HEMOFILIJA I FON VILEBRANDOVA(VON WILLEBRAND) BOLEST

UVOD

Fon Vilebrandova bolest i hemofilija su najčešći urođeni poremećaji hemostaze. Cilj ovog prikaza je pregled savremenih terapijskih modaliteta. Etiopatogenetska razmatranja, klinička slika i mehanizmi dejstva lekova su ograničeni na najosnovnije pojmove, da bi se najviše prostora dalo praktičnim smernicama za zbrinjavanje bolesnika.

Već na osnovu kliničke slike mogu se razlikovati poremećaji primarne (najveći broj bolesnika sa Fon Vilebrandovom bolešću) i sekundarne hemostaze (hemofilije). U primarnoj hemostazi čiji je rezultat stvaranje primarnog ugruška učestvuju trombociti i zid krvnog suda. Za poremećaje primarne hemostaze karakteristično je krvarenje odmah nakon povrede, pojava petehija, modrica, menoragija. U toku procesa sekundarne hemostaze stvara se definitivni, sekundarni fibrinski ugrušak. Neposredno nakon povrede krvarenje se može zaustaviti, ali se ubrzo ponovo javlja, a može se ponoviti nakon 4-7 dana kada dođe do fibrinolize. Radi se dubokim potkožnim i mišićnim krvarenjima i krvarenju u zglobove.

HEMOFILIJA

Hemofilija A i B se javljaju u jednog od 7500 muškaraca, od čega hemofilija A čini 9/10 .

Hemofilija A i B se nasleđuju najčešće X-vezano, dok se u trećine bolesnika bolest pojavljuje sporadično zbog novih mutacija. Naime, radi se o veoma velikim proteinima (genima) što objašnjava veliku učestalost pojave »nove« bolesti.

Klinička podela hemofilije A je izvršena prema nivou FVIII na tešku u kojoj je nivo FVIII ispod 1%, umerenu u kojoj je nivo 1-5% i laku sa nivoom iznad 5%. Bolesnik sa teškom hemofilijom se »budi sa krvarenjem«, u umerenoj najčešće postoji provocitajući faktor (udarac ili opterećenje) koji je doveo do krvarenja, dok se neki bolesnici sa lakom hemofilijom dijagnostikuju tek ako se desi da se povrede ili operišu.

Hemofilija B (Christmas bolest) je poremećaj IX činioca koagulacije – FIX. Klinička podela bolesti na lak, umeren i težak oblik je ista kao kod hemofilije A, ali bolesnik krvari manje pri istom defektu koagulacionog faktora nego kod hemofilije A zbog dužeg poluživota FIX. U specijalnom podtipu Lajden (Leyden) niski nivoi FIX se u pubertetu normalizuju.

Hemofilija C je deficit XI faktora koagulacije. Nasleđuje se autozomno recesivno, tako da obolevaju oba pola. Bolest je bar deset puta ređa od hemofilije A. Za razliku od hemofilije A i B bolesnici ne krvare u zglobove i mišiće. Tipično se krvarenje javlja nakon ekstrakcije zuba, tonzilektomije i težih povreda. Žene imaju menoragiju. Težina hemoragijskih manifestacija nije proporcionalna nivou FXI. Skrining testovi koagulacije kod hemofilije C isto kao i kod hemofilije A i B pokazuju normalno PT, dok je PTT produženo, tako da će se u toku preoperativne pripreme za teže hirurške zahvate bolest obavezno otkriti. Nivo FXI je ispod 60 IJ, a u teškim oblicima i ispod 20IJ.

FON VILEBRANDOVA BOLEST

Fon Vilebrandova bolest je grupa poremećaja hemostaze koji nastaju zbog kvantitativnog ili kvalitativnog poremećaja vWF. Ovo je najčešći poremećaj hemostaze sa učestalošću od 1%. Kako klinička slika može da bude sasvim blaga, veliki broj bolesnika se ne prepozna ukoliko se ne povredi ili bude podvrgnut operaciji. Neki se otkrivaju testiranjem porodica obolelih. VWF je velika multimerna belančevina koja je neophodna za adheziju trombocita za zid krvnog suda (primarna hemostaza), ali služi i kao nosač FVIII (ima ulogu i u sekundarnoj hemostazi). Postoje tri tipa bolesti. Tip 1 ima 70-80% svih obolelih. Radi se o kvantitativnom defektu – blagom sniženju vWF. Nasleđuje se autozomno dominantno sa različitom penetracijom. Sa vWF proporcionalno je snižen i FVII, ali su tipični simptomi bolesti vezani za poremećaj primarne hemostaze: modrice, epistaksa, menoragija. Tip 2 ima 5 podtipova, od kojih je najvažnije napomenuti redak podtip 2B u kome postoji i intermitentna trombocitopenija. Tip 3 je najteži. Nasleđuje se autozomo recesivno. Nivoi vWF kao i FVIII su nemerljivi pa se bolest prezentuje kao teška hemofilija.

Blaži oblici Fon Vilebrandove bolesti imaju normalno PT i PTT, pa se bolest neće otkriti koagulacionim skriningom. Vreme krvarenja, mada nije ni specifičan, ni dovoljno senzitivan test, a uz to je kod manje dece teže izvodljiv, je produženo u 50% svih bolesnika Nivo vWF je potrebno određivati u više navrata, jer količina ovog proteina varira u toku dana u jedne osobe, a ponaša se i kao reaktant akutne faze i u upali se mogu dobiti lažno visoki nivoi. Sem toga, nivo je viši u osoba AB krvne grupe, a najniži u osoba O krvne grupe. Kao što je već napomenuto sa vWF proporcionalno je snižen i FVIII. Agregacija sa ristocetinom je patološka, jer je to upravo test koji odražava funkciju vWF.

LEČENJE UROĐENIH POREMEĆAJA KOAGULACIJE

Plazma, nekada jedini lek za bolesnike sa urođenim poremećajima koagulacije danas je zamenjena koncentrovanim preparatima različitih faktora koagulacije.

Koncentrovani preparati faktora koagulacije

FVIII se može nadoknaditi različitim preparatima kao što su: krioprecipitat, FVIII različite prečišćenosti, svinjski FVIII, a u novije vreme i rekombinantni FVIII. Doziranje FVIIIse bazira na sledećim principima: 1 IJ (IU) FVIII/kg podiže plazmatski nivo FVIII za 2%. Plazma ima 1IJ/ml FVIII, a krioprecipitat u jednoj kesi (oko 35ml) ima 70-100 IJ FVIII. Neophodan broj jednica zavisi od tipa krvarenja i računa se prema sledećoj formuli: Broj jedinica FVIII= koncentracija FVIII u plazmi potrebna da zaustavi krvarenje x kilograma težine x 0,5. Tako je za povrede mekih tkiva koncentracija FVIII u plazmi potrebna da zaustavi krvarenje 30, za krvarenje u zglobove 40, a za krvarenja koja ugrožavaju život bolesnika 100. Od težine krvarenja takođe zavisi i u kojim će se vremenskim intervalima ponavljati infuzije FVIII. Za meka tkiva i zglobove, ukoliko se na vreme počne biće dovoljna jedna infuzija ili eventualno nekoliko infuzija u razmaku od 24h. U teškim krvarenjima i postoperativnom toku infuzije se ponavljaju na 12h, ali sa otprilike polovinom inicijalne doze, naravno uz praćenje nivoa FVIII.

U lečenju hemofilije B najbolje je koristiti preparate koncentrovanog FIX. Formula za doziranje se razlikuje od formule za hemofiliju A, jer je volumen distribucije FIX drukčiji, tako da je za istu plazmatsku koncentraciju FIX potrebno dati dva puta više jedinica nego za FVIII. Formula dakle glasi: Broj jedinica FIX= koncentracija FIX u plazmi potrebna da zaustavi krvarenje x kilograma težine. Međutim koncentracija FIX u plazmi potrebna da zaustavi različita krvarenja je uvek manja nego za FVIII i kreće se od 25 do 30 za meka tkiva i zglobove, vremenski intervali za ponavljanje infuzije su duži zbog duplo dužeg poluživota FIX u odnosu na FVIII.

U lečenju Fon Vilebrandove bolesti upotrebljavaju se preparati FVIII niske prečišćenosti, jer samo oni sadrže i vWF. Doziraju se prema koncentraciji FVIII isto kao u hemofiliji.

U ovom oboljenju se mogu se upotrebiti i krioprecipitat i plazma u slučajevima kada su male koncentracije FVIII u ovim preparatima dovoljne da zaustave krvarenje kod bolesnika, ali imajući u vidu mogućnost transmisije virusa.

U hemofiliji C se još uvek upotrebljava sveža zamrznuta plazma. Prvo se daje doza zasićenja od 15-20 ml/kg, a zatim se na 12 sati ponavlja doza od 5ml/kg. Postoji i komercijalni preparat koncentrovanog FXI.

Komercijalno su dostupni preparati FVIII i IX različite prečišćenosti, a u novije vreme i rekombinantni preparati koji se nisu pojavili kod nas. Stepen prečišćenosti je važan, jer je u nekim situacijama potrebno izabrati preparat niske prečišćenosti koji sadrži pored FVIII i vWF, dok su preparati visoke prečišćenosti neophodni ako se u specijalnim indikacijama preparat primenjuje u kontinuiranoj infuziji. U zavisnosti od proizvođača u ovim preparatima su na različite načine inaktivisani virusi, a takođe se i davaoci krvi od koje je preparat proizveden kontrolišu na različite načine. Osamdesetih godina i do 70% hemofiličara bilo zaraženo HIV-om, a sada je visok procenat zaraženih virusom hepatitisa C, što nalaže veliki oprez i dobro poznavanje prednosti i mana različitih proizvođačkih postupaka pri izboru preparata.

Antifibrinolitici

Pljuvačka sadrži fibrinolizin, pa se u bolesnika sa hemofilijom i Fon Vilebrandovom bolešću kod svih dentalnih procedura, izbijanja zuba ili oralnih laceracija dodaju antifibrinolitici u trajanju od oko 7 dana, tj. dok povreda ne zaceli. Epsilon-aminokapronska kiselina primenjuje se u dozi od 100 mg/kg PO prva doza, a zatim 50mg/kg svakih 4-6h. Alternativno se može dati i traneksamična kiselina 25mg/kg na 6 sati. Prilikom davanja ovih lekova treba znati da njihova primena može da dovede do letalnog ishoda kod bolesnika sa diseminovanom intravenskom koagulacijom. Ovo razmatranje ipak nije od praktičnog značaja, jer su znaci i simptomi ovog stečenog koagulacionog poremećaja u dece tako dramatični i očigledni, da bolest ne dolazi u diferencijalnoj dijagnozi krvarenja u bolesnika sa dijagnostikovanom urođenom koagulopatijom.

Dezmopresin

Dezmopresin (1-deamino-8-D-arginin vazopresin, DDAVP) je sintetički analog antidiuretskog hormona koji dovodi do oslobađanja vWF i FVIII iz skladišta u

endotelnim ćelijma. U bolesnika u kojih postoji određeni nivo sinteze vWF (naprimer u tipu 1 bolesti) i FVIII (naprimer u lakoj hemofiliji) lek dovodi do višestrukog povećanja koncentracije vWF i FVIII u plazmi. Koncentracija koja se dobija kod određenog bolesnika je prilično konstantna, pa merenje odgovora na DDAVP ne treba ponavljati prilikom zaustavljanja krvarenja za koje je već ranije utvrdjena koncentacija optimalna.

DDAVP se daje u dozi od 0,3mcg/kg najčešče u intravenskoj infuziji od pola sata. Do porasta vWF i FVIII dolazi nakon 45 do 90 minuta. Lek se može dati i potkožno. Intranazalna primena je takođe moguća, ali treba voditi računa da se u preparatima spreja DDAVP za lečenje insipidnog dijabetesa ne nalaze dovoljne količine leka za hemostatske efekte, pa se mora upotrebljavati specijalni preparat u spreju koji ima petnaest puta veću koncentraciju tj. 1,5mg/ml. Davanje DDAVP se u slučaju težih krvarenja i u postoperativnom toku može ponavljati više puta u intervalima od 12 do 24 časa, ali pošto se preparatom oslobađa već sintetisani FVIII i vWF iz zaliha u endotelnim ćelijama, a ne povećava sinteza, na kraju dolazi do iscrpljenja ovog izvora, pa preparat više nema dejstva. U toku ponavljanih primena važno je objasniti bolesniku da pije veoma malo vode da ne bi došlo do simptoma trovanja vodom, tj hiponatremije. Neki bolesnici osećaju blagu glavabolju i crvenilo lica u toku primene leka. U obliku 2B upotreba DDAVP je kontraindikovana, jer se već postojeća trombocitopenija može produbiti.

Ostali lekovi

Lokalno zbrinjavanje povrede, ako je moguće, najbolje je sprovesti upotrebom fibrinskog lepka.

Oralni kontraceptivi su često neophodni da bi se regulisao nivo estrogena i tako postigao prihvatljiv gubitak krvi menstruacijama

Inhibitori u hemofiliji A i B

Inhibitori u urodjenoj hemofiliji A i B su aloantitela od kojih većina neutrališe koagulantnu aktivnost odgovarajućeg faktora, dok su u stečenoj hemofiliji autoantitela. Klinički se na prisustvo inhibitora posumnja kada se krvarenje u hemofiličara ne zaustavlja i pored primene adekvatnih doza FVIII.

Betezda (Bethesda) jedinice služe za kvantifikaciju inhibitora. Jedna Betezda jedinica je količina inhibitora koja u test-sistemu smanjuje aktivnost FVIII u normalnoj plazmi sa 100% na 50%.

U hemofiliji A incidenca pojave inhibitora iznosi 5-10%, a ako se uzmu u obzir samo teški oblici bolesti i do 25%. U hemofiliji B incidenca pojave inhibitora je manja i iznosi od 1-4%.

U lečenju bolesnika sa inhibitorima stoji nam sem preparata FVIII na raspolaganju veći broj koncentrata faktora koagulacije kao što su kompleks FIX (naziva se i protrombin complex concentrate –PCC, a postoji i aktivirani PCC- APCC), svinjski FVIII i rekombinantni FVIIa. Indukovanje imune tolerancije je takodje jedna od terapijskih mogućnosti.

Bolesnici sa niskim nivoom inhibitora do 10BU koji ne pokazuju porast titra inhibitora nakon primene FVIII mogu se tretirati samo FVIII, ali u neuporedivo većim

dozama od uobičajenih. Postoje različite preporuke za izračunavanje potrebne doze FVIII kao što su 1. dati 2-3 puta veće doze od uobičajenih, 2. 40j/kg + 20j/kg za svaku jedinicu inhibitora na 1-4 sata, 3. 150j/kg u bolusu, zatim 10j/kg/sat u kontinuiranoj infuziji da bi se postigao plazmatski nivo od 30-50% FVIII.

Inhibitori u hemofiliji su aloantitela specifična za vrstu, te je prva infuzija svinjskog FVIII efikasna kod 80-90% bolesnika sa inhibitorima. Naravno, nakon ponavljane primene bolesnik može da razvije heterologa antitela, koja mogu da inhibiraju dejstvo ovog preparata. Baš zbog toga, postoje različita mišljenja o kliničkoj efikasnosti svinjskog FVIII. Najviše se upotrebljava za lečenje teških krvarenja u bolesnika sa nivoom inhibitora od 5 do 50BU.

Od kako je rekombinantni FVIIa postao komercijalno dostupan sve je više studija koje pokazuju da se radi o superiornoj terapiji hemoragijskih epizoda bolesnika sa inhibitorima. FVIIa deluje aktivirajući koagulacioni faktor X čime se zaobilazi spoljašnji put aktivacije koagulacionog sistema, dakle potreba za FVIII i FIX. Nivo inhibitora na FVII i IX nema nikakvog uticaja na dejstvo FVIIa. Preporučuje se da se primeni u roku od 6 sati od nastanka hemoragije u dozi od 60-90mikrog /kg, najpre u intervalu od 2 sata, a kasnije povećavajući interval primene do 6 sati u zavisnosti od kliničke procene postignute kontrole krvarenja. Najveći nedostatak ove terapije je visoka cena preparata, ali s obzirom na ogromne troškove lečenja komplikacija loše kontrolisanih hemoragija kod bolesnika sa visokim titrom inhibitora nije isključeno da će se pokazati da ova terapija ima i ekonomsko opravdanje. Skandinavske zemlje i SAD prednjače u upotrebi FVIIa u kućnom lečenju minornih i umerenih krvarenja u bolesnika sa inhibitorima.

Postoje različiti metodi indukovanja imune tolerancije na FVIII. Najčešće primenjivani način je hronično davanje FVIII u dozi od 100j/kg svakog drugog dana. Rezultati ovog pristupa nisu spektakularni, a u našoj sredini je praktično neprimenjiv. U nekim studijama upotrebljene su kombinacije ciklofosfamida, visokih doza intravenskih imunoglobulina (IVIG) uz ekstrakorporalnu imunoadsorpciju. Najveći broj autora se slaže da su kortikosteroidi bez efekta. I sami IVIG u dozi od 1g/kg jednokratno mogu da dovedu do kratkotrajnog pada titra inhibitora, što u krvarenju koje neposredno ugrožava život bolesnika može da ima značaja.

SAVETI BOLESNIKU SA UROĐENOM KOAGULOPATIJOM

Svakom bolesniku sa urođenim poremećajem hemostaze treba savetovati da nosi sa sobom knjižicu u kojoj je upisan nivo deficijentnog faktora, i eventualno prisustvo antitela. Obavezno ga vakcinisati protiv hepatitisa B, a ukoliko je već HbS pozitivan vakcinisati članove istog domaćinstva i seksualne partnere. U knižici takođe treba da bude naveden rezultat DDAVP testa i bolesnici kod kojih je ovaj lek efikasan treba da imaju jednu ampulu sa sobom. Uz DDAVP bolesnik treba da ima u kući i antifibrinolitike.

Prilikom davanja saveta o upotrebi analgetika i antipiretika u osoba sa poremećajima hemostaze treba znati da su aspirin i fenilbutazon inhibitori ciklooksigenaze, enzima koji konvertuje arahidonsku kiselinu u tromboksan, a koji je snažan medijator agregacije trombocita, te se bolesnici moraju upozoriti da ne upotrebljavaju ove lekove. Nesteroidni antinflamatorni lekovi, mada imaju sličan mehanizam dejstva (reverzibilna inhibicija ciklooksigenaze), ne izazivaju produženje

vremena krvarenja, pa stoga nisu kontraindikovani, ali ne ka antipiretici i analgetici. Problem je što ovi lekovi mogu da izazovu gastrointestinalna krvarenja, što u poremećajima hemostaze može predstavljati veliki problem. Paracetamol je lek izbora u pedijatrijskoj praksi, zbog manjeg broja potencijalnih štetnih dejstava (nevezanih za hemostazu) u odnosu na nesteroidne antiinflamatorne lekove.

Treba insistirati da bolesnik redovno upražnjava preporučenu fizičku aktivnost, i proveravati da li se pridržava saveta o restrikciji određenih aktivnosti kao što su kontaktni sportovi. Važno je motivisati bolesnika za redovnu fizikalnu terapiju ako je neophodna, a ako to nije izvodljivo onda mu u nedostatku letnjih kampova obezbediti bar banjsko lečenje sa rehabilitacijom u toku školskih raspusta. Neophodno je iznad svega insistirati na što redovnijem pohađanju nastave i uključiti školu i socijalne službe da u ovome pomognu.

Naravno, bolesnik ne može da prima intramuskularne injekcije, pa vakcine treba davati potkožnom injekcijom. Treba proveriti da li su oralni kontraceptivi potrebni za kontrolu menstrualnog krvarenja.

Nikada nije suvišno ponoviti i bolesniku, a i zdravstvenoj službi kojoj se obraća da od prvih simptoma izliva u zblob (bola!) do primene supstitucione terapije ne treba da prođe više od 2 sata. Ovakav pristup omogućava najmanji utrošak skupih koncentrovanih preparata faktora koagulacije i najmanje komplikacija za bolesnika.

Važno je dobro proveriti informisanost porodice o mogućnostima prenatalne dijagnoze.

Bolesnika treba da evaluira bar jednom godišnje tim koji se sastoji od pedijatrijskog hematologa, ortopeda, fizijatra, psihologa, zubara i socijalnog radnika.

LITERATURA

1. Hematology: basic principles and practice, eds Hoffman R et al, Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000

2. Hematology: a problem oriented approach, eds Gross S and Stuart R, Williams&Wilkins, Baltimore, 1996

3. Hematology of infancy and childhood, eds Nathan DG and Orkin SH, WB Saunders Company, Philadelphia, 1998

4. Janić D , Smoljanić Ž, Jovanović N et al: Lečenje hemofilije sa inhibitorima – prikaz bolesnika. Bilten za hematologiju 28(1;2/3): 1-105, 2000