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D. Samuel
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DU hépatites virales Janvier 2011
Pascal LEBRAYService d’hépato-gastroentérologiePitié-Salpêtrière
1. Épidémiologie des infections VHB et VHC en transplantation cardiaque
2. Évolution spontanée des hépatites B ou C, ancienne ou de novo
3. Progrès: le traitement du VHB. Avenir: traitement du VHC
4. Principes et résultats des greffes dérogatoires VHC ou VHB+
Avant 1991 : Contamination fréquente
Donneur Ag HBs + ou AcHBc + sans prophylaxie (< 1986, >10% en IdF)
Transfusion Sanguine (< 1986) Biopsies endomyocardiques (<1991) Rosenheim M, GCB 2006 Contamination par le chirurgien Prentice MB, BMJ 1992,
Harpaz R, NEJM 1996
Depuis 1991: Contamination exceptionnelle
Greffe avec donneur anti-HBc + après échec du traitement prophylaxique
Contage familial ou sexuel
Diagnostics différentiels (rare) Séroréversion sur infection occulte (receveur anti-HBc+/ Ag
HBs-) Infection chronique prégreffe
>25 ans de suivi post-greffe chez les patients HBV +
44
2233
55
8877
2121
1717
8899
22
00 00 00 000
5
10
15
20
25
19841984 19851985 19861986 19871987 19881988 19891989 19901990 19911991 19921992 19931993 19941994 19951995 19961996 19971997 19981998
Incidence:1984-1994 : 3,45 % [0,9-7,17%]1995-1998 : 0 %
mesures d’hygiene drastiques
matériel à usage unique pour BEV
Transplantation avant 1991
Donneur Ac HCV + (3% population médicalisée en IdF) car risque de transmission = 60-80% ARN HCV détectable dans le myocarde
Faguioli, JHLTransplant, 2001, Ong, Hepatology 1999 Transfusion Sanguine
Car risque de transmission = 80%
Transplantation depuis 1991
261 261 (2%) greffes aux USA greffes aux USA entre 1994 et 2003 si UNOS 1 ou greffe marginale
non utilisation en France mais possible si receveur VHC négatif
Transmission via personnel soignantTransmission via personnel soignant (Chirurgien) Esteban, NEJM 1996
> 20 ans de suivi post-greffe chez les patients HCV +
Auteur
Cadranel (GHPS)
Drescher
Wedemeyer
Lunel (GHPS)
Grossi
Année
1991
1994
1998
2000
2001
Etude
rétrospective
rétrospective
rétrospective
prospective
rétrospective
N
80
243
436
874
781
% AgHBs+
16
27
17
9
2,5
< 3 % des transplantés cardiaques sont Ag HBs+
Auteur
Cadranel
Lunel
Lunel
Année
1991
1995
2000
Etude
rétrospective
rétrospective
rétrospective
N
80
469
874
Ac VHC+
(%)
20
PCR +
(%)
Pré TC
Ac ou PCR+
(%)
0
4
1
Post TC
10,4 7
5 % des transplantés cardiaques sont PCR HCV+
Greffe
Infection de novo
Hépatopathie préexistante du receveur
• Infection chronique B ou C (< 2%)• Foie cardiaque /OH /NASH (+++)
Greffon positif (3%) Ac Hbc+/ PCR VHC+
Contage périopératoireContage tardif
Immunosuppression
Facteurs influençant l’évolution spontanée des hépatites B et C
Protection anti-VHB du receveur Vacciné / guéri / naïf / sous prophylaxie
Etiologies d’une cytolyse > 5 N ou cholestase aigue après greffe cardiaque:
Dysfonction myocardique, Sepsis Hépatite médicamenteuse (bactrim, IS, hypolipémiants) CMV…EBV, HSV …. Lithiase de la VBP (si Néoral++) Réactivation HBV Fibrose Hépatique Cholestasiante B ou C (sur infection
préexistante ou de novo) IgM HAV, HEV aigue ou chronique
Diag HBV(+) si Ag HBs + / PCR HBV> 4log / pas d’autre diagnostic
Diag HCV(+) : PCR HCV+ > 4 log / pas d’autre diagnostic
Hépatite chronique ou de novo Début avant M3 Évolution subfulminante Cholestase biologique et histologique (prolifération ductulaire,
péricholangite) mimant une obstruction biliaire Fibrose portale extensive Virémie élevée VHC ou VHB > 7 log10 UI /ml PCR in situ : 80% des hépatocytes +
Lim et al. Gastroenterology 1994Lim et al. Gastroenterology 1994
Cas clinique 1 : Seroreversion B >10 ans post-greffe : profil de guérison du receveur 01/07 : bolus CORTICOIDES pour rejet sévère 07/07 : Ac HBs+ Ag HBs+, PCR HBV > 105 log UI/ml, ALT> 5n 11/07 : sous baraclude: ALT nles et PCR < 3 log, PBH : A1F1
Séroréversion possible si IS majorée
Cas clinique 2: Sérologie Ac VHC 2ème ou 3ème génération faussement négative
patient greffé depuis 15 ans, hépatopathie chronique post greffe (F3-F4) étiquetée NASH IRC pré dialyse Sérologies HCV toujours négatives PCR + sur analyse rétrospective du sérum
Faire ARN VHC (> Ac VHC ) si ↑ALAT et facteurs de risque
60% Infection virale B ou C chronique active +++
Peu d’évolution sévère à 2 ans mais CIRRHOSE RAPIDE
35% Portage asymptomatique
Malgré une charge virale souvent très élevée
5% Hépatopathie aigue, subaigue
Hépatite fibrosante cholestatique Zylberberg, Transplantation 1997
Lau, Gastroenterology 1992 Réactivation virale B
Décès rapide
Auteur
Cadranel
Zein
Smith
Fagiuoli
Ong
Année
1991
1995
1995
1997
1999
n
20/80
4/59
6/?
12/155
23/485
Evolution
1 cirrhose (M14)
1 FHC
2 IHC* (M45,M87)
2 IHC* (M50,M56)
4 FCH (3 décès)
* insuffisance hépatocellulaire
GrossiGrossi20012001
LunelLunel20002000
WedemeyerWedemeyer19981998
Nb
11 (de novo/ R+)
69(95%de novo)
74
(93% de novo)
Apparition Ag HBs
21 mois(5-130)
22 mois
25 mois
% hépatite chronique
45% sévère
84% à 1 an(ALT)
100 %
HBV-DNA>5 log10
9+ / 11
CV élevée
Histologie/ Décès
3 décès
3 (sub)fulm 2 cirrhoses
3 décès (37% des décès)
F3-F4 : 56%17% de décès
Suivi (ans)
8.5
9
OPTN/UNOS 2000-2005
Survie à 1,3 et 5 ans: Rec. HCV+ (n= 224): 85%, 77%,
69% vs. vs. vs.
Rec. HCV- (n> 10.000): 88%, 81%, 74%
Risque ajusté : NS rejet sévère ? Coronaropathie du greffon ?
Fong TL, Transplantation 2009
Evolution hépatique à court terme satisfaisante
Padoue, 85-96, 360 patients transplantés(R), 49 infectés: 47% infection prégreffe, 53% infection de novo
absence de signe clinico-bio-morphologique d’hépatopathie en prégreffe.
Cortico-cyclo-aza
suivi 5 ans (HBV) et 8 ans (HCV)
8 (7)* cirrhoses, 4 (3)* décès liés à la maladie hépatique
*( ) = de novo
Rec. ou Don. HCV ou HBV+: Evolution hépatique à moyen terme péjorative
cardiaque
Cas clinique 3: Fibroscan® et Insuffisance cardiaque
Patient transplanté cardiaque (1987) HCV+ de novo non traité A1F1 (1999) Bilan pré Retransplantation cardiaque: Suspicion de cirrhose
(2007)
L’insuffisance cardiaque droite surestime le Fibroscan
Pré greffe Post greffe M + 6
ALT nl nl 64 UI/l
Fibroscan 44,3 kPa 3,8 kPa 6,4 kPa
Fibrotest A1F1
PBH Congestion A1F1
Lebray P, Hepatology 2009
Le fibrotest étant fréquemment non interprétable (40% des cas), la PBH reste un « gold standard »
imparfait
Lunel , Gastroenterology 2000
patients contrôles plus sévères ! = biais de sélection ?
P = N.S ?
Wedemeyer JVHepatitis 2006+ Gastroenterology 2001 +Transplantation 1998
HBV DNA élevée (85% des cas)56% de fibrose extensive ou cirrhose (F3-4) à 8 ans 2 CHC Décès liés au foie : 17% à 8 ans, 27% à 11 ans
(vs. 0% si traitement antiviral efficace)
p < 0.05
Registre US des transplantés cardiaques (1994-2003)Suivi médian de 4 ansRégression logistique + pondération selon les facteurs confondantsAjustement selon l’âge du receveur et le statut VHC du receveur
Mortalité (Donneur Ac HCV+ vs HCV -)• à 1 an: 16.9% vs 8.2% • à 5 years : 41.8% vs 18.5% • à 10 years : 50.6% vs 24.3% (P<.001).
• ↑ décès hépatique: 13.7% vs 0.4% • ↑ décès par coronaropathie: 8.8% vs 4%• ↓ rejet cardiaque: 7.8% vs 16.5%
Gasink LB: JAMA 2006
Potentiellement utile si fibrose évolué (> F2) car IMPOSSIBLE en post greffe et évolution péjorative (QS)
Indication limité par le risque inhérent au traitement en phase d’insuffisance cardiaque terminale:
Interferon pegylé : Cardiomyopathie (Troubles du rythme) Ribavirine : anémie et complication ischémique ou Insuffisance cardiaque
par hyperdébit compensateur
A discuter si traitement court (Génotype 2-3-4, CV faible, IL28B), absence de cardiopathie ischémique ou dysrythmique non appareillée, hors décompensation cardiaque et sous surveillance hépatologique et cardiologique rapprochée (+++)
Ex . Local : Patient 1: Cardiopathie congénitale + ex-IVDU, ascite, génotype 2 et F2, PEG-Riba efficace per
TTT, ILA, décès Patient 2: Cardiopathie droite dysrythmique avec défibrilateur, ascite , OH + ex-IVDU,
génotype 2, F4, PEG-Riba efficace x 9 mois, PCR nég depuis M1 EOT, en attente de double greffe cœur-foie
INTERFERON contre indiqué Wang BY, Ann Thorac Surg 2010
Ribavirine et monothérapie: pas d’étude
Acide ursodesoxycholique ?
AVENIR ……multithérapies par antiprotéase ou antipolymérase ……Interféron Pegylé + Riba à distance de la
greffe ???
Étude pilote, ALFERON® (Interféron leucocytaire naturel ): n = 2 HBV + 4 HCV + 1 HBV-HCV ( tous génotype 1ou anti-
HBe+) 8,5 ans post TC [7-16] 6 MU x 3/sem x 1 an et FU: +1 an Groupe traité (7) vs. non traités (9) vs. non infectés (14) Rejet :
1/7 rejet grade 3 (ISHLT) (favorisé par un arrêt de la cyclosporine)
Pas d’augmentation du taux de rejet vs. contrôles Réponse :
Répondeurs biologiques : 7/7 ALT normales persistantes à 1 an : 6/7 Répondeurs virologiques : 6/7 PCR négative à 1 an post FU : 3/7 !!
Fagiuoli, Transplantation 2003
Immunostimulation de l’IFN limité par un phénomène de tolérance tardive ?
9 patients Ag HBs+ inactifs pré greffe ALT nles, ADN HBV < 200.000 cop/ml Réactivation post greffe: 7/9 Contrôle par Lamivudine : 7/7 Réactivation (Lam-R) à 2 ans : 3/7 Contrôle par Adéfovir : 3/3
Zampino R, Transplantation 2005
• Poursuite d’un traitement efficace • Options: Traitement prophylactique ou si réactivation virale• Surveillance PCR / transa / 3 mois
Lamivudine la plus étudiée +++ (Zeffix , Epivir 100 mg/j p.o) Hépatite aiguë sévère ou chronique active Efficace et bien tolérée
Diminution de la charge virale, normalisation ALT, séroconversion AgAc anti-HBe et amélioration histologique.
Résistance fréquente à moyen terme 63% après 14 mois
Limite le risque de cirrhose ou de CHC (?)
Avenir : Analogues nucleo(s)(t)idiques adaptés à la Cl. Créat+++ Entécavir (Baraclude) (1 cp/j ) Ténofovir (Viread) (1 cp/j) > Adéfovir (Hepsera)
Interferon contre indiqué !! (rejet+++)Dulai, Transplantation 1999,
Grossi, Transplant Proc 2001,Ko, J Heart Lung Transpl 2001
20 patients Ag HBs+ , FU 8 ans (1996-2004) 19/20 de novo, 90% Ag HBe+ F0-1 (20%), F2-3 (20%), F4 (60%) 5% HBV inactif non traité Famciclovir : RV 1 (6%) , Résistance 16 Lamivudine : RV 5 (33%), résistance 10 Adéfovir : RV 3 ou Ténofovir : RV 1 Séroconversion HBe (45%) mais jamais HBs (0%) Régression de fibrose 6/7, de cirrhose 2/3 5% CHC Chez patients avec Résistance virale : 100% des décès
liés au foie
Potthoff A, J Viral Hep 2006
Indications identiques aux sujets non greffés (HBV répliquante et active)Monothérapie efficace Si CV élevée, risque de résistance des analogues de 1ère génération ETV et/ou TNF d’embléé ?Intêret du traitement prophylactique non démontré
Carence de protection 6% des patients transplantés sont vaccinés
65% absence de protection26% guéris Grossi, 2001
Déficit de réponse humorale 40% de séroconversion post vaccinale 40% de séroconversion post vaccinale 20% si NYHA 4 50% si 2 séries vaccinales Foster, ISHLT 2005
Risque mineur si vacciné ? 23 Receveurs Ac HBs + Pas de prophylaxie antivirale Aucune séroréversion Ag HBs + Wang, Transplantation Proceedings
2004
Dépister et vacciner précocement si indication TC
Objectifs augmenter le pool de greffons Limiter la mortalité sur liste Ne pas augmenter la morbi-mortalité en post
greffe
pool de donneurs en Ile de France: Ac HBc + : 13% Ac VHC+ : 1 à 5%
Si urgence vitale : Donneur Ag HBs+
« Si absence d’alternative et pronostic vital engagé » :
Donneur Ac HBc+ /Ag HBs- (AcHBs +/-) quelque soit le statut VHB du receveur
Donneur Ac HCV+ si et seulement si receveur PCR HCV positif
Consentement écrit du patient en attente
De Feo, Transplantation Proceedings 2005
• Absence de dépistage de l’anti-HBc en Italie avant 2002• Analyse rétrospective du sérum des receveurs• Greffon AgHBs- / Ac HBc+• Pas de prophylaxie
Donneurs : 274 Donneurs anti-HBc+ et 6 Donneurs Ac VHC+ (sur
69 proposés) Receveurs :
5% de greffes supplémentaires ! 572 greffes anti-HBc+ dont TR (412), TH (125), TC(21),
TP (13), Visage (1) aucun cas authentifié de transmission du VHB chez le receveur
vacciné 4 receveurs hépatiques et non vaccinés contaminés 8% séroconversion anti-HBc
12 greffes anti-VHC+ dont TH (6),TR (5), TC (1) 40% de Donneur PCR +
+/- changement de génotype chez le receveur
Sous-utilisation en TC :
7.5% des greffons cardiaques dérogatoires proposés sont utilisés
<2% des greffes cardiaques sont des greffes dérogatoires
Donneur: sérologie VHC+ Protocoles dérogatoires (AFSSAPS)
Donneur HBc+
Rôle de l’hépatologue en Transplantation cardiaque Anciens patients greffés et infectés
traitement du VHB, encore attendre pour le VHC dépistage de la cirrhose et du CHC
Receveurs HBV ou HCV Pas de contre indication à la greffe en l’absence de fibrose sévère traitement HBV classique, discuter le traitement anti-HCV sous
contrôle évaluation histologique+++ discuter greffe combinée cœur/foie si F3-4
UNOS TH+TC (n = 47): 6 VHC+ GHPS TH+TC (n = 9) dont 1 patient VHB+ (3 ans), 1 VHC guéri
/CHC+ (DC précoce / sepsis mycotique), 1 VHC+ EOT PCR nég en attente.
Greffes dérogatoires depuis 2006 vaccination anti-VHB systématique en prégreffe IgHBs +/- Lam à vie car réactivation virale potentielleAU TOTAL : Prise en charge spécialisée et multidisciplinaire ++++