HEMOFILIJA

ZDRAVLJENJE IN

PREPREČEVANJE NEKATERIH

POSLEDIC BOLEZNI IN

ZDRAVLJENJA

D.Andoljšek

Hemofilija in sorodne bolezni

Organizacija medicinske pomoči (smernice)

Epidemiologija, register (zajem podatkov),

Opredelitev, laboratorijska diagnostika

Zdravljenje in preprečevanje krvavitev, zdravila

Ortopedsko zdravljenje, kirurgija, rehabilitacija

Zapleti zdravljenja: inhibitorji (ITI), okužbe (zdravljenje in

preprečevanje)

Stomatološko zdravljenje

Genetsko svetovanje in prenatalna diagnostika

Ginekološko zdravljenje in porodništvo

Staranje, kronične bolezni in hemofilija

POSLEDICE KRVAVITEV

Hemofilična artropatija zaradi ponavljajočih se krvavitev je

glavni vzrok obolevnosti pri osebah s hemofilijo. - Slovenija

2011: ≥40 let – poliartropatija pri vseh s hudo hemofilijo.

ZDRAVLJENJE KRVAVITEV – SKLEP,

MIŠICA

• Znotraj 1h, podaljšano zdravljenje, če

potrebno.

• Krvavitev v tarčni sklep → 4-8 tednov.

• Samozdravljenje, usposobljenost,

spremljanje.

• Fizioterapija

PROFILAKTIČNO ZDRAVLJENJE (1)

…zdravljenje izbire za osebe s hudo

hemofilijo, ne glede na starost.

• WHO – World Health Organisation

• WFH – World Federation of Hemophilia

• Nacionalna združenja

• MASAC - Medical and Scientific Advisory Council of the US

PROFILAKSA KRVAVITEV – SKLEP,

MIŠICA (2)

• Cilj : preprečevanje krvavitev, destrukcije

sklepa/mišice, ohranjanje normalne funkcije.

• Izhodišče: huda→ srednje huda : manj krvavitev.

• Profilaktično dajanje koncentrata koristno, tudi če

ni F≥1% ves čas.

• SRS začetki 1984

PROFILAKSA KRVAVITEV – SKLEP,

MIŠICA (3)

• Ni znan najmanjši učinkoviti odmerek, ni

jasno, če nujno doživljensko.

• Profilaksa prepreči/upočasni napredovanje

sprememb.

• Kratkoročno dražje kot „on demand“,

dolgoročno „cost effective“.

DEFINICIJE NADOMESTNEGA

ZDRAVLJENJA (Int Soc Thromb Hemostas, JTH 2012) (4)

1. „On demand“

2. kontinuirana profilaksa (≥52 tednov/leto)

• primarna pred drugo večjo krv., rtg znaki 0, ≤3 leta starosti

• sekundarna po 2 ali več krvavitvah, klin/rtg znaki prizadetosti

gibal 0

• terciarna začetek po klin/rtg znakih prizadetosti gibal

3. intermitentna = periodična profilaksa(≤45

tednov/leto) preprečevanje krvavitev

PROFILAKSA KRVAVITEV – SKLEP,

MIŠICA: – PROTOKOLI (5)

• Malmö protokol: A - 25-40 E/kg, 3x teden

B – 25-40 E/kg, 2x teden

• Utrecht protokol: A – 15-30 E/kg, 3x teden

B – 15-30 E/kg, 2x teden

• Prilagoditev posamezniku: starost/aktivnost, vene,

„bleding phenotype“, pred aktivnostmi, ki sprožijo

krvavitev

Profilaksa v Evropi (Pednet)

Chambost H and Ljung R, Haemophilia 2005

Adult

Hemophilia A

> 18 years old

154 patients /

39 on prophylaxis

38

1

32

13

70

0

10

20

30

40

50

60

70

80

huda srednje huda lahka

on demand

profilaksa

Data for DataSloveniaData

Severe Moderate Mild

prophylaxis

PROFILAKTIČNO ZDRAVLJENJE HEMOFILIJE

(2011)

Adult

Hemophilia B

19 patients

9 – severe

5 – moderate

5 – mild

2

7

5 5

0

2

4

6

8

10

huda srednje

huda

lahka

on demand

profilaksa

Severe Moderate Mild

prophylaxis

KONCENTRATI ZA ZDRAVLJENJE

HEMOFILIJE/VWB (1)

1955 Emile Re′migy (Lyon) krioglobulinska frakcija pri HA

1965 Judith Poole FVIII v krioglobulinski frakciji

1967 ZTK Ljubljana krioprecipitat

Po 1970 koncentrati, izolacija F s precipitacijo,

kromatografijo

• srednje čistosti 6-10 E/mg belj.,

• velike čistosti 50-150 E/mg belj.,

• zelo velike čistosti 3000 E/mg belj.

KONCENTRATI ZA ZDRAVLJENJE

HEMOFILIJE/VWB (2)

1972 – 1985 prenos okužb HBV, HCV, HIV.

Postopki za zmanjšanje inakt./virusnega bremena:

pasterizacija,

filtracija,

S/D,

kromatografija.

1991 pogodba z Octapharma za FVIII/IX (evropske težnje za

samozadostnost oskrbe s krvnimi pripravki).

KONCENTRATI ZA ZDRAVLJENJE

HEMOFILIJE/VWB (3) -pd

• Octapharma

Octanate (VIII)

Octanine (IX)

Willate (VIII+vWf)

• Behring

Haemate (VIII+vWf)

Produkcija pd

koncentratov v svetu v

zadnjih 18 letih 1.3→2.1

bilijona enot.

KONCENTRATI ZA ZDRAVLJENJE

HEMOFILIJE/VWB (4) -rh

• Dosežen vrh produkcije pd 2,1bilij.enot

• Prenos okužb (parvov., circov., vCJD? –

prioni, prihodnji povzročitelji –“moving

targets“?)

• Prisotnost imunogenih belj. v pd

• Večja poraba/pomanjkanje pripravkov krvi

(staranje, napredek medicine)

→ REKOMBINANTNI KONCENTRATI

KONCENTRATI ZA ZDRAVLJENJE

HEMOFILIJE/VWB (4) -rh

Po 1984 registracija, po 1992 v širši uporabi

SRS:1997, 2004 v širši uporabi Kogenate (VIII, Bayer)

Advate (VIII, Baxter)

Refacto (BDDVIII, Pfizer)

BeneFIX (IX, Pfizer)

STRATEGIJE RAZVOJA NOVIH ZDRAVIL

MANJŠA IMUNOGENOST:

večja „čistost“ : humani-cl rhFVIII

DALJŠE DELOVANJE:

kemična konjugacija

• pegilacija (=polietilenglikol) in glikopegilacija (faza 1-

PEG BDD rFVIII, glikoPEG rFIX, faza 2/3-glikoPEG rFVIIa),

fuzija z belj. konjugati

• fuzija z Fc IgG (faza 2/3- rFVIIIFc, rFIX Fc),

• fuzija z albuminom (preklin.faza – rFVIIa, faza 1/2- rFIX),

• fuzija s transmukoznimi proteinskimi prenašalci (živalski

model rFIX: bioenkapsulacija in oralna raba)

GENSKO ZDRAVLJENJE

≥1980 prenos DNA v terapevtske namene, HB,HA

primerni, iskanje primernih vektorjev.

Cilj:popraviti genski defekt z vnosom segmenta

DNA/ RNA v bolnikovo celico.

AAV adeno associated virus (parvo) ni patogen, ni

vklapljanja v kromosomalno DNA (ni mutacij,

kancerogenosti).

IX 2012:

im. prehodni učinek, ia. hepatična a. prehodno, T

celični odgovor→eliminacija hepatocitov.

POIMENOVANJE, EPIDEMIOLOŠKI

PODATKI

• Hemofilija A (VIII), hemofilija B (IX)

• Hemofilija C (XI)

• Von Willebrandova bolezen

Ocena WHF: hemofilija 400.000

CDC ZDA 1994: 17 000, 2010: 20 000

Incidenca H 1/5000♂: HA 80%, HB 20%

Prevalenca H5.4-14.5/100 000

vWB 1% populacije

EPIDEMIOLOŠKI PODATKI

• vWB : ZDA CDC 2004- 102 vWB/88 kontrol♀-

16 let (0 -39!) od prvih znakov do dg. Hude

menstruacije 95%, krv. po malih poškodbah 92%, gingivalne krv.

76%, artritis 37%, histerektomija 25:9% .

• H: ZDA1998- 5 lahke hemofilije A/55♀ - 1. skrajna

lionizacija X = inaktivacija normalnega alela VIII enega od X

kromosomov, 2.homozigotnost za hemofilični gen, 3. 2 različni

mutaciji, dedna in nova, 4.Turnerjev sindrom XO, hemofilični genom.