1

BAB I

PENDAHULUAN

Hepatocellular Carcinoma (HCC) adalah jenis tumor yang ditemukan di organ hati

yang dikenal sebagai kanker hati primer atau hepatoma. Setiap tahun, karsinoma

hepatoseluler didiagnosis di lebih dari setengah juta orang di seluruh dunia, Dimana

sekitar tiga per empat kasus-kasus kanker hati ditemukan di Asia Tenggara (China,

Hong Kong, Taiwan, Korea, dan Japan).

Hati terbentuk dari tipe-tipe sel yang berbeda (contohnya, pembuluh-pembuluh

empedu, pembuluh-pembuluh darah, dan sel-sel penyimpan lemak). Sel-sel hati

(hepatocytes) membentuk sampai 80% dari jaringan hati. Lebih dari 90% kanker-

kanker hati primer timbul dari sel-sel hati dan disebut kanker hepatoselular. Apabila

kanker yang dimulai dari area lain (seperti usus besar, paru-paru atau payudara)

kemudian menyebar ke hati disebut kanker hati sekunder, kondisi ini disebut sebagai

kanker metastatik.

Kanker hati primer yang berasal dari sel hati terbagi dalam beberapa tipe, antara lain :

1) Hepatocellular carcinoma (HCC). Kanker hati yang paling umum terjadi pada anak-

anak dan orang dewasa. Kanker ini dimulai dari hepatosit yang merupakan tipe utama

sel hati. 2) Cholangiocarcinoma. Kanker ini berasal dari saluran kantung empedu. 3)

Hepatoblastoma. Ini adalah tipe kanker langka yang menyerang anak-anak berusia 4

tahun ke bawah. Tipe kanker ini banyak yang berhasil disembuhkan. 4) Angiosarcoma

dan hemangiosarcoma. Tipe kanker langka ini dimulai di pembuluh darah di hati dan

tumbuh dengan sangat cepat.

Walaupun organ yang seringkali diperiksa baik melalui pemeriksaan rutin seperti

ultrasonografi ataupun melalui tes darah, ternyata mayoritas kasus hati dijumpai saat

stadium sudah lanjut. Hal inilah yang menyebabkan terapi dengan pembedahan

sebagian organ hati yang terkena tumor (partial hepatectomy) atau bahkan dengan

pencangkokan organ hati yang baru (liver transplantation) menjadi tidak

memungkinkan. Hal ini juga didukung karena banyak orang tidak memiliki tanda atau

gejala pada tahap awal kanker hati primer. Tetapi ketika memiliki tanda dan gejala,

maka yang mungkin terjadi antara lain : Penurunan berat badan,hilang nafsu makan,

sakit pada area perut bagian atas, mual dan muntah, kelelahan dan lemah, pembesaran

hati, bengkak pada area perut.

Beberapa faktor yang meningkatkan risiko kanker hati antara lain jenis kelamin, usia,

infeksi kronis, sirosis, hemochromatosis, hepatitis dan Wilson’s disease, diabetes,

nonalcoholic fatty liver disease, dan aflatoxins.

Tindakan pencegahan yang dapat dilakukan untuk menghindari penyakit kanker hati ini

seperti vaksinasi , menghindari konsumsi alkohol, terapi dengan antivirus, melakukan

2

screening, Tumor Marker (AFP), Ultrasonography. 1) Vaksinasi, Vaksinasi yang

dilakukan sejak usia dini ternyata terbukti efektif dan aman dalam hal mencegah

timbulnya virus hepatitis B di tubuh. 2) Alkohol, hindari mengkonsumsi alkohol

terutama bila mengkonsumsi dalam jumlah banyak dalam jangka waktu yang lama.

Penelitian sekali lagi menunjukan bahwa penderita kronik hepatitis B dan C yang

mengkonsumsi alkohol akan mempercepat kerusakan sel-sel hati yang mengarah ke

sirosis dan kanker hati. 3) Antivirus, Berbagai penelitian menunjukkan bahwa bila

seseorang terkena hepatitis C kronik di usia muda, saat diterapi mampu menghilangkan

virusnya dengan cepat dan hasil laboratorium darah menunjukkan perbaikan fungsi

liver, maka golongan ini biasanya memberikan respons yang baik dengan terapi. 4)

Screening, tujuannya adalah mendeteksi adanya pertumbuhan kanker pada saat dini,

mengingat pilihan terapi termasuk pembedahan (reseksi) maupun transplantasi menjadi

tidak dimungkinkan bila ukurannya melewati batas yang sudah ditetapkan. 5)

Ultrasonography, Beberapa faktor sangat berperan pada peniliaian hasil USG,

Termasuk di sini adalah ketrampilan operator saat menggunakan alat USG, ukuran

tubuh penderita karena ukuran seseorang yang semakin gemuk akan semakin sulit

menilai kualitas gambar USG yang dihasilkan. Terutama untuk menemukan kanker hati

stadium dini atau awal.

3

BAB II

ISI

2.1 Epidemiologi Hepatocellular Carcinoma

Hepatocellular carcinoma (HCC) merupakan jenis kanker hati yang paling sering

terjadi. Insidennya meningkat dan menjadi salah satu dari lima malignancy di seluruh

dunia dan penyebab kematian terbesar ketiga akibat kanker setelah kanker paru-paru

dan kanker gaster.1 Data dari WHO pada tahun 2002 menunjukkan terjadi 714.600

kasus HCC baru dimana 71% diantaranya adalah laki-laki, hal ini menunjukkan

terjadinya peningkatan yang signifikan dari 364.300 kasus pada tahun 2000.2

Estimasi insiden dari kasus terbaru adalah 500.000-1.000.000 kasus per tahun, dan

menyebabkan kira-kira 600.000 kematian di dunia. Secara geografis terjadi kematian

per tahunnya akibat HCC di afrika sebanyak 45.000 jiwa, di Amerika sebanyak 37.000,

di Timur Tengah sebanyak 15.000 jiwa, di Eropa sebanyak 67.0000 jiwa, di Asia

Tenggara sebanyak 61.000 jiwa, dan 394.000 jiwa di pasifik barat (termasuk Jepang

dan China).3 HCC merepresentasikan 6% dari semua kanker yang didiagnosis di

seluruh dunia, dengan lebih dari setengahnya terjadi di China. Insiden yang tinggi juga

ditemukan di Asia Tenggara dan Afrika di daerah sub sahara.4 Walaupun insiden di

negara-negara barat cenderung rendah tetapi terjadi tren peningkatan setiap tahunnya.

Di Amerika Serikat 90% dari penderita kanker hati primer merupakan HCC. Rate

insiden dari HCC berdasarkan overall age-adjusted meningkat menjadi tiga kali lipat

dari tahun 1975 sampai tahun 2005, meningkat dari 1,6 kasus per 100.000 penduduk

menjadi 4.9 kasus per 100.000 penduduk. Peningkatan tertinggi terjadi pada laki-laki.5

Prevalensi tertinggi dari kasus HCC terjadi pada usia diatas 65 tahun, tetapi terhadi

pergeseran insiden kearah umur yang lebih muda selama dua dekade terakhir.

2.2 Faktor Predisposisi

Faktor predisposisi dari HCC sangat bervariasi. Beberapa faktor yang berperan meliputi

paparan dari virus hepatitis, vinyl chloride, rokok, makanan yang terkontaminasi oleh

aflatoxin-b1 (AFB1), asupan alkohol yang berlebih, diabetes, obesitas, pola makan,

kopi, kontrasepsi oral, dan hemakromatosis. Secara umum, keberagaman faktor

tersebut bergantung pada variasi data yang dikumpulkan dari berbagai daerah.6 Namun,

berdasarkan penelitian hampir 80% dari kasus-kasus HCC berkembang dari individu

yang terinfeksi oleh virus hepatitis B atau C (HBV atau HCV) kronis, sirosis hati, dan

juga mereka yang terpapar oleh aflatoxin-b1 (AFB1).7,8

Berikut beberapa penjelasan

dari faktor predisposisi HCC yang paling berperan.

a. Infeksi HBV

Peran HBV sebagai faktor predisposisi dari HCC telah terbukti. Walaupun tidak

setiap pasien yang terinfeksi HBV pasti akan menderita HCC, American

Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) tetap merekomendasikan

deteksi dini kepada seluruh pasien hepatitis B ketika mereka mencapai usia tertentu

yang menyebabkan peningkatan risiko terserang HCC.9 Menurut penelitian, pasien

4

hepatitis B yang berisiko tinggi terserang HCC adalah laki-laki yang selain

terinfeksi HBV juga menderita sirosis hati serta memiliki riwayat keluarga

menderita kanker hati. Hal ini terjadi karena materi genetik dari HBV menyerupai

materi genetik dari sel kanker. Oleh karena itu, bagian spesifik dari genom HBV

(kode genetik) yang memasuki materi genetik dari sel hati akan menganggu materi

genetik normal dari sel tersebut sehingga menyebabkan sel hati menjadi ganas.10

b. Infeksi HCV

HCC lebih jarang terjadi pada pasien yang terinfeksi oleh HCV dibandingkan

pasien dengan infeksi HBV. Bila terserang HCC, pasien hepatitis C biasanya

memiliki faktor risiko lain, seperti sirosis hati, usia tua, jenis kelamin laki-laki,

peminum alkohol, kadar alpha-fetoprotein (AFP) tinggi, dan koinfeksi HBV.

Beberapa penelitian juga menyatakan bahwa genotipe 1b pada HCV menjadi salah

satu faktor risiko terjadinya HCC. Akan tetapi, bagaimana HCV dapat

menyebabkan terjadinya HCC belum terlalu dimengerti karena tidak seperti HBV,

materi genetik dari HCV tidak menyerupai materi genetik pada sel-sel hati.10

c. Alkohol

Pada negara berkembang, sirosis yang disebabkan oleh konsumsi alkohol kronis

erat kaitannya denga terjadinya HCC. Selain itu, sebagian besar dari peminum

alkohol tersebut juga terinfeksi oleh HCV. HCC ini biasanya terjadi pada peminum

alkohol yang menderita sirosis yang telah berhenti minum selama sepuluh tahun.

Karena ketika konsumsi alkohol dihentikan, hati berusaha memperbaiki sel-selnya

yang telah rusak akibat paparan alkohol melalui proses regenerasi sel secara aktif.

Selama proses tersebut, dapat terjadi mutasi genetik pada sel-sel hati. Maka dari itu,

HCC justru terjadi ketika alkohol berhenti dikonsumsi. 10

d. Aflatoxin-b1

Aflatoxin-b1 adalah segolongan senyawa toksik yang sangat berpotensi

menyebabkan HCC karena bersifat karsinogenik. Toksin ini merupakan produk dari

jamur Aspergillus flavus yang ditemukan pada makanan yang disimpan di

lingkungan panas ataupun lembab. Jamur ini sering ditemukan pada biji kacang-

kacangan, seperti kacang tanah, kacang kedelai, beras, jagung, maupun gandum.

Aflatoxin-b1 ini dapat menyebabkan mutasi gen p53 di sel hati. Gen p53 merupakan

gen penekan tumor yang sangat penting sehingga apabila terjadi mutasi pada gen ini

maka akan terjadi kerusakan siklus mitosis sel-sel hati.10

e. Hemakromatosis

HCC dapat berkembang pada 30% pasien yang menderita hemakromatosis

herediter. Hemakromatosis merupakan suatu kelainan dimana terjadi penyimpanan

zat besi yang berlebih di dalam tubuh, khususnya di hati. Pasien yang berisiko

tinggi terserang HCC adalah mereka yang juga mengalami sirosis disamping

hematokromatosis. Ketika mereka terserang sirosis, pembersihan zat besi yang

5

berlebih dari hati tidak akan menurunkan risiko terjadinya HCC pada pasien

tersebut.10

2.3 Patogenesis & Patofisiologi

2.3.1 Peran epigenetik, genetik, sitokin, dan infeksi HCV

Perjalanan alamiah (natural history) dari karsinoma hepatoselular dapat dibagi menjadi

3 fase yang berbeda, yaitu (1) fase molekuler (2) fase pra klinis (3) fase klinis atau

simtomatik.11

Pada fase molekuler, terjadi alterasi genom dari hepatosit, biliosit atau stem cell liver.

Alterasi genom pada hepatosit atau biliosit meliputi peningkatan daya proliferasi dan

penghambatan apoptosis sel. Sedangkan, alterasi genom pada stem cell berkaitan

dengan proses diferensiasi sel.

Fase pra klinis meliputi fase awal, yaitu tumor masih terlalu kecil untuk dideteksi

melalui teknik imaging, dan fase diagnostik pra klinis, yaitu tumor dapat dideteksi

melalui teknik imaging, namun masih asimtomatik.

Gambar 1. Natural history dari karsinoma hepatoseluler11

Selama fase pra neoplastik (hepatitis kronik dan sirosis), alterasi genetik hampir

sebagian besar secara kuantitatif, terjadi melalui mekanisme epigenetik tanpa adanya

perubahan struktural gen. Pada fase ini, hepatosit mengalami stimulasi mitogenik yang

intens oleh berbagai keadaan seperti peningkatan kadar growth factors (misalnya,

insulin-like growth factor (IGF)-2, transforming growth factor (TGF)-α) dan

peningkatan kadar sitokin pro inflamasi.11,12

Keadaan ini akan mengaktifkan jalur

persinyalan utama dalam proliferasi sel. Peningkatan ekspresi dari growth factor dan

sitokin dapat disebabkan oleh proses inflamasi, protein virus, dan respons regeneratif

terhadap kematian sel. Mekanisme dari semua faktor ini dalam mempengaruhi ekspresi

gen meliputi aktivasi cis- dan trans- serta metilasi dan asetilasi kromatin yang dapat

berdampak pada aktivasi atau inaktivasi promoter gen. Selain itu, protein yang

diproduksi oleh virus, seperti protein X (HBX) yang diproduksi oleh hepatitis B virus

(HBV) dapat secara langsung menstimulasi kaskade sinyal utama dari kinase sitosol.11

6

Gambar 2. Peran sitokin pro dan anti inflamasi terhadap respon imun host dan metastasis

karsinoma hepatoselular 12

Sedangkan, perubahan struktural pada gen dapat disebabkan oleh (1) infeksi HBV yang

secara langsung mutagenik setelah integrasi genom atau fragmennya dengan DNA sel

(2) produk molekuler dari HBV (HBX) dan HCV (inti, NS5A, NS3) dapat mengganggu

fungsi tumor suppressor p53 dan gen retinoblastoma serta mengganggu efisiensi enzim

yang berperan dalam mekanisme perbaikan dan stabilitas gen (3) Erosi dari panjang

telomer pada sel yang sangat replikatif menyebabkan disrupsi kromosom dan alterasi

mitosis (4) kerusakan oksidatif DNA dapat terjadi pada keadaan inflamasi kronik (5)

sifat genotoksik dari HBV dapat meningkat dengan adanya paparan terhadap aflatoxin

B, suatu mikotoksin kontaminasi yang ditemukan pada makanan pada wilayah tertentu

di dunia.11

Alterasi genom pada karsinoma hepatoselular sangat heterogen, hal ini menandakan

fenotipe neoplasma dapat berasal dari rute genom yang berbeda. Genomic loss atau

gain yang ditemukan pada beberapa lengan kromosom antara lain: 1p, 4q, 5q, 6q, 8p,

13q, 17q, 16p, 16q, 17p, 19p, 16q22, 5q34, 4q28, 13q21, (loss); 1p, 1q, 6p, 7q, 8q,

17q, 20q, 1q21, 11q12, 14q12, 12p11, 19q13.1 (gain).11,13

Beberapa dari lokus yang

hilang ini (delesi alel) mengkode tumor suppressor gene, seperti p53 pada 17p,

retinoblastoma pada 13q, axin1 pada 16p, Cdkn2A (pI6INK4) pada 9p, dan reseptor

IGF-2 pada 6q.11

Sedangkan gain dapat terjadi pada onkogen tertentu, seperti c-myc.11

Penyimpangan genetik dan epigenetik ini serta konsekuensinya terhadap jalur

persinyalan tertentu pada hepatokarsinogenesis meliputi: (1) inaktivasi tumor

suppressor gene p53 melalui mutasi dan interaksi pos transkripsi dengan protein virus

(2) aktivasi jalur Wnt/Frizzled/β-catenin melalui mutasi pada β-catenin atau pada

komponen lain dari kompleks hasil destruksinya (glycogen synthase kinase-

β/adenomatous polyposis coli protein/axin) atau melalui upregulasi elemen upstream,

7

seperti reseptor Frizzled (3) alterasi tumor suppressor retinoblastoma dan gen p16INK

melalui mutasi atau metilasi promoternya (4) alterasi jalur persinyalan

IGFs/IRS/MAPK melalui overekspresi IGFs, IRS, dan kemungkinan mutasi reseptor

IGF-2 (5) alterasi jalur persinyalan TGF-β (6) aktivasi jalur persinyalan PI3K/AKT dan

aktivasi transduser dan aktivator sinyal JAK melalui penyimpangan metilasi suppressor

dari gen yang mengkode sinyal untuk sitokin (7) upregulasi dari gen yang terlibat

dalam angiogenesis, seperti VEGF dan gen yang terlibat dalam metastasis, seperti

matrix metalloproteinase.11

Selain itu, mutasi inaktivasi dari gen yang mengatur

remodeling kromatin ARID2 juga ditemukan pada 4 subtipe utama karsinoma

hepatoselular.14

Kecepatan proliferasi hepatosit, pemendekan telomer, dan reekspresi telomer semakin

meningkat seiring dengan perubahan dari fase pra neoplastik menuju displasia dan pada

akhirnya karsinoma hepatoselular.

Gambar 3. Karsinogenesis hepar 15

Interaksi DNA dengan karsinogen dan reactive oxygen species (ROS) yang dihasilkan

selama metabolisme karsinogen dan inflamasi menandai tahap awal

hepatokarsinogenesis. Hal ini menyebabkan instabilitas genom yang menyebabkan

genom rentan terhadap akumulasi kerusakan DNA yang parah selama ekspansi klonal

dari sel yang terinisiasi. 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine adalah produk utama dalam

kerusakan oksidatif DNA yang mengalami mispair dengan adenin selama replikasi

DNA, sehingga menyebabkan transversi GCTA.14

Infiltrasi liver oleh fagosit selama

liver injury merupakan sumber dari ROS yang menyebabkan kerusakan DNA, protein,

dan lipid ketika produksinya melebihi kemampuan antioksidan untuk mengatasinya.

Overproduksi sitokin inflamasi dan growth factor selama tahap awal

hepatokarsinogenesis menyebabkan terjadinya deregulasi inducible nitric oxide

synthase (iNOS), ikB kinase (IKK), dan nuclear factor kB (NF-kB). NO• menstimulasi

ekspresi protein IKK, yang kemudian memfosforilasi inhibitor kappa B (ikB-α),

sehingga menyebabkan ikB-α mengalami ubiquitinasi dan degradasi proteosomal.

Sebagai konsekuensinya, NF-kB family member dapat berakumulasi dalam sitoplasma

dan mencapai nukleus kemudian mentransaktivasi beberapa gen yang berkaitan dengan

pertumbuhan, meliputi c-MYC, cyclin, dan gen antiapoptosis (BCLxL) serta gen dari

Non –cirrhotic pathway

Cirrhosis

Non –cirrhotic pathway

8

inflammation-related nitiric oxide synthase family. Peningkatan produksi NO• juga

menstimulasi angiogenesis melalui aktivasi gen hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) dan

targetnya, yaitu vascular endothelial growth factor-α (VEGF-α).15

Gambar 4. Jalur persinyalan yang diinduksi oleh iNOS15

Saat ini diketahui bahwa overekspresi iNOS, IKK, dan NF-kB pada lesi pra neoplastik

dan neoplastik yang diinduksi dengan bahan kimia pada tikus berhubungan dengan

deregulasi ikB-α, penurunan kompleks ikB-α/NF-kB, dan peningkatan binding NF-kB

pada DNA. iNOS, IKK/NF-kB, dan upregulasi RAS/extracellular signal-regulated

kinase (ERK) tertinggi pada karsinoma hepatoselular manusia dengan prognosis yang

lebih buruk dan memiliki korelasi positif dengan proliferasi tumor, instabilitas genom,

densitas pembuluh mikro, dan memiliki korelasi negatif dengan apoptosis.15

Kaskade MAPK adalah jalur persinyalan yang penting untuk proliferasi lesi hepar pra

neoplastik dan neoplastik. Jalur ini mentransduksi sinyal dari reseptor tirosin kinase,

seperti epidermal growth factor receptor (EGFR), insulin-like growth factor receptor

(IGFR), platelet derived growth factor receptor (PDGFR), hepatocyte growth factor

receptor (HGFR/MET), dan vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)

melalui ligannya masing-masing. Pada jalur persinyalan ini, RAS yang teraktivasi

(GTP-RAS) akan memicu aktivasi sekuensial murine leukemia viral oncogene homolog

1 (RAF1), mitogen-activated protein kinase 1 1/2 (MEK 1/2), dan ERK 1/2. ERK 1/2

yang telah aktif mentransaktivasi beberapa gen yang berhubungan dengan

pertumbuhan, meliputi c-JUN, C-FOS, C-MYC, dan ETS.

Kebanyakan gen yang berhubungan dengan kaskade MAPK, seperti c-Ha-ras dan c-Ki-

ras, c-Raf, c-Fos, dan c-Jun mengalami overekspresi pada foci of altered hepatocytes

(FAH), nodul, dan karsinoma hepatoselular yang diinduksi pada tikus.15

Jalur PI3K

aktif melalui phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) dan pembentukan phosphoinositol

3,4,5-triphosphate yang kemudian mengaktifkan serine/threonine kinase thymoma viral

protooncogene (AKT/PkB). AKT/PkB menghambat glycogen synthetase kinase-3β

(GSK3-β) yang berperan dalam fosforilasi β-catenin, sehingga memungkinkan

9

ubiquitinasi dan degradasinya. Ketika tidak didegradasi, β-catenin berinteraksi dengan

lymphoid enhancer factor/T cell factor (Lef/Tcf) dan kemudian ditranslokasikan ke

nukleus, sehingga mentransaktivasi beberapa gen pengatur pertumbuhan sel.

Upregulasi AKT/PkB dan hubungannya dengan inaktivitas Gsk3-β terjadi pada lesi

hepar pra neoplastik dan neoplastik di tikus.15

Gambar 5. Kaskade sinyal MAPK dan sinyal apoptosis

5

Selain itu, AKT juga menyebabkan molekul pro apoptosis seperti BAD dibebaskan dari

mitokondria, sehingga menghambat apoptosis.15

Upregulasi jalur persinyalan

PI3K/AKT pada manusia memiliki korelasi dengan downregulasi ekspresi

metallothionein. Hal ini menunjukkan peran jalur persinyalan PI3K/AKT dalam

meregulasi metallothionein dan produksi ROS.

Tingkat ekspresi dual-specificity phosphatase 1 (Dusp1) memiliki korelasi invers

dengan ERK yang teraktivasi, begitu pula dengan indeks proliferasi sel, densitas

pembuluh mikro, dan secara langsung dengan apoptosis dan survival rate.15

Reaktivasi

Dusp1 menyebabkan supresi ERK, aktivitas CKS1 dan SKP2, inhibisi proliferasi dan

induksi apoptosis pada karsinoma hepatoselular dari garis keturunan sel manusia.

Faktor transkripsi Forkhead box M1B (FOXM1) dapat memicu aktivasi SKP2/CKS1

ubiquitin ligase yang kemudian akan mentarget protein P21WAF1

, P27KIP1

, p57KIP2

untuk

degradasi selama transisi fase G1-M siklus mitosis sel. Selain itu, FOXM1 juga

menginduksi transisi gen yang memicu progresi siklus sel (AURKA, CDC2, CYCLIN

B1, NEK2, dan CDC25B), supresor inhibitor siklus sel (SKP2, CKS1), dan inhibitor

apoptosis (SURVIVIN).15

10

2.3.2 Infeksi virus hepatitis C (HCV)

Virus hepatitis C (hepatitis C virus/HCV) adalah suatu virus berkapsul yang memiliki

genom positive-sense RNA, berasal dari famili Flaviridae, genus Hepativirus. Genom

virus mengkode poliprotein tunggal yang dapat dipecah menjadi 10 protein matur,

dengan susunan protein struktural terletak dekat dengan ujung 5’, sedangkan protein

fungsional terletak dekat ujung 3’ dari poliprotein tersebut.16

Gambar 6. Struktur genom HCV16

Berbagai interaksi yang terjadi antara protein yang dikode oleh genom virus HCV

dengan proses seluler host mengakibatkan alterasi pada berbagai jalur persinyalan

seluler yang menciptakan kondisi yang menguntungkan bagi perkembangan sel hati

menuju karsinoma.

Tabel 1. Hipotesis interaksi antara HCV core dengan jalur persinyalan seluler host16

Protein seluler host yang

yang berinteraksi dengan HCV core

Fungsi protein seluler host

PKR Apoptosis dan pertumbuhan sel

p53 dan p73 Protein tumor suppressor

p21WAF1/CIP1 Mencegah transisi fase G1/G2

TNFα Apoptosis

NFκβ Anti apoptosis, chemoattractant bagi sel

imun

LZIP Tumor suppressor

hnRNP K Menstimulasi promoter onkogen c-myc,

menghambat promoter timidin kinase yang

berperan dalam transisi G1/S

14-3-3ε Jalur Ras/Raf/MAPK

BCL-xL Anti apoptosis

Bax Pro apoptosis

Protein struktural Protein non struktural

11

TGF-β

Cyclin E

Jalur MAPK

Reseptor lymphotoxin β

Jalur Fas

Menyebabkan cell cycle arrest pada fase G1,

fibrogenesis, membatasi respon antivirus

imun

Proliferasi sel

Proliferasi sel

Diferensiasi sel

Apoptosis

Tabel 2. Hipotesis interaksi NS5A dengan jalur persinyalan seluler host16

Protein seluler host yang

yang berinteraksi dengan NS5A

Fungsi protein seluler host

PKR Apoptosis dan pertumbuhan sel

Growth factor receptor-bound Pertumbuhan sel

protein 2 (GrB2) Pertumbuhan, diferensiasi, dan

transformasi

Interleukin 8 Kemotaksis dan degranulasi PMN,

menghambat IFNα

PI3K Anti apoptosis

GSK-3β Proto onkogen

p53 Apoptosis dan menekan onkogenesis

p21WAF1/CIP1 Mencegah transisi fase G1/G2

TNFα Protein apoptosis

Human vesicle-associated

membrane protein-associated protein (hVAPA)

Bad

Bax

Transpor vesikel

Protein proto apoptosis

Protein apoptosis

2.4 Manifestasi Klinis

Gejala klinis HCC bersifat tidak khas dan sangat bervariasi, tergantung stadium

penyakit HCC. Pada HCC stadium dini sering tidak dijumpai adanya gejala

(asimtomatik), tetapi pada stadium lanjut gejala sering sangat berat. Keluhan HCC yang

paling khas adalah rasa nyeri pada perut kuadran kanan atas. Rasa nyeri disertai rasa

sebah, perut cepat penuh jika diisi makanan dan keluhan berat badan yang menurun.

12

Gejala lain adalah adanya rasa nyeri tulang jika sudah terdapat metastase ke tulang.

Penurunan berat badan dan demam yang tidak dapat dijelaskan merupakan peringatan

kanker hati pada pasien dengan sirosis.

Pada pemeriksaan fisik dijumpai hati yang membengkak (hepatomegali) yang dipalpasi

maka akan ditemukan tepi hati tumpul, konsistensi hati padat keras, dengan permukaan

yang berdungkul-dungkul, nyeri tekan tidak terlalu menyolok. Pada auskultasi di atas

hati dapat terdengar suara “bruit” akibat pembuluh darah yang sangat meningkat pada

HCC. Disamping itu dapat juga dijumpai tanda-tanda penyakit hati kronik atau sirosis

hati seperti ikterus (mata kuning) dan ascites.

Gejala klinis tidak khas tergantung stadium penyakit. Keluhan yang paling sering

adalah rasa nek dan nyeri pada perut kanan atas disertai hepatomegali dengan tepi

tumpul, permukaan berdungkul-dungkul dan konsistensi hati yang padat keras. Motola-

Kuba (2006) membuat ikhtisar gejala HCC yang berbeda di daerah dengan insiden

HCC tinggi dan daerah dengan insiden HCC rendah.17

Tabel 3. Perbedaan Gejala HCC di Daerah dengan Insiden Tinggi dan Rendah17

Kriteria Daerah dengan Tingkat Insiden

Rendah Tinggi

A. Keluhan

Nyeri abdomen 53-58 % 62-95 %

Berat badan menurun 19 – 73% 19 – 73%

Massa pada abdomen 33 % 33 %

Anoreksia 33 % <33 %

Hematemesis 1-19 % 15 %

Nyeri tulang 3-12 % Tidak ada data

B. Gejala

Hepatomegali 56-74 % 86-98 %

Ascites 55-61 % 30-51 %

Splenomegali 15-48 % 27-57 %

Demam 10 % 38 %

Ikterus 44 % 25 %

2.5 Diagnosis

Untuk membuat diagnosis HCC dilakukan pemeriksaan:

1. Anamnesis dan pemeriksaan fisik

2. Pemeriksaan “imaging” dengan ultrasonografi (USG), CAT scanning, MRI

(magnetic resonance imaging), atau hepatic angiography.

3. Pemeriksaan penanda tumor (tumor marker) yaitu alpha feto protein (AFP)

4. Pemeriksan patologi anatomi setelah dilakukan biopsi hati.

13

Berdasarkan hasil anamnesis pasien biasanya datang dengan gejala sirosis hati. Sirosis

hati merupakan jenjang akhir dari proses fibrosis hati, yang merupakan konsekuensi

dari penyakit kronis hati yang ditandai dengan adanya penggantian jaringan normal

dengan jaringan fibrosa sehingga sel-sel hati akan kehilangan fungsinya. Secara umum,

etiologi sirosis apapun adalah faktor risiko utama untuk karsinoma hepatoseluler

Sekitar 80% dari pasien dengan karsinoma hepatoseluler baru didiagnosa telah ada

sebelumnya sirosis. Penyebab utama dari sirosis yang dikaitkan dengan alkohol, infeksi

hepatitis C, dan infeksi hepatitis.

Adapun gejala- gejala yang ditimbulkan akibat sirosis hati seperti rasa gatal dengan

atau tanpa adanya penyakit kulit yang tampak (pruritus), warna kekuningan di kulit dan

permukaan mukosa disebabkan karena adanya penumpukan bilirubin (jaundice),

pembesaran kelenjar limpa, pendarahan visceral, kehilangan nafsu makan dan

penurunan berat badan (Cachexia), meningkatnya lingkar abdomen (abdominal girth),

hepatic encephalopathy, serta sakit perut, terutama dibagian kanan atas disertai mual,

muntah, dan kelelahan.

Berdasarkan hasil pemeriksaan fisik biasanya ditemukannya warna kekuningan di kulit

dan permukaan mukosa, efusi dan pengumpulan cairan serosa dirongga abdomen,

pembesaran di daerah hati, alcoholic stigmata, gangguan motik yang ditandai dengan

penyimpangan intermiten dari postur yang diambil sebagai akibat dari hilang timbulnya

kontraksi terus menerus dari kelompok otot (asterixis), adanya pedal edema,

Periumbilikal colateral veins, dan pembesaran vena hemoroid.

Tes yang dapat digunakan untuk menegakkan kasus karsinoma hepatoseluler adalah

pemeriksaanan radiologi, biopsi, dan AFP serologi.18

Beberapa modalitas imaging

yang sering digunakan adalah CT scan dan MRI. Ini berguna untuk mengetahui

perluasan penyakitnya. Untuk menetapkan diagnosis HCC diperlukan serangkaian tes

tersebut tergantung dari ukuran lesi atau massa:

1. Lesi > 2cm pada diameter

Deteksi masa hepar dengan keadaan sirosis diketahui memiliki risiko tinggi untuk

terkena HCC. Jika AFP 200ng/ml dan hasil radiologi menunjukkan adanya massa

maka hal ini merujuk ke kasus HCC dengan adanya hipervaskularisasi arteri.

Konferensi EASL merekomendasikan diagnosis HCC dapat ditegakkan tanpa perlu

melakukan biopsy pada pasien yang memiliki ukuran lesi 2cm dengan

menunjukkan vaskularisasi arteri yang dapat ditemukan pada modalitas CT scan

ataupun MRI. Jika tidak diketahui karakteristik abnormalitas vaskularisasinya, dan

AFP < 200ng/ml maka biopsi direkomendasikan untuk dilakukan. Jika lesi

menunjukkan hipervaskularisasi dan washed out pada fase vena awal, untuk

menegakkan diagnosis hanya dibutuhkan satu modalitas imaging saja. Hal ini dapat

dilakukan dengan triphasic CT scan atau MRI dengan injeksi gadolinium. Beberapa

14

penelitian baru menunjukkan USG dengan kontras juga bisa digunakan sebagai

diagnosis non-invasif.

2. Lesi 1-2 cm pada diameter

Lesi yang berukuran 1-2 cm pada pasien sirosis hati, memiliki faktor risiko untuk

menjadi HCC. Level Alpha-fetoprotein mungkin normal atau meningkat namun

tidak memiliki kegunaan untuk menegakkan diagnosis. Konferensi EASL

merekomendasikan lesi dengan ukuran 1-2 cm dapat dilakukan dengan biopsi tanpa

memperhatikan pembuluh darah sekitarnya. Lebih dari 25 % lesi berukuran kurang

dari 2 cm dengan pelebaran arteri, tanpa washout venous pada sirosis hati akan

stabil atau malah bisa berkembang menjadi HCC. Biopsi sangat penting bagi pasien

yang hasil gambaran radiologisnya kurang baik. Pada nodul yang berukuran 2cm,

teknik imaging yang dapat digunakan untuk menegakkan diagnosisnya dapat

didasarkan pada pemeriksaan tunggal yang menunjukkan karakteristik pembuluh

darah melalui contrast-ultrasound, dynamic CT atau MRI, pada nodul yang

berukuran 1-2 cm pencitraan karakteristik vakularisasi hasilnya tidak telalu baik

sehingga untuk menegakkan diagnosis lebih baik digunakan 2 teknik imaging.19

3. Lesi kurang dari 1 cm pada diameter

Lesi yang berukuran 1 cm memiliki faktor risiko kecil menjadi HCC. Pada lesi

dengan ukuran tersebut kemungkinan menjadi maligna adalah kecil, walaupun CT

atau MRI menunjukkan nodul yang kecil dengan vaskularisasi arteri, namun hal ini

bukan fokus HCC. Namun, tidak tertutup kemungkinan terjadinya keganasan dalam

perkembangan nodul tersebut. Oleh karena itu nodul-nodul tersebut perlu di follow

up setiap bulan dengan tujuan untuk mendeteksi transformasi keganasan. Apabila

dalam 1-2 tahun tidak tidak ada perubahan, hal ini bisa menunjukkan nodul tidak

bertransformasi menjadi HCC.19

Diagnosis klinis ditegakkan jika 2 pemeriksaan imaging memberikan hasil positif, atau

jika 1 hasil imaging disertai kadar AFP melebihi 400 ng/ml. Diagnosis pasti ditegakkan

jika hasil biopsi hati memberikan hasil pemeriksaan patologi anatomi positif.

2.5 Diagnosis Banding

2.5.1 Cholangiocarcinomas (CCC)

Cholangiocarcinomas (CCC) adalah keganasan pada sistem saluran biliaris yang

mungkin berasal dari hati dan saluran empedu ekstrahepatik, yang berakhir pada

ampula Vater. CCC ditemukan pada 3 wilayah: intrahepatik, ekstrahepatik (perihilar),

dan ekstrahepatik distal. Tumor perihilar adalah CCC yang paling umum, dan tumor

intrahepatik adalah yang paling jarang. Tumor perihilar terjadi pada percabangan

duktus hepar kanan dan kiri. Tumor ekstrahepatik distal terletak pada batas atas

pankreas dan ampula.

15

Cholangiocarcinomas cenderung tumbuh lambat dan menginfiltrasi dinding duktus.

Penyebaran local dapat mencapai hati, porta hepatis, dan kelenjar getah bening pada

celiac dan pancreaticoduodenal.

2.5.2 Sirosis

Sirosis menggambarkan bentuk akhir yang paling umum untuk berbagai macam

penyakit hati kronis. Secara histologi sirosis didefinisikan sebagai proses pada hati

yang menyebar yang ditandai oleh fibrosis dan perubahan arsitektur hati yang normal

menjadi nodul yang abnormal sehingga sel-sel hati kehilangan fungsinya.

Perkembangan injury pada hati menjadi sirosis dapat terjadi selama beberapa minggu

sampai beberapa tahun. Pasien dengan hepatitis C dapat menderita hepatitis kronis

selama 40 tahun sebelum menjadi sirosis.

Beberapa pasien dengan sirosis sepenuhnya asimtomatik dan memiliki harapan hidup

yang baik. Sedangkan yang lainnya memiliki banyak gejala berat stadium akhir

penyakit hati dan memiliki harapan kecil untuk bertahan hidup. Gejala dan tanda umum

mungkin berasal dari penurunan fungsi sintesis hati, penurunan kemampuan

detoksifikasi hati, atau hipertensi portal.

2.5.3 Hepatocellular adenomas (HAs)

Hepatocelluler adenomas (HAs) yang juga dikenal sebagai adenoma pada hati.

Merupakan tumor jinak yang kemungkinan berasal dari sel epitel dan terjadi kurang

dari 0,004% populasi beresiko. Adenoma hepatoseluler terutama terjadi pada wanita

usia produktif, kemungkinan karena penggunaan pil KB meningkatkan resiko

terjadinya tumor ini.

Adenoma pada hati melibatkan lembar hepatosit tanpa saluran empedu atau area portal.

Jika ada sel Kupffer, jumlahnya berkurang dan tidak fungsional. Adenoma hati

berwarna coklat, halus, berbatas jelas, tampang berdaging, dan ukuran bervariasi dari 1-

30 cm. Adenoma hati memiliki pembuluh darah yang besar di permukaannya, lesi

mendapatkan darah dari arteri yang menyebabkan nekrosis. Kapsul fibrosa bisa ada

atau tidak, jika tidak ada mungkin predisposisi pendarahan intrahepatik atau

ekstrahepatik. Kebanyakan ada sebagai lesi soliter pada lobus hati kanan maupun kiri

dan 20% kasus terdapat beberapa lesi.

2.6 Staging

Dalam menentukan prognosis dan pengobatan yang akan dijalani oleh pasien dengan

karsinoma hepatoseluler, diperlukan penentuan staging yang akurat20-23

. Penentuan

staging dilihat dari ukuran tumor, penyebarannya, pengaruhnya terhadap pembuluh

darah di hati, adanya kapsul tumor, metastasis ekstrahepatik, nodul, dan sistem vaskular

dari tumor. Menurut EASL, penentuan staging karsinoma hepatoseluler dilihat dari

derajat tumor, derajat kerusakan fungsi hati, kondisi pasien dan efikasi dari pengobatan

yang dijalani oleh pasien23

.

16

Tabel 4. Sistem Staging pada karsinoma hepatoseluler23

Kebanyakan TNM stage dilakukan dengan prosedur bedah berdasarkan derajat tumor.

Sehingga sering didapatkan prognosis yang buruk pada pasien yang menjalani reseksi

dan transplantasi hati. Ditemukan modifikasi dalam penelitian 557 pasien HCC yang

menjalani reseksi, yakni derajat tumor dan adanya fibrosis. Sehingga terbentuk 4 stage

yang telah diperbaharui walaupun belum dapat diaplikasikan pada pasien nonbedah.

TNM stage telah mendapat pengesahan dari American Joint Committee of Cancer

(AJCC). 20,23

2.7 Penatalaksanaan

Pemilihan terapi kanker hati ini sangat tergantung pada hasil pemeriksaan radiologi.

Sebelum ditentukan pilihan terapi hendaklah dipastikan besarnya ukuran kanker, lokasi

kanker di bagian hati yang mana, apakah lesinya tunggal (soliter) atau banyak

(multiple), atau merupakan satu kanker yang sangat besar berkapsul, atau kanker sudah

merata pada seluruh hati, serta ada tidaknya metastasis (penyebaran) ke tempat lain di

dalam tubuh penderita ataukah sudah ada tumor thrombus di dalam vena porta dan

apakah sudah ada sirrhosis hati.24

Tahap tindakan pengobatan terbagi tiga, yaitu tindakan bedah hati digabung dengan

tindakan radiologi dan tindakan non-bedah dan tindakan transplantasi (pencangkokan)

hati.25

2.7.1 Tindakan Bedah Hati Digabung dengan Tindakan Radiologi

Terapi yang paling ideal untuk kanker hati stadium dini adalah tindakan bedah yaitu

reseksi (pemotongan) bagian hati yang terkena kanker dan juga reseksi daerah

sekitarnya. Pada prinsipnya dokter ahli bedah akan membuang seluruh kanker dan tidak

akan menyisakan lagi jaringan kanker pada penderita, karena bila tersisa tentu

17

kankernya akan tumbuh lagi jadi besar, untuk itu sebelum menyayat kanker dokter ini

harus tahu pasti batas antara kanker dan jaringan yang sehat.

Radiologi merupakan cara untuk menentukan perkiraan pasti batas itu yaitu dengan

pemeriksaan CT angiography yang dapat memperjelas batas kanker dan jaringan sehat

sehingga ahli bedah tahu menentukan di mana harus dibuat sayatan. Maka harus

dilakukan CT angiography terlebih dahulu sebelum dioperasi. Dilakukan CT

angiography sekaligus membuat peta pembuluh darah kanker sehingga jelas terlihat

pembuluh darah mana yang bertanggung jawab memberikan makanan (feeding artery)

yang diperlukan kanker untuk dapat tumbuh subur. Sesudah itu barulah dilakukan

tindakan radiologi Trans Arterial Embolisasi (TAE) yaitu suatu tindakan memasukkan

suatu zat yang dapat menyumbat pembuluh darah (feeding artery) itu sehingga

menyetop suplai makanan ke sel-sel kanker dan dengan demikian kemampuan hidup

(viability) dari sel-sel kanker akan sangat menurun sampai menghilang. Sebelum

dilakukan TAE dilakukan dulu tindakan Trans Arterial Chemotherapy (TAC) dengan

tujuan sebelum ditutup feeding artery lebih dahulu kanker-nya disirami racun

(chemotherapy) sehingga sel-sel kanker yang sudah kena racun dan ditutup lagi suplai

makanannya maka sel-sel kanker benar-benar akan mati dan tak dapat berkembang lagi

dan bila selsel ini nanti terlepas pun saat operasi tak perlu dikhawatirkan, karena sudah

tak mampu lagi tumbuh. Tindakan TAE digabung dengan tindakan TAC disebut

tindakan Trans Arterial Chemoembolisation (TACE). Selain itu TAE ini juga untuk

tujuan supportif yaitu mengurangi perdarahan pada saat operasi dan juga untuk

mengecilkan ukuran kanker. Setelah kanker disayat, seluruh jaringan kanker itu harus

diperiksa dan ditentukan apakah benar pinggir sayatan sudah bebas kanker. Kemudian

diberikan chemotherapy (kemoterapi) yang bertujuan meracuni sel-sel kanker agar tak

mampu lagi tumbuh berkembang biak. Pemberian Kemoterapi dilakukan secara intra

venous yaitu epirubucin/dexorubicin 80 mg digabung dengan mitomycine C 10 mg.

Dengan cara pengobatan seperti ini usia harapan hidup penderita per lima tahun 90%

dan per 10 tahun 80%.26

2.7.2 Tindakan Non-bedah Hati

Tindakan non-bedah merupakan pilihan untuk pasien yang datang pada stadium lanjut..

Termasuk dalam tindakan non-bedah ini adalah:

a. Embolisasi Arteri Hepatika (Trans Arterial Embolisasi = TAE)

Pada prinsipnya sel yang hidup membutuhkan makanan dan oksigen yang datangnya

bersama aliran darah yang menyuplai sel tersebut. Pada kanker timbul banyak sel-sel

baru sehingga diperlukan banyak makanan dan oksigen, dengan demikian terjadi

banyak pembuluh darah baru (neovascularisasi) yang merupakan cabang-cabang dari

pembuluh darah yang sudah ada disebut pembuluh darah pemberi makanan (feeding

artery) Tindakan TAE ini menyumbat feeding artery. Caranya dimasukkan kateter

melalui pembuluh darah di paha (arteri femoralis) yang seterusnya masuk ke pembuluh

nadi besar di perut (aorta abdominalis) dan seterusnya dimasukkan ke pembuluh darah

hati (artery hepatica) dan seterusnya masuk ke dalam feeding artery. Lalu feeding

18

artery ini disumbat (diembolisasi) dengan suatu bahan seperti gel foam sehingga aliran

darah ke kanker dihentikan dan dengan demikian suplai makanan dan oksigen ke selsel

kanker akan terhenti dan sel-sel kanker ini akan mati. Apalagi sebelum dilakukan

embolisasi dilakukan tindakan trans arterial chemotherapy yaitu memberikan obat

kemoterapi melalui feeding artery itu maka sel-sel kanker jadi diracuni dengan obat

yang mematikan. Bila kedua cara ini digabung maka sel-sel kanker benar-benar

terjamin mati dan tak berkembang lagi. Dengan dasar inilah embolisasi dan injeksi

kemoterapi intra-arterial dikembangkan dan nampaknya memberi harapan yang lebih

cerah pada penderita yang terancam maut ini. Angka harapan hidup penderita dengan

cara ini per lima tahunnya bisa mencapai sampai 70% dan per sepuluh tahunnya bisa

mencapai 50%.27

b. Infus Sitostatika Intra-arterial

Menurut literatur 70% nutrisi dan oksigenasi sel-sel hati yang normal berasal dari vena

porta dan 30% dari arteri hepatika, sehingga sel-sel ganas mendapat nutrisi dan

oksigenasi terutama dari sistem arteri hepatika. Bila Vena porta tertutup oleh tumor

maka makanan dan oksigen ke sel-sel hati normal akan terhenti dan sel-sel tersebut

akan mati.28

Infus sitostatika intra-arterial ini dikerjakan bila vena porta sampai ke cabang besar

tertutup oleh sel-sel tumor di dalamnya dan pada pasien tidak dapat dilakukan tindakan

transplantasi hati oleh karena ketiadaan donor, atau karena pasien menolak atau karena

ketidakmampuan pasien. Sitostatika yang dipakai adalah mitomycin C 10 – 20 Mg

kombinasi dengan adriblastina 10-20 Mg dicampur dengan NaCl (saline) 100 – 200 cc.

Atau dapat juga cisplatin dan 5FU (5 Fluoro Uracil). Metoda ballon occluded intra

arterial infusion adalah modifikasi infuse sitostatika intra-arterial, hanya kateter yang

dipakai adalah double lumen ballon catheter yang di-insert (dimasukkan) ke dalam

arteri hepatika. Setelah ballon dikembangkan terjadi sumbatan aliran darah, sitostatika

diinjeksikan dalam keadaan ballon mengembang selama 10 – 30 menit, tujuannya

adalah memperlama kontak sitostatika dengan tumor. Dengan cara ini maka harapan

hidup pasien per lima tahunnya menjadi 40% dan per sepuluh tahunnya 30%

dibandingkan dengan tanpa pengobatan adalah 20% dan 10%.28

c. Injeksi Etanol Perkutan (Percutaneus Etanol Injeksi = PEI)

Pada kasus-kasus yang menolak untuk dibedah dan juga menolak semua tindakan atau

pasien tidak mampu membiayai pembedahan dan tak mampu membiayai tindakan

lainnya maka tindakan PEI-lah yang menjadi pilihan satu-satunya. Tindakan injeksi

etanol perkutan ini mudah dikerjakan, aman, efek samping ringan, biaya murah, dan

hasilnya pun cukup memberikan harapan. PEI hanya dikerjakan pada pasien stadium

dini saja dan tidak pada stadium lanjut. Sebagian besar peneliti melakukan pengobatan

dengan cara ini untuk kanker bergaris tengah sampai 5 cm, walaupun pengobatan

paling optimal dikerjakan pada garis tengah kurang dari 3 cm. Pemeriksaan

19

histopatologi setelah tindakan membuktikan bahwa tumor mengalami nekrosis yang

lengkap. Sebagian besar peneliti menyuntikkan etanol perkutan pada kasus kanker ini

dengan jumlah lesi tidak lebih dari 3 buah nodule, meskipun dilaporkan bahwa lesi

tunggal merupakan kasus yang paling optimal dalam pengobatan. Walaupun

kelihatannya cara ini mugkin dapat menolong tetapi tidak banyak penelitian yang

memadai dilakukan sehingga hanya dikatakan membawa tindakan ini memberi hasil

yang cukup menggembirakan.28

d. Terapi Non-bedah Lainnya

Terapi non-bedah lainnya saat ini sudah dikembangkan dan hanya dilakukan bila terapi

bedah reseksi dan Trans Arterial Embolisasi (TAE) ataupun Trans Arterial

Chemoembolisation ataupun Trans Arterial Chemotherapy tak mungkin dilakukan lagi.

Di antaranya yaitu terapi Radio Frequency Ablation Therapy (RFA), Proton Beam

Therapy, Three Dimentional Conformal Radiotherapy (3DCRT), Cryosurgery yang

kesemuanya ini bersifat palliatif (membantu) bukan kuratif (menyembuhkan)

keseluruhannya.

2.7.3 Tindakan Transplantasi Hati

Bila kanker hati ini ditemukan pada pasien yang sudah ada sirrhosis hati dan ditemukan

kerusakan hati yang berkelanjutan atau sudah hamper seluruh hati terkena kanker atau

sudah ada sel-sel kanker yang masuk ke vena porta (thrombus vena porta) maka tidak

ada jalan terapi yang lebih baik lagi dari transplantasi hati. Transplantasi hati adalah

tindakan pemasangan organ hati dari orang lain ke dalam tubuh seseorang. Langkah ini

ditempuh bila langkah lain seperti operasi dan tindakan radiologi seperti yang disebut

di atas tidak mampu lagi menolong pasien. Akan tetapi, langkah menuju transplantasi

hati tidak mudah, pasalnya ketersediaan hati untuk di-transplantasikan sangat sulit

diperoleh seiring kesepakatan global yang melarang jual beli organ tubuh. Selain itu,

biaya transplantasi tergolong sangat mahal. Dan pula sebelum proses transplantasi

harus dilakukan serangkaian pemeriksaan seperti tes jaringan tubuh dan darah yang

tujuannya memastikan adanya kesamaan/kecocokan tipe jaringan tubuh pendonor dan

pasien agar tidak terjadi penolakan terhadap hati baru. Penolakan bisa berupa

penggerogotan hati oleh zat-zat dalam darah yang akan menimbulkan kerusakan

permanen dan mempercepat kematian penderita. Seiring keberhasilan tindakan

transplantasi hati, usia pasien setidaknya akan lebih panjang lima tahun.

2.8 Prognosis

Beberapa data menyebutkan bahwa penyakit karsinoma hepatoseluler mempunyai

prognosis dubia ad malam, karena hanya 10-20% dari sel kanker ini dapat dihilangkan

melalui proses pembedahan. Jika sel-sel kanker ini tidak dapat dihilangkan seluruhnya,

penderita akan mengalami kematian rata-rata sekitar 3 sampai 6 bulan, namun beberapa

juga ditemukan dapat hidup lebih dari 6 bulan.

20

Hal ini sebagian besar dikarenakan karena keterlambatan dalam mendeteksi keberadaan

tumor terutama yang sudah mengalami pembesaran, kemampuan dari tenaga medis dan

fasilitas medis yang tersedia. Staging tumor, fungsi hati, dan status fisik sangat

berpengaruh juga dalam prognosis penderita HCC. Serta dampak pengobatan harus

selalu di pertimbangkan mengenai harapan hidup pasien.

21

BAB III

SIMPULAN

Karsinoma hepatoseluler (HCC) merupakan jenis kanker hati yang paling sering terjadi

dan merupakan penyebab kematian terbesar ketiga akibat kanker setelah kanker paru-

paru dan kanker gaster. Faktor predisposisi penting yang terlibat dalam perkembangan

HCC meliputi infeksi HBV atau HCV, intoksikasi aflatoksin-b1, konsumsi alkohol, dan

hemakromatosis. Mekanisme yang berperan dalam patogenesis HCC meliputi alterasi

epigenetik dan genetik, stimulasi sitokin, dan infeksi HBV atau HCV. Gejala klinis

HCC bersifat tidak khas dan sangat bervariasi, tergantung stadium penyakit HCC.

Diagnosis pasti ditegakkan melalui biopsi hati dan pemeriksaan patologi anatomi.

Diagnosis banding HCC meliputi cholangiocarcinoma (CCC), sirosis hati, dan

adenoma hepatoseluler (HA). Stagging diperlukan untuk mengetahui prognosis serta

terapi yang diperlukan. Tindakan yang dapat dilakukan pada kasus HCC terdiri dari

tindakan bedah hati dengan kombinasi tindakan radiologi, tindakan non-bedah dan

tindakan transplantasi (pencangkokan) hati. Prognosis penderita HCC adalah dubia ad

malam, karena selain dari faktor predisposisi yang dimiliki penderita, keterlambatan

dalam mendeteksi keberadaan tumor dan kemampuan dari tenaga medis serta fasilitas

medis yang tersedia juga sangat menentukan.

DAFTAR PUSTAKA

1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al: Estimating the world cancer burden:

GLOBOCAN 2000. Int J Cancer. 2001; 94:153-156,

2. World Health Organization. Mortality database. Available from: URL:

http://www.who.int/whosis/en [Accessed Oct 1, 2011.]

3. Seeff LB, Hoofnagle JH. Epidemiology of hepatocellular carcinoma in areas

of low hepatitis B and hepatitis C endemicity. Oncogene. 2006; 25: 3771-3777

4. D.M. Parkin, F. Bray, J. Ferlay, P. Pisani, Global cancer statistics, 2002, CA Cancer

J. Clin. 2005; 55: 74–108.

5. Sean F. A. Katherine A. M., and Marsha E. R. Hepatocellular Carcinoma Incidence,

Mortality, and Survival Trends in the United States From 1975-2005. JCO. 2009;

27(9): 1485-1491.

6. Rajagopal N. Aravalli, Clifford J. Steer, Erik N. K. Cressman. Molecular

Mechanism of Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2008; 48(6).

7. Mia Kumar, Xuelian Zhao, Xin Wei Wang. Molecular Carcinogenesis of

Hepatocellular Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma: One Step Closer

to Personalized Medicine. Cell & Bioscience. 2011; 1:5

8. Brian I. Carr. Hepatocellular Carcinoma: Current Management and Future Trends.

Gastroenterology. 2004;127: S218-S224

9. Morris Sherman. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Hepatitis B and Prevention

through Treatment. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2009; 76.

10. Keith E. Stuart. 2011. Http://www.medicinenet.com/liver_cancer/article.htm

[Accessed Oct 1, 2011.]

11. Trevisani F, Cantarini MC, Wands JR, Bernardi M. Recent advances in the natural

history of hepatocellular carcinoma. Carcinogenesis 2008;29(7):1299-1305.

12. Budhu A, Wang XW. The role of cytokines in hepatocellular carcinoma. J. Leukoc.

Biol. 2006;80:1197-1213.

13. Pei Y, Zhang T, Renault V, Zhang X. An overview of hepatocellular carcinoma

study by omics-based methods. Acta Biochim Biophys 2009;41(1):1-15.

14. Axelrod DA, Geibel J, et al. Hepatocellular Carcinoma: Pathophysiology. Available

at: http://emedicine.medscape.com/article/197319-overview#a0104. [Accessed Oct

1, 2011]

15. Feo F, Frau M, Tomasi ML, Brozzetti S, Pascale RM. Genetic and Epigenetic

Control of Molecular Alterations in Hepatocellular Carcinoma. Exp Biol Med.

2009;234:726-736.

16. Tran G. The role of hepatitis C virus in the pathogenesis of hepatocellular

carcinoma. Bioscience Horizons. 2008;1(2):167-175.

17. Motola-Kuba D, Zamon-Valdes D, Urike M, Mendez-Sanchez. Hepatocellular

carcinoma: An overview. Annals of Hepatology. 2006; 5: 16 – 24.

18. Parikh S, Hynan D. Hepatocellular cancer: a guide for the Internist. American

Journal of medicine. 2007; 120: 194 – 202.

19. Bruix J, Sherman M. Management of Hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2005;

42: 1208 – 1236

20. Bhosale P, J Szklaruk, P M Silverman. Current Staging of Hepatocellular

Carcinoma: Imaging Implications. Cancer Imaging. 2006; 6: 83-94.

21. Dienstag Jules L, Kurt J Isselbacher, Dennis L. Kasper. Tumors of the Liver and

Biliary Tract, in HARRISON'S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE. 2005;

533-536.

22. El-Serag Hashem B. Hepatocellular Carcinoma. New English Journal Medical.

2011; 365: 1118-1127.

23. Pons Fernando, Maria Varela, Josep M. Llovet. Staging System in Hepatocellular

Carcinoma. HPB. 2005; 7: 35-41.

24. Bruix J., Sherman M., Lovet J.M., et al. Clinical management of hepatocellular

carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European

Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2001; 35: 421 – 430.

25. S. D. Ryder. Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma

(HCC) in adults. Gut 2003; 52 – 56.

26. Usatoff V., Habib N. Hepatic malignancy: challenges and oppurtunitties for the

surgeon. J.R.Coll.Surg. Edinb. 2000; 45: 99 – 109.

27. Marrero J.A., Hussain H.K., Nghiem H.V., et al. Improving the prediction of

hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with an arteriallyenhancing liver

mass. Liver Transpl. 2005; 11: 281 – 289.

28. Bartolozzi C., Lencioni R., Ricci P., et al. Hepatocellular carcinoma treatment with

percutaneus ethanol injection: evaluation with contrast enhanced color Doppler US.

Radiology.1998; 209:387 – 393.