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HELIOS Klinikum Erfurt
HELIOS Klinikum Erfurt
Drug-Monitoring intensivmedizinisch relevanter Medikamente
K. Tyralla
HELIOS Klinikum Erfurt
Drug-Monitoring: Hintergrund
• Überwachung der Dosierung von Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite und ggf. Anpassung an eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion
(TDM = therapeutisches Drug-Monitoring)
• Nachweis von Vergiftungen und deren Schweregrad
• Erforschung pharmakokinetischer Kenngrößen, wie Resorption, Elimination etc.
HELIOS Klinikum Erfurt
TDM: Indikation
Messung ausgewählter Arzneimittelkonzentrationen im Blut mittelsimmunologischer oder chromatografischer Verfahren als Maß für dieKonzentration am Wirkort
wenn
eine klare Beziehung zwischen Konzentration im Blut undtherapeutischem oder toxischem Effekt besteht
Idealerweise sollten die Messung „medizinische Endpunkte“ demjedoch vorgezogen werden.(z.B. INR bei Therapie mit oralen Antikoagulanzien)
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TDM: Indikation
• seltene und risikoreiche Krankheitssymptome, bei denen medikamentöse Einstellung nach klinischer Wirkung zu risikoreich wäre (Abstoßungsreaktionen nach Transplantation, Epilepsie)
• besondere Stoffwechsellage (Nieren- oder Leberinsuffizienz)• Therapiebeginn und Dosistitrierung
• Verdacht auf Non-Compliance• unerwartet fehlende oder unzureichende Wirkung• Auftreten von unerwünschten Wirkungen• unsichere Resorption• Fortschreitende Entwicklung bei Kindern
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TDM: Zeitpunkt & Häufigkeit der Probenahme
Talspiegel: • vor der nächsten Einnahme des Medikamentes (morgens)• unterliegt der geringsten Schwankung• schließt falsch hohe Spiegel durch nicht abgeschlossene
Verteilungsvorgänge aus• Bsp.: Digitoxin 24 h nach letzter Gabe
Spitzenspiegel: • bei verschiedenen Antibiotika• 30 bis 60 min nach Abschluß der Kurzinfusion • soll Unterdosierung vermeiden• innerhalb eines definierten Zeitintervalls sollte der Abfall auf einen
definierten Talspiegel erfolgen
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TDM: Befundinterpretation
zu niedriger Spiegel: niedrige Dosis
mangelhafte Compliance
Begleitmedikation mit induzierender Wirkung
beschleunigte Metabolisierung
zu hoher Spiegel: hohe Dosis
kein Talspiegel
langsame Metabolisierung
Begleitmedikation mit Hemmwirkung
CAVE: „therapeutischer Bereich“ suggeriert eine zuverlässige Wirkung
aber: individuelle Schwankungen, deshalb: „mittlerer effektiver Bereich“
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TDM: Arzneistoffe
Antibiotika: Aminoglykoside (Gentamicin), Vancomycin
Antikonvulsiva: Carbamazepin, Valproinsäure, Phenytoin
Digitalisglykoside: Digitoxin, Digoxin
Zytostatika: Methotrexat
Psychopharmaka: Lithium, Trizyklische Antidepressiva,
Benzodiazepine
Broncholytika: Theophyllin
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TDM: Vancomycin
• Glykopeptid (Reserveantibiotikum)• hemmt Zellwandaufbau, bakterizid• p.o. nicht resorbierbar, i.v. als Kurzinfusion oder kontinuierlich
(red-neck-syndrom)• 55% Plasmaeiweißbindung• Halbwertszeit 2-6 h, 5-7 d bei NI• renale Elimination, Clearance: 95 ml/min• nur wirksam auf grampositive Bakterien:
– schwere Staphylokokkeninfektionen
– fremdkörperassoziierte Infektionen
– Pseudomembranöse Enterocolitis
(p.o.)
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TDM: Vancomycin
Nebenwirkungen: Thrombophlebitis, ototoxisch,nephrotoxisch, allerg. Reaktion, Neutropenie
Dosierung: 40 mg/kg KG (max. 4g) in 2-4 Einzeldosen oder kontinuierlich i.v., 0,5-2 g p.o.(Tagesdosis = 15 x GFR in ml/min)Niereninsuffizienz: 1 g alle 7-10 dZVK-Wechsel: einmalig 1g i.v.
Spiegelkontrollen: nur bei i.v.-Gabe, gemessen wird der freie und der gebundene Teil
Talspiegel: 5-10 mg/lSpitzenspiegel < 40 mg/lbei kontinuierlicher Gabe < 15 mg/l
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TDM: Gentamicin
• Aminoglykosid, v.a. in Kombination mit ß-Lactamantibiotika• hemmt Proteinbiosynthese, Zellwandschädigung, bakterizid• p.o. kaum resorbierbar, i.v. als Kurzinfusion (nicht kontinuierlich!)
oder lokal• keine Plasmaeiweißbindung• renale Elimination, 95% in 24 h• Indikation:
– Schwere Infektionen mit gramnegativen Stäbchen oder Enterokokken
– Pseudomons aeruginosa
– Harnwegsinfektionen m. resistenten
Keimen
– Lokalbehandlungen (Auge, Knochen)
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TDM: Gentamicin
• Nebenwirkungen: Vestibularisschädigung, Nephrotoxizität,
allerg. Reaktion, neuromuskuläre Blockade
• Dosierung (i.v.):3-6 mg/kg KG als Tagesdosis
einmalige Gabe oder 8 stdl. als Kurzinfusion Reduktion bei Niereninsuffizienz
(www.dosing.de)
• Spiegelkontrollen: Einmalgabe 8stdl. Gabe
Talspiegel: < 1 mg/l < 2 mg/l
Spitzenspiegel: 4-10 mg/l
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TDM: Gentamicin
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TDM: Digitoxin
• Steroidglykosid• hemmt Na+-K+-ATPase: positiv inotrop, negativ
chrono- und dromotrop• lipophil, langsame Anflutung• Plasmaeiweißbindung 97%• renal und billäre Ausscheidung (enterohep.
Kreislauf), Halbwertszeit 7 d• Indikationen: Digitalis purpurea
– Herzinsuffizienz NYHA III-IV– Tachyarrhythmie bei Vorhofflimmern– Supraventrikuläre Tachykardie
• DIG-Studie (1997): Sterblichkeit unter Digoxin vs. Placebo bei Herzinsuffizienz im SR: nach 37 Monaten gleiche Mortalität
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TDM: Digitoxin
• Nebenwirkungen: Rhythmusstörungen, AV-Block I-III°, Übelkeit&Erbrechen, neurotoxisch
• Dosierung: schnelle Aufsättigung (p.o. oder i.v.):Initialdosis: 2-4fache ErhaltungsdosisErhaltungsdosis: 0,07-0,1 mg (nach 2-5 d)
• Spiegelbestimmung: gemessen wir freies und gebundenes Medikament (Anpassung bei
Proteinmangel)Talspiegel: 9-30 mg/lgeringe therapeutische Breite
• historisch: 1 Meerschweincheneinheit MSE als Höchstdosis
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TDM: Valproinsäure (Orfiril)
• Antiepileptikum• Blockade spannungsabhängiger Na+- und Ca++-Kanäle, Verstärkung der
Wirkung von GABA• p.o. oder i.v., Halbwertszeit 12-16 h• Plasmaeiweißbindung 70-95%, keine Enzyminduktion• Indikationen: Epilepsie, v.a. Grand Mal und Absencen
Bipolare Störungen
Cluster-Kopfschmerz
• Nebenwirkungen: gastrointestinal, Thrombozytopenie, hepatotoxisch
• Dosierung: initial 5-10 mg / kg KG p.o. oder i.v.
aufsättigen bis max. 2400 mg/d
(kontinuierlich oder 6stdl.)
• Spiegelbestimmung: Talspiegel 40-100 µg/ml
nicht routinemäßig, v.a. wenn Kombinationstherapie
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TDM: Phenytoin
• Antiepileptikum• Blockade spannungsabhängiger Na+- Kanäle• p.o. oder i.v., Halbwertszeit 6-60 h• Plasmaeiweißbindung 90%, Enzyminduktion Cytochrom P450• Indikationen: Epilepsie, v.a. fokale und sekundär
generalisierte tonisch-klonische Anfälle
• Nebenwirkungen: Gingivahyperplasie, Hypertrichose
kardiodepressiv (AV-Block, Bradykardie)
neurotoxisch (Nystagmus, Ataxie)
• Dosierung: sehr variabel, bis 600 mg/d als Dauertherapie
schnelle Aufsättigung: initial bis 1 g/d
• Spiegelbestimmung: Talspiegel 10-20 µg/ml
nicht-lineare Dosis-Konzentrationsbeziehung
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TDM: Carbamazepin (Timonil, Tegretal)
• Antiepileptikum• Blockade spannungsabhängiger Na+- Kanäle• p.o., stark variable Resorption, Halbwertszeit 35-12 h• Plasmaeiweißbindung 70-95%, starke Enzyminduktion
• Indikationen: Epilepsie, v.a. fokale Anfälle
Trigeminusneuralgie, bipolare Psychosen
• Nebenwirkungen: Leukopenie, Agranulozytose, Müdigkeit, AtaxieDiplopie
• Dosierung: 2 mal tgl. 150-800 mg
• Spiegelbestimmung: Talspiegel 4-10 µg/ml
(nicht verwechseln mit Oxcarbamazepin)
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…noch Fragen?
… herzlichen Dank an Dr. Dominic Fenske!