Herausforderungen bei der Behandlung geriatrischer Patienten Friedemann Honecker Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St. Gallen Schweiz [email protected]

Herausforderungen bei der Behandlung geriatrischer Patienten

Friedemann HoneckerTumor- und Brustzentrum ZeTuP

St. GallenSchweiz

[email protected]

1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition

keine

2. Beratungstätigkeit

Advisory Boards für Amgen, sanofi, Janssen

3. Aktienbesitz

keiner

4. Honorare

Advisory Boards für Amgen, sanofi, Janssen

5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen

keine

6. Gutachtertätigkeit

keine

7. Andere finanzielle Beziehungen

keine

Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

• Epidemiologie• Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und

älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung)

• Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten

• Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG• Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der

SIOG• Zusammenfassung und Ausblick

Gliederung

IN-GHO® webbasiertes Register für ältere Tumorpatienten

• Prospektive Datenerhebung von Tumorpatienten 70 Jahren

• 492 männliche Tumorpatienten mit solidem Tumor

• Erhebungszeitraum ca. 2 Jahre

• 100 teilnehmende Zentren (internistisch-onkologisch)

• Medianes Alter 76 4,6 Jahre

– 9% (n=44) Pat. mit Prostatakarzinom

– 91% andere solide Tumoren

IN-GHO ® unpublished data

Honecker et al, unpublished data

IN-GHO®: Charakteristika älterer Patienten mit PCa gegenüber anderen soliden Tumoren

Signifikante Unterschiede:

• Erstdiagnose 64 Monate vor Einschluß in das Register, gegenüber 16,5 Monate andere Tumoren (p<0,001)

• Signifikant mehr Patienten mit Fernmetastasen (p<0,001)

• ADL Score signifikant schlechter bei Patienten mit PCa (90 vs. 94 Punkte), nicht zuletzt aufgrund schlechterer Werte beim ADL-item ‘Kontinenz‘ (p=0,008)


Arzteinschätzung der Therapierbarkeit von Prostata-Ca Patienten: IN-GHO® Register

p=0.046

Arzteinschätzung der Therapierbarkeit

% of n=44 Pat. mit Prostata-Ca und n=448 anderer solider Tumor

61,36

27,27

11,36

56,76

39,19

4,05

0 10 20 30 40 50 60 70

1: fit

2: eingeschränkt

3: gebrechlich

prostate tumor other solid tumor


Erhöhte Sterblichkeit älterer Patienten (75-94 J.) im Vergleich zu jüngeren Patienten (60-74 J.), CH

Lorez & Arndt, Schweizer Krebsbulletin 2015

Geringere Verbesserung der Krebsmortalität älterer Patienten in den letzten 25 Jahren (USA)

Zeng et al, JAMA Oncol 2015

Woran liegt es, dass ältere Patienten ein schlechteres krebsspezifisches Überleben

zeigen als jüngere Patienten?

1. Frühere Detektion und Behandlung von Prostatakarzinomen bei jüngeren Patienten

aufgrund von Screening oder Früherkennung:

Intensiveres/aggressiveres Vorgehen (Überdiagnostik und Übertherapie?) bei

jüngeren Patienten

oder…

2. Mangelnde Sicherheit in Bezug auf die optimale Behandlungsstrategie führt zu:

Zurückhaltung oder gar therapeutischem Nihilismus (Unterdiagnostik und

Untertherapie?) bei älteren Patienten






Gliederung

Lokal begrenztes Prostatakarzinom

Radikale Prostatektomie versus konservatives Management

• Retrospektive Analyse der SEER-Daten von 44.694 Pat. >65 J.

• Pat. mit RP waren jünger und hatten weniger Komorbiditäten, aber höheres Staging (T2c: 16 vs. 7%) und Grading (GS 8-10: 27 vs 15%) (Bias)

• HR für krebsspezifische Mortalität (CSM) 0,48 und für other cause mortality (OCM) 0,57, auch bei Pat. > 65 J.

• Grading und Therapie hatten grössten Einfluss auf CSM; Alter und Komorbidität hatten grössten Einfluss auf OCM (überschätztes 10-JÜL: 16,5%)

Radikale Prostatektomie versus konservatives Management: SEER-Daten (USA)

Abdollah et al, Eur Urol 2011

• „Fitter“ älterer Patienten und aggressiver Tumor: Standardtherapie, z.B. RP

• Hinsichtlich „konkurrierender Todesursachen“: Komorbiditäten beachten

Zentrale Botschaften:

Lokal fortgeschrittenes oder «Hochrisiko-» Prostatakarzinom

Analyse von 31.451 Patientendatensätzen aus SEER-Datenbank:• 3 Kohorten: „Studienpopulation“: 65-75 J., cT2, jeder

Gleason; „Elderly Population“: 76-85 J., entweder cT2 Gleason 5-10, oder cT3, jeder Gleason; „Screen detected cohort“: 65-85 J., Gleason 8-10

• Charakteristika: Pat. mit ADT+RT hatten aggressivere Tumoren, weniger Komorbiditäten, und waren jünger (elderly und screen detected)

• Kausaler Zusammenhang kann aufgrund fehlender Randomisierung nicht bewiesen werden, aber:

• starker Effekt einer intensiveren Therapie auf krebsspezifisches Überleben und Gesamtüberleben auch ausserhalb klinischer Studien bei relevanten Subgruppen

• Hypothese: bei Männern >75 J. mit lokal fortgeschrittenem und Männern >65 J. mit Hochrisiko-Prostatakarzinom im Screening gefährdet weniger intensive Therapie das krebsspezifische Überleben und Gesamtüberleben

Bekelman et al, J Clin Oncol 2015

• Positiver Effekt einer intensiveren Therapie auch ausserhalb von Studien nachweisbar

Zentrale Botschaft:

Therapiewahl lokalisiertes Prostatakarzinom: Patterns of Care Study (PoC1)

• 3300 Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom aus 7 US-Bundesstaaten

• Behandlungsoptionen: RP (39,7%), RT (31,4%), Hormonbehandlung (10,3%), watchful waiting (18,6%)

• Multiple log. Regressionsanalyse für Faktoren mit Assoziation zu Therapiewahl und OS

• Faktoren assoziiert mit Hormonbehandlung und watchful waiting: u.a. Alter, schwarze Hautfarbe, Versicherungsstatus, Komorbidität,US-Bundesstaat

• Faktoren assoziiert mit RT statt RP: u.a. Alter, PSA >10, schwarze Hautfarbe bei < 60J.,US-Bundesstaat

• Faktoren assoziiert mit OS: u.a. Alter, RP,US-Bundesstaat Schymura et al, BMC Cancer 2010

• Therapie des Prostatakarzinoms ist nicht standardisiert, es herrschen grosse Unterschiede bezüglich Therapiewahl (in den USA)

• Therapiewahl hat mit Selektion (Diskriminierung?!) zu tun

Zentrale Botschaft:

Unerwünschte Ereignisse nach Diagnose eines Prostatakarzinoms in Abhängigkeit von der

Therapie

• 76.600 Pat. mit Prostatakarzinom zwischen 1997-2007 aus schwedischem Register PCBaSe

• 30.642 Hormonbehandlung, 26.432 kurativer Ansatz (RP, RT), 19.525 Surveillance

• Unerwünschte Ereignisse: Frakturen, Insult, Koronarerkrankung, Thromboembolie

• Verlauf: 75% ohne Ereignis, 17% 1 Ereignis, 9% mehrere Ereignisse

• Unerwünschte Ereignisse waren häufiger bei Pat. mit Hormonbehandlung (42%) und Surveillance (31%)

• Koronarerkrankung (vor/nach Prostatakrebsdiagnose) und Insult zeigten signifikant höheres Risiko für weitere Ereignisse an

Unerwünschte Ereignisse nach Diagnose und eines Prostatakarzinoms in Abhängigkeit von

der Therapie

Van Hemelrijck et al, Eur Urol 2012

• Auch (oder gerade!) Hormontherapie hat einen Preis

• Vor Therapiewahl Komorbiditäten, insbesondere kardiovaskuläres Risikoprofil beachten

Zentrale Botschaften:






Gliederung

Subgruppenanalysen aus Studien (kastrationsresistentes Stadium)

Tax 327:Docetaxel versus Mitoxantron

Tannock et al, TAX 327-Studie, NEJM 2004

Einschlußkriterien: Karnofsky-Index 60, keine schweren Begleiterkrankungen, ausreichende Laborwerte; ca. 20% >75 Jahre

Tannock et al, NEJM 2004

TROPIC: Cabazitaxel als Zweitlinientherapie bei älteren

Patienten

Cabazitaxel n=378*Inclusion criteriaECOG status 0-2Baseline characteristics>75 years 69 (18%)ECOG status 0 or 1 350 (93%)Hazard ratio for death (95% CI)<65 years 0.81 (0.61-1.08)≥65 years 0.62 (0.50-0.78)≥75 years NA

de Bono et al., Lancet 2010

…und in „real life“?

Docetaxel bei Patienten ≥75 mit mCRPC: ausserhalb Studien

Performance status Visceral metastases

• Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen (standard regimen SR, n=95) oder weekly mit unterschiedlichen Pausenintervallen (adapted regimen, AR, n=80)

• Retrospektive Auswertung von n=175 Patientenverläufen• Neutropenie (p=0.0004) häufiger in SR• >1 nicht-hämatologische AEs (p=0.0006) häufiger bei AR

Italiano et al., Eur Urol 2009

“Docetaxel ist aktiv und durchführbar bei älteren Patienten in gutem PS. Die optimale Behandlungsstrategie für gebrechliche Patienten mit CRPC ist nicht definiert. Geriatrische Assessment-Instrumente sollten eingesetzt werden, um Patienten zu identifizieren, die nicht fit sind für eine Chemotherapie. Eine potenziell wirksame Chemotherapie sollte Patienten nicht allein aus Altersgründen vorenthalten werden.”


Italiano et al., Eur Urol 2009

• Docetaxel in ≥80: australische Serie (3 australische Spitäler) mit 20 Pat.

• 40% initial Dosisreduktion, weitere 55% Dosisreduktion oder Therapieverzögerung

• PSA-Ansprechen gut (56% PSA-Reduktion >50%; Tax 327: 45-48%), mOS 13,4 Monate

• 45% Grad 3-4 Toxizität (Tax 327: 26-29%), und 25% Hospitalisierung (zu 60% wegen Infektionen)!


Wong et al., Prostate International 2015

• Schwedisches Register PCBaSe, Datenerhebung 05/2009 – 12/2010

• 2677 Pat. an Prostatakarzinom verstorben• 556 (21% hatten Chemotherapie erhalten, 84% mit Docetaxel• Altersabhängiger Einsatz einer CTX: <70J: 61%, 71-79J: 30%,

>80J: 5%• CTX häufiger bei Männern mit wenig Komorbidität, höherem

Bildungsniveau und primär kurativem Therapieansatz

Schlussfolgerung: Cabazitaxel hat ein handhabbares Toxizitätsprofil in der klinischen Routine. Prophylaktischer Einsatz von G-CSF, insbesondere im 1. Zyklus und bei Patienten ≥75 J., ist wichtig und verbessert die Vertäglichkeit der Therapie bei älteren Patienten.

Heidenreich et al, Eur J Cancer 2014

Neuere antihormonelle Therapie im Stadium CRPC

COU AA 302 (nach Docetaxel): Überlebensvorteil über alle Altersgruppen hinweg

Median OS – AA vs Placebo: < 65 years: 15.0 vs 11.2 months (HR = 0.69; 95% CI: 0.53-0.91)≥ 65 years: 16.2 vs 11.1 months (HR = 0.76; 95% CI: 0.63-0.90)≥ 75 years: 15.6 vs 9.3 months (HR = 0.64; 95% CI: 0.48-0.85)

< 65 Years ≥ 65 Years ≥ 75 Years

0

232119

18388

13755

7522

20

AAPlacebo

Time to Death (Months)

Surv

ival

(%)

06 12 18 24 30

00

20

40

60

80

100

0

565278

474218

336128

19878

136

AAPlacebo


Surv

ival

(%)

06 12 18 24 30

00

20

40

60

80

100

0

220111

18082

13144

7627

64

AAPlacebo


06 12 18 24 30

00

20

40

60

80

100

Surv

ival

(%)

Abiraterone:15.0 months

Placebo:11.2 months


Placebo:11.1 months


Placebo:9.3 months

Fizazi et al. ESMO 2011; abstract 7000 (oral presentation)

COU-AA-302

COU AA 302: Unerwünschte Ereignisse

Smith M et al. ECC 2013; Abstract 2932 (Poster Presentation)

• Die Inzidenz von AEs betrug 67% bei älteren und 57% bei jüngeren Patienten

– Hepato- und Kardiotoxizität waren die häufigsten AEs “von besonderem Interesse” Grad 3/4

– Grad 3/4 Hypertension and Hypokaliämie waren selten und gut zu beherrschen


COU-AA-302

COU AA 302: Frühzeitiger Therapieabbruch

• Sowohl bei älteren, als auch bei jüngeren Patienten beendeten weniger Studienteilnehmer im AA-Arm die Therapie wegen Progress

• Abbrüche aufgrund von AEs im AA-Arm waren wie folgt:– 15% vs. 10% bei älteren Patienten

– 5% vs. 4% bei jüngeren Patienten


PREVAIL-Studie: Enzalutamid in chemo-naiven Pat. mit CRPC

• Die Ergebnisse der Subgruppe älterer Pat. ≥ 75 J. waren weitgehend identisch mit denen jüngerer Patienten

• Das Sicherheitsprofil war ähnlich, es kam aber zu etwas höheren Raten an Grad 3/4 AEs, insbesondere verringertem Appetit, Asthenie und Stürze

• Sowohl in der PREVAIL, als auch in der AFFIRM Studie (nach Docetaxel) wurden primäre und sekundäre Endpunkte vergleichbar häufig erreicht.

• Ältere Patienten erhielten seltener eine weitere

antineoplastische Therapie.

PREVAIL-Studie: Schlussfolgerung ältere Patienten






Gliederung

Lebenserwartung (Algorithmus amerikanischer Versicherungsgesellschaften):

http://www.ssa.gov/OACT/STATS/table4c6.html

Individuelle Risikoabschätzung: Restlebenserwartung






Gliederung

• Komorbiditäten• Abhängigkeiten in den Aktivitäten des

täglichen Lebens• Mangelernährung• kognitive Einschränkungen

diese Faktoren sollten strukturiert erfasst werden

Individuelle Risikoabschätzung: Faktoren mit negativem Einfluss auf das Gesamtüberleben bei Prostatakarzinom

SIOG Entscheidungsbäume: lokalisierte Erkrankung

Droz et al. BJU International 2010; 106: 462-469

Droz et al. BJU International 2010; 106: 462-469

SIOG Entscheidungsbäume: fortgeschrittene Erkrankung

Änderung im Algorithmus 2014: 2-stufiges Vorgehen mit vorgeschaltetem Screening (G8)

G8 screening

Bellera et al, Ann Oncol 2012

• 7 Fragen aus dem mini nutritional assessment

• Alter• Punktwert 0-17, cut-off

für Gebrechlichkeit: ≤14• Mediane

Bearbeitungszeit: 4 Minuten

Instrumente für das geriatrische Assessment bei auffälligem G8 (≤ 14)

Entscheidungsbaum für Früherkennung

Entscheidungsbaum für Therapie

Zentrale Botschaften

• 1. Schritt: Abschätzung der Restlebenserwartung (schwierig!)

• 2. Schritt: Abschätzung der Tumorcharakteristika (aggressiv/indolent)

• 3. Schritt: Geriatrisches Screening-Instrument (G8)

• 4. Schritt: ggf. vertieftes Assessment

• 5. Schritt: Geriatrische Intervention






Gliederung

Zusammenfassung und Ausblick

• Sowohl Prostatakarzinome, als auch ältere Patienten zeichnen sich durch große Heterogenität aus -> sorgfältige Analyse tumor- und patientenspezifischer Parameter: PSA, PSA- Verdopplung, Symptome, Metastasenlast -> geriatrisches Screening / Assessment

• Antihormonelle Therapie bei asymptomatischen Patienten, wenn Gesamtüberleben >2 Jahre geschätzt; kardiovaskuläre Komorbidität beachten, Nebenwirkungen kontrollieren und gegen antitumorösen Effekt abwägen

• Antihormoneller Monotherapie ist Vorzug zu geben

• Chemotherapie für Patienten ohne oder mit leichten Einschränkungen: Standardtherapie; ggf. Dosisreduktion (20%) oder alternativ (2-)wöchentliche Regime erwägen

• Detektion und Behandlung von Nebenwirkungen ist essentiell; eventuell intermittierende Therapie

• Chemotherapie bei gebrechlichen Patienten nur in Ausnahmefällen

• Effektive neue therapeutische Strategien (Abirateron; Enzalutamid; Alpharadin) mit günstigem Nebenwirkungsprofil stellen insbesondere für ältere Patienten mit Einschränkungen eine Option dar

Zusammenfassung und Ausblick

Danke für Ihre Aufmerksamkeit!

Therapeutischer Nihilismus

(Untertherapie)

Überoptimistisches Herangehen (Übertherapie)

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