Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do

Hédia Slimane, Faouzi KanounHédia Slimane, Faouzi Kanoun

Service d’endocrinologie- Service d’endocrinologie- DiabétologieDiabétologie

Hôpital La Rabta, TunisHôpital La Rabta, Tunis

Congrès International de Médecine PluridisciplinaireGammarth, 21 mars 2009

Les nouveaux anti-diabétiques oraux en 2009

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Introduction

• Progrès dans la connaissance des mécanismes de l’homéostasie glycémique

• Émergence de nouvelles molécules dans le traitement du diabète de type 2 qui offrent :

• Différents mécanismes d’actions complémentaires

• Multitude de choix

Nécessité d’une bonne connaissance des caractéristiques de ces produit pour une prescription optimalisée

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Histoire naturelle du DT2

EFFETS ATTENDUS DU TRAITEMENTEFFETS ATTENDUS DU TRAITEMENT

Prédisposition

Diagnostic du

diabète

IGT Progression du

diabète

Capacité insulino-sécrétoire

Insulino résistan

ce

Années

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HOMÉOSTASIE GLYCÉMIQUE

Glucose sanguin

Foie

intestin

Cerveau + SN

Graisse viscérale

Production

Absorption

utilisation

stockage

PancréasMuscle

stockage

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HOMÉOSTASIE GLYCÉMIQUE

Glucose sanguin

insuline

Foie

intestin

Cerveau + SN

Graisse viscérale

- +

+

Production

Absorption

utilisation

stockage

PancréasMuscle

stockage

+

Glucagon

incrétines

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Médicaments hypoglycémiants

Glucose sanguin

insuline

Foie

intestinCerveau +

SNGraisse

- +

+

Production

Absorption

utilisation

stockage

Pancréas Muscle

Inhibiteurs Inhibiteurs de l’de l’αα glucosidaseglucosidase

BiguanidesBiguanidesThiazolidinedioThiazolidinedionesnes

ThiazolidinediThiazolidinedionesones Biguanides Biguanides

ThiazolidinedioThiazolidinedionesnes Biguanides Biguanides

Glinides Glinides SulfamidesSulfamides

stockage

+

IncrétinesIncrétines

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Historique des ADO

• Anciens: sulfamides et metformine• Semi-récents:

-Inhibiteurs de l’-glucosidase intestinale (G-)

-Glinides

• Récents: -Glitazones-Incrétinomimétiques ( GLP-1 et DPP-IV-)

-Analogues de l’amyline (pramlintide)

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INSULINO-SENSIBILISATEURSINSULINO-SENSIBILISATEURS

LES THIAZOLIDINEDIONESLES THIAZOLIDINEDIONES

LES GLITAZONESLES GLITAZONES

=

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10

11

Effets thérapeutiques

↘G à j : -0,5 à -0,8 g/l -61% [effet

dose dépendant]

↘ HbA1c : -1,3 à -2,6%

↗ Poids: redistribution de la graisse vers la

périphérie (sous cutanée)

↘ TA: -3%

Profil lipidique:» ↘ TG: -15%

» ↗HDL: +16%

» LDL: pas d’effet

↘ Épaisseur intima média

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13

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Contre-indications et précautions d'emploi des

glitazones

Principale Contre-indicationPrincipale Contre-indication

Insuffisance cardiaque

Précautions d'emploiPrécautions d'emploi

Surveillance du bilan hépatique, tous les

2 mois pendant la 1re année, puis

surveillance régulière. Pas d’adaptation posologique nécessaire

•chez le sujet âgé

•et dans l’insuffisance rénale chronique

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Médicaments agissant sur le système incrétine

Analogues du GLP-1 (Glucagon like peptide 1)

Inhibiteurs de la DPPIV (dipeptidyl peptidase IV)

Non commercialisé en Tunisie

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Le système incrétine

GLP-1: cellule L (iléon distal et colon)GIP: cellules K duodénum et jéjunum proximal

Sécrétion stimulée par l’alimentationAction médiée par un récepteur spécifique couplé à la protéine G

Système déficitaire chez les diabétiques type 2

Catabolisme: DPP-IV

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Effets du GLP-i

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Les Analogues du GLP-1

Exénatide (2005)Liraglutide

= agonistes du récepteur du GLP-1

Injectables : 1 ou 2 x / jour à doses progressives

En association avec autres antidiabétiques

Non commercialisés en Tunisie

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Effets thérapeutiques

G à j , dose dépendante

HbA1c (-1%)

Poids (-2 à 3 Kg en association avec

metformine)

Autres effets bénéfiques :

• amélioration du profil tensionnel et lipidique

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Effets indésirables

Digestifs: nausées, vomissement

Hypoglycémie (en association avec sulfamide)

Pancréatite aiguë ? (facteurs étiologiques

associés)

Contre indications: insuffisance rénale sévère

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Inhibiteurs du DPP IV = Gliptines

DPPIV = enzyme de clivage du GLP-1 et du GIP

Enzyme ubiquitaire (rein xxx, foie…)

Plusieurs molécules: • Sitagliptine• Vildagliptine

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Gliptines

Voie orale

Pas d’effet indésirable rapporté

Pas d’hypoglycémie sauf si sulfamide

associé

Non commercialisé en Tunisie

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Effets thérapeutiques

GPP -0,5 g/lG à j -0,25 g/lHbA1c -0,6%Poids: sans effet

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Pramlintide

Analogue de l’AMYLINEAmyline = peptide de 37 AA cosécrété avec l’insuline par la cellule

Effets de l’Amyline: • ↑ Satiété• Glucagon• Vidange gastrique

Non commercialisé en Tunisie

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Utilisation thérapeutique

DT1 et DT2

Injectable séparément de l’insuline

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Effets

Effets thérapeutiques:• GPP : -0,6 à -0,8 g/l• HbA1c : -0,3 à -o,6%• Poids : -1 à -2 Kg, maintenue

Effets indésirables:• Hypoglycémie au début du traitement, surtout DT1

• Nausée

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Principaux mécanismes d’action des nouveaux ADO

ADO mécanismes d’action

Glitazones (pioglitazone)Glitazones (pioglitazone) ↘ ↘ la résistance à l’insuline (PPARla résistance à l’insuline (PPAR))

GLP-1 analoguesGLP-1 analogues • ↗ ↗ insulinosécrétion glucose-dépendanteinsulinosécrétion glucose-dépendante• ↘ ↘ Sécrétion de glucagonSécrétion de glucagon• ↗ ↗ satiétésatiété• ↘ ↘ Vidange gastrique Vidange gastrique

Inhibiteurs de DPP-IVInhibiteurs de DPP-IV • ↘ ↘ Sécrétion de glucagonSécrétion de glucagon• ↗ ↗ insulinosécrétion glucodépendanteinsulinosécrétion glucodépendante

PramlintidesPramlintides • ↘ ↘ Sécrétion de glucagonSécrétion de glucagon• ↗ ↗ satiétésatiété• ↘ ↘ Vidange gastrique Vidange gastrique

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Objectifs glycémiques

Hb glyquée < 7% Hb glyquée < 7% [VN du Labo: 4 à 6%][VN du Labo: 4 à 6%]

Glycémie à jeun : 0,70 à 1,30 g/lGlycémie à jeun : 0,70 à 1,30 g/l

Glycémie post prandiale < 1,80 g/lGlycémie post prandiale < 1,80 g/l

A personnaliser en fonction des particularités du patient

• Age

• Comorbidité

• Risque d’hypoglycémie …

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Consensus ADA-EASD pour le traitement du DT2

Clinical Diabetes • Volume 27, Number 1, 2009

+ insuline basale

+ sulfamide

Hygiène de vie

+

metformine

+ insulinothérapie intensive

Au diagnostic:

Hygiène de vie

+ metformine

+ Pioglitazone

+ agoniste GLP-1

+ sulfamide

+ insuline basale

Attitude 1: Bien validée

Attitude 2: Moins bien validée

Étape 1 Étape 2Étape 3

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