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en Heriditäre Lebererkrankungen
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en Patientenvorstellung
• 49 Jahre alter Mann
• Luftnot in Ruhe seit einigen Wochen, Leistungsknick
• Knöchel- und Unterschenkelödeme seit 3 Monaten
• Keine Angina pectoris, keine wesentlichen Vorerkrankungen
• Alkohol ca. 1 Glas Wein pro Tag, kein Nikotin
• Beruf Ingenieur, verheiratet, langer Kinderwunsch
• Bruder des Patienten mit 57 Jahren an „Leberversagen“
gestorben
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en Untersuchungsbefunde
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en Laborbefunde
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en Diagnose
Hämochromatose
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en
• Erbkrankheit infolge einer angeborenen Störung desEisenstoffwechsels, die zu einer progressivenEisenbeladung parenchymatöser Zellen in Leber, Pankreasund Herz führt.
• Das Vollbild der Erkrankung beeinträchtigt erheblich dieStruktur und Funktion der betroffenen Organe.
• Die häufigste Form beruht auf einer Homozygotie der C282Y(Cystein > Tyrosin) Mutation im HFE-Gen.
• Zusätzlich bestehen weitere nicht-HFE-Gen bedingteMutationen.
EASL International Consensus Conference on Hemochromatosis, J Hepatol 2000
Definition der Hämochromatose
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en
I. Heriditäre Hämochromatosen
Typen Gendefekt Gen Vererbung
Typ 1 6p21.3 HFE autosomal rezessiv
Typ 2A 1q21 HJV autosomal rezessiv
Typ 2B 19q13.1 HAMP autosomal rezessiv
Typ 3 7q22 TfR autosomal rezessiv
Typ 4 2q32 SLC40A1 autosomal dominant
II. Sekundäre Hämochromatosen
• Chronisch refraktäre Anämien, hämolytische Anämien, Thalassämien etc.
• Eisenüberladung bei Bantu-Indianern
• Transfusionen (2 EK = 250 mg Eisen), langjährige Eisentherapie(parenteral)
Formen der Eisenspeicherkrankheiten
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en Eisenstoffwechsel
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en
Darmlumen
BlutHFE = Hämochromatose-GenproduktTFR1 = Transferrin-Rezeptor
HFETFR1
2 Fe3+ Transferrin
SLC11A2DMT1
Fe2+
Fe3+
Ferritin
2 Fe3+ Transferrin
SLC11A3Ferroportin
Fe2+
Hephaestin
Intestinale Eisenresorption
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HFE
β2 -Mikroglobulin
HFE C282Y⇒ Verlust einer Disulfidbrücke in
der α3-Domaine⇒ keine Bindung an β2-
Mikroglobulin intrazellulär⇒ keine Expression an der
Zelloberfläche⇒ defekter "Eisensensor"
HFE H63D⇒ Verlust einer Disulfidbrücke in
der α1-Domaine⇒ verminderte Blockade des Transferrinrezeptors
Gendefekte bei heriditärer Hämochromatose
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HFE
Mutationen Häufigkeit Risiko der Erkrankung
C282Y / C282Y 85-95% Hoch
H63D / C282Y 3-8% Niedrig bis mittel
C282Y / Wildtyp - Sehr selten
H63D / Wildtyp - Sehr selten
HJV, HAMP, TfR2 1% Unbekannt
CAVE: Prävalenz von C282Y / C282Y bei 1:200 und C282Y /Wildtyp bei 1:10 in der deutschen Bevölkerung, Prävalenz derErkrankung Hämochromatose aber „nur“ bei 1:1000
Genetische Diagnostik
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en Natürlicher Verlauf der Hämochromatose
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en
HFE
Leistungsschwäche
GPT-Erhöhung
Hyperpigmentierung
Diabetes mellitus
Arthralgie
Impotenz
0 20 40 60 80 100
% der Patienten
Befunde bei Diagnosestellung
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en Eisenspeicherung in der Leber
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en Leberzirrhose
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en Befunde bei Vorliegen einer Leberzirrhose
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Klinischer Hinweis und Transferrinsättigung > 60%
und Serumferritin > 250 – 300 ng/l
Gen-Test (C282Y Mutation)
Positiv(homozygot)
Hämochromatosegesichert
Negativ
Falls weiter klinischer Verdacht:Leberbiopsie mit quantitativerBestimmung des Lebereisengehalts
Algorithmus bei Verdacht auf Hämochromatose
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en Aderlasstherapie
Ziel: Entspeicherung der Körpereisendepots innerhalbvon 12-24 Monaten
Stabilisierung eines Körpereisengehalts von 2-4 g
Durchführung: 1-2 Aderlässe von 400-500 ml pro Woche bis zur Normalisierung des Serumferritins
Erhaltungstherapie mit 4-8 Aderlässen/Jahr,so dass das Ferritin 20-50ng/ml beträgt
Aderlasstherapie nie vollständig abbrechen!
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ein
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(%)
Zeit in Jahren
Hämochromatosepatientenohne Leberzirrhose
Hämochromatosepatientenmit Leberzirrhose
Normalbevölkerung
Prognose der Hämochromatose
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en „Seltenere“ heriditäre Lebererkrankungen
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en Morbus Wilson
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en Pathophysiologie des Morbus Wilson
Wilson disease protein (ATP7B) in der Leber
Die Kupfer-ATPase 7B ist notwendig für die Kupfer-Ausscheidung über die Galle und die Kupfer-Umverteilungüber das Transportprotein Coeruloplasmin.
Kupfer-Überladung mit neurologisch-psychiatrischenSymptomen und / oder Lebererkrankung→ M. Wilson (hepatolentikuläre Degeneration)
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en Allgemeiner Kupferstoffwechsel
Menkes-Protein (Defizienz 1:300.000)
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en Kupferstoffwechsel der Leber
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en Pathophysiologie des Morbus Wilson
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en Leberhistologie bei Morbus Wilson
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en Genetik des Morbus Wilson
• Autosomal rezessive Erkrankung des Kupferstoffwechsels
• Genlokus auf Chromosom 13 (13q14.3-q21)
• Bisher mehr als 200 verschiedene Mutationen identifiziert,40% der deutschen Patienten H1069G
• Die meisten Betroffenen sind compound heterozygot, d.h.sie tragen mehrere heterozygote Mutationen
• Inzidenz der manifest Erkrankten 1 : 35.000 – 1 : 100.000,Inzidenz der Mutationsträger 1 : 90
• Genetísche Diagnostik nur im Rahmen vonFamilienuntersuchungen sinnvoll
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en Klinik des Morbus Wilson
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en Diagnosik des Morbus Wilson
• Kupfer im Serum
• Kupfer im Sammelurin
• Coeruloplasmin im Serum
• Leberfunktionsteste (Leberenzyme, Quick)
• Hämolyseparameter und Blutbild
• Nierenfunktion
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en Therapie des Morbus Wilson
• Kupferarme Diät (Kupferreich sind Innereien, Nüsse,Pilze und Schokolade; Molkereiprodukte sind kupferarm)
• Kupferchelatbildner D-Penicillamin (viele NW, u.a.toxische Nephrose, Fieber, Leuko-/Thrombopenie, SLE,Myastehenie), 4 x 300-600 mg/die
• Zink (induziert Metallothionin in der Darmmukosa)
• Bei akutem M. Wilson mit Leberversagen oder bereitsbestehender Leberzirrhose Lebertransplantation
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en Alpha 1 - Antitrypsinmangel
• Alpha 1 – Antitrypsin = Alpha 1 – Proteinaseinhibitor
• Mit 90% wichtigster Proteinaseinhibitor im Serum
• Synthese in Hepatozyten
• 85% der α-1 Globuline (Elektrophorese!)
• Inaktivierung der Serumproteasen (Elastase,Chymotrypsin, Kollagenasen)
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en Alpha 1 - Antitrypsinmangel
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enLeberhistologie bei Alpha 1- Antitrypsinmangel
Sekretionsstörung in den Hepatozyten für das veränderte A1AT-Molekül
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en Lungenbeteiligung bei Alpha 1 - Antitrypsinmangel
Panlobuläres Empysem durch mangelnde Inaktivierung von Proteasen
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en Therapie des Alpha 1 - Antitypsinmangel
• Substitution von gepooltem A1AT bei schwerem Mangel undprogressiver Lungenerkrankung und Vaskulitis
• Symptomatische Therapie bei Lebererkrankung,Lebertransplantation verändert Phänotyp
• Zukunftsaussicht: somatische Gentherapie