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 20
7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 2,47 (s, 3H).
MS: m/z = 394,3 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 101
Valmistamine 46
4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1 H-pürasool-4-üül]püridiin
1-(4-bensüüloksüfenüül)-2-püridiin-4-üületanooni (1,58 g) lahusele lisati tolueen
(26 ml) ja 1,6 g dietoksümetüüldimetüülamiini ning reaktsioonisegu kuumutati
tagasijooksul 1 tund. Reaktsioonisegu kontsentreeriti ja lahustati metanoolis 5
(26 ml), lisati hüdrasiin (0,64 g) ning reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksul 1
tund. Reaktsioonisegu kontsentreeriti ja puhastamisel Biotage MPLC-ga,
elueerides 5% metanooli/kloroformi/0,5% ammooniumhüdroksiidiga, saadi nimi-
ühend (0,89 g).
MS: m/z = 328,1 (M + H). 10
Valmistamine 47
4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1-(2,2,2-trifluoroetüül) -1H-pürasool-4-
üül]püridiin
4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1H-pürasool-4-üül]püridiini (0,42 g) lahusele dimetüül-
formamiidis (7 ml) lisati tseesiumkarbonaat (0,65 g) ja 1,1,1-trifluoro-2-jodoetaan 15
(0,29 ml). Reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 60 °C 24 tundi, valati vette ja
ekstraheeriti 3 korda diklorometaaniga. Puhastamisel kromatograafiliselt Biotage
MPLC-ga, elueerides 5% metanooli/0,5% ammooniumhüdroksiidi/70%
etüülatsetaadi/heksaaniga, saadi nimiühend.
MS: m/z = 410,0 (M + H). 20
EE-EP 1 841 757 B1 102
Valmistamine 48
4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1 H-pürasool-3-üül]fenool
Nimiühend saadi, järgides 4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenooli
valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1-(2,2,2-
trifluoroetüül)-1H-pürasool-4-üül]püridiini. 5
MS: m/z = 320,1 (M + H).
Näide 61
2-{4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1 H-pürasool-3-üül]fenoksü-
metüül}kinoksaliin
4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-pürasool-3-üül]fenooli (79 mg) ja 10
kinoksaliin-2-üülmetanooli (50 mg) lahusele dioksaanis (2 ml) lisati trifenüülfosfiin
(105 mg) ning di-tert-butüüldiasakarboksalaat (92 mg) ja reaktsioonisegu
kuumutati temperatuuril 60 °C. 18 tunni pärast vala ti reaktsioonisegu 1 N NaOH-
sse, ekstraheeriti metüleenkloriidiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja
kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage MPLC-ga, elueerides 2% metanooli/0,5% 15
ammooniumhüdroksiidi / 60% etüülatsetaadi/heksaanidega, saadi nimiühend
(54 mg).
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,09 (s, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,13 (m,1H), 8,10 (m,
1H), 7,79 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,04 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,79 (q, J = 8,3 Hz, 2H). 20
MS: m/z = 462,1 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 103
Näide 62
8-metoksü-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-
metüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-{4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-
pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoksaliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 5
4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenooli ja (8-metoksükinoliin-2-
üül)metanooli.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,15 (d, J = 5,8
Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 4,08 (s, 3 10
H), 3,94 (s, 3H).
MS: m/z = 423,1 (M + H).
Näide 63
2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]pürido[1,2-
a]pürimidiin-4-oon 15
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-4H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksü-
metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-klorometüülpürido[1,2-
a]pürimidiin-4-ooni.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,43 (m, 2H), 7,72 (m, 1H),
7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,93 20
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
MS: m/z = 410,1 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 104
Näide 64
2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinasoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-4H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksü-
metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-klorometüülkinasoliini.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,43 (s, 1H), 4,43 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 5
8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,15 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).
MS: m/z = 394,2 (M + H).
Valmistamine 49
4-bensüüloksü-2-fluorobensoehappe bensüülester 10
Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri
valmistamise meetodit, kuid kasutades kahte ekvivalenti bensüülbromiidi ja
2-fluoro-4-hüdroksübensoehapet.
MS: m/z = 337,2 (M + H).
Valmistamine 50 15
4-bensüüloksü-2-fluorobensoehape
Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri
valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-bensüüloksü-2-fluorobensoehapet.
MS: m/z = 247,1 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 105
Valmistamine 51
4-bensüüloksü-2-fluoro- N-metoksü- N-metüülbensamiid
Nimiühend saadi, järgides N-metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-üül-
metoksü)bensamiidi valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-bensüüloksü-2-
fluorobensoehapet. 5
MS: m/z = 290,2 (M + H).
Valmistamine 52
1-(4-bensüüloksü-2-fluorofenüül)-2-püridiin-4-üület anoon
Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-
metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-bensüüloksü-10
2-fluoro-N-metoksü-N-metüülbensamiidi.
MS: m/z = 322,1 (M + H).
Valmistamine 53
4-[3-(4-bensüüloksü-2-fluorofenüül)-1-metüül-1 H-pürasool-4-üül]püridiin
Nimiühend saadi, järgides 4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1-metüül-1H-pürasool-4-15
üül]püridiini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-(4-bensüüloksü-2-
fluorofenüül)-2-püridiin-4-üületanooni.
MS: m/z = 360,1 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 106
Valmistamine 54
3-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenool
Nimiühend saadi, järgides 4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenooli
valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-[3-(4-bensüüloksü-2-fluorofenüül)-1-
metüül-1H-pürasool-4-üül]püridiini. 5
MS: m/z = 270,1 (M + H).
Näide 65
2-[3-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-
metüül]kinoliin
3-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenooli (450 mg) lahusele 10
dimetüülformamiidis (10 ml) lisati tseesiumkarbonaat (2 g) ja 2-klorometüülkinoliin
(481 mg) ning reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 60 °C 18 tundi.
Reaktsioonisegu valati 1 N NaOH-sse, ekstraheeriti metüleenkloriidiga, kuivatati
magneesiumsulfaadiga, filtriti ja kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage MPLC-ga,
elueerides 2% metanooli/0,5% ammooniumhüdroksiidi/70% etüülatse-15
taadi/heksaanidega, saadi nimiühend. Vaba alust segati etüülatsetaadis ja lisati
1,1 ekvivalenti merivaikhapet. Valge sade filtriti ja kuivatati, saades nimiühendi
suktsinaatsoolana (280 mg).
1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 6,2 Hz, 2H),
8,26 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,78 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 20
(t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,00 (m, 2H),
5,40 (s, 2H), 3,88 (s, 3 H), 2,38 (s, 4H).
MS: m/z = 411,1 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 107
Valmistamine 55
4-[3-(4-bensüüloksü-2-fluorofenüül)-1 H-pürasool-4-üül]püridiin
Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksü-
metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-(4-bensüüloksü-2-
fluorofenüül)-2-püridiin-4-üületanooni. 5
MS: m/z = 346,3 (M + H).
Valmistamine 56
4-[3-(4-bensüüloksü-2-fluorofenüül)-1-(2,2,2-triflu oroetüül)-1 H-pürasool-4-
üül]püridiin
Nimiühend saadi, järgides 2-{4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-10
pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades
4-[3-(4-bensüüloksü-2-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-üül]püridiini.
MS: m/z = 428,4 (M + H).
Valmistamine 57
3-fluoro-4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüü l)-1H-pürasool-3-üül]fenool 15
4-[3-(4-bensüüloksü-2-fluorofenüül)-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-pürasool-4-
üül]püridiinile (900 mg) lisati trifluoroäädikhape (5,25 ml) ja anisool (1,15 ml) ning
reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksul 18 tundi. Reaktsioonisegu kustutati 1 N
NaOH-ga, ekstraheeriti 3 korda tetrahüdrofuraaniga, kuivatati magneesium-
sulfaadiga, filtriti ja kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage MPLC-ga, elueerides 20
5% metanooli/1% ammooniumhüdroksiidi/etüülatsetaadiga, saadi nimiühend
(552 mg).
EE-EP 1 841 757 B1 108
MS: m/z = 338,2 (M + H).
Näide 66
2-{3-fluoro-4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroe tüül)-1 H-pürasool-3-
üül]fenoksümetüül}kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-[3-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-5
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-fluoro-4-[4-
püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-pürasool-3-üül]fenooli ja lahustina atse-
tooni.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,46 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,31 (t, J = 8,3 Hz, 1H),
7,24 (m, 5 H), 6,72 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 11,6, 2,1 Hz, 1H), 4,81 10
(q, J = 8,4 Hz, 2H).
MS: m/z = 479,2 (M + H).
Näide 67
2-{3-fluoro-4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroe tüül)-1 H-pürasool-3-
üül]fenoksümetüül}kinoksaliin 15
Nimiühend saadi, järgides 2-[3-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-fluoro-4-[4-
püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-pürasool-3-üül]fenooli, 2-klorometüül-
kinoksaliini ja lahustina atsetooni.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,09 (s, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,09 (m, 20
1H), 7,81 (m, 3H), 7,43 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,93 (dd,
J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,80 (q, J = 8,3
Hz, 2H).
EE-EP 1 841 757 B1 109
MS: m/z = 480,1 (M + H).
Näide 68
4-kloro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-
metüül]kinoliin
Nimiühend saadi, järgides 2-{4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-5
pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoksaliini valmistamise meetodit, kuid kasutades
4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenooli ja (4-klorokinoliin-2-
üül)metanooli.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,43 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 10
(d, J = 9,1, Hz, 2H), 7,12 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H),
3,90 (s, 3 H).
MS: m/z = 427,1 (M + H).
Näide 69
4-metoksü-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-15
metüül]kinoliin
4-kloro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini
(125 mg) lahusele metanoolis (4 ml) lisati fenantroliin (78 mg), tseesiumkarbonaat
(143 mg) ja vaskjodiid (5 mg). Reaktsioonisegu kuumutati mikrolainereaktoris
temperatuuril 165 °C võimsusel 50 W 20 minutit. Rea ktsioonisegu filtriti läbi 20
tseliidikihi ja kontsentreeriti. Puhastamisel kromatograafiliselt Biotage MPLC-ga,
elueerides 5% metanooli / 1% ammooniumhüdroksiidi / metüleenkloriidiga, saadi
nimiühend (74 mg).
EE-EP 1 841 757 B1 110
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,37
(d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,01 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 4,02 (s, 3
H), 3,95 (s, 3H).
MS: m/z = 423,3 (M + H). 5
Näide 70
Dimetüül-{2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-
metüül]kinoliin-4-üül}amiin
4-kloro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini
(135 mg) lahusele tetrahüdrofuraanis (4 ml) lisati dimetüülamiin (2 N metanoolis, 10
0,32 ml), tseesiumfluoriid (5 mg), diisopropüületüülamiin (62 mg) ja tetra-
butüülammooniumjodiid (12 mg). Reaktsioonisegu kuumutati mikrolainereaktoris
temperatuuril 180 °C võimsusel 100 W 40 minutit. Re aktsioonisegu filtriti läbi
tseliidikihi ja kontsentreeriti. Puhastamisel kromatograafiliselt Biotage MPLC-ga,
elueerides 5% metanooli/1% ammooniumhüdroksiidi / metüleenkloriidiga, saadi 15
nimiühend (36 mg).
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,38 (d, J = 9,1
Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,01 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,03 (s,
6H). 20
MS: m/z = 436,3 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 111
Valmistamine 58
N-metoksü- N-metüül-4-triisopropüülsilanüüloksümetüülbensamiid
Nimiühend saadi, järgides N-bensüüloksü-N-metoksü-N-metüülbensamiidi
valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-triisopropüülsilanüüloksümetüülbensoe-
hapet. 5
MS: m/z = 352,1 (M + H).
Valmistamine 59
2-püridiin-4-üül-1-(4-triisopropüülsilanüüloksümetü ülfenüül)etanoon
Nimiühend saadi, järgides 1-(4-bensüüloksüfenüül)-2-püridiin-4-üületanooni
valmistamise meetodit, kuid kasutades N-metoksü-N-metüül-4-triisopropüül-10
silanüüloksümetüülbensamiidi.
MS: m/z = 384,1 (M + H).
Valmistamine 60
4-[1-metüül-3-(4-triisopropüülsilanüüloksümetüülfen üül)-1 H-pürasool-4-
üül]püridiin 15
Nimiühend saadi, järgides 4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1-metüül-1H-pürasool-4-
üül]püridiini valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-püridiin-4-üül-1-(4-
triisopropüülsilanüüloksümetüülfenüül)etanooni.
MS: m/z = 422,2 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 112
Valmistamine 61
[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenool]metanool
4-[1-metüül-3-(4-triisopropüülsilanüüloksümetüülfenüül)-1H-pürasool-4-
üül]püridiini (1,75 g) lahusele THF-is (16,2 ml) lisati TBAF (1,0 M THF, 5,2 ml) ja
reaktsioonisegu segati keskkonnatemperatuuril inertses atmosfääris 1 tund. 5
Reaktsioonisegu valati küllastunud naatriumvesinikkarbonaati, ekstraheeriti 3
korda kloroformiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja kontsentreeriti.
Puhastamisel kromatograafiliselt Biotage MPLC-ga, elueerides 2% metanooli/
0,5% küllastunud ammooniumhüdroksiidi/50% etüülatsetaadi/heksaanidega,
saadi nimiühend (920 mg, 84%). 10
MS: m/z = 266,1 (M + H).
Näide 71
2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)bensüüloksü]kinoliin-di-
merivaikhape
Nimiühend saadi, järgides 2-{4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-15
pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoksaliini valmistamise meetodit, kuid kasutades
[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenüül]metanooli ja kinoliin-2-ooli.
1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,42 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,14 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,1 Hz,
1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40 (m, 3 H), 7,19 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 20
8,7 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,38 (s, 8H).
MS: m/z = 393,1 (M + H).
EE-EP 1 841 757 B1 113
Valmistamine 62
N-((4-(bensüüloksü)fenüül)(tosüül)metüül)formamiid
4-metüülbenseensulfiinhappe (3,1 g, 19,9 mmooli), 4-(bensüüloksü)bens-
aldehüüdi (4,2 g, 19,9 mmooli) ja formamiidi (4,5 ml) segu kuumutati
temperatuuril 60 °C 20 tundi. Segu lahjendati metan ooliga ja segamist jätkati 5
1 tund toatemperatuuril. Saadud tahke aine filtriti ja kuivatati, saades 3,81 g (49%)
valget tahket ainet. Produkti kasutati järgmises etapis ilma edasise puhastamiseta.
Valmistamine 63
1-((4-(bensüüloksü)fenüül)isotsüanometüülsulfonüül) -4-metüülbenseen
N-((4-(bensüüloksü)fenüül)(tosüül)metüül)formamiidi (3,2 g, 8,1 mmooli) lahusele 10
43 ml DME-s (dimetoksüetaan) temperatuuriga 0 °C li sati POCl3 (2,27 ml) ja
seejärel tilkhaaval trietüülamiin (5,6 ml). Saadud lahust segati seejärel
temperatuuril 0 °C 3 tundi ja valati lõpuks jahutat ud vette. Sade koguti ja kuivatati,
saades 3,3 g kahvatukollast tahket ainet.
MS: m/z = 378 [M + 1]+. 15
Valmistamine 64
4-(4-(4-(bensüüloksü)fenüül)oksasool-5-üül)püridiin
1-((4-(bensüüloksü)fenüül)isotsüanometüülsulfonüül)-4-metüülbenseeni (4,3 g,
11,4 mmooli), isonikotiinaldehüüdi (1,34 g, 12,5 mmooli) ja K2CO3 (3,15 g, 22,8
mmooli) segu metanoolis (96 ml) ja DME-s (30 ml) kuumutati tagasijooksul 20
5 tundi. Pärast lahusti eemaldamist puhastati jääki kromatograafiliselt silikageelil
(heksaan/EtOAc, 2 : 1), saades 2,29 g (84%) valget tahket ainet.
EE-EP 1 841 757 B1 114
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5,12 (s, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,46 (m, 6H), 7,56 (d,
2H), 7,61 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,58 (d, 2H).
MS: m/z = 329 [M + 1]+.
Valmistamine 65
4-(5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fenool 5
4-(4-(4-(bensüüloksü)fenüül)oksasool-5-üül)püridiini (300 g, 0,91 mmooli)
lahusele lisati 20% Pd(OH)2/C (30 mg) ja ammooniumformiaat (115 mg, 1,83
mmooli) metanoolis (8 ml). Lahust kuumutati temperatuuril 60 °C 20 min.
Katalüsaator eemaldati filtrimisega ja filtraat kontsentreeriti, saades 208 mg (96%)
nimiühendit. 10
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,92 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,02 (s,
1H), 8,58 (m, 2H).
MS: m/z = 239 [M + 1]+.
Näide 72
2-((4-(5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fenoksü)met üül)kinoliin 15
4-(5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fenooli (90 mg, 0,38 mmooli) lahusele 1 ml
kuivas DMF-is lisati CsF (115 mg, 0,76 mmooli). Pärast segamist 0,5 tundi lisati
2-(klorometüül)kinoliin (67 mg, 0,38 mmooli) ja reaktsioonisegu kuumutati
temperatuuril 80 °C 48 tundi. Pärast DMF-i eemaldam ist vaakumis puhastati jääki
PTLC-ga (heksaan/EtOAc. 1 : 2), saades 29 mg (20%) nimiühendit valge tahke 20
ainena.
EE-EP 1 841 757 B1 115
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5,47 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,56 (m, 5H), 7,70 (d,
1H), 7,78 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,57 (d,
(2H).
MS: m/z = 380 [M + 1]+.
Valmistamine 66 5
1-(4-(bensüüloksü)fenüül)-2-bromo-2-(püridiin-4-üül )etanoon
1-(4-(bensüüloksü)fenüül)-2-(püridiin-4-üül)etanooni (1,39 g, 4,58 mmooli)
lahusele äädikhappes lisati bromiini (0,72 g, 4,58 mmooli) lahus äädikhappes
(3 ml). Pärast segamist 2 tundi koguti tahke aine filtrimisega ja pesti
äädikhappega, saades 1,67 g (96%) nimiühendit kahvatukollase tahke ainena. 10
1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 5,21 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,87 (m,
1H), 8,06 (d, 2H), 8,77 (m, 1H).
MS: m/z = 382 [M + 1]+.
Valmistamine 67
4-(4-(4-(bensüüloksü)fenüül)-2-metüüloksasool-5-üül )püridiin 15
Naatriumatsetaadi (323 mg, 2,38 mmooli) ja ammooniumatsetaadi (304 mg,
3,95 mmooli) segule äädikhappes (10 ml) lisati 1-(4-(bensüüloksü)fenüül)-2-
bromo-2-(püridiin-4-üül)etanoon (302 mg, 0,79 mmooli). Saadud segu kuumutati
seejärel tagasijooksul 48 tundi. Pärast lahusti eemaldamist vaakumis lahustati
jääk etüülatsetaadis ja lahust pesti küllastunud NaHCO3-ga. Orgaaniline faas 20
kuivatati ja kontsentreeriti vaakumis, saades õli, mis puhastati kromatograafiliselt
silikageelil (EtOAc/n-heksaan, 1 : 3), saades 111 mg (41%) nimiühendit.
EE-EP 1 841 757 B1 116
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,58 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,39 (m, 7H),
7,56 (d, 2H), 8,57 (d, 2H).
MS: m/z = 343 [M + 1]+.
Valmistamine 68
4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fenool 5
4-(4-(4-(bensüüloksü)fenüül)-2-metüüloksasool-5-üül)püridiini hüdrogeeniti
ammooniumformiaadi ja Pd(OH)2 metanoolis manulusel 1 tund temperatuuril
50 °C. Katalüsaator eemaldati filtrimisega ja filtr aat kontsentreeriti. Saadud jääk
lahustati metüleenkloriidis ja kuivatati Na2SO4-ga. Lahusti aurustamisel saadi
69 mg (86%) nimiühendit pruuni tahke ainena. 10
MS: m/z = 253.
Näide 73
2-((4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fe noksü)metüül)kinoliin
4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fenooli (21 mg, 0,083 mmooli)
lahusele 2,5 ml kuivas DMF-is lisati Cs2CO3 (54 mg, 0,17 mmooli). Pärast 15
segamist 0,5 tundi lisati 2-(klorometüül)kinoliin (17,8 mg, 0,100 mmooli) ja segu
segati temperatuuril 85 °C 12 tundi. Pärast DMF-i e emaldamist vaakumis
puhastati jääki PTLC-ga (heksaan/EtOAc, 1 : 2), saades 13 mg (40%)
nimiühendit kahvatukollase tahke ainena.
1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,54 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,41 (m, 20
2H), 7,53 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (d,
1H), 8,53 (m, 2H).
EE-EP 1 841 757 B1 117
MS: m/z = 394 [M + 1]+.
Valmistamine 69
4-(4-((kinoliin-2-üül)metoksü)fenüül)-3-(püridiin-4 -üül)but-3-een-2-oon
4-((kinoliin-2-üül)metoksü)bensaldehüüdi (2,5 g, 9,5 mmooli), 1-(püridiin-4-
üül)propaan-2-ooni (1,3 g, 9,5 mmooli) ja piperidiini (162 mg, 1,9 mmooli) segu 5
tolueenis (50 ml) kuumutati tagasijooksul 18 tundi, kontsentreeriti ja jääk puhas-
tati kromatograafiliselt silikageelil, kasutades gradient-elueerimist etüülatse-
taadiga heksaanides ja saades ebapuhta nimiühendi (2,4 g) kollase tahke ainena,
mis puhastati uuesti kromatograafiliselt silikageelil, elueerides 1% ja 2% meta-
nooliga diklorometaanis, mis sisaldas 0,5% kontsentreeritud ammoonium-10
hüdroksiidi ja saades nimiühendi seguna, mis sisaldas lähteainet püridüüli vahe-
korras 3 : 1. Saagis 2,0 g, 55%. Nimiühend näis olevat TMR-i põhjal kahe
isomeeri 10 : 1 segu.
1H-TMR (CDCl3, 400 mHz, osaline) δ: 2,35 (s, 3H, suuremas koguses esinev
isomeer), 2,23 (s, 3H, väiksemas koguses esinev isomeer). 15
HPLC-MS = 6,09 min, m/e = 381 (MH+).
Näide 74
2-((4-(3-metüül-4-(püridiin-4-üül)-1 H-pürasool-5-üül)fenoksü)metüül)kinoliin
4-(4-((kinoliin-2-üül)metoksü)fenüül)-3-(püridiin-4-üül)but-3-een-2-ooni (1,00 g,
2,60 mmooli) ja p-tolueensulfonüülhüdrasiini (484 mg, 2,6 mmooli) segu 20
äädikhappes (14 ml) kuumutati tagasijooksul 10 tundi. Lisati veel p-tolueen-
sulfonüülhüdrasiini (242 mg, 0,5 mmooli) ja segu kuumutati tagasijooksul 2 tundi.
Segu kontsentreeriti, jääk lahustati diklorometaanis ja saadud lahust pesti veega
(2 x 25 ml), kuivatati ning kontsentreeriti. Jääk puhastati kromatograafiliselt
EE-EP 1 841 757 B1 118
silikageelil, mida elueeriti 1%, 2% ja 3% metanooliga diklorometaanis, mis
sisaldas 0,5% kontsentreeritud ammooniumhüdroksiidi, saades tahke aine, mida
tritureeriti eetriga ja kuivatati. Saagis 293 mg, 29%.
1H-TMR (CDCl3, 400 mHz) δ: 8,51 (m, 2H), 8,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,06 (d, 1H,
J = 7,9 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,54 5
(m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).
HPLC-MS (süsteem 1) = 4,65 min, m/e = 393 (MH+).
Näide 75
2-((4-(1,3-dimetüül-4-(püridiin-4-üül)-1 H-pürasool-5-
üül)fenoksü)metüül)kinoliin 10
2-((4-(3-metüül-4-(püridiin-4-üül)-1H-pürasool-5-üül)fenoksü)metüül)kinoliini
(150 mg, 0,38 mmooli) lahust veevabas dimetüülformamiidis (2 ml) töödeldi
temperatuuril 0 °C naatriumhüdriidi dispersiooniga (30 mg, 0,76 mmooli 60% NaH
õlis), seejärel 20 min pärast metüüljodiidiga (54 mg, 0,38 mmooli) ning segataval
segul lasti soojeneda üleöö toatemperatuurini. Lisati vett ja segu ekstraheeriti 15
diklorometaaniga (3 x 20 ml). Orgaaniline kiht kuivatati, kontsentreeriti ja jääk
puhastati kromatograafiliselt silikageelil, kasutades gradient-elueerimist etüül-
atsetaadi-heksaaniga, mis sisaldas 1% trietüülamiini, saades kahte isomeerset
ainet sisaldavad fraktsioonid. Nii saadi vähem polaarne isomeer (18 mg) (metüüli-
mise regiokeemia määrati katseliselt TMR-ga). 20
1H-TMR (CDCl3, 400 mHz) δ: 8,41 (m, 2H), 8,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H,
J = 8,3 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,74 (ddd, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,55
(ddd, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,37
(s, 3H).
HPLC-MS: = 4,81 min, m/e = 407 (MH+). 25
EE-EP 1 841 757 B1 119
Näide 76
2-((4-(1,5-dimetüül-4-(püridiin-4-üül)-1 H-pürasool-3-
üül)fenoksü)metüül)kinoliin
Rohkem polaarsed fraktsioonid, mis saadi 2-((4-(3-metüül-4-(püridiin-4-üül)-1H-
pürasool-5-üül)fenoksü)metüül)kinoliini alküülimisel naatriumhüdriidi/metüül-5
jodiidiga, andsid 26 mg ebapuhast nimiühendit, mis kristalliti ümber
etüülatsetaadist-heksaanidest (10 : 1), saades isomeerselt puhta aine, mille
metüülimise regiokeemia määrati katseliselt TMR-ga.
1H-TMR (CDCl3, 400 mHz) δ: 8,51 (m, 2H), 8,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,05 (d, 1H,
J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,72 (ddd, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,53 10
(t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,12-7,11 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 5,36 (s, 2H),
3,87 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
HPLC-MS: = 4,78 min, m/e = 407 (MH+).
Valmistamine 69a
1-(kinoliin-2-üül)etanool 15
Metüülmagneesiumbromiidi lahus (17,6 ml 1,4 M lahust tolueenis, 24,7 mmooli)
lisati temperatuuril < 10 °C kinoliin-2-karboksalde hüüdi (3,0 g, 19 mmooli)
lahusele veevabas tetrahüdrofuraanis (50 ml). Segu segati toatemperatuuril 1
tund ja valati küllastunud ammooniumkloriidi vesilahusesse (100 ml) ning saadud
segu ekstraheeriti etüülatsetaadiga (3 x 150 ml). Ekstraktid kuivatati, kontsent-20
reeriti ja jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil, elueerides 30% ja 40%
etüülatsetaadi-heksaanidega, saades kollase tahke aine. Saagis 2,46 g, 75%.
EE-EP 1 841 757 B1 120
1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7,81 (dd, 1H, J = 1, 8 Hz), 7,71 (ddd, 1H, J = 1,7, 8,5 Hz), 7,51 (ddd, 1H, J = 1,7,
8,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,07-4,99 (m, 2H), 1,56 (d, 3H, J = 6,2 Hz).
Näide 77
2-(1-(4-(1-metüül-4-(püridiin-4-üül)-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü)etüül)kinoliin 5
4-(1-metüül-4-(püridiin-4-üül)-1H-pürasool-3-üül)fenooli (75 mg, 0,30 mmooli) ja
1-(kinoliin-2-üül)etanooli (78 mg, 0,45 mmooli) segu p-dioksaanis (2 ml) töödeldi
järjestikku toatemperatuuril trifenüülfosfiini (126 mg, 0,48 mmooli) ja di-tert-
butüüldiasodikarboksülaadiga (110 mg, 0,48 mmooli) ning reaktsioonisegu
kuumutati temperatuuril 60 °C 4 tundi. Lisati 2 N N aOH vesilahus ja segu 10
ekstraheeriti diklorometaaniga. Orgaanilised kihid kuivatati, kontsentreeriti ja jääk
puhastati silikageelil, kasutades gradient-elueerimist etüülatsetaadi-heksaanidega,
saades kollase tahke aine. Saagis 36 mg, 29%.
1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,40 (m, 2H), 8,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,06 (d, 1H,
J = 7,5 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,71 (ddd, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 15
7,53-7,49 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 5,59 (q, 1H, J = 6,6
Hz), 3,91 (s, 3H), 1,75 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
HPLC-MS (süsteem 1): = 4,73 min, m/e = 407 (MH+).
Valmistamine 70
2-((4-(2-(püridiin-4-üül)etünüül)fenoksü)metüül)kin oliin 20
4-(2-(püridiin-4-üül)etünüül)fenooli (335 mg, 1,72 mmooli), 2-(klorometüül)kinoliin-
vesinikkloriidi (385 mg, 1,8 mmooli) ja tseesiumkarbonaadi (2,2 g, 6,87 mmooli)
segu segati dimetüülformamiidis (8 ml) temperatuuril 65 °C 3 tundi. Lisati vesi
(20 ml) ja segu ekstraheeriti diklorometaaniga (3 x 15 ml). Orgaanilised kihid
EE-EP 1 841 757 B1 121
kuivatati, kontsentreeriti ja jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil,
kasutades gradient-elueerimist 10-80% etüülatsetaadi/heksaanidega, saades 450
mg (78%) kollast tahket ainet.
1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,56 (m, 2H), 8,20 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,08 (d, 1H,
J = 8,3 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,74 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,1 Hz), 7,63 (d, 1H, 5
J = 8,7 Hz), 7,55 (ddd, 1H, J = 8,7, 1Hz), 7,47 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,01 (m, 2H),
5,41 (s, 2H).
MS (AP+) m/e = 337 (MH+).
Valmistamine 71
4-(2-(püridiin-4-üül)etünüül)fenool 10
Boortribromiid (1M diklorometaanis, 9,7 ml, 9,7 mmooli) lisati temperatuuril 0 °C
4-(2-(4-metoksüfenüül)etünüül)püridiini (810 mg, 3,88 mmooli) lahusele
diklorometaanis (10 ml) ja segu segati toatemperatuuril 5 tundi. Lisati 1 N
naatriumhüdroksiidi vesilahus (20 ml) ja 40 min pärast viidi pH v1 N HCl
lisamisega vahemikku 7-8. Saadud segu ekstraheeriti diklorometaani/2-15
propanooli seguga vahekorras 4 : 1 (3 x 30 ml). Orgaanilised kihid kuivatati,
kontsentreeriti ja aurustati ning jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil,
kasutades gradient-elueerimist 25-80% etüülatsetaadi/heksaanidega, saades
pruuni tahke aine. Saagis 450 mg, 60%.
1H-TMR (CDCl3, mis sisaldas CD3OD, 400 MHz) δ: 8,50 (br, 2H), 7,38 (br, 2H), 20
7,37 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,11 (br, 2H, OH + H2O).
MS (AP+) m/e = 196 (MH+).
EE-EP 1 841 757 B1 122
Valmistamine 72
4-(2-(4-metoksüfenüül)etünüül)püridiin
4-metoksüfenüülatsetüleeni (2,86 g, 21,7 mmooli), 4-jodopüridiini (4,44 g,
21,7 mmooli), vaskjodiidi (206 mg, 1,08 mmooli) ja bis(trifenüül-
fosfiin)pallaadium(II)dikloriidi (758 mg, 1,08 mmooli) segu tetrahüdrofuraanis 5
(40 ml) ning trietüülamiinis (20 ml) kuumutati tagasijooksul 2 tundi. Segu filtriti,
kontsentreeriti ja jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil, mida elueeriti
etüülatsetaadi/heksaanidega (1 : 1), saades 2,45 g (54%) kollast tahket ainet.
1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9,2 (väga lai, 2H), 7,57 (br, 2H), 7,48 (d, 2H, J = 8,7
Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,82 (s, 3H). 10
MS (AP+) m/e = 210 (MH+).
Näide 78
2-((4-(5-(püridiin-4-üül)-1,2,3-triasool-4-üül)feno ksü)metüül)kinoliin
Trimetüülsilüülasiid (730 mg, 6,4 mmooli) ja 2-((4-(2-(püridiin-4-
üül)etünüül)fenoksü)metüül)kinoliin (360 mg) viidi keeratava korgiga suletavasse 15
katseklaasi ja kuumutati kaitseekraani taga vannis temperatuuril 150 °C 72 tundi.
Segu kontsentreeriti ja kollast jääki tritureeriti eetriga (2 x 10 ml), saades kollase
tahke aine (346 mg), mis puhastati kromatograafiliselt silikageelil, kasutades
gradient-elueerimist 0,5-2% metanooli/diklorometaaniga, saades kollase tahke
aine (210 mg, 52%). 20
1H-TMR (CDCl3, mis sisaldas tilga CD3OD, 400 MHz) δ: 8,54 (d, 2H, J = 6,2 Hz),
8,23 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,74
(ddd, 1H, J = 8,4, 7,1 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,56
(ddd, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,41 (s, 2H).
EE-EP 1 841 757 B1 123
MS (AP+) m/e = 380 (MH+).
Valmistamine 73
4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-2 H-1,2,3-triasool-4-üül)fenool
4-(5-(4-metoksüfenüül)-2-metüül-2H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiini (203 mg, 0,76
mmooli) lahust diklorometaanis (5 ml) töödeldi temperatuuril 0 °C boor-5
tribromiidiga (2,3 ml 1 M lahust diklorometaanis) ja reaktsioonisegu segati 18
tundi toatemperatuuril. Lisati metanool (3 ml) ja segu kontsentreeriti ning
ekstraheeriti diklorometaani ja naatriumvesinikkarbonaadi vesilahusega.
Orgaanilised ekstraktid kuivatati ja kontsentreeriti, saades kollase tahke aine, mis
puhastati kromatograafiliselt silikageelil (gradient-elueerimine 0,5-3% 10
metanooli/diklorometaaniga), saades kaks ainet. Polaarsem aine (88 mg) määrati
kui 4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-2H-1,2,3-triasool-4-üül)fenool.
1H-TMR (CDCl3, 400 MHz, osaline) δ: 8,57 (br, 2H), 7,59 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,32
(m, 2H), 6,90 (m, 2H), 4,26 (s, 3H).
HPLC-MS (süsteem 1) = 3,96 min, m/e = 253 (MH+). 15
Vähem polaarne aine (80 mg) määrati olevat vastav boraat, sest see leiti
muunduvat töötlemisel NaOH vesilahusega vähem polaarseks aineks.
Valmistamine 74
4-(5-(4-metoksüfenüül)-2-metüül-2 H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiin, 4-(5-(4-
metoksüfenüül)-1-metüül-1 H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiin ja 4-(5-(4-metoksü-20
fenüül)-3-metüül-3 H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiin
Naatriumhüdriid (240 mg 60% õlidispersiooni, 6,0 mmooli) lisati 4-(5-(4-
metoksüfenüül)-1,2,3-triasool-4-üül)püridiini (755 mg, 3,0 mmooli) lahusele
EE-EP 1 841 757 B1 124
dimetüülformamiidis (10 ml) temperatuuril 0 °C ja r eaktsioonisegu segati 30 min.
Lisati metüüljodiid (425 mg) ja segu segati temperatuuril 0 °C 2,5 tundi, kustutati
veega (20 ml) ja ekstraheeriti diklorometaaniga (3 x 20 ml). Orgaanilised kihid
kuivatati magneesiumsulfaadiga ja kontsentreeriti. Jääk puhastati kromato-
graafiliselt silikageelil, kasutades gradient-elueerimist 50-100% etüül-5
atsetaadi/heksaanidega ja saades kolm suureneva polaarsusega isomeerset
ainet. Iga mass HPLC-MS järgi oli m/e = 267 (MH+). Iga struktuur määrati üksiku
kristalli röntgenkristallograafiaga kristallidel, mis kasvatati kas etüülatsetaadist või
atsetonitriilist. Kõige vähem polaarse aine (454 mg kollast tahket ainet), 4-(5-(4-
metoksüfenüül)-2-metüül-2H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiini 1H-TMR (CDCl3, 400 10
MHz) δ: 8,59 (br, 2H), 7,52 (br, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,84
(s, 3H). Keskmise polaarsusega aine (235 mg kollast tahket ainet), 4-(5-(4-
metoksüfenüül)-1-metüül-1H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiini 1H-TMR (CDCl3, 400
MHz) δ: 8,49 (d, 2H, J = 6,22), 7,52 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 3,91 (s,
3H), 3,89 (s, 3H). Kõige polaarsema aine (50 mg kollast tahket ainet), 4-(5-(4-15
metoksüfenüül)-3-metüül-3H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiini 1H-TMR (CDCl3, 400
MHz) δ: 8,59 (br, 2H), 7,52 (br, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,84
(s, 3H).
Valmistamine 75
4-(5-(4-metoksüfenüül)-1,2,3-triasool-4-üül)püridii n 20
4-(2-(4-metoksüfenüül)etünüül)püridiin (1,48 g, 7,1 mmooli) ja trimetüülsilüülasiid
(2,5 g, 21,3 mmooli) viidi suletavasse katseklaasi, mida kuumutati 48 tundi
õlivannis temperatuuriga 150 °C. Segu puhastati kro matograafiliselt silikageelil,
kasutades gradient-elueerimist etüülatsetaadi/heksaanidega ja saades kollase
tahke aine (950 mg, 53%). 25
1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,50 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 5,8 Hz),
7,36 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,80 (br, 1H).
EE-EP 1 841 757 B1 125
MS (AP+) m/e = 253 (MH+).
Näide 79
2-((4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-2 H-1,2,3-triasool-4-
üül)fenoksü)metüül)kinoliin
4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-2H-1,2,3-triasool-4-üül)fenooli (80 mg, 0,32 mmooli), 5
2-(klorometüül)kinoliinvesinikkloriidi (71 mg, 0,33 mg) ja tseesiumkarbonaadi
(414 mg, 1,27 mmooli) segu dimetüülformamiidis kuumutati temperatuuril 65 °C
20 tundi, filtriti, filtraat kontsentreeriti ja puhastati kromatograafiliselt silikageelil,
mida elueeriti etüülatsetaadi-heksaanidega, saades materjali, mis sisaldas lähte-
ainena kasutatud fenooli. See lahustati etüülatsetaadis, pesti NaOH vesilahusega, 10
kuivatati ja kontsentreeriti, saades värvitu tahke aine (100 mg, 80%).
1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,56 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
8,12 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,75 (ddd, 1H, J = 8,5, 7, 1,6
Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,41 (m, 2H),
7,08 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,27 (s, 3H). 15
MS (AP+) m/e = 394 (MH+).
Valmistamine 76
4-(3-metüül-5-(püridiin-4-üül)-3 H-1,2,3-triasool-4-üül)fenool
4-(5-(4-metoksüfenüül)-1-metüül-1H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiini (170 mg,
0,64 mmooli) lahust diklorometaanis (5 ml) töödeldi toatemperatuuril boor-20
tribromiidiga (1,27 ml 1 M lahust diklorometaanis) ja reaktsioonisegu segati üleöö.
Lisati 1 N NaOH vesilahus (10 ml) ja pärast segamist 1 tund ekstraheeriti segu
diklorometaaniga (20 ml). Veekiht hapestati 2 N HCl-ga pH väärtusele 7 ja
EE-EP 1 841 757 B1 126
ekstraheeriti etüülatsetaadiga (2 x 15 ml). Ekstraktid kuivatati naatriumsulfaadiga
ja kontsentreeriti, saades kollase tahke aine (142 mg, 88%).
1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,39 (d, 2H, J = 5-6 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 5-6 Hz),
7,09 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,87 (s, 3H).
MS (AP-) = 351 (M-H). 5
Näide 80
2-((4-(3-metüül-5-(püridiin-4-üül)-3 H-1,2,3-triasool-4-
üül)fenoksü)metüül)kinoliin
4-(3-metüül-5-(püridiin-4-üül)-3H-1,2,3-triasool-4-üül)fenooli (88 mg, 0,35 mmooli),
2-(klorometüül)kinoliinvesinikkloriidi (82 mg, 0,38 mmooli) ja tseesiumkarbonaadi 10
(455 g, 1,4 mmooli) segu dimetüülformamiidis segati temperatuuril 65 °C 20 tundi,
filtriti ja kontsentreeriti. Jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil, kasutades
gradient-elueerimist 50-100% etüülatsetaadi/heksaanidega ja saades kolm
helekollase tahke aine (100 mg, 73%).
1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,48 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 15
8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,76 (ddd, 1H, J = 8,5, 7, 1 Hz),
7,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,20 (m, 2H),
5,46 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
MS (AP+) m/e = 394 (MH+).
20
EE-EP 1 841 757 B1 127
Valmistamine 77
4-(1-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-2-üül)fenool
Järgides 4-(3-metüül-5-(püridiin-4-üül)-3H-1,2,3-triasool-4-üül)fenooli valmista-
mise meetodit, kuid kasutades etüülatsetaadi asemel produkti ekstraheerimiseks
diklorometaani : 2-propanooli vahekorras 4 : 1, töödeldi saadud 4-(2-(4-metoksü-5
fenüül)-1H-imidasool-1-üül)püridiini (125 mg, 0,5 mmooli) 1,25 mmooli boor-
tribromiidiga, saades 90 mg värvitut tahket ainet.
1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,52 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,14 (m, 2H), 7,11-7,08 (m,
4H), 6,79 (m, 2H), 2,94 (br, 1H).
Valmistamine 78 10
4-(2-(4-metoksüfenüül)-1 H-imidasool-1-üül)püridiin
Fosforpentakloriid (572 mg, 2,75 mmooli) lisati 4-metoksü-N-(püridiin-4-
üül)bensamiidi (626 mg, 2,75 mmooli) segule fosforoksükloriidis (3 ml) ja segu
kuumutati õlivannis temperatuuriga 105 °C 4 tundi. Segu kontsentreeriti kuivaks.
Jäägile lisati 2,2-dimetoksüetüülamiin (3,1 g) metanoolis ja segu segati 15
toatemperatuuril. Rohkem kui ühe tunni pärast kontsentreeriti segu osaliselt
enamiku metanooli eemaldamiseks, segati üleöö toatemperatuuril ja
kontsentreeriti kuivaks. Lisati isopropüülalkohol (10 ml) ja kontsentreeritud HCl
(15 ml) ning segu kuumutati temperatuuril 80 °C 24 tundi. Lisati tahke
naatriumvesinikkarbonaat, et reguleerida pH väärtusele 7-8, ja segu ekstraheeriti 20
diklorometaaniga (3 x 50 ml), mis kuivatati (naatriumsulfaat) ja kontsentreeriti.
Puhastamisel kromatograafiliselt silikageelil, mida elueeriti 25-100%
etüülatsetaadi/heksaanidega, saadi 130 mg (20%) kollast tahket ainet.
1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,55 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,17
(s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 6 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 3,72 (s, 3H). 25
EE-EP 1 841 757 B1 128
Valmistamine 79
4-metoksü- N-(püridiin-4-üül)bensamiid
4-aminopüridiin (1,94 g, 20,6 mmooli) lisati temperatuuril 0 °C p-anisoüülkloriidi
(3,5 g, 20,6 mmooli) ja trietüülamiini (8,6 ml, 62 mmooli) lahusele diklorometaanis
(100 ml). Segu segati 3 tundi toatemperatuuril ja seejärel ekstraheeriti järjest 1 N 5
NaOH, vee ja soolveega, kuivatati naatriumsulfaadiga ja kontsentreeriti. Puhas-
tamisel kromatograafiliselt silikageelil (gradient-elueerimine 30-100% etüülatse-
taadi/heksaanidega) saadi 3,8 g (81%) värvitut tahket ainet.
1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,49 (m, 2H), 8,19 (br, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,59 (m,
2H), 6,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H). 10
MS (AP+) = 229 (MH+).
Näide 81
2-((4-(1-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-2-üül)fenoksü)metüül)kinoliin
Järgides 2-((4-(3-metüül-5-(püridiin-4-üül)-3H-1,2,3-triasool-4-
üül)fenoksü)metüül)kinoliini valmistamise meetodit ja kasutades 4-(1-(püridiin-4-15
üül)-1H-imidasool-2-üül)fenooli (90 mg), 2-(klorometüül)kinoliinvesinikkloriidi
(81 mg) ja tseesiumkarbonaadi (495 mg) saadi 120 mg nimiühendit valkja tahke
ainena (84%).
1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,59 (m, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,04 (d, 1H,
J = 8,3 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (ddd, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 20
(ddd, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,11 (m,
2H), 6,94 (m, 2H), 5,34 (s, 2H).
HPLC-MS (süsteem 1): 4,53 min, m/e = 379 (MH+).
EE-EP 1 841 757 B1 129
Valmistamine 80
4-(1-(4-metoksüfenüül)-1 H-imidasool-5-üül)püridiin
4-metoksüaniliini (2,46 g, 20 mmooli) ja püridiin-4-karboksaldehüüdi (1,9 ml,
10 mmooli) tolueenis (110 ml) kuumutati tagasijooksul Dean-Starki aparaadi
kolvis, mis oli ühendatud vedelikupüüduri ja püstjahutiga. 40 tunni pärast oli 5
reaktsioon infrapunaspektraalanalüüsi ja massispektri analüüsi põhjal lõppenud.
Tolueen eemaldati destilleerimisega Dean-Starki aparaadis läbi külgharu, jääk
lahustati metanoolis (100 ml) ning umbes pool toorimiinist (umbes 10 mmooli,
50 ml metanoolilahust) lahjendati metanooli (20 ml) ja 1,2-dimetoksüetaaniga
(20 ml). Seejärel töödeldi lahust kaaliumkarbonaadi (2,76 g, 20 mmooli) ja 10
tosüülmetüülisotsüaniidiga (TOSMIC, 2,93 g, 15 mmooli) ning kuumutati tagasi-
jooksul 3 tundi. Pärast jahutamist toatemperatuurini eemaldati lahusti vaakumis ja
jääk lahustati metüleenkloriidis ning pesti soolveega. Soolveekihti ekstraheeriti
metüleenkloriidiga ja ühendatud orgaanilised kihid kuivatati (MgSO4), filtriti ning
kontsentreeriti vaakumis. Jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil, mida 15
elueeriti etüülatsetaadi/heksaanide/metanooliga (80 : 20 : 0 kuni 76 : 19 : 5),
saades 1,4 g (saagis 56%) nimiühendit.
Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 160,039, 150,161, 141,009,
137,240, 130,839, 129,179, 127,287, 121,597, 115,106, 55,801.
MS (AP/Cl) = 252,4 (M + H)+. 20
Valmistamine 81
4-(1-(4-(bensüüloksü)fenüül)-1 H-imidasool-5-üül)püridiin
Nimiühend saadi valmistamises 80 kirjeldatud meetodiga, asendades
4-metoksüaniliini 4-bensüüloksüaniliiniga ja saades 4-(1-(4-(bensüüloksü)fenüül)-
1H-imidasool-5-üül)püridiini 54% saagisega. 25
EE-EP 1 841 757 B1 130
Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 159,195, 150,132, 141,001,
137,263, 136,403, 130,892, 130,735, 129,389, 128,932, 128,521, 127,751,
127,317, 121,627, 116,078, 70,637.
MS (AP/Cl) = 328,4 (M + H)+.
Valmistamine 82 5
4-(1-(4-metoksüfenüül)-2-metüül-1 H-imidasool-5-üül)püridiin
Diisopropüülamiini (0,51 ml, 3,6 mmooli) lahust tetrahüdrofuraanis (12 ml)
töödeldi temperatuuril -20 °C n-butüülliitiumiga (2 ,5 M heksaanides, 1,45 ml,
3,6 mmooli) ja lahust segati 10 minutit. Lisati valmistamise 80 (4-(1-(4-
metoksüfenüül)-1H-imidasool-5-üül)püridiini (730 mg, 2,9 mmooli) lahus 10
tetrahüdrofuraanis ja lahus muutus tumeoranžiks. Lahust segati 30 minutit, lastes
temperatuuril tõusta 0 °C-ni. Pärast jahutamist tem peratuurini -20 °C lisati
metüüljodiid (0,54 ml, 8,7 mmooli) tetrahüdrofuraanis (12 ml) ja lahust segati
30 min temperatuuril -20 °C ning 2 tundi temperatuu ril 23 °C. Lahusti eemaldati
vaakumis, jääk lahjendati soolveega ja ekstraheeriti etüülatsetaadiga. Seejärel 15
orgaaniline kiht kuivatati (MgSO4), filtriti ja kontsentreeriti vaakumis. Jääk
puhastati kromatograafiliselt silikageelil, mida elueeriti etüülatse-
taadi/heksaanide/metanooliga (63 : 32 : 5 kuni 72 : 18 : 10), saades 555 mg
(saagis 72%) nimiühendit.
Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 160,144, 150,034, 149,197, 20
137,749, 131,265, 129,463, 128,985, 128,828, 120,849, 115,233, 55,78, 14,203.
MS (AP/Cl) = 266,4 (M + H)+.
EE-EP 1 841 757 B1 131
Valmistamine 83
4-(2-etüül-1-(4-metoksüfenüül)-1 H-imidasool-5-üül)püridiin
Nimiühend saadi valmistamises 82 kirjeldatud meetodiga, kasutades metüüljodiidi
asemel etüüljodiidi ja saades 4-(2-etüül-1-(4-metoksüfenüül)-1H-imidasool-5-
üül)püridiini 83% saagisega. 5
Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 160,144, 150,147, 149,990,
137,786, 129,239, 129,037, 128,992, 121,597, 120,909, 115,181, 55,771, 21,097,
12,348.
MS (AP/Cl) = 280,5 (M + H)+.
Valmistamine 84 10
4-(5-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenool
Valmistamise 81 (4-(1-(4-(bensüüloksü)fenüül)-1H-imidasool-5-üül)püridiini (2 g,
6,1 mmooli) ja anisooli (13 ml, 122 mmooli) lahust trifluoroäädikhappes (50 ml)
kuumutati temperatuuril 75 °C 24 tundi. Lahusti eem aldati vaakumis ja jääk
puhastati kromatograafiliselt silikageelil, mida elueeriti kloroformi/meta-15
nooli/ammooniumhüdroksiidiga (94 : 5 : 1), saades 1,27 g (88%) nimiühendit.
Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 158,402, 149,145, 141,061,
138,018, 120,600, 129,822, 127,482, 127,370, 121,933, 116,497.
MS (AP/Cl) = 238,3 (M + H)+.
20
EE-EP 1 841 757 B1 132
Valmistamine 85
4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenool
Boortribromiidi (1 M metüleenkloriidis, 2,1 ml, 2,1 mmooli) lahus lisati tilkhaaval
valmistamise 82 (4-(1-(4-metoksüfenüül)-2-metüül-1H-imidasool-5-üül)püridiini
(220 mg, 0,83 mmooli) lahusele metüleenkloriidis (5 ml) temperatuuriga 0 °C. 5
Pärast segamist temperatuuril 23 °C 24 tundi lisati naatriumhüdroksiidi vesilahus
(1 N, 15 ml) ja segu segati temperatuuril 23 °C 1 t und. pH reguleeriti
vesinikkloriidhappe vesilahuse (1 N) lisamisega väärtusele 7, segu ekstraheeriti
metüleenkloriidi/2-propanooliga (4 : 1, 3 x 30 ml), ühendatud orgaanilised kihid
kuivatati (MgSO4), filtriti ning kontsentreeriti vaakumis. Jääk puhastati 10
kromatograafiliselt silikageelil, mida elueeriti kloroformi/metanooliga (20 : 1 kuni
10 : 1), saades 150 mg (saagis 72%) nimiühendit.
Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 159,337, 149,548, 149,302,
138,302, 131,131, 128,760, 128,170, 127,310, 121,163, 117,237, 13,881.
MS (AP/Cl) = 252,4 (M + H)+. 15
Valmistamine 86
4-(2-etüül-5-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenool
Nimiühend saadi, kasutades valmistamise 4 lähteainet ja valmistamise 85
meetodit. See andis 4-(2-etüül-5-(püridiin-4-üül)-1H-imidasool-1-üül)fenooli 70%
saagisega. 20
Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 158,574, 149,182,
149,002, 138,511, 130,877, 128,895, 128,200, 127,340, 121,253, 116,692,
20.656, 12,020.
EE-EP 1 841 757 B1 133
MS (AP/Cl) = 266,4 (M + H)+.
Näide 82
2-((4-(5-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin
Valmistamise 84 (4-(5-(püridiin-4-üül)-1H-imidasool-1-üül)fenooli (95 mg,
0,4 mmooli), 2-klorometüülkinoliinvesinikkloriidi (128 mg, 0,6 mmooli) ja tseesium-5
karbonaadi (391 mg, 1,2 mmooli) segu dimetüülsulfoksiidis (2 ml) segati tempera-
tuuril 23 °C 24 tundi. Segu lahjendati etüülatsetaa di/n-butanooliga (100 ml/5 ml),
pesti vee ja seejärel soolveega ning orgaaniline kiht kuivatati (MgSO4), filtriti ja
kontsentreeriti vaakumis. Jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil, mida
elueeriti kloroformi/metanooliga (50 : 1), saades 150 mg (saagis 99%) 10
nimiühendit.
Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 158,940, 157,116, 149,990,
147,836, 141,054, 137,405, 130,989, 130,204, 129,650, 129,239, 127,953,
127,871, 127,392, 127,011, 121,627, 119,324, 116,198, 71,990.
MS (AP/Cl) = 379,4 (M + H)+. 15
Näide 83
2-((4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin
Kasutades valmistamise 85 ja näite 82 meetodit saadi nimiühend saagisega 88%.
Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 159,060, 157,078, 150,004,
147,836, 137,689, 137,397, 130,204, 129,934, 129,239, 128,962, 127,968, 20
127,871, 127,385, 127,011, 120,886, 119,354, 116,273, 71,975, 14,225.
EE-EP 1 841 757 B1 134
MS (AP/Cl) = 393,49 (M + H)+.
Näide 84
2-((4-(2-etüül-5-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin
Kasutades valmistamise 86 ja näite 82 meetodit saadi nimiühend saagisega 92%.
Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 159,090, 157,078, 150,147, 5
149,930, 147,836, 137,734, 137,405, 130,211, 129,680, 129,232, 129,127,
128,970, 127,968, 127,886, 127,392, 127,018, 120,961, 119,354, 116,243,
71,968, 21,090, 12,333.
MS (AP/Cl) = 407,5 (M + H)+.
Valmistamine 87 10
N-(4-metoksüfenüül)isonikotiinamiid
p-anisidiini (2,46 g, 20 mmooli) ja trietüülamiini (13,9 ml, 100 mmooli) lahust
etüülatsetaadis (200 ml) töödeldi isonikotiinhappega (2,46 g, 20 mmooli), seejärel
1-propaanfosfoonhappe tsüklilise anhüdriidiga (50% etüülatsetaadis, 15,1 ml,
24 mmooli). Pärast segamist temperatuuril 23 °C 4 t undi lahjendati reaktsiooni-15
segu etüülatsetaadiga, pesti vee ja soolveega ning orgaaniline kiht kuivatati
(MgSO4), filtriti ja kontsentreeriti vaakumis. Puhastamisel kromatograafiliselt
silikageelil, mida elueeriti kloroformi/metanooliga (40 : 1), saadi 4 g (saagis 88%)
nimiühendit.
Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 164,825, 157,213, 20
149,758, 143,349, 130.989, 123,085, 122,068, 55,285.
MS (AP/Cl) = 229,3 (M + H)+.
EE-EP 1 841 757 B1 135
Valmistamine 88
4-(1-(4-metoksüfenüül)-1 H-imidasool-2-üül)püridiin
Valmistamise 87 ühend (N-(4-metoksüfenüül)isonikotiinamiid, 1 g, 4,39 mmooli)
lahustati fosforoksükloriidis (POCl3) (5 ml), seejärel lisati fosforpentakloriid
(913 mg, 4,39 mmooli). Segu kuumutati temperatuuril 120 °C 4 tundi. POCl 3 5
eemaldati vaakumis, lisati aminoatseetaldehüüddimetüülatsetaal (9,5 ml,
87,8 mmooli) ja 2-propanool (10 ml) ning segu segati temperatuuril 23 °C umbes
16 tundi. Reaktsioonisegu kontsentreeriti vaakumis ja lisati kontsentreeritud
vesinikkloriidhape (36,5%, 25 ml) 2-propanoolis (15 ml). Reaktsioonisegu
kuumutati temperatuuril 90 °C 24 tundi. Pärast jahu tamist temperatuurini 23 °C 10
lisati naatriumhüdroksiidi vesilahus (1 N) ja naatriumvesinikkarbonaadi vesilahus,
saades pH = 8. Segu ekstraheeriti metüleenkloriidiga, kuivatati (MgSO4), filtriti ja
kontsentreeriti vaakumis. Jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil, mida
elueeriti etüülatsetaadi/heksaanide/metanooliga (80 : 20 : 0 kuni 76 : 19 : 5),
saades 811 mg (saagis 74%) nimiühendit. 15
Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 160,069, 149,952, 144,142,
137,853, 131,004, 129,882, 127,414, 124,977, 122,195, 115,114, 55,808.
MS (AP/Cl) = 252,4 (M + H)+.
Valmistamine 89
4-(2-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenool 20
Kasutades valmistamise 85 meetodit, asendades valmistamise 82 ühendi
valmistamise 88 ühendiga, saadi nimiühend saagisega 86%.
Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 158,372, 149,145,
143,641, 138,257, 129,232, 128,985, 127,347, 125,418, 122,666, 116,505.
EE-EP 1 841 757 B1 136
MS (AP/Cl) = 238,4 (M + H)+.
Näide 85
2-((4-(2-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin
Kasutades näite 82 meetodit, asendades valmistamise 84 ühendi valmistamise
89 ühendiga, saadi nimiühend saagisega 98%. 5
Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 158,948, 157,108, 149,847,
147-814, 137,868, 137,420, 131,445, 130,226, 129,942, 127,968, 127,871,
127,534, 127,026, 124,954, 122,247, 119,339, 116,190, 71,968.
MS (AP/Cl) = 379,4 (M + H)+.
Siinkirjeldatud ja nõueldud leiutist ei piirata siin avaldatud spetsiifiliste teostusega, 10
sest need teostused on mõeldud leiutise erinevate eripärade selgitamiseks.
Mistahes samaväärne teostus kuulub samuti selle leiutise ulatusse. Tõepoolest,
üaltoodud kirjeldusest ilmnevad vastava ala asjatundjatele mitmesugused leiutise
modifikatsioonid lisaks nendele, mida siin on näidatud ja kirjeldatud. Sellised
modifikatsioonid kuuluvad samuti lisatud patendinõudluse ulatusse. 15
EE-EP 1 841 757 B1 137
PATENDINÕUDLUS
1. Ühend valemiga I
või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool, mis erineb selle poolest, et
Z on 5
iga R1 on valitud sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja halogeen,
HET1 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad monotsükliline heteroarüül- ja
bitsükliline heteroarüülrühm, milles monotsükliline ja bitsükliline hetero-
arüülrühm võib olla valikuliselt asendatud vähemalt ühe rühmaga R4, 10
R4 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad C1-C8-alküülrühm ja C1-C8-alküülrühm,
mis on asendatud asendajaga, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad -OR8 ja
-NR8R8, milles iga rühm R8 on valitud sõltumatult vesiniku ja C1-C8-alküül-
rühma hulgast,
EE-EP 1 841 757 B1 138
HET2 on monotsükliline heteroarüülrühm, mis on valitud rühmast, kuhu
kuuluvad 4-püridüül-, 4-püridasiin- ja isoksasoolrühm, kusjuures mono-
tsükliline heteroarüülrühm võib olla asendatud vähemalt ühe rühmaga R5,
iga R5 on valitud sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad halogeen ja
C1-C8-alküülrühm, 5
B1 ja B2 on rühmas HET1 kõrvuti asetsevad aatomid, mis on valitud sõltuma-
tult rühmast, kuhu kuuluvad süsinik ja lämmastik,
side j on kovalentne side Z ja B2 vahel,
side k on side rühmas HET1 B1 ja B2 vahel,
X ja X1 on valitud kumbki sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad hapnik ja C(R2)2, 10
tingimusel, et vähemalt üks rühmast X ning X1 on süsinik,
iga R2 on valitud sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja
C1-C8-alküülrühm,
Y on süsinik, mis on asendatud rühmaga R6, milles iga R6 on valitud
sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, halogeen, C1-C8-alkoksü- ja 15
-NR7R7 rühm, ja iga R7 on sõltumatult C1-C8-alküülrühm,
"heteroarüülrühm" tähendab aromaatset rühma, mis sisaldab ühte või enamat
heteroaatomit, sealhulgas mitmetsüklilist rühma, mis sisaldab ühte või enamat
heteroaatomit, milles vähemalt üks tsükliline rühm on aromaatne, ja
p on 1 või 2. 20
2. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et HET1 on
5-lüliline heterotsükliline aromaatne rühm.
EE-EP 1 841 757 B1 139
3. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et HET1 on
valitud rühmast, kuhu kuuluvad pürasool-, isoksasool-, triasool-, oksasool-,
tiasool- ja imidasoolrühm.
4. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et HET2 on
4-püridüülrühm. 5
5. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et ühend on
valitud rühmast, kuhu kuuluvad:
EE-EP 1 841 757 B1 140
ja
.
6. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et ühendil
valemiga I on järgmine struktuur: 5
.
7. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et ühendil
valemiga I on järgmine struktuur:
EE-EP 1 841 757 B1 141
.
8. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et X1 on süsinik
ja X on hapnik.
9. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et nimetatud
ühend on valitud rühmast, kuhu kuuluvad: 5
2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(2-metüül-4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(2-etüül-4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(1-etüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin, 10
dimetüül-(2-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-
üül}etüül)amiin,
dimetüül-(2-{4-püridiin-4-üül-5-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-
üül}etüül)amiin,
1-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-üül}propaan-15
2-ool,
EE-EP 1 841 757 B1 142
1-{4-püridiin-4-üül-5-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-üül}propaan-
2-ool,
2-[4-(2-isopropüül-4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(4-püridiin-4-üülisoksasool-5-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(5-püridiin-4-üülpürimidiin-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin, 5
2-[4-(2-metüül-5-püridiin-4-üülpürimidiin-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(2-metüül-6-püridiin-4-üülpürasolo[1,5-a]pürimidiin-7-
üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(2-metüül-6-püridiin-4-üül-[1,2,4]triasolo[1,5-a]pürimidiin-7-
üül)fenoksümetüül]kinoliin, 10
2-[4-(4-püridasiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(1-metüül-4-püridasiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(2-metüül-4-püridasiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(4-pürimidiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(4-püridasiin-3-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin, 15
2-{4-[4-(3-metüülisoksasool-5-üül)-2H-pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoliin,
2-{4-[2-metüül-4-(3-metüülisoksasool-5-üül)-2H-pürasool-3-
üül]fenoksümetüül}kinoliin,
EE-EP 1 841 757 B1 143
2-{4-[1-metüül-4-(3-metüülisoksasool-5-üül)-1H-pürasool-3-
üül]fenoksümetüül}kinoliin,
2-{4-[2-metüül-5-(3-metüülisoksasool-5-üül)pürimidiin-4-
üül]fenoksümetüül}kinoliin,
2-[4-(2-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin, 5
2-[4-(3-metüül-5-püridiin-4-üül[1,2,4]triasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
7-kloro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliinvesinikkloriid,
6-fluoro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliinvesinikkloriid, 10
2-[2-fluoro-4-(4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[2-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[2,3-difluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliin, 15
2-[3-fluoro-4-(4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(5-püridiin-4-üül-1H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(1-metüül-5-püridiin-4-üül-1H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(1-metüül-3-püridiin-4-üül-1H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
EE-EP 1 841 757 B1 144
2-metüül-1-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-
üül}propaan-2-ool,
2-metüül-1-{4-püridiin-4-üül-5-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-
üül}propaan-2-ool,
(R)-1-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-5
üül}propaan-2-ool,
(S)-1-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-
üül}propaan-2-ool,
2-[4-(1-isopropüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(1-isobutüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin, 10
2-{2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenüül]etüül}kinoliin,
2-{2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenüül]etüül]kinoliin,
2-{4-[4-(2-kloropüridiin-4-üül)-1H-pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoliin,
2-{4-[4-(2-kloropüridiin-4-üül)-1-metüül-1H-pürasool-3-
üül]fenoksümetüül}kinoliin, 15
2-{4-[1-metüül-4-(2-metüülpüridiin-4-üül)-1H-pürasool-3-
üül]fenoksümetüül}kinoliin,
dimetüül-(4-{1-metüül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-1H-pürasool-4-
üül}püridiin-2-üül)amiin,
EE-EP 1 841 757 B1 145
2-[4-(5-püridiin-4-üülpürasool-1-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(3-metüül-5-püridiin-4-üülpürasool-1-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[2-kloro-4-(4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[2-kloro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliin, 5
2-[4-(4-püridiin-4-üül-4H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(5-püridiin-4-üül-[1,2,4]triasool-1-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(3-metüül-5-püridiin-4-üül[1,2,4]triasool-1-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(2-püridiin-4-üül-2H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[4-(5-metüül-2-püridiin-4-üül-2H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin, 10
8-metoksü-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliin,
2-[3-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliin,
4-kloro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-15
üül)fenoksümetüül]kinoliin,
4-metoksü-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliin,
EE-EP 1 841 757 B1 146
dimetüül-{2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliin-4-üül}amiin,
2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)bensüüloksü]kinoliin-di-
merivaikhape,
2-((4-(5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fenoksü)metüül)kinoliin, 5
2-((4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,
2-((4-(3-metüül-4-(püridiin-4-üül)-1H-pürasool-5-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,
2-((4-(1,3-dimetüül-4-(püridiin-4-üül)-1H-pürasool-5-
üül)fenoksü)metüül)kinoliin,
2-((4-(1,5-dimetüül-4-(püridiin-4-üül)-1H-pürasool-3-10
üül)fenoksü)metüül)kinoliin,
2-(1-(4-(1-metüül-4-(püridiin-4-üül)-1H-pürasool-3-üül)fenoksü)etüül)kinoliin,
2-((4-(5-(püridiin-4-üül)-[1,2,3]triasool-4-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,
2-((4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-2H-[1,2,3]triasool-4-
üül)fenoksü)metüül)kinoliin, 15
2-((4-(3-metüül-5-(püridiin-4-üül)-3H-[1,2,3]triasool-4-
üül)fenoksü)metüül)kinoliin,
2-((4-(1-(püridiin-4-üül)-1H-imidasool-2-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,
2-((4-(5-(püridiin-4-üül)-1H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,
EE-EP 1 841 757 B1 147
2-((4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-1H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,
2-((4-(2-etüül-5-(püridiin-4-üül)-1H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,
2-((4-(2-(püridiin-4-üül)-1H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,
ja nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad.
10. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et nimetatud 5
ühend on valitud rühmast, kuhu kuuluvad 2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-
üül)fenoksümetüül]kinoliin ja selle farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad.
11. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et nimetatud
ühend on valitud rühmast, kuhu kuuluvad 2-[4-(2-metüül-4-püridiin-4-üül-2H-
pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin ja selle farmatseutiliselt vastuvõetavad 10
soolad.
12. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et nimetatud
ühend on valitud rühmast, kuhu kuuluvad 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-
pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin ja selle farmatseutiliselt vastuvõetavad
soolad. 15
13. Ühend valemiga I
EE-EP 1 841 757 B1 148
või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool, mis erineb selle poolest, et
Z on
iga R1 on valitud sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja halogeen,
HET1 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad monotsükliline heteroarüül- ja 5
bitsükliline heteroarüülrühm, milles monotsükliline ja bitsükliline hetero-
arüülrühm on asendatud vähemalt ühe rühmaga R4,
R4 on C1-C8-halogenoalküülrühm,
HET2 on monotsükliline heteroarüülrühm, kusjuures monotsükliline
heteroarüülrühm võib olla asendatud vähemalt ühe rühmaga R5, 10
iga R5 on valitud sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad halogeen ja
C1-C8-alküülrühm,
B1 ja B2 on rühmas HET1 kõrvuti asetsevad aatomid, mis on valitud
sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad süsinik ja lämmastik,
side j on kovalentne side Z ja B2 vahel, 15
side k on side rühmas HET1 B1 ja B2 vahel,
EE-EP 1 841 757 B1 149
X ja X1 on valitud kumbki sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad hapnik ja C(R2)2,
tingimusel, et vähemalt üks rühmast X ning X1 on süsinik,
iga R2 on valitud sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja
C1-C8-alküülrühm,
Y on süsinik, mis on asendatud rühmaga R6, milles iga R6 on valitud 5
sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, halogeen, C1-C8-alkoksü- ja
-NR7R7 rühm, ja iga R7 on sõltumatult C1-C8-alküülrühm,
"heteroarüülrühm" tähendab aromaatset rühma, mis sisaldab ühte või enamat
heteroaatomit, sealhulgas mitmetsüklilist rühma, mis sisaldab ühte või enamat
heteroaatomit, milles vähemalt üks tsükliline rühm on aromaatne, ja 10
p on 1 või 2.
14. Ühend vastavalt punktile 13, mis erineb selle poolest, et nimetatud ühend on
valitud rühmast, kuhu kuuluvad:
2-(4-[4-püridiin-4-üül-2-(2,2,2-trifluoroetüül)-2H-pürasool-3-
üül]fenoksümetüül)kinoliin, 15
2-{4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-pürasool-3-
üül]fenoksümetüül}kinoliin,
2-{3-fluoro-4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-pürasool-3-
üül]fenoksümetüül}kinoliin
ja nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad. 20
15. Meetod ühendi valemiga I, nagu on määratletud nõudluspunktis 1,
valmistamiseks, mis hõlmab etappi, milles ühend valemiga IV
EE-EP 1 841 757 B1 150
viiakse reaktsiooni dimetoksümetüüldimetüülamiini ja hüdrasiiniga või
asendatud hüdrasiiniga.
16. Meetod ühendi valemiga I, nagu on määratletud nõudluspunktis 1,
valmistamiseks, mis hõlmab etappi, milles ühend valemiga V 5
viiakse reaktsiooni ühendiga valemiga VI
milles Q on hüdroksüülrühm või halogeniid.
17. Ravimkoostis, mis sisaldab ühendit valemiga I, nagu on määratletud 10
nõudluspunktis 1 või nõudluspunktis 13, või selle farmatseutiliselt
vastuvõetavat soola ja farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat.
EE-EP 1 841 757 B1 151
18. Ühend vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1-14 või selle farmatseuti-
liselt vastuvõetav sool kasutamiseks ravimina.
19. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1 või nõudluspunktile 13 või selle farmat-
seutiliselt vastuvõetav sool kasutamiseks haiguste ravimiseks, mis on valitud
psüühiliste häirete, luululiste häirete ja ravimi tarvitamiseks tingitud psühhoosi, 5
ärevushäirete, liigutushäirete, meeleoluhäirete, rasvumuse ja neuro-
degeneratiivsete haiguste hulgast.
20. Ühend vastavalt punktile 19, milles haigus on valitud rühmast, kuhu kuuluvad:
dementsus, Alzheimeri tõbi, multiinfarktne dementsus, alkoholi tarvitamisest
tingitud dementsus või teiste ravimite tarvitamisest tingitud dementsus, 10
koljusiseste kasvajate või ajutraumaga seotud dementsus, Huntingtoni tõve
või Parkinsoni tõvega seotud dementsus või AIDS-iga seotud dementsus,
deliirium, amnestiline häire, posttraumaatiline stresshäire, vaimne alaareng,
õppimishäire, näiteks lugemishäire, arvutamishäire või kirjutamishäire,
tähelepanu puudulikkuse/hüperaktiivsuse häire, vanusega seotud kognitsiooni 15
halvenemine, kerge, mõõdukas või raske depressiooniepisood, maniakaalne
või segatüüpi meeleoluhäire episood, hüpomaniakaalne meeleoluhäire
episood, atüüpiline depressiooniepisood, melanhoolne depressioon,
katatoonne depressioon, sünnitusjärgne meeleoluhäire episood, insuldijärgne
depressioon, suur depressioon, düstüümia, kerge depressioon, pre-20
menstruaalne düsfooriline häire, skisofreenia psühhoosijärgne depressiivne
häire, suur depressiooni, mis on omane psühhootilisele häirele, nagu luululine
häire või skisofreenia, bipolaarne häire, mis hõlmab I tüüpi bipolaarset häiret,
II tüüpi bipolaarset häiret, tsüklotüümiat, Parkinsoni tõbi, Huntingtoni tõbi,
dementsus, Alzheimeri tõbi, multiinfarktne dementsus, AIDS-iga seotud 25
dementsus, frontotemporaalne dementsus, ajutraumaga seotud neuro-
degeneratsioon, insuldiga seotud neurodegeneratsioon, ajuinfarktiga seotud
neurodegeneratsioon, hüpoglükeemia põhjustatud neurodegeneratsioon,
epileptiliste hoogudega seotud neurodegeneratsioon, neurotoksiini-
mürgistusega seotud neurodegeneratsioon, multisüsteemne atroofia, 30
paranoidne, disorganiseeritud, katatoonne, diferentseerimata või residuaalset
EE-EP 1 841 757 B1 152
tüüpi skisofreniformne häire, luululist tüüpi või depressiivset tüüpi
skisoafektiivne häire, luululine häire, aine tarvitamisest tingitud psüühiline
häire, alkoholi, amfetamiini, kanepi, kokaiini, hallutsinogeenide, rasvumusest,
inhalantide, opioidide või fentsüklidiini tarvitamisest tingitud psühhoos,
paranoidset tüüpi isiksushäire ja skisoidset tüüpi isiksushäire. 5