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HbSSSICHELZELLKRANKHEIT:Basiswissen, Epidemiologie, klinische
Diagnostik und Behandlung nach
internationalen Standards
Prim. Univ.Prof. Dr. Milen Minkov
Abt. Kinder- und Jugendheilkunde
KA Rudolfstiftung
Das Hämoglobin
Klassifizierung der
Hämoglobinopathien
Thalassämien
(quantitative Beeinträchtigung der
Globinkettensynthese)
Anomale Hämoglobine
(qualitativ-strukturelle Veränderung
der Globinketten)
-Thalassämie
0-Thal
+-Thal
-Thalassämie
0-Thal
+-Thal
Löslichkeit (Hb-S, -C)
Instabile Hb (Hb-Zürich,
Hb-Köln)
Hb mit O2-Transportstörung
………Hb-E
Hb-Lepore
…………
Hämoglobin S (2ßS2)
Die HbS-Mutation
Figure © 2000 by Griffiths et al. ; text © 2014 by Steven M. Carr
Link: http://www.mun.ca/biology/scarr/Gr09-13.html
Pathophysiologie
Genetische Formen der Sichelzellkrankheit
• Sichelzellanämie Sichelzellkrankheit SS
• Sichelthalassämie Sichelzellkrankheit SßThal
• HbSC-Erkrankung Sichelzellkrankheit SC
• HbSD-Erkrankung Sichelzellkrankheit SD
• HbSLepore-Erkr. Sichelzellkrankheit SLepore
• HbSOArab-Erkr. Sichelzellkrankheit SOArab
Heterozygote Träger des HbS-Gens sind durch die
Trägerschaft nicht krank, haben keine Anämie, keine
Schmerzkrisen, keine Gefäßverschlüsse.
Alte Namen Neue Namen
Pathogenese
Pathogenese (2)
Pathogenese (3)
Trägerschaft für HbS in Afrika
Globale Verteilung der
Hämoglobinopathien
Herausforderung 1:
Steigende Patientenzahlen
4
13
1 2 1
42
5
13
7 7 6 7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Pati
en
ten
zah
l
Jahre
Patienten mit Sichelzellkrankheit im St. Anna Kinderspital
Neue_Patienten Alle
Herkunft n %
Nigeria 26 52
Ghana 4 8
Türkei 4 8
Guinea 2 4
Angola 2 4
Togo 2 4
Haiti 1 2
Kenia 1 2
Kongo 1 2
Gemischte Ehe 3 6
Keine Angabe 4 8
Herausforderung 2:Fehlende Prävention
- Kein pränatales Screening auf Trägerschaft in
Risikogruppen in Österreich
15 Kinder < 5 Jahre
- Ab- und Aufklärung von EmigrantInnen und
MitbürgerInnen aus Risiko-Gebieten über die Krankheit
und die Bedeutung der Trägerschaft extrem wichtig
Erbgang der Sichelzellkrankheit
Autosomal-rezessiv
„Risikogebiete“: Zentral – und West-Afrika,
Länder des östlichen Mittelmeerraumes (Türkei,
Libanon, Palästina, Syrien, Süd-Italien,
Griechenland, Nord-Afrika), des Mittleren Ostens
(Iran, Irak), Asien (Indien, Afghanistan) und
Amerika
Erbgang der SS-Krankheiten
Herausforderung 3:
Vielfältige klinische Probleme
Erythrozyten mit > 50% HbS,
Sichelzellbildung
Gefäßverschluss, Infarkte
Organschäden
ZNS, Lunge, Knochen, Leber,
Retina, Uro-Genitaltrakt
Milz
Sepsisgefahr!!! Pneumokokken
H. InfluenzaeMeningokokken
Schmerzkrisen
Chronische Hämolyse
Anämie Gallensteine Markhyperplasie
Klinische Präsentation
Häufige klinische Erscheinungen der SS-Krankheit
Akute Chronische
Kinder Bakterielle Sepsis oder Meningitis1
Milzsequestration1
Aplastische Krise
Vaso-okklusive Krisen
Akutes Thoraxsyndrom1
Schlaganfall1
Priapismus
Enuresis
Funktionelle Asplenie
Wachstumsverzögerung
Avaskuläre Hüftkopfnekrose
Knocheninfarkte
Gallensteine
Neuro-kognitive Defizite
Erwachsene Bakterielle Sepsis1
Aplastische Krise
Vaso-okklusive Ereignisse
Knocheninfarkte
Akutes Thoraxsyndrom1
Schlaganfall1
Priapismus
Akutes Multiorganversagen1
Bein-Ulcera
Proliferative Retinopathie
Avasculäre Hüftnekrose
Cholecystitis
Chronisches Organversagen1
Leber
Lunge
Nieren
Fertilitätsprobleme
1Mortalitäts-assoziiert
Klinische Präsentation
Alter (Jahre)
Klin
ische E
rschein
ungen
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 >18
Anämie
Schmerzkrisen (Vasookklusion)
Sepsis
Milzsequestration
Schlaganfall (ischemisch)
Retinopathie
Priapismus
Pulmonale Hypertension
Verlauf und Folgen
• Chronische Hämolyse
• Gefäßumbau
• Akute Ereignisse
• Chronische Organdysfunktion
• Verkürzte Lebenserwartung (m/f: 42/48 vs. 60/68)
Ref: Platt O.S. et al., NEJM, 1994,330(23):1639-1644
Todesumstände in 209 Pt
Ref: Platt O.S. et al., NEJM, 1994,330(23):1639-1644
Ohne chronisches Organversagen
Schmerzkrise
Akutes Thoraxsyndrom
Insult
Infektion
Perioperativer Tod
Krebs
GI-Blutung
Unerwartet zu Hause
Trauma
Verschiedene Ursachen
Nicht bekannt
45
9
15
13
14
4
3
10
14
7
37
20/45 mit akutem Thoraxsyndrom
Hämorrhagisch 11, n.a. 4
HIV 2; TBC 3; andere bakterielle
CHE 4; Transfusionsbedingt 3?; Herz-
OP 2; Laparotomie 2; andere
Brust, Ovarien, Colon, Myelom
Drogen 3; Krämpfe 2; n.a. 3; nach
Schmerzkrise; Hämosiderose
Mit klinisch diagnostiziertem chronischem Organversagen
Niereninsuffizienz
Herzinsuffizienz
Zerebrales Multiinfarktsyndrom
22
11
5
Erythrozyten mit
> 50% HbS, Sichelzellbildung
Gefäßverschluss, Sequestration
Organschäden
ZNS, Lunge, Knochen, Leber,
Retina, Uro-Genitaltrakt
Milz
Sepsisgefahr!!! Pneumokokken
H. InfluenzaeMeningokokken
Schmerzkrisen
Chronische Hämolyse
Anämie Gallensteine Markhyperplasie
Sichelzellkrankheit: klinische Probleme
Verteilung der Knochenschmerzen
• Hände und Füsse
• distale Gelenke
• gelenknahe Teile der
langen Röhrenknochen
• Becken
• Rippen, Sternum
• Wirbelkörper
Kleinkinder
6 Mo – 3 Jahre
Schulkinder u.
Erwachsene
ERSTDIAGNOSE EINER
SICHELZELLKRANKHEIT
in USA, England,
Frankreich, Belgien,
Niederlande
• Neugeborenen
-Screeningallgemein bzw. gerichtet
in Deutschland (Österreich)
Zufallzufällig normo-oder mikrozytäre Anämie +Retikulozytose entdeckt
unklare Schmerzepisoden
Milzsequestration
Pneumokokkensepsis
sonstige Komplikation
(z. B. ZNS-Infarkt, Osteo-myelitis)
Dx: Hb-Analyse in kompetentem Labor
Möglichkeiten einer frühen Diagnose(solange es kein NN-Screening gibt)
Hb-Analyse bei jedem NN bzw. Kind <1 Jahr,
bzw.
Blutbild und Retis bei neuem Patienten jenseits des
1. Ljahres
wenn beide Eltern aus einem der folgenden Ländern
kommen:
Türkei, Süd-Italien, Sizilien, Griechenland, Libanon,
Irak, arabische Halbinsel, Syrien, Indien, West-Afrika,
Zentral-Afrika, Karibik, Brasilien
Basisdiagnostik
KBB + Retikulozyten + Ery-Morphologie
Hb-Diagnostik (Hb-Elektrophorese; HPLC; Gensequenzierung)
Blutgruppe, Rhesus, Kell (BG-Genotypisierung)
GOT, GPT, GGT, LDH, Crea, BUN, HS
Harn
Ultraschall Leber/Milz/Nieren
EKG, Echo
Virologie (Hepatitis, HIV,…)
Verbesserung der Lebenserwartung und
Lebensqualität von Sichelzellpatienten
60er Jahre Sichelzellkrankheit = Erkrankung von Kindern
viele Kinder starben im 1.-5. Lebensjahr
(Pneumokokken-Sepsis, Milzsequestration))
70er Jahre durchschnittl. Lebenserwartung 14,3 Jahre
80er Jahre Beginn NN-Screening in USA; Penizillin-Prophylaxe,
Pneumovax
Milzpalpation durch Eltern:
85% der Kinder erreichen Erwachsenenalter90er Jahre Neugeborenenscreening (USA, F, B, UK, NL)
mittlere Lebenserwartung für HbSS (90er J): 40 – 50 J
für HbSC, HbSßThal : 50 – 60 J
(in Frankreich, England, USA)
Hydroxycarbamid
2000 Konjugierter Pneumokokken-Impfstoff
Betreuung und Behandlung
Basisversorgung (Prophylaxe)
Behandlung
Präventiv (Hydroxyurea; Austauschtrnasfusionen)
Symptomatisch (akute Ereignisse; Organschäden)
Kurativ (Stammzelltransplantation)
Mitbetreuung im niedergelassenen Bereich
http://www.sichelzellkrankheit.info/
http://www.sichelzellkrankheit.info/
Basisversorgung
• Regelmäßige Kontrollen in einer Fachambulanz
• Penicillinprophylaxe: (mind. bis 5. Lebensjahr!)
< 3 Jahre: 2 x 200.000 I.E. (=2x 125 mg) tgl.
3-5 Jahre: 2 x 400.000 I.E. (=2x 250 mg) tgl.
> 5 Jahre: 2 x 500.000 I.E. (=2x 300 mg) tgl.
> 12 Jahre: 2 x 1.000.000 I.E. (=2x 600 mg) tgl.
• Impfungen:
Alle Impfungen lt. Standard - Impfplan
+ Konj. Pneumokokken-Impfstoff ab 3. Lebensmonat
+ Pneumovax im 24. Lebensmonat, Booster nach 3-5 Jahren
Bei Dx zw. 2.-5. LJ: 2 x Prevenar im Abstand von 2 Monaten,
2 Monate später 1. Pneumovax.
• TCD (transcranieller Doppler)
• Schulung der Eltern (z.B. Milzpalpation)
Regelmäßige Vorstellung in einer
Fachambulanz
Ziele:
Erfassung der relevanten Parameter im “steady state”
Früherkennung von Organschäden und Risiken für
bestimmte Komplikationen
Anpassung der Basisversorgung
Aufklärung und Schulung von Eltern und Patienten
Complianceverbesserung
Regelmäßige Vorstellung in einer
FachambulanzUntersuchung Fragestellung Häufigkeit
Klinische Untersuchung mit
Differenzialblutbild und Retikulozyten
(kapillär), Blutdruck, Pulsfrequenz,
Anthropometrie
Eltern- und Patientenschulung
Klinische Zeichen im symptomfreien
Intervall (z.B. Milzgröße)
Blutbildparameter im symptomfreien
Intervall
< 2 Jahre
=> 1x/3 Monate
2-6 Jahre
=> 2x/Jahr
> 6 Jahre
=> 1-2x/Jahr
Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-
Aktivität
Zusätzlich zur SCD vorliegender
G6PD-Mangel
einmalig
Erweiterte Blutgruppenbestimmung:
AB0, D, C, c, E, e, K, Fy(a), Fy(b), Jk(a),
Jk(b), S, s, Le(a), Le(b)
Auswahl von Erythrozytenkonzentraten
Erleichterung der Diagnostik bei möglicher
späterer Transfusionsreaktion
einmalig
Hb-Analyse HbS: initiale Diagnose
HbF: etablierter Modulator der
Krankheitsausprägung
einmalig
Leber- und Nierenwerte, Urinstatus, ggf.
Sammelurin mit Eiweißausscheidung
Erkennen einer Hepato- und
Nephropathie, ggf. Beginn einer ACE-
Hemmer-Therapie bei > 300 mg Protein-
Ausscheidung /24 Std.
1x/Jahr ab 6. Lebensjahr
Impfungen kontrollieren Impflücken erkennen und schließen 1x/Jahr
Serologie (HIV, Hepatitis) Transfusionsbedingte Infektionen 1x/Jahr bei Transfusionen
Sono Abdomen und Harntrakt Cholelithiasis
Nierenveränderungen
Milzgröße
Alle 2 Jahre ab dem 3.
Lebensjahr
Fortsetzung auf der nächsten Seite!
Regelmäßige Vorstellung in einer
Fachambulanz
Untersuchung Fragestellung Häufigkeit
Augenarzt Augenhintergrund: Proliferative
Retinopathie
1x/Jahr ab dem 10. Lebensjahr;
bei SCD-S/C ab dem 6. Lebensjahr
EKG und Echokardiographie Retrograder Jet über
Trikuspidalklappe als Zeichen des
pulmonalen Hypertonus
Ventrikuläre Hypertrophie
Herzinsuffizienz
alle 2 Jahre ab dem
10. Lebensjahr
Transkranielle
Dopplersonografie (TCDS)
Flussgeschwindigkeit in
intrazerebralen Gefäßen: Indikation
zur Transfusions- oder HC-Therapie
1x/Jahr zwischen 2.-16. Lebensjahr
nur SCD-S/S und
SCD-S/β0-Thalassämie
Pubertätsstatus (Tanner) Pubertas tarda 1x/Jahr ab 14. Lebensjahr bis
postpubertär
Ca, Phosphat, Parathormon, 25-OH-
Vit.D3
Vitamin D-Mangel
Sekundärer
Hyperparathyreoidismus
1x/Jahr
Neuropsychologische Testung Kognitive Entwicklung
Förderbedarf erkennen
Im Alter von 6, 11, 16 Jahren
Untersuchungen bei spezieller
Indikation
Untersuchung Fragestellung Häufigkeit
Spirometrie,
Bodyplethysmographie
Einschränkung der Lungenfunktion,
Indikation zur weiteren
Diagnostik/Therapie
bei respiratorischer Symptomatik,
nach akutem Thoraxsyndrom, bei O2-
Sättigung <95%
Lebereisenmessung (MRT, SQUID) Eisenüberladung Bei Transfusionen, siehe AWMF-
Leitlinie 025/029
Ferritin Eisenüberladung Bei Transfusionstherapie
dreimonatlich
Hb-Analyse HbS: Effizienz stattgehabter
Transfusionen
HbF: etablierter Modulator der
Krankheitsausprägung
Unter Transfusionstherapie und
vor/unter Hydroxycarbamid-Therapie
jährlich
Endokrinologische
Diagnostik
Endokrinopathie bei Transfusionen, siehe AWMF-
Leitlinie 025/029
Screening mittels TCD
Milzpalpation
Spatel mit Markierung als Referenz für die individuelle Milzgröße
(aus:http://scinfo.org/problem-oriented-clinical-guidelines/specific-problems-
sequestration-spleen-or-liver)
Lebensführung
Auslösender
Faktor
Maßnahme zur Vermeidung
Dehydratation ausreichende Flüssigkeitszufuhr (Richtmenge 1500 ml/m2*d), bei Durstgefühl
auch nachts
ausreichendes Trinken beim Sport, bei Hitze und auf Flugreisen (niedrige
Luftfeuchtigkeit!)
kein exzessiver Alkoholgenuss (wirkt diuretisch)
Unterkühlung warme Kleidung
Auskühlung beim Schwimmen meiden
Hypoxie Vorsicht bei Aufenthalt in großen Höhen (relevant ab >2000 m) [16]
Schlafapnoe behandeln
nicht rauchen
Langstreckenflüge gehen mit einer Reduktion des Sauerstoffpartialdrucks
einher, die etwa einer Höhe von 2400 m über Meeresspiegel entspricht [17].
Gemeinsam mit der bei Langstreckenflügen oft unzureichenden
Flüssigkeitsaufnahme kann das selten vasookklusive Krisen auslösen.
Patienten, die bei Langstreckenflügen trotz ausreichender Flüssigkeitszufuhr
symptomatisch wurden, sollten vor weiteren Flügen mit der Fluggesellschaft
die Sauerstoffsupplementation an Bord vereinbaren [18].
Azidose keine anaerobe körperliche Anstrengung
frühzeitige Arztvorstellung bei Gastroenteritis
Infektionen allgemeine Hygienemaßnahmen
Impfungen und Penicillinprophylaxe
Tropenreisen nach Möglichkeit vermeiden, in jedem Fall aber
tropenmedizinische Beratung und Malariaprophylaxe bei Reisen in
Endemiegebiete [19]
Transfusion bei Sichelzellkrankheit
• Sauerstoff-Träger zuführen (z.B. bei Milz-
Sequestration)
• Erythrozyten mit pathologischen Eigenschaften
ersetzen durch normale (z.B. nach ZNS-Infarkt,
fulminantem ATS)
• Verhinderung der Bildung des pathologischen
HbS (z.B. nach ZNS-Infarkt)
Ziele:
Transfusionstechniken
Art der Transfusion Beschreibung
Einmalige T.
(einfache; top up)
10-15 ml/kg EK
Austausch- bzw. partielle
Austauschtransfusion
(Maschineller) Austausch (HbS Zielwert <30%)
Partieller Austausch:
75% des Blutvolumens wird entfernt (75ml/kg x 0,75) und
mit der gleichen Menge EK+ Nacl 0,9% (im Verhältnis 2:1)
ersetzt. Dauer bis zu 2,5 Stunden
„Modifiz. partielle Austauschtransfusion“:
z.B. bei ATS und Hb> 8,0 g/dl: Aderlass von 10-15 ml/kg
und über 2. Zugang die gleiche Menge Nacl 0,9%
infundieren; anschließend Transfusion von EK
Effekte der Hydroxyurea auf die Sichelzellkrankheit
Hydroxyurea
Indikationen für
Hydroxycarbamid-Therapie
Häufige (schwere) Schmerzkrisen
(beeinträchtigter Alltag!!)
> 2 Akute Thorax-Syndrome
Ständige schwere Anämie (Hb < 6g/dl)
Pathologisches TCD
Pulmonale Hypertension
Chron. Niereninsuffizienz
“Take home” Messages:
Bei Patienten, die aus „Risikoländern“
stammen
und eine Anämie ± Schmerzepisoden
aufweisen
muss immer an eine Sichelzell-Krankheit
gedacht, und diese ausgeschlossen bzw.
bestätigt werden.
1
“Take home” Messages:
Die Sichelzell-Krankheit ist eine systemische
Krankheit und nicht bloß eine Anämie!
Bei Patienten mit Hb SC kann die Anämie
fehlen, die Retikulozytenzahl kann
richtungsweisend sein!
2
“Take home” Messages:
Bei der Sichelzell-Krankheit besteht ein
hohes Risiko für lebensbedrohliche
Ereignisse:
Sepsis
Milzsequestration
Schlaganfall
Akures Thoraxsyndrom
Adäquates Handeln ist Lebensrettend
3