Hepatoselüler Kanser &

RADYOEMBOLİZASYON

Bora Peynircioğlu

Hacettepe Üniversitesi, Radyoloji AD.

HSK

BCLC

2014’de TAKE’nin Kılavuz yeri;

• Vasküler invazyonu olmayan multinodüler HSK’da endike

• Damar invazyonu veya uzak metastaz =Sorafenib

– Kim YH, Kim do Y. Yttrium-90 radioembolization for HCC: What we know and what we need to know.

• Oncology. 2013;84 Suppl 1:34-9.

BCLC

TACEY90-RE

Sorafenib

Varsayımlar...

• Tümör progresyonu, sirozun ilerlemesinden daha tehlikeli!

• Tedavilerin karaciğer rezervi üzerine etkisi karaciğer yetmezliğine gidişi hızlandırmıyor…

• Tedavi değil Hasta seçimi– Kompleks karar– Alınan kararlar her vizitte tekrar

değerlendirilmeli..

Bölgesel Tedavilerin Dayanağı

TACE/TAE for intermediate HCC:

is there proof of survival benefit?– Forner A, Llovet JM, Bruix J. (BCLC group)

• J Hepatol. 2012 Apr;56(4):984-6.

• 9 randomized trials; 645 pts• TACE or TAE versus placebo, sham, or no intervention.

• There is no firm evidence to support or refute TACE or TAE for patients with unresectable HCC. More adequately powered and bias-protected trials are needed.

TAKE - Komplikasyonlar

Brown DB. Quality improvement guidelines for transhepatic arterial chemoembolization,embolization, and chemotherapeutic infusion for hepatic malignancy. J Vasc Interv Radiol 2006; 17:225–232

RADYO-EMBOLİZASYON

Literatür Taramaları

Selektif İnternal Radyasyon Tedavisi SIRTEX

Brakiterapi (Mikro brakiterapi) Radyasyon Onkolojisi

Radyoembolizasyon Girişimsel Radyoloji

Radyomikrosfer Tedavi: Mikroküre Tedavisi Nükleer Tıp

Treatment of Inoperable Primary Pancreaticand Liver Cancer by the Intra-Arterial Administration of Radioactive Isotopes(Y90 Radiating Microspheres)

IRVING M. ARIEL, MD, FACS

Ann Surg 162: 267, 1964•4 hasta karaciğer kanseri •6 hasta pankreatik kanser•Çölyak trunk seviyesinden transfemoral, arteryal enjeksiyon•Gastroepiploik arter aracılığıyla intraoperatif hepatik arter kateterizasyonu

Radyoembolizasyon

• Hepatik arter dalından mikroküre enjeksiyonu

• Tümör içinde prekapiller alveoler yatakta takılacak boyutta..

• Tümör içine beta radyoterapi

• Tümörün hipervasküler olması normal karaciğer parankiminin az partikül ve dolayısıyla az ışın alması

Yttrium 90

• Saf beta partikülü (elektron) emisyonu

• Penetrasyon 2.5mm (<200 hücre) ortalama

• Yarı ömrü 64 saat

• %94 doz 11 günde bitiyor!

Ticari Olarak Satılan Ürünler

0.8M / 0.8M /

0.3 GBq0.3 GBq

1.2M / 1.2M /

3 GBq3 GBq

60M /60M /

3 GBq3 GBq

# spheres (particles)# spheres (particles)

Per Injected ActivityPer Injected Activity

1.3 g/cc1.3 g/cc3.7 g/cc3.7 g/cc1.6 g/cc1.6 g/ccDensityDensity

2020--40 40 3030--35 35 3030--35 35 SizeSize

MAAMAAGlassGlassResinResinCharacteristicCharacteristic

0.8M / 0.8M /

0.3 GBq0.3 GBq

1.2M / 1.2M /

3 GBq3 GBq

60M /60M /

3 GBq3 GBq

# spheres (particles)# spheres (particles)

Per Injected ActivityPer Injected Activity

1.3 g/cc1.3 g/cc3.7 g/cc3.7 g/cc1.6 g/cc1.6 g/ccDensityDensity

2020--40 40 3030--35 35 3030--35 35 SizeSize

MAAMAAGlassGlassResinResinCharacteristicCharacteristic

0.8M / 0.8M /

0.3 GBq0.3 GBq

1.2M / 1.2M /

3 GBq3 GBq

60M /60M /

3 GBq3 GBq

# spheres (particles)# spheres (particles)

Per Injected ActivityPer Injected Activity

1.3 g/cc1.3 g/cc3.7 g/cc3.7 g/cc1.6 g/cc1.6 g/ccDensityDensity

2020--40 40 3030--35 35 3030--35 35 SizeSize

MAAMAAGlassGlassResinResinCharacteristicCharacteristic

0.8M / 0.8M /

0.3 GBq0.3 GBq

1.2M / 1.2M /

3 GBq3 GBq

60M /60M /

3 GBq3 GBq

# spheres (particles)# spheres (particles)

Per Injected ActivityPer Injected Activity

1.3 g/cc1.3 g/cc3.7 g/cc3.7 g/cc1.6 g/cc1.6 g/ccDensityDensity

2020--40 40 3030--35 35 3030--35 35 SizeSize

MAAMAAGlassGlassResinResinCharacteristicCharacteristic

RADYOEMBOLİZASYON TEDAVİ AŞAMALARI

•Tedavi öncesi tedaviye uygunluğu değerlendiren çalışmalar

•Tedavi dozu hesaplama çalışmaları

•Y-90 mikroküre uygulama

HSK

Tedavi öncesi Tc-99m-MAA Sintigrafisi (macro-aggregated albumin)

ŞANT %46ŞANT %6

Hazırlanışı

V-Kabı Aktarma Seti

Uygulama (Su/SF/D5 ???)

Olası Komplikasyonlar

Komplikasyon İnsidansı Özellikleri Önlem/Tdv

Radyasyon gastriti ~ %5–10 hedef dışı verilme; uygun teknik &duodeniti 1–2% grade 3–4 ani, aşırı geçmeyen ağrı profilaktik embo

1 ay profilaktik PPİ

Radyasyon <1% hedef dışı verilme; uygun teknik &pankreatiti ani, aşırı geçmeyen ağrı profilaktik embo

Radyasyon <1% hedef dışı verilme; profilaktik embokolesistiti sağ üst kadran ağrısı kolesistostomi

Radiation- <1% normal KC’e aşırı doz; uygun doz hesabı

Induced Liver post-SIRT 30-90. günlerde başlar; hepatik rezerviDisease (RILD) KCFT’de kalıcı bozulma, portal HTN sınırlılarda doz fibrozis azaltma

Radyasyon Pulmoner şant hesabından beri akciğere aşırı doz MAA infüzyonupnömonitis görülmüyor alımına bağlı Akc <30 Gy

Riaz A. Q J Nucl Med Mol Imaging 2009; 53:311-316

Geç radyasyon toksisitesi(RILD)

Tedavi öncesi 1 yıl sonra

2. Ayda amonyak düzeyi artışı ve asit

Q: Metabolik Yanıt

PET ÖncePET Önce PET SonraPET Sonra

Bozkurt MF, Peynircioglu B, Cil B, Ugur O. Value of FDG-PET at 4 weeks after Y-90 resin microsphere therapy for early response evaluation. International Society of Nucleer Medicine Annual Meeting, Toronto, Canada, June 13-17, 2009. Bozkurt MF, Peynircioglu B, Cil B, Kapulu C, Aslan M, Ugur O. Impact of Image Co-Registration On The Treatment Planning of Y-90 Microsphere Therapy. Annual congress of the european association of the nucleer medicine. Barcelona, Spain, October 10-14, 2009.

Q: Görüntüleme Cevabının Sağkalım ile ilişkisi?

• Henry JC et al. Best radiological response to TACE for HCC does not imply better outcomes.– HPB (Oxford). 2013 Mar;15(3):196-202.

• 78 out of 104 total consecutive patients were identified with the potential for a BR to TACE therapy for unresectable HCC, and 24 met the criteria for BR. Patients with BR had a median survival of 12.8 months (2.2–54.9) compared with 18.9 months(1.3–56.7) for the entire cohort (P= 0.313).

• The median time to progression was 10.6 months (1.2–24.3) in the BR group and 3.2 months (0.7–49.2) in the patients without a BR (P= 0.003).

Q: TAKE vs Radyoembolizasyon

• Beta radyasyon yeterli dozda ise– Rezistans yok!!– Sistemik etki/yan etki yok!!!

• Embolizasyon komponenti az– post-embolik sendrom az!

Peynircioglu B, Cil B, Bozkurt F, Aydemir E, Ugur O, Balkancı F. Radioembolization for unresectable liver cancer: Initial experiences at a single center and review of the literature.

Diagn Interv Radiol 2010 Mar;16(1):70-8. Epub 2010 Feb 16

Embolizasyon Az!Avantaj mı Dezavantaj mı?

LiteratürHSK

Hangi hasta RE?

Portal Ven Trombozu

• HSK’da RE için en sık endikasyon• Kulik ve ark (2008)

– phase 2 study, 108 HCC patients – With (34%) & without (66%)PVT.

• PR rate of 42.2% (size) and 70%(necrosis). • Sağkalım PVT yaygınlığına ve siroza bağlı!• Böylece vasküler invazyonda RE ile

embolizasyon tedavi fikri dayanak buldu!!– Kulik et al. Safety and efficacy of 90Y radiotherapy for hepatocellular carcinoma

with and without portal vein thrombosis. Hepatology 2008;47:71-81.

Gastroenterology. 2010 Jan;138(1):52-64

HSK ve Y90; Salem R ve ark.

• Child–Pugh A ± PVT en iyi sonuç.

• Child–Pugh B + PVT = kötü sonuç.

• Sağkalım ve ‘Progresyon olmadan geçen zaman’ hastanın bazal siroz evresi ile ilgili.

HSK’da RE

• 35 inop HSK hastası – 90Y-labeled resin microspheres as first-line treatment

• 43 inop HSK hastası– (benzer KCFT ve tümör yükü)

– Destek tedavisi

• Tanıdan itibaren median sağkalım;

• 16 vs 8 ay; p < 0.05• D'Avola D, et al. A retrospective comparative analysis of

the effect of Y90-radioembolization on the survival of patients with unresectable HCC.

– Hepatogastroenterology. 2009 Nov-Dec;56(96):1683-8.

Patolojik Korelasyon

• Riaz A et al. Radiologic-pathologic correlation of hepatocellular carcinoma treated with internal radiation using yttrium-90 microspheres.– Hepatology 2009;49:1185-1193.

• Riaz A et al. Radiologic-pathologic correlation of hepatocellular carcinoma treated with chemoembolization.– Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33:1143-1152.

Post-transplant patolojik inceleme(bridged/downstaged)

•Küçük HSK (1-3 cm)– 89% of complete pathologic necrosis in

smaller lesions

•Daha büyük HSK (3-5 cm)– 65%

RE’deTAKE’ye göre antitümöral etki daha fazla..?

TAKE vs RE• Given the difficulties in performing randomized studies a large

comparative effectiveness study..• 122 TACE and 123 Y90 patients• Fewer transaminase elevations with Y90 • a trend for better response

– Y90:49%, TACE:36%, P=0.052

• and longer TTP with Y90 – Y90:13.3 months, TACE:8.4 months, P=0.046.

• However, no survival difference– Y90:20.5 mo, TACE:17.4 mo, P=0.232.

– Salem R et al. Radioembolization Results in Longer Time-to-Progression and Reduced Toxicity Compared With Chemoembolization in Patients With Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology 2011;140:497-507 e492.

Q; Downstaging

• United Network for Organ Sharing (UNOS) • T3 to T2 (Milan Criteria),

– Böylece hastalara transplant yapılabilmesi hedefleniyor.

• LiteratürdeTAKE ile %50’ ye varan oranda ‘downstaging’ başarısı mevcut.– Yao FY, Hirose R, LaBerge JM et al. A prospective study on

downstaging of hepatocellular carcinoma prior to liver transplantation. Liver Transpl 2005; 11: 1505–1514.

Northwestern, Salem R

• Yaklaşık 8 yılda,

• Tedavi edilen 276 hastanın;

• 43 (%29) TAKE ve 43 (%34) RE yapılan hasta ilk gelişte T3 idi.

• Tek merkez,

• Retrospektif,

• Randomize olmayan karşılaştırma

‘Downstaging’ ve Nakil

• PR oranı RE vs TAKE (61% vs. 37%).• Downstaging to UNOS T2

– 31% of TAKE ve 58% of RE.

• Cevap için gereken zaman (TTR)– Transplant için çok kritik bir faktör!!– RE’de 4.2 ay– TAKE’de 10.9 ay

Q; Kompansatris Hipertrofi

• Edeline J, Lenoir L, Boudjema K, et al. Volumetric Changes after 90Y Radioembolization for Hepatocellular Carcinoma in Cirrhosis: An Option to Portal Vein Embolization in a Preoperative Setting?

• Ann Surg Oncol. 2013 Mar 15. [Epub ahead of print]

• Fernández-Ros N, Silva N, Bilbao JI, et al. Partial liver volume radioembolization induces hypertrophy in the spared hemiliver and no major signs of portal hypertension.

• HPB (Oxford). 2013 Mar 27. doi: 10.1111/hpb.12095. [Epub ahead of print]

Tolerans

• Lance C et al. Comparative Analysis of the Safety and Efficacy of Transcatheter Arterial Chemoembolization and Yttrium-90 Radioembolization in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma– J Vasc Interv Radiol. 2011 Dec;22(12):1697-705.

• Retrospektif tek merkez deneyimi• 73 hasta hospitalizasyon süresi RE lehine.

Q: Kansere bıçak değmez! ??

• Cerrahi sonrası..– Hepatik veya ekstra-hepatik hastalıkta ani

olarak ve erken dönemde olan artış..

• TAKE vs RE ???

ART Scoring System

• An ART score of >2.5 prior the second TACE (13-90 days) identifies patients with a dismal prognosis who may not profit from further TACE sessions.

61yo, M, >7 y survival, parasitic feeders

SORAFENIB; ‘advanced’ hastalık

• TAKE+Sorafenib kombinasyonu başarısız– (SPACE abstrakt),

• RE+Sorafenib – İlk sonuçlar çok umut verici değil– Sağkalım farkı yok

SORAMIC• Evaluation of Sorafenib in combination with

local micro-therapy guided by Gd-EOB-DTPA enhanced MRI in patients with inoperable HCC.– Curative arm

• RFA +- Sorafenib

– Palliative arm• Sorafenib +- RE

• BAYER, SIRTEX

CIRSE TASK FORCE FOR RE

• Multidisciplinary steering committee• CIRSE Registry for SIR-Spheres Therapy

(CIRT) • a registry that aims to provide European-

wide prospective data on the use of SIR-Spheres therapy

• a registry that enables data collection on the safety and efficacy of SIR-Spheres therapy.

Holmium 166

• Yüksek beta radyasyon (Tumorocidal)

• + Gama radyasyon– Ölçülebilir nükleer görüntüleme– Dozimetre

• Holmium paramanyetik bir element– Yüksek çözünürlüklü MRG ile ölçülebilir görüntüleme

(quantitative imaging)

• HEPAR 1 – Yaklaşık %50!! hastada suboptimal tedavi!!

• EU Horizon 20/20

Sonuç;• RE bugünkü HSK tedavi kılavuzlarına girmeye hazır

etkin bir tedavi yöntemidir.

• Çok farklı merkezlerde elde edilen benzer sonuçlar;– PVT olan olgularda güvenli kullanım

– yüksek anti-tümöral etki,

– downstaging ile nakil,

– TAKE ile sağkalım eşitliği,

– daha üstün tedavi toleransı ile artmış yaşam kalitesi,

– Kompansatris hipertrofi ile cerrahi rezeksiyon ve olası kür.

• Randomize faz 3 klinik çalışmalar yolda.