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¿Hay diferencias entre los ARA-II?
Patricia Fernández-Llama
Unidad de HTA
Servicio Nefrología
Fundació Puigvert
Características farmacológicas de los ARAI
Taylor AA, J Clin Hypertens 13, 2011 Benson SC, Hypertension 43, 2004
Existen diferencias en la estructura química, la
afinidad del receptor y las propiedades
farmacodinamias y farmacocinéticas
Tamargo J, Rev Esp Cardiol 6, 2006
Comparación directa de ARAII en estudios clínicos
Miura S, J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.12, 2011
Cautos en la interpretación y generalización del impacto clínico de
estos resultados dado de que se trata de estudios relativamente
pequeños, algunos con un diseño no optimo
• Telmisartan: agonistas parciales de los receptores activados por el factor
proliferador de peroxisomas (PPAR)-gamma
Ram CVS et al, J Clin Hypertens 13, 2011
Eficacia antihipertensiva: PA clínica
• Estudio retrospectivo
observacional
• Datos de la HC electrónica
• Población:
o 73.012 pacientes
o Edad
o 28% de DM-2
• Seguimiento de 13 meses
La disminución de la PA con
olmesartan fueron 1,88 / 0,86
mm Hg, 1,21 / 0,52 mm Hg y
0,89 / 0,51 mm Hg mayor que
para losartán, valsartán,
irbesartán
Eficacia antihipertensiva: MAPA
DHG Smith Am J CV drug 5 , 2005
4s de simple-ciego “run-in” y 8s de doble ciego con tratamiento activo
dosis
Pa
rám
etr
os d
e la
MA
PA
eva
lua
do
s
Makani H, Eur Heart J 35, 2014
Eficacia antihipertensiva: MAPA
Todos los ARAII coinciden en una mayor
eficacia bajando la PA cuando el tratamiento
se acompaña de una menor ingesta de sal
Cronoterapia: efecto sobre el ritmo circadiano de la PA
Hermida C, Chronobiol Int 35, 2014
Efecto de la hora de administración del fármaco en la eficacia
antihipertensiva por MAPA de 48h en hipertensos grado 1-2
Valsartan Olmesartan Telmisartan
Ensayos clínicos
HMA Abraham, Drug Saf 38, 2015
Indicaciones clínicas además de la HTA
Guía para el tratamiento de la HTA de la Sociedad Europea de HTA (2013)
Efectos secundarios
• Efectos de clase:
o Hipotensión
o Descenso del FG
o Hiperpotasemia
o Tos y angioedema
o Teratógenos
o Neoplasias: no confirmado en estudios posteriores
• Efectos de la molécula:
o Efecto sobre el ácido úrico del losartan
o Enteropatía por olmesartan: “enteropatía esprue like”
Kang DH, J An Soc Nephrol 13, 2002 Ianiro G, Aliment Pharmacol Ther 40, 2014 ARB Trialist Col; J Hypertens 29 , 2011
Asociaciones sinérgicas
A Roca-Cusachs, P Fdez-Llama y M de la Figuera “Diagnòstic i tractament de la HTA 2014”
ARA-II mg HCTZ (mg) Amlodipino HCTZ / amlodipino
Candesartan 8-32 12,5-25 - -
Eprosartan 600-1200 12,5* - -
Irbesartan 150-300 12,5-25 - -
Losartan 25-100 12,5-25 - -
Olmesartan 10-40 12,5-25 5-10 12,5-25 / 5-10
Telmisartan 40-80 12,5-25 5-10 -
Valsartan 80-310 12,5-25 5-10 12,5-25 / 5-10
Medimecum - version 9/2015
Valsartan + sacubitril (inhibidor de neprilisina-endopeptidasa)
[angiotensin receptor neprilysin inhibitor-ARNI]: aumenta los niveles de
péptidos vasoactivos endógenos (natriuréticos, bradiquinina y
adrenomedulina) por lo que puede tener efectos hemodinámicos
adicionales al bloqueo AT1
McMurray JJ, Eur J Heart Fail 15, 2013
Azilsartan 40-80 Clortalidona 2,5-5-10 -
Asociaciones sinérgicas
La combinación triple fija (ARAII + CA + D) es muy efectiva bajando la PA y bien tolerada,
y puede ser útil en un subgrupo de pacientes con HTA de difícil el control
A de la Sierra ADV THER 29, 2012
Asociaciones sinérgicas
Conclusiones
1. Los ARA-II son eficaces y bien tolerados para el tratamiento de la HTA
2. Hay diferencias farmacológicas entre los distintos ARAII, sin embargo, parece
que estas diferencias no tiene una importante traducción clínica
3. Aunque la eficacia antihipertensiva es similar, parece que los nuevos ARA II
son mas potentes disminuyendo la PA que los antiguos ARAII a dosis máximas
6. Todos los ARAII están disponibles en combinaciones fijas con diuréticos
(HCTZ). Telmisartan, valsartan y olmesartan disponen de combinaciones fijas
con amlodipino, y solo valsartan y olmesartan presentan combinaciones triples
fijas con HCTZ y amlodipino
5. Algunos ARAII han demostrado en ensayos clínicos mayor protección CV,
cerebrovascular y renal
4. Lo efectos adversos de los ARAII son similares con excepción del efecto del
losartan disminuyendo el ácido úrico y la enteropatía descrita con olmesartan
7. Existe una nueva clase farmacológica que asocia el bloqueo del receptor AT1
de la AII (valsartan) con un inhibidor de la neprilisina actualmente aprobado para
tratamiento de la insuficiencia cardiaca
C/Cartagena, 340 08025 Barcelona. Tel. 93169700 www.fundaciopuigvert.es [email protected]
• Existen diversos polimorfismo en los genes del SRA (angiotensinógeno,
ECA y el receptor AT1 de la angiotensina II) ya sea con fenotipos
hipertensos y / o con el Respuesta de BP a los fármacos que inhiben
componentes del SRAA han producido resultados mixtos
• Se necesitan mas estudios de variantes de genes bien caracterizados en
pacientes con fenotipos bien caracterizados para determinar si se trata de
un enfoque económicamente factible para la personalización de fármaco
antihipertensivo
¿Podría explicar la farmacogenómica los posibles efectos diferenciales?
La farmacogenética es una disciplina biológica que estudia el efecto
de la variabilidad genética de un individuo en su respuesta a
determinados fármacos,
Hemodinamica renal: angiotensina II y prostaglandinas
En condiciones normales un
descenso del flujo
plasmático renal no
desencadena una IR ya que
el FG se mantiene por la
autoregulación ejercida por
la angiotensina II y
prostaglandinas.
Efecto hemodinámica renal Presión de perfusión disminuida
Tasa de filtrado glomerular mantenida
Vasoconstricció
n por AII
Pre. perfusión disminuida +
AINEs
Tasa de filtrado glomerular disminuida
AII aumentada
Vasodilatación
disminuida por la
disminución de
prostaglandinas
Vasodilatación
incrementada por
prostaglandinas
Presión de perfusión normal
Arteriola
eferente
Túbulo
Glomérulo
Tasa de filtrado glomerular
normal
Resistencias arteriolares
Arteriola
aferente
Situaciones en las que la perfusión renal se mantiene por una
hiperestimulación del SRA la alteración de la autoregulación puede
condicionar una disminución del filtrado glomerular
Romero CA et al, Nat Rev Endocrinol 11, 2015
Agentes farmacológicos y SRA
Romero CA et al, Nat Rev Endocrinol 11, 2015
Efectos mediados por los receptores claves del SRA
Nuevos agonistas y antagonistas del SRA
Romero CA et al, Nat Rev Endocrinol 11, 2015
Agentes farmacológicos y SRA
Ensayos clínicos: evolución renal y CV en hipertensos
Ensayo ARAII versus población resultado comentario
Renaal losartan (tto
antiHTA)
placebo (tto
antiHTA)
Nefropatía
diabética
incipiente
Retrasa el
deterioro de la
función renal
No diferencias en
la morbimortalidad
CV
IDNT irbesartan amlodipino /
placebo
Nefropatía
diabética
incipiente
Previne el deterioro
de la función renal
No diferencias en
la morbimortalidad
CV
Irma 2 irbesartan
150mg
irbesartan
300mg
Nefropatía
diabética
incipiente
Disminuye
progresión de la
enf. renal
Disminuye
albuminuria
Ontarget telmisartan ramipril /
combinacion
Enf. Vascular o
DM con riesgo
CV alto
No diferencias en
muertes de origen
CV
Mayor disminución
de proteinuria con
la combinación,
pero mas deterioro
de función renal
Life losartan atenolol HTA e HVI
Disminuye
morbimortalidad
CV a igual PA
Disminuye
albuminuria
Mayor regresión
HVI
Value valsartan amlodipino HTA y riesgo
CV alto
No diferencias en
morbimortalidad
cardiaca a igual PA
Disminuye DM de
novo
Disminuye FA
Taylor Aa, J Clin Hypertens 13, 2011
Marcadores subrogados del riesgo CV
ARAII
Bakris G, Kidney Int 74, 2008
Julius S, N Engl J Med 354, 2006
albuminuria
y proteinuria Demencia
Prevención
de HTA
Marcadores
Inflamación vascular
HVI DM
de novo
Rigidez vascular (VOP)
y PA central
Taylor Aa, J Clin Hypertens 13, 2011
