Heinz Reichmann, FRCP, FAANNeurologische Universitätsklinik

Dresden

Idiopathisches Parkinson-SyndromWas gibt es Neues?Dresden, 05.05.2011

Figure 2. Change in 18 F-Fluorodopa Uptake in the Brains of Patients with Parkinson ’s Disease after Transplantation,as shown in Fluorodopa PET Scans.

Freed et al (2001)

Figure 2 -synuclein–positive Lewy bodies in host substantia nigra and grafted dopaminergic neurons.Li J-Y et al. (2008)

Methods and Results

Administration of rotenone intragastrically to one-year-old mice using a gastric tube

Rotenone could not be measured by HPLC using blood and brain tissue

There was no decrease in complex I activity in muscle and brain

Rotarod test was used to show that there was a significant decrease in the rodents‘ ability to remain on the rod between 3 months treated mice and controls

A-synuclein aggregation was only detected in treated animals

A-synuclein aggregation was detected in the ENS and after longer periods in the intermediolateral nucleus in the spinal cord and the dorsal motor nucleus of the vagus

After three months of treatment a-synuclein could be detected in the SN pars compacta combined with a 15% decrease in the number of TH-pos neurons

OB and ENS are the only nervous system structures directly exposed to environmental substances

Figure 2: Change in unified Parkinson’s disease rating scale part 3 score in the off state(A) Mean change from baseline for all patients with at least one assessment after surgery. (B) Mean change from baseline in the subgroup of patients who had masked visits after month 12 (n=30), with last observation carried forward for those who had completed assessments only to month 15 (n=16). Solid lines represent patients who were followed up for longer than 12 months. Dotted lines represent patients who were followed for only 12 months. Bars=SE.

Marks WJ et al. (2010)

Zeit

Neu

rone

nfun

ktio

n

Symptomatisch

Diagnose

Natürlicher Verlauf des IPSohne Behandlung

Klin

isch

e R

atin

gs

?Hyposmie REM Schalf-Verhaltensstörung

DepressionObstipation

Welcher Patient sollte behandelt werden?

Uhrmacher

Maurer

Monotherapy withany anti-PD drug

Grosset. et al JNNP 2007; 78 (5): 465

Treatment-naïvepatients

Det

erio

ratio

n

Baseline 9 180

Follow-up period (months)

10

20

30

40

50

60

PDQ

-39

sing

le in

dex

PD-LIFE: multi-centre prospective audit-based study, on-going, N=198

Behandeln oder nicht behandeln ?

Hauser R

A et al. (2009)

Hauser R

A et al. (2009)

ADAGIO: Studien Design

36wöchige doppelblinde Verum-Behandlungsphase

0 24 54 60 66

72-4 4 36 48

Plazebo

1 mg/Tag

Woche

2 mg/Tag

1 mg/Tag

36wöchige doppelblinde Plazebo-kontrollosierte

Phase

12-4 42

Frühe, unvorbehandelte

Parkinson-Patienten (N=1,176)

Randomisation 1:1:1:1

2 mg/Tag

Figure 3. Changes in Scores on the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) in the Four Study Groups.The mean (±SE) change from baseline in the UPDRS score in the efficacy cohort for the second and third primary end points for patients receiving rasagiline at a dose of 1 mg per day (Panel A) and those receiving 2 mg per day (Panel B) are shown. The dashed lines indicate placebo, and the solid lines indicate rasagiline.

‘Floor’-Effekt in der UPDRS-SkalaV

ersc

hlec

hter

ung

Ver

bess

erun

g

Nur symptomatisch(Potenzielle Verbesserung

von X UPDRS-Einheiten)

Symptomatisch + KM(Potenzielle Verbesserung

von X+Y UPDRS-Einheiten)

Zeit

Höhere UPDRS vor BehandlungsbeginnKM Wirkung ist nachweisbar

X

Y

Arzneimittel

Niedrigere UPDRS vor BehandlungsbeginnKM Wirkung ist nicht nachweisbar

Zeit

Nur symptomatisch (Potenzielle Verbesserung

von X UPDRS-Einheiten)

Nur symptomatisch + KM(Potenzielle Verbesserung

von X+Y UPDRS-Einheiten)

Floor-Effekt

X

Y

Arzneimittel

KM=krankheitsmodifizierend

Sch

apira

AH

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t al.,

(201

0) M

ovem

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ders

, Vol

. 25,

No.

11

Figure 2. 15-Month Time Course of UPDRS Total ScoreThe ratings, by blinded study investigators, are graphed, with 95%-Cls, as mean change adjusted for baseline and country. Negative values signify improvement from baseline.

Sch

apira

et a

l. (2

009)

Delayed start

Pramipexol

Plazebo

PROUD-Studie

Grosset et al. (2009)

Ropinirol als “controlled release”-Tablette (ReQuip-Modutab®)

Monotherapie-Studie: Verbesserung des UPDRS Motor Scores nach Titrationsphase

-8,9-10,4

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

n.s.

ReQuip-MODUTABReQuip

Abnahme UPDRS Motor Score

Add-on-Studie: Signifikanter Therapieeffekt vs. Placebo ab Woche 2

1 2 3 4 6 8 10 12 16 20 24Woche

PlaceboReQuip-MODUTAB

Mitt

lere

Änd

erun

g vs

. Bas

elin

e (+

/- 2

S.E.

)

-0.5

-1.0

-1.5-2.0

-2.5-3.0-3.5

24(LOCF)

0.0

0.51.0

Mittlere Änderung von Baseline zu Woche 24 in den “Off”-Zeiten im Wachzustand (ITT)

** * * * * * * * * *

* = signifikant

-4

-3

-2

-1

0

1

2

ReQuip-MODUTAB

Adjustierte mittlere

Veränderung gegenüber

Baseline(Parkinson

Disease Sleep Scale)

Placebo

+1,33

–3,33

PDSS Score zu Baseline: ReQuip-MODUTAB 99,2 ; Placebo 98,0 in Validierungsstudie: Differenz zwischen Parkinsonpatienten und gesunden Gleichaltrigen ca. 20 Punkte

Verbesserung

Pahwa et al. Neurology 2007, Chaudhuri et al. JNNP 2002

Schlaf unter ReQuip-MODUTAB verbessert

Differenz: 4,66 Punktep=0,0196

3016

Trenkwalder C. et al. Parkinsonism & Related Disorders 2009; 15:S136UCB data on file

RECOVER-Studie - Wirksamkeit

Morgendliche Bewegungsstörungen (UPDRS III) und Schlafqualität (PDSS-2)

-8-7-6-5-4-3-2-10

Verbesserung

Änd

erun

gen

im U

PD

RS

III

bzw

. PD

SS

-2 (F

AS

/LO

CF)

UPDRS III PDSS-2

7,0

1,9

3,9

5,9

(± 7,3)

(± 7,6)

(± 8,2)

(± 7,6)

-3,55 (LS-Mean)p=0,0002

-p<0,0001

Rotigotin (n=191)Plazebo (n=96)

Watts RL et al. (2010)

Aufbau der Hydrogel Matrix

Hauser RA (2010)

FIG. 2. UPDRS II 1 III scores over time (without and with L-dopa data censored).Hauser RA (2010)

– rote, linsenförmige, retardiert freisetzende Tabletten

– Nichtergoliner Dopaminagonist

– Wenig Oedeme

– Evtl. bessere kognitive Leistungsfähigkeit

– Wirkstärke 50 mg

Piribedil-Eigenschaften

FIGURE 1: Kaplan-Meier survival curves show that patients randomized to L-dopa/carbidopa/entacapone (LCE) had greater risk of developing dyskinesia than patients receiving L-dopa/carbidopa (LC) (Cox proportional hazard ratio, 1.29; 95% confidence interval [CI], 1.0 – 1.65; p = 0.038). Survival time estimates for the first quartile of patients were 90.7 weeks (95% CI, 65.3 –104.0) for the LCE group and 117.1 weeks (95% CI, 92.1 – 132.6) for LC-treated patients.

Stocchi F et al. (2010)

Häufigkeit neuropsychiatrischer Symptome bei Patienten mit Parkinsonerkrankung (N=1.331)

alle drei Symptome

6,09 %keine

neuropsych.Symptome

36,44 %

Demenz14,94%

Depression17,81%

Depression u.Psychose

2,63 %

Demenz u.Depression

10,82 %

Demenz u.Psychose

9,02 %

Psychose2,25%

Riedel et al. 2006

Demenz bei Morbus Parkinson

• Patienten mit Morbus Parkinson (Parkinson’s disease / PD) weisen häufig eine Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen auf

• Bis zu 40% entwickeln eine Demenz

• Die Symptome der Demenz entwickeln sich nach den motorischen Parkinson-Symptomen

• Dabei kommt es zu einer deutlichen Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit und der exekutiven Funktionen sowie zu Gedächtnis- und Verhaltensstörungen

• Die Demenz bei PD zeigt viele klinische und pathologische Gemeinsamkeiten mit der Lewy-Körperchen-Demenz (dementia with Lewy bodies / DLB)

Gelb DJ et al. Arch Neurol 1999;56:33–9Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37

McKeith I et al Lancet Neurol 2004;3:19-28

Die Diagnose der Demenz bei PD

Diagnostischer Ablauf: Diagnose von Morbus Parkinson (PD) Diagnose der Demenz (nach >1 Jahr motorischer Symptome)

DSM-IV-Kriterien für eine Demenz: Multiple kognitive Defizite

– Gedächtnisstörungen– Aphasie, Apraxie, Agnosie oder Störungen von exekutiven

Funktionen Signifikante Verschlechterung gegenüber dem ursprünglichen

Funktionsniveau

“Kognitive Defizite, die so schwerwiegend und umfassend sind, dass sie die DSM-IV-Kriterien für die Diagnose einer Demenz erfüllen”

Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37DSM-IV 2000

Kriterien für die klinische DiagnoseDiffuse Lewy-Körperchen Erkrankung

1. Essenzielle Symptome 2. Fakultative Symptome

• progressives, kognitives Defizit das zu einer Beeinträchtigung sozialer oder beruflicher Kompetenzen führt

• eindeutige Beeinträchtigung mnestischer Funktionen in Anfangsstadien oder dominierend im weiteren Verlauf

• Aufmerksamkeitsstörung• Dysfunktion des Frontallappens• visuospatiale Defizite• fluktuierende Intensität der Aufmerksamkeit

und Vigilanz• intermittierende visuelle Halluzinationen• Parkinson-Syndrom mit Rigor, Ruhetremor

und Akinese mit variablen Symptomdominanzen ähnlich wie bei Morbus Parkinson

• häufige Stürze in Anfangs-stadien der Erkrankung

• Synkopen• intermittierende Somnolenzen• abnorme Sensitivität für Neuro-

leptika• systematisierte Verkennungen• nichtvisuelle Halluzinationen

Figure 3. Schematic representation of the progression of pathology in the three main clinical phenotypes of PD from longitudinal epoch data. Dopamine cell loss in the substantia nigra is represented as the solid color over the midbrain region, with darker colors indicating greater cell loss over time. Pink-colored brain stem Lewy bodies and brown-colored cortical Lewy bodies are represented separately. Larger lighter brown cortical plaques are also shown.

Hal

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H (2

009)

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(nm

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/100

mg)

Tiraboschi P et al. Neurology 2000;54:407–11

0

50

100

150

200

250

300

Kontrollen AD

Cholinerge Defizite bei der mit PD, DLB und AD einhergehenden Demenz

DLBDemenzbei PD

In einem 48-wöchigen Studienprogramm wurde die Wirksamkeit von Rivastigmin bei PDD

bewiesen.

Woche 0-24 Woche 25-48

RandomisiertDoppelblind

Plazebo-kontrolliert3-12mg Rivastigmin

Offene VerlängerungsphaseAlle Patienten auf Rivastigmin

3-12mg Rivastigmin

EXPRESSEXPRESS Extensions-StudieExtensions-Studie

Emre M et al. NEJM 2004; 351: 2509-2518Poewe et al. Movement Disorders 2006; 21: 456-461

Woche 0-24 Woche 25-48

EXPRESSEXPRESS Extensions-StudieExtensions-Studie

Rivastigmin versus PlaceboEffekte auf die kognitive Leistung (ADAS-

cog)

*p = 0,002; **p < 0,001, ITT-RDO Analyse

–2.5

–2.0

–1.5

–1.0

–0.5

0.5

1.00 16 24

Änd

erun

gen

von

base

line,

AD

AS-

cog

Woche:

Rivastigmin (n = 329)Placebo (n = 161)

Verbesserung

Verschlechterung

Baseline

***

0

Emre M et al. NEJM 2004; 351: 2509-2518

Baseline

-2.5

-2-1.5

-1-0.5

00.5

11.5

2

Woche: 0 16 24 48

Rivastigmine, n = 180 177 178 171 Placebo, n = 99 99 96 95

Doppelblind Phase Offene Verlängerung(alle Patienten erhalten Rivastigmin)

Verä

nder

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vs. B

asel

ine,

A

DC

S-A

DL

RivastigminPlacebo

Verbesserung

Rivastigmin verbessert die Alltagskompetenz (ADCS-ADL) über 48 Wochen

Poewe et al. Movement Disorders 2006; 21: 456-461

Aarsland et al. (2009)

Menza et al., Neurology 2009;72:886–892

Barone et al. (2009)

Verhaltensstörungen bei M. Parkinson

– Spielsucht (Molina et al. 2000)• Internetspiele • Automatenspiele • TV-Shows • Kasino

– Hypersexualität (Vogel et al. 1983)• Libidosteigerung • Gesteigerte sex.

Aktivität• Sex. Aggressivität

• Punding •Stereotype, irrationale motorische Handlungen

• Hyperphagie (Nirenberg et al. 2005)

• Exzessives Shopping (Maja et al. 2003)

• Andere Internetsurfen Sport

Impulskontrollstörungen beim IPS

Prävalenz•Weintraub et al. 2006

– ICS-Prävalenz 6,6 %

•Voon et al. 2006 – ICS-Prävalenz

• total 6,1% • DA-agonist 13,7%

•Normalkollektiv 0,4-1%

Danke für IhreAufmerksamkeit