Hemokromatosis

Definisi

Hemokromatosis adalah suatu kondisi medis yang ditandai dengan akumulasi zat

besi secara berlebihan di dalam tubuh. Hemokromatosis Herediter adalah kelainan resesif

autosomal, yang berarti seseorang memiliki kemungkinan untuk menderita penyakit ini

hanya apabila mendapat warisan gen abnormal dari kedua orang tuanya. Hal ini juga bisa

disebabkan oleh mutasi, yang mengacu pada perubahan untaian rantai basa suatu sel DNA.

Kondisi ini terjadi ketika absorbsi harian zat besi dari usus jumlahnya melebihi jumlah yang

diperlukan untuk mengganti zat besi yang hilang.

Karena tubuh yang normal tidak dapat meningkatkan ekskresi zat besi, hal ini

menyebabkan penumpukan zat besi dalam tubuh. Penderita hemokromatosis herediter

mungkin tidak memiliki gejala atau tanda. Namun, apabila kondisinya berat, hal ini dapat

menyebabkan penyakit seperti gagal jantung dan diabetes melitus. Hemokromatosis terjadi

saat tubuh menyerap terlalu banyak zat besi dari makanan baik makanan alami maupun

bahan pangan yang diperkaya dengan zat besi. Hal ini menyebabkan bertambahnya jumlah

zat besi di dalam tubuh secara bertahap dan menumpuk di jaringan dan organ tubuh, yang

dikenal sebagai kelebihan zat besi.

Jika ini terjadi terus menerus selama bertahun-tahun tanpa mendapatkan perhatian

medis dan perawatan yang tepat, maka kelebihan zat besi ini dapat merusak tubuh.

Hemokromatosis sebagian besar disebabkan karena faktor genetis, seseorang yang mewarisi

gen dengan sifat ini dari kedua orang tuanya dapat menderita hemokromatosis pada suatu

saat nanti. Defek ini sebenarnya sudah ada sejak lahir, namun jarang sekali menampakkan

tanda dan gejela sebelum menjelang dewasa. Kondisi ini dikenal dengan hemokromatosis

herediter (bawaan).

Klasifikasi

Hemokromatosis dapat dibagi menjadi tipe genetik dan didapat.Hemokromatosis

genetik dibedakan menjadi enam, yaitu idiopatik, juvenile,defisiensi reseptor-2 transferin,

defisiensi feroportin, ferritin H-chain IRE mutation58, kelebihan besi tipe Afrika dan

hemokromatosis neonatal.Idiopatik hemokromatosis (hemokromatosis tipe 1 atau

hemokromatosisklasik) dikarenakan mutasi pada gen HFE. Sedangkan hemokromatosis

juvenil dikarenakan mutasi ferroportin. Dan hemokromatosis neonatal kemungkinan

disebabkan karena berbagai penyakit, di antaranya sirosiskongenital atau hepatitis

fulminant dengan deposit besi pada hepar atau diluar hepar. Hemokromatosis sekunder

terjadi pada pasien yang menerimabanyak transfusi darah disebabkan di antaranya karena

produksi eritropoetinyang kurang efektif.

Epidemiologi

Hemokromatosis adalah penyakit yang cukup jarang dijumpai dengan perbandingan

penderita pria dibanding wanita adalah 18:1. Setelah tersedianya diagnosis berupa serum

besi, saturasi transferrin dan ferritin maka hemokromatosis herediter mudah ditemui. Selain

itu, mutasi gen HFE juga sering dijumpai, sebagian besar adalah mutasi C282Y. Di Eropa

Utara kira-kira 5 dari 100 penduduknya memiliki mutasi homozigot, sebagian besar pada

C282Y dan S65C. Prevalensi hemokromatosis simptomatis di populasiEropa Utara hanya

kira-kira 5 dari 100.000 penduduk. Kehamilan danmenstrurasi memperbaiki penyakit ini

pada wanita. Pada pasienpengonsumsi alkhohol, penyakit ini akan cenderung lebih parah.

Etiologi

1. Disregulasi absorpsi besi

Banyak jenis mutasi yang dapat meningkatkan absorpsi besi, diantaranya mutasi gen

HFE, transferrin receptor-2, ferroportin-1, danhepcidin. Namun, mekanismenya

belum jelas. Hanya diketahui bahwapada hemokromatosis terjadi mutasi HFE dan

didapati peningkatanhepcidin.

2. Ketidakefektifan eritropoesis

Ada hubungan kuat antara tidak efektifnya eritropoeisis denganpeningkatan besi

tubuh total. Jumlah besi tubuh meningkat hebatpada pasien yang sering ditransfusi.

Mekanisme eritropoesis aktif dandestruksi prekursor sel darah merah pada sumsum

tulang yang dapatmerangsang absorbsi besi masih belum jelas. Namun, pada

pasienthalasemia, anemia diseritropoesis herediter, dan defisiensi piruvatkinase

dijumpai gangguan pada penyimpanan besi.

3. Transfusi atau terapi besi

Besi yang berlebihan dapat disebabkan oleh iatrogenik. Satu milimeter eritrosit berisi

1 mg besi sehingga transfusi sebesar 450 mldarah utuh atau 200 ml sel darah merah

dapat meningkatkan 200 mgbesi tubuh total yang tidak dieksresikan. Jadi, pasien

yang ditransfusi 2labu per bulan, akumulasi besi per tahun berkisar 4,8 mg. Pada

pasienyang eritropoesisnya sudah tidak berperan dengan baik, kebutuhanakan

transfusi sangat penting, sehingga kelebihan besi tubuh akan lebih besar lagi. Contoh

pada pasien dengan thalasemia, kelebihanbesi tubuh dapat menjadi penyebab

penting dari kematian.

4. Lainnya : Talasemia, Anemia aplastik, anemia sideroblastik, anemia hemolitik kronik,

aonsumsi besi berlebihan, transfusi berulang, hemodialisis.

Patogenesis

Besi yang didapat melalui konsumsi makanan (kurang lebih 2-3 g/L)dibawa oleh

ferritin dengan afinitas tinggi supaya tidak menjadi Fe+3 (tidak larut). Kemudian besi yang

berikatan dengan ferritin menempel padapermukaan sel yang disebut dengan TFRs (cell-

surface trasferrin receptor). TFR terutama banyak dijumpai pada prekursor eritroid (sekitar

800.000 TFR)untuk membantu pembentukan hemoglobin. Selain itu, juga terdapat padasel

tumor dan limfosit yang aktif untuk membantu proliferasi yang cepat.Oleh karena itu, dapat

disimpulkan bahwa TFR meningkat pada keadaandefisiensi besi ataupun pada eritropoetin

yang tidak efektif.

Ikatan besi dan ferritin yang telah menempel pada TFR akan masuk ke dalam

sitoplasma, kemudian ke vesikel intrasel untuk mengalami endosom awal. Kemudian besi

keluar dari ikatan ferritin dan TFR dibantu oleh pompa proton dan mengondisikan pH

kurang lebih 5,5.Kemudian besiberpindah dari membran endosomal ke sitoplasma dibantu

dengan DMT1. ApoTF dan protein TFR yang mulanya berikatan dengan besi lepas

dankembali ke permukaan sel untuk siklus selanjutnya.

TFR juga dapat membentuk ikatan dengan HFE. HFE adalah proteinyang sering

terganggu pada sebagian besar hemokromatosis genetik. Namun, kegunaan dari ikatan ini

belum diketahui secara pasti tetapi gangguan dari ikatan ini berhubungan erat dengan

patogenesishemokromatosis.

Tanda & Gejala Klinik

1. Awal

Kelelahan, nyeri sendi, kelemahan umum, penurunan berat badan, nyeri perut,

palpitasi

2. Pertengahan

Arthritis, pembesaran hepar, kegagalan organ reproduksi (impoten, infertil,

berhentinya siklus menstruasi, menopause awal)

3. Stadium lanjut

Penurunan fungsi hepar sirosis

Intoleransi glukosa atau diabetes

Nyeri perut yang kronik

Kelelahan yang berat

Penurunan produksi hormon pituitari dan tiroid

Kerusakan kelenjar adrenal

Gagal jantung (kerusakan otot jantung)

Hiperpigmentasi kulit

Diagnosis

Untuk beberapa tahun ini, saturasi transferrin merupakan tes yang paling ideal

sebagai diagnosis hemokromatosis dikarekan sebagian besar kelebihan besi homozigot

C282Y memiliki saturasi transferrin yang tinggi (pada wanita >45% dan pada pria >50%).

Namun, terdapat berbagai variabel biologis dalam manusia sehingga dapat pula saturasi

transferrin pada orang dengan dan tanpa hemokromatosis sama, sehingga dapat

menyebabkan positif palsu. Selain saturasi transferrin, diagnosis dapat juga

ditegakkanmelalui kapasitas besi terikat yang tidak tersaturasi. Diagnosis ini lebih murah

dan memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang sama dengan saturasi transferrin sehingga

dapat mendeteksi kelainan pada homozigot C282Y. Hiperferritinaemia umum terjadi di Asia

dan Amerika Afrika, meskipun pasien dengan kelebihan besi tidak banyak di tempat-tempat

ini. Saturasi transferrin yang tinggi dapat menjadi patokan diagnosis hemokromatosis terkait

denganHFE, tetapi saturasi transferrin yang normal tidak menutup kemungkinan terjadinya

hemokromatosis, khususnya bila dikarenakan sebab genetik lain yang tidak terkait dengan

mutasi gen HFE.

Dari studi di atas, dapat disimpulkan pada pemeriksaan laboratorium

hemokromatosis herediter didapatkan peningkatan saturasi transferin danlevel serum

ferritin. Lima sampai sepuluh persen pasien dengan hemokromatosis klasik akan mengalami

peningkatan enzim liver padaserum. Pada hemokromatosis sekunder, didapatkan anemia

dan manifestasilain, seperti eritrosit makrositosis.

MRI juga dapat digunakan untuk mendiagnosis kelebihan besi non-HFE yang sedang

hingga berat. Pada pasien hemokromatosis berhubungan dengan HFE, biopsi liver adalah

salah satu tes diagnostik yang ditawarkandan telah banyak digunakan sebagai indikator

prognosis. Tanpa biopsi liver,seseorang dapat diprediksi sirosis pada 80% pasien homozigot

C282Y yang memiliki konsentrasi serum ferritin lebih besar dari 1000 μg/L, aspartateamino

transferase yang tinggi (>40 IU/L), dan platelet kurang dari 200.000 per μL. Peran biopsi liver

penting dalam diagnosis pasien dengan hemokromatosis tipikal yang berhubungan dengan

genotip HFE yangmemiliki serum ferritin lebih tinggi dari 1000 μg/L, karena pasien

memilikipenyakit inflamasi, bukan kelebihan besi.

Penanganan

Penanganan pada hemokromatosis adalah dengan mengeluarkan akumulasi besi.

Pada pasien yang dapat dirangsang produksi eritropoetinmelalui plebotomi, dilakukan

plebotomi. Pada pasien yang dengan gangguan eritropoesis bermakna, contohnya pada

thalasemia dan anemiadiseritropoetin, diperlukan chelating agent (desferrioxamine) untuk

mengeluarkan kelebihan besi, meskipun biasanya plebotomi serial dapat digunakan untuk

merangsang eritropoesis.

1. Plebotomi

Setiap mililiter dari sel darah merah berisi kira-kira 1 mg besi. Pengeluaran

500 ml darah dengan hematokrit 40% mengeluarkan kira-kira 200 mg besi. Sama

seperti masa sel darah merah yang dapatdisimpan pada ukuran preplebotomi, besi

juga dapat berpindah daritempat penyimpanannya. Ketika tempat penyimpannya

sudah rusak,tanda-tanda defisiensi besi muncul, dan pada akhirnya diawali

denganplebotomi. Plebotomi harus selalu dilakukan untuk mempertahankanlevel

serum ferritin kurang dari 100 ng/ml.

Volume darah yang dikeluarkan tiap kali plebotomi tergantungpada ukuran

pasien. Biasanya 500 ml dapat ditoleransi padakebanyakan berat badan rata-rata,

tetapi pada pasien yang memilikiberat badan kurang dari 50 kg volume darah yang

dikeluarkanseharusnya kurang dari 500 ml. Banyak pasien mengeluh berbagaigejala

setelah plebotomi pertama sehingga sebaiknya plebotomidilakukan hanya setiap 14

hari pertama, kemudian dinaikkanfrekuensinya beberapa bulan kemudian.

Hematokrit, hemoglobin, dan MCV perlu diperiksa setiap sebelum tindakan

plebotomi. Bila terdapatpenurunan hematokrit dan hemoglobin bermakna, tindakan

plebotomisebaiknya ditunda. MCV biasanya meningkat pada awal

programplebotomi, tetapi jika terjadi defisiensi besi maka program telahtercapai.

Saturasi transferrin dan level serum ferritin seharusnya diperiksa setiap 2 atau 3

bulan. Ketika saturasi transferin kurang dari10% dan serum ferritin kurang dari 10

ng/ml, plebotomi harusdihentikan dan pasien dimonitor setiap 4 sampai 8 minggu.

Ketikaserum ferritin berada antara 50-100 ng/ml, maka plebotomi tetap

harusdilakukan secara rutin. Beberapa pasien membutuhkan plebotomisetiap bulan

untuk mempertahakan serum ferritin pada batas normal,tetapi pada beberapa

pasien hanya membutuhkan plebotomi 2 sampai 3 kali per tahun.