Upload
others
View
7
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
1
Gyógyszerstabilitás fogalma és jelentőségeStabilitásvizsgálatok követelményrendszerei.Stabilitásjelző vizsgálati módszerek validálása.Stabilitási szempontok.A vizsgálatok eredményeinek kiértékelése
Berényi Vilmos
2
Berényi Vilmosvegyész, analitikai kémiai szakmérnök, akkreditált EOQ-minőségügyi rendszermenedzser,regisztrált vezető felülvizsgáló
Telefon és fax:06-33-319-117
E-mail: [email protected]: 06-70-327-91-78
www.wil-zone.hu
WIL-ZONE TANÁCSADÓ IRODA
Minőségügyi rendszerek felkészítése, auditjaVezetési-Szervezetfejlesztési tanácsadásDokumentációs rendszerekGyógyszeripari minőségbiztosítás tanácsadásProjektfelügyeletValidálás: tervek, jelentések, értékelésekStatisztikai megoldások, SPC, minőségtechnikákISO 9001, ISO 17025, GMP, GLP
3W I L - Z O N E T A N Á C S A D Ó I R O D A
4
ICH TÉMAKÖRÖKn Q1 Stabilityn Q2 Analytical Method Validationn Q3 Impuritiesn Q4 [Pharmacopeia]n Q5 Biotechnological/Biological productsn Q6 Specificationsn Q7 GMPsn M4 Common Technical Document
5
ÚJ ICH TÉMAKÖRÖK
n Q8
Pharmaceutical Development
n Q9
Risk Management
n Q10
Pharmaceutical Quality System
6
ICH ÚTMUTATÓK (1)Good Manufacturing Practice
Q7
Good Manufacturing Practice Guide for ActivePharmaceutical Ingredients
Specifications
Q6A
Specifications : Test Procedures and AcceptanceCriteria for New Drug Substances and New DrugProducts : Chemical Substances (includingDecision Trees)
Q6B
Specifications : Test Procedures and AcceptanceCriteria for Biotechnological/BiologicalProducts
7
ICH ÚTMUTATÓK (2)
ImpuritiesQ3A(R1) Impurities in New Drug SubstancesQ3B(R2) Impurities in New Drug ProductsQ3C(R3) Impurities: Guideline for ResidualSolvents
Felszabadítási és lejárati időpontokra megadott specifikáció
8
ICH ÚTMUTATÓK (3)
Analytical ValidationQ2(R1)New title: Validation of Analytical Procedures: Textand Methodology
Previously: Text on Validation of AnalyticalProceduresValidation of Analytical Procedures:
Methodology (in Q2(R1))
9
ICH ÚTMUTATÓK (4)
Stability
Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances
and Products (Second Revision)
Q1B Stability Testing : Photostability Testing of New
Drug Substances and Products
Q1C Stability Testing for New Dosage Forms
Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability
Testing of Drug Substances and Products
Q1E Evaluation of Stability Data
Q1F Stability Data Package for Registration
Applications in Climatic Zones III and IV
10
A STABILITÁSVIZSGÁLATOKCÉLJA:
n Bizonyítékot szolgáltatni arra, hogy egyadott gyógyszer-alapanyag, vagykészítmény minősége hogyan változik azidőben a környezeti feltételek(hőmérséklet, nedvesség, fény)változtatására
n Az újravizsgálati és lejárati idők, illetvetárolási mód meghatározása
n (a gyorsított stabilitás révén) a bomlásfelgyorsítása, a termék viselkedésénekpredikciója a teljes lejárati időben
11
Stabilitásvizsgálati szempontok
n Jóváhagyott terv (protokol),n Megfelelő, stabilitás-jelző, specifikus módszerekn Valós csomagolóanyagbann Kellő számú gyártási tétel (3)n Gyorsított vizsgálatokn Írott jegyzőkönyv (report)n MINTAVÉTEL kérdésein TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK, KAMRAn VIZSGÁLAT kérdései (tömegmérleg!)n SPECIFIKÁCIÓ kérdésein FELHASZNÁLÓI STABILITÁS
12
Drug substance ImpurityThresholds
ICH Q3A guideline specifies the thresholdsfor reporting, identification and qualificationof any new impurities observed in the laterstages of development as follows:
Maximum DailyDose (1)
ReportingThreshold (2,3)
IdentificationThreshold (3)
QualificationThreshold (3)
< 2g/day 0.05% 0.10% or 1.0 mgper day intake(whichever islower)
0.15% or 1.0 mgper day intake(whichever islower)
> 2g/day 0.03% 0.05% 0.05%(1) The amount of drug substance administered per day.(2) Higher reporting thresholds should be significantly justified.(3) Lower thresholds can be appropriate if the impurity is unusually toxic.
13
14
•Legalább 3 gyártási tétel teljes vizsgálatát jelenti•Legalább pilot (kisüzemi-félüzemi) méretű gyártás legyen, egylehet kisebb is, ha készítmény-stabilitásról van szó (a gyártásiméret egytizede, de minimum 100 000)•Az előállítás módja (pl. szintézisút, formulálási technika)egyezzen meg a nagyüzemi gyártáséval•Minőségparaméterei jellemezzék a majdani termék jellemzőit•Csomagolóanyagai - az eredeti termék-csomagolás•Ha lehet, a 3 tétel más hatóanyag-forrásból származzon•Minden hatáserősségre és kiszerelési formára el kell végezni,ha nincsen könnyítő vizsgálati terv•Minden, korábbi stabilitásvizsgálatot figyelembe kell venni
Stabilitásvizsgálati program
15
Ha a lejárati/újravizsgálati idő 12 hónapnál nemrövidebb, akkor a normál tárolással
• 3 hónapos rendszerességgel az első évben,• hat hónaponként a második évben és• ezt követően évente
Ha a lejárati/újravizsgálati idő 12 hónapnál nemrövidebb, akkor a gyorsított tárolással
• Legalább 3 időpontban (kezdő és végső pontban is)• Legalább 6 hónapig
Közbenső tárolásra van szükség, ha a gyorsított tárolásúmintáknál „jelentős változás” áll be
• Legalább 4 időpontban (kezdő és végső pontban is)• Legalább 12 hónapig
Stabilitásvizsgálati ütemezés
16
•Hatósági beadás: minimum 6-12 hónapos adatok kellenek•Tárolási utasítás (a csomagoláson pl.)
Követő stabilitásvizsgálat
•Változások esetén•Évente legalább egy gyártási tétel esetén•Deviációk esetén•OOS esetén
16
Egyéb szempontok és követőtevékenységek
1717
TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK
1818
TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK
Záró, vagy félig áteresztő csomagolásban lévőtermékek esetén:
1919
TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK
2020
TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK
IQ-OQ
Megelőző karbantartás
Képzés
Kalibrált, de legalábbis visszavezethetőmérőműszerek
Folyamatos monitorozás
Regisztrátumok
Vészjelző
SOP-ok (nyitás, deviációk, felügyelet)
„Disaster Plan”
21
FÉNYSTABILITÁS
2 részből áll: Kényszerített bomlási teszt + igazoló vizsgálat (1 sarzs!)
A besugárzó fény spektrumát ismerni kell
Sötét kontroll szerepe! (pl. fénytől védett csomagolásban)
Hideg fehér fluoreszcens lámpa + látható és UV-fény, illetve Xenon-lámpa, fém-halid lámpa
D65 (ISO 10977) / ID65
jelentős 320 nm alatti fényt nagy részében ki kell szűrni
Közeli UV fluoreszcens lámpa 320-400 nm
1.2 millió lux-óránál nem nagyobb expozíció történjen és a közeli UV-energia összességében ne halaja meg a 200 wattóra/m2-t
SST: 2%-os kinin-HCl-dihidrát (USP) abszorbancia-méréssel 400 nm-en
2222
FÉNY-STABILITÁS
23
„JELENTŐS VÁLTOZÁS”
Alapanyagokra - ha a specifikációt nem teljesíti
Készítményekre
•5% hatóanyagtartalom-vesztés
•Bármelyik bomlástermék nem teljesíti a követelményt
•Megjelenés, fizikai paraméterek specifikációi nemteljesülnek (lehetnek kivételek)
•A pH kiesik a tűrésmezőből
•A kioldódás nem megfelelő a 12 teszt után
•5%-os vízvesztés a szemipermeábilis csomagolásesetén
24
•Négy klimatikus zóna (I.-IV.) Grimm szerint•Európa, Japán, USA: kb. azonos tulajdonságokkalrendelkezik (I.-II. zóna)•Az ICH területei között ezért a vizsgálatok kölcsönösenmegfeleltethetők•A vizsgálati körülményeket ennek megfelelően állítottákbe•Van guideline a III. és IV. zónára is•„átlagos kinetikus hőmérséklet”: magasabb, mint azátlagos hőmérséklet, figyelembe veszi az Arrhenius-összefüggést
Klimatikus szempontok
25
• Könnyített vizsgálati elrendezések, elsősorban akészítményekre vonatkozóan• Hatáserősségre, csomagolási méretre, összetételre,töltettömegre, kiszerelési egységre, stb mintkisérlettervezési faktorokra nézve változtatottkészítmények• A döntés bizonytalansága nagyobb lesz!•Bracketing: csak a szélsőket ellenőrzik mindenidőpontban, a középsőket nem•Matrixing: minden erősséget nézzük, de nemmindegyiket minden egyes időpontban (minél több afaktor, annál nagyobb redukció lehetséges, de csak hakicsi a variancia)
Matrixing és bracketing
26
Bracketing
27
Matrixing (1)
28
Matrixing (2)
29
Matrixing (3)
30
Értékelés
n Táblázatosn Grafikusn Leírón Magyarázón Teljes körűenn Értékelven Mérési bizonytalanságot, az
alkalmazott csökkentettelrendezést hatása
n Extrapolációk
n Nulladrendű kinetikáttételezzünk fel
n Regressziós analízisn Tömegmérlegn Javasolt lejárati idő
meghatározásan Worst case
feltételezésseln A long-term stabilitási
adatok az irányadóak
31
Értékelés: változó paraméterek
Jóslási és konfidencia-sáv
Y
X
Jóslási sáv Yiegyedi értékeire
Xi
Y átlagáravonatkozókonfidencia-intervallum
Yi = b0 + b1XiÙ
X
32
További módszerek
n Egymintás t-próba§ Szennyezettség mértéke adott határ alatt
n Kétmintás t-próba§ Változtatás előtti és utáni eredmények
összehasonlítása
n Páros t-próba§ Végeredmény és IPC-eredmény összehasonlítása
páronként
n F-próba§ bizonyos paraméter szórása egy adott határérték alatt
n Variancia-analízis§ Csoportok, gépek, műszakok közötti egyezőség
33
Szabványos megoldások (1)
34
Szabványos megoldások (2)
35
Szabványos megoldások (3)
n Ha bracketing-tervről van szó, akkor a szélsőmintákból következtetünk:n ha mindkettő stabil, a közöttük lévő is az,n ha az egyik nem stabil, akkor annál nem értékelhetjük
stabilabbnak a középsőket sem!n Ha mátrix tervről van szó, akkor a lejárati idő
rövidebb leszn Ha nincsen kölcsönhatás a faktorok között (egy minta
képes reprezentálni az összes többit)
36
Stressz teszt
ØSegít előállítani, és esetleg azonosítani a lehetségesbomlástermékeket
ØA molekulával szembeni tapasztalatokat gazdagítja
ØA használt minőségellenőrzési módszerekről ad felvilágosítást(stabilitásjelzésre alkalmas vagy nem) VALIDÁLÁS!
ØKészítményformától és az alapanyag jellegétől függ
ØElegendő egy gyártási tétel stresszelése
ØPl. 10 oC-os hőmérsékletemelés a gyorsított stabilitáshőfokához képest, több lépésben is…
ØPl. 75 % RH-nál magasabb páratartalom
ØPl. oxidáció, fotolízis, savi és bázikus roncsolás
ØKeletkezhet –e a normál és gyorsított tárolás során? Ha nem,akkor lényegtelen…
37
Termék követő stabilitási program
n A folyamatos stabilitási programról írásbeliprotokollt kell készíteni.
n Az eredményeket jelentésben kellösszefoglalni.
n A folyamatos stabilitási programbanhasznált berendezéseket (többek között astabilitás-vizsgálati kamrákat) kvakifikálni éskarbantartani kell.
n A stabilitásvizsgálat során alkalmazottvizsgálati eljárásoknak validáltnak ésstabilitásra utalóknak kell lenniük
38
Termék követő stabilitási program
1. A rövid eltarthatósági idejűgyógyszerhatóanyagokat gyakrabbankell vizsgálni.
2. Például azoknál abiotechnológiai/biológiai és másgyógyszerhatóanyagoknál, amelyek egyéves, vagy annál rövidebb eltarthatósággalrendelkeznek, stabilitás vizsgálati mintákathavonta kell venni és vizsgálni az elsőhárom hónapban, majd azt követően háromhónapos időközönként.
39
n VALIDÁLÁS
n “A VALIDÁLÁS ANNAK MEGERŐSÍTÉSE (MEGVIZSGÁLÁSÉS OBJEKTÍV IGAZOLÁS ÚTJÁN), HOGY A KONKRÉTSZÁNDÉK SZERINTI FELHASZNÁLÁS SAJÁTOSKÖVETELMÉNYI TELJESÜLTEK” (MSZ EN ISO/IEC 17025)
n “BIZONYÍTÁSI ELJÁRÁS, AMELYNEK SEGÍTSÉGÉVELIGAZOLHATÓ, HOGY AZ ADOTT FOLYAMAT, MŰVELET,BERENDEZÉS, ANYAG, TEVÉKENYSÉG VAGY RENDSZERVALÓBAN ELEGET TESZ AZ ELŐÍRT KÍVÁNALMAKNAK”(GMP-TÖRVÉNY)
n “ANNAK DOKUMENTÁLT BIZONYÍTÉKOK ALAPJÁNNYÚJTOTT NAGYFOKÚ BIZTOSÍTÉKA, HOGY A MÓDSZEROLYAN EREDMÉNYEKET PRODUKÁL, AMELYEK AVIZSGÁLT TERMÉK MINŐSÉGI JELLEMZŐIT PONTOSANTÜKRÖZIK” (FDA, 1996)
40
n a validálás során azt bizonyítjuk, hogy amódszer alkalmas arra a célra, amelyre felkívánjuk használni.
n A validálás alapja: a módszerteljesítményjellemzőinek egy előre definiáltkövetelményrendszer szerinti meghatározásaés/vagy igazolása
n Az alkalmasság-vizsgálat kiterjed:n az analitikai rendszerre,n az analitikai módszerre, valamintn a vizsgáló laboratóriumra és személyzetére
41
n A VALIDÁLÁS FELTÉTELRENDSZERE
n MINŐSÍTETT KÖRNYEZET: IQ, OQ, ELLENŐRZÖTTÉS/VAGY KALIBRÁLT KÉSZÜLÉKEK, MEGELŐZŐKARBANTARTÁS
n ANALITIKAI ELŐIRAT ÉS A KÉSZÜLÉKREVONATKOZÓ UTASÍTÁSOKn (KEZELÉS, KARBANTARTÁS, TISZTÍTÁS,
ELLENŐRZÉS, KALIBRÁCIÓ)n KÉPZÉS, FELHATALMAZOTT ÉS TAPASZTALT
SZEMÉLYZETn VALIDÁLT SZÁMÍTÓGÉPES KÖRNYEZETn FEJLESZTÉSI JELENTÉS, OPTIMÁLT MÓDSZER
42
n RENDSZERALKALMASSÁGI TESZTEK
n A módszer szerves részét képezin A TELJES analitikai rendszer aktuális
minőségének jellemzésére szolgáln Jó kromatográfiás gyakorlatn Hatósági követelményn A “vis major” kiküszöbölésen A legkisebb erőfeszítések árán a legnagyobb
biztonságot adjan SST: eszköz vagy cél?n Túl szigorú, túl engedékeny vagy kompromisszumos
az SST?n A megadás ideje, módja, alapjan Az elvégzés módja, terjedelme, gyakoriságan Az SST megbízhatósága
43
Type of procedureParameters
IDImpurity Tests
Quanti Limit Assay
Accuracy - + - +Precision
Repeatability- + - +
Interm.Precn - + - +
Specificity + + + +
LOD - - + -
LOQ - + - -
Linearity - + - +
Range - + - +
44
TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (1)
n SZELEKTIVITÁSn a módszer milyen mértékben képes az adott alkotó
meghatározására egyéb zavaró alkotókjelenlétében
n tökéletes szelektivitás = specificitás, specifikusságn az SST definiálása, értékelése, megbízhatósága
(pl. rendszerpontosság, Rs, N, k, tR, As)n előnyös, de nem feltétlenül követelmény
45
n ÖTLETBÖRZE –SPECIFIKUSSÁG
n kromatogramok, spektrumok, titrálási görbék, stb(illetve ezek néhány paraméterének) összehasonlítása:
n az alkalmazott oldószern a munkastandard(ok) egyenkénti és közös oldata,
szennyezőkn a vizsgált készítmény analitikai oldatan a placebo és/vagy a mátrix oldatan a placebo ismert hatóanyagokkal spike-olt oldatan a vizsgált készítmény ismert komponensekkel spike-olt
oldatan stressz minták
n Stabilitásjelző a módszer?· Csúcstisztaság?· Diszkriminatív specifikusság-igazolás
46
TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (2)
n TORZÍTATLANSÁG (ACCURACY, BIAS)n a méréstartomány valódiságának a mértéken a módszer rendszeres hibájának a jellemzője.n Egy módszer annál torzítatlanabb, minél kisebb a mért
érték és a valódi érték különbsége. Mivel a valódiértéket nem ismerjük, ezt ismert referencia, standardanyag mérési adata helyettesíti
47
nÖTLETBÖRZE TORZÍTATLANSÁG
n „spiked placebo" vagy „spiked matrix”módszer
n Értékelés: regresszió analízissel.n Elfogadási kritérium:
n a korrelációs koefficiens > 0.9(9999999),n a tengelymetszet konfidencia intervalluma (P=95 %) tartalmazza a "0"-
t.n a meredekség konfidencia intervalluma (P=95 %) tartalmazza az ”1"-t.n a reziduálisok egyenletesen, véletlenszerűen szóródjanak a
regressziós "0" vonal körüln standard addíció, standard belső addíción módszerösszehasonlítás (validált vagy szabványos módszerrel)n recovery test,n referens std mérése
48
TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (3)n LINEARITÁSn a mérőgörbe adott tartományában, az ún.
lineáris vagy munkatartományban, adottmegbízhatósággal egyenesnek tekinthető
n az érzékenység megadhatón előnyös, de nem feltétlenül követelmény
49
Linearitás - alapfeltételekn linearitás (x és y között)n függetlenség (a hibák között)n homoscedasticitás (a hibák állandósága)
n időbenn a független változó szerint
n normalitás (a hibák eloszlására)Hogyan fedezhetők fel és küszöbölhetők ki???
n AUTOKORRELÁCIÓ (DURBIN-WATSON)
50
nÖTLETBÖRZE –LINEARITÁS
n regresszió analízisn Elfogadási kritérium:
n a korrelációs koefficiens > 0.9(9999999),n a tengelymetszet konfidencia intervalluma
(P=95 %) tartalmazza a "0"-t.n a reziduálisok egyenletesen, véletlenszerűen
szóródjanak a regressziós "0" vonal körül
Regression95% confid.
Predicted vs. Residual Scores
Dependent variable: GYAKORL_
Predicted Values
Res
idua
ls
-1,4e-5
-1e-5
-6e-6
-2e-6
2e-6
6e-6
1e-5
1,4e-5
0,12 0,14 0,16 0,18 0,20 0,22 0,24 0,26 0,28
51
TARTOMÁNY, RANGE
n A LEGVALÓSZINŰBB NAGYSÁGRENDEKVIZSGÁLATA (amelyre az adott feladatnálkielégítő torzítatlanság és pontosság érhető el)
n FŐKÖMPONENS-ANALÍZISNÉL AMUNKAKONCENTRÁCIÓ ± 20%
n CU-MÉRÉSNÉL: ± 30%n KIOLDÓDÁS: ± 20%n SZENNYEZÉSVIZSGÁLAT: QL-TÓL
MUNKAKONCENTRÁCIÓ + 20%-IGn ...
52
TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (4)n PONTOSSÁG (PRECISION)n a kölcsönösen független megismételt vizsgálatok eredményei
közötti egyezés mértéke,n a módszer véletlen hibáját jellemzi,n a becsült tapasztalati szórással (SD) és/vagy a százalékos
szórással (RSD) fejezzük ki
n Reprodukálhatóság: ez utóbbi kettő összessége
•rendszerpontosság (SST-vizsgálatnál) 5 inj.•Ismételhetőség (pl. 6 teljes elemzés)•laboratóriumon belüli szórás (napok, készülékek,analitikusok hatása)•laboratóriumok közötti szórás, körelemzések
53
n ISMÉTELHETŐSÉGn ismételhető körülmények között,n azonos minta, azonos módszer, azonos műszer,
azonos kezelő, azonos laboratórium, rövididőintervallum a párhuzamos mérések között.
n A leginformatívabb teljesítményjellemzőn értékét tapasztalati szórással vagy relatív
tapasztalati szórással határozzuk meg
( )
1
2
1
-
-=å=
n
xxSD
n
iii
54
LABORATÓRIUMON BELÜLI SZÓRÁS(INTERMEDIATE PRECISION)
n reprodukálható körülmények között elvégzettkísérletekre vonatkozik,
n azonos minta, azonos módszer,n különböző műszer, különböző kezelő, hosszabb
időintervallum a párhuzamos mérések közöttn kisérleti terv elkészítése szükséges lehet (DOE)n Értékelés: a mért értékek variancia analízise, valamint szórása
alapján.n Elfogadási kritérium:
n RSD < x %n Fcalc < Fcrit (P=95%)
55
TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (5)
n KIMUTATÁSI HATÁR, DETECTION LIMIT, DLn koncentráció, vagy anyagmennyiség, amelyhez tartozó jel értéke
megegyezik a vak minta közepes jelének és a vak minta jelháromszoros tapasztalati szórásának összegével.
n EGYÉB LEHETŐSÉGEK:n jel/zaj viszony értékelésével (3, vagy 5)n csökkenő mennyiségű szpéciesz analíziséveln a regressziós egyenes reziduális szórásából vagy a görbe
tengelymetszetének szórásából számolvan a kalibrációs görbe meredekségével számolva
vakvakKH SDJJ 3+= DLa
JC KHKH º=
56
TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (6)
n A MENNYISÉGI MEGHATÁROZÁS LIMITJE,QUANTITATION LIMIT, QL
n koncentráció, vagy anyagmennyiség, amelyhez tartozó jelértéke megegyezik a vak minta közepes jelének és a vakminta jel tízszeres tapasztalati szórásának összegével.
n EGYÉB LEHETŐSÉGEK:n csökkenő mennyiségű szpéciesz analízise és ahol a
tapasztalati szórás már meghaladja a 10 %-ot (n=5)
vakvakKH SDJJ 10+= QLa
JC KHKH º=
57
TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (7)
nOLDATSTABILITÁSnmennyi ideig várnak a minták mérésre kész
állapotban az analízisre? És ez az időérvényesíthető?
nTrendanalízissel (run test),n variancia-analízissel (ha van ismétlés is),n szórás-számolással, vagyn regressziós eljárással (a meredekség
konfidencia-intervalluma tartalmazza a 0-t)
58
TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (8)
n ÁLLÓKÉPESSÉG, ÁLLÉKONYSÁG,ZAVARTŰRÉS, ROBOSZTUSSÁG (ROBUSTNESS)
n szándékosan változtatjuk a módszer paramétereit(eluens, állófázis, minta pH, detektálásihullámhossz, stb) és varianciaanalízisselvizsgáljuk ezen faktorok hatásánakszignifikanciáját
n a kromatogramokat/spektrumokat/titrálásigörbéket és azok változásait értékelni kell
59
Megengedett Nem megengedett Megengedett Nem megengedett Megengedett Nem megengedettElső 0 2 0 2 0 2
Második 1 2 1 2 1 2Első 2 2 0 2 0 2 0 2
Második 2 6 1 2 1 2 1 2Első 3 3 0 2 0 2 0 2
Második 3 6 1 2 1 2 1 2Első 5 5 0 2 0 2 0 2
Második 5 10 1 2 1 2 1 2Első 8 8 0 2 0 2 0 3
Második 8 16 1 2 1 2 3 4Első 13 13 0 2 0 2 1 4
Második 13 26 1 2 1 2 4 5Első 20 20 0 2 0 3 2 5
Második 20 40 1 2 3 4 6 7Első 32 32 0 2 1 4 3 7
Második 32 64 1 2 4 5 8 9Első 50 50 0 3 2 5 5 9
Második 50 100 3 4 6 7 12 13Első 80 80 1 4 3 7 7 11
Második 80 160 4 5 8 9 18 19Első 125 125 2 5 5 9 11 16
Második 125 250 6 7 12 13 26 27Első 200 200 3 7 7 11 11 16
Második 200 400 8 9 18 19 26 27Első 315 315 5 9 11 16 11 16
Második 315 630 12 13 26 27 26 27Első 500 500 7 11 11 16 11 16
Második 500 1000 18 19 26 27 26 27Első 800 800 11 16 11 16 11 16
Második 800 1600 26 27 26 27 26 27Első 1250 1250 11 16 11 16 11 16
Második 1250 2500 26 27 26 27 26 27
B
C
Tételnagyságaszerinti
kód
D
A
E
F
G
H
J
K
L
R
M
N
P
Q
Kétszeres Tervtípus Normál vizsgálatra
Minta-vételezés
Kiveendőmintaszám (db)
Kiveendőösszesminta(db)
AQL szint
1 (Kritikus hiba) 2,5 (Jelentős hiba) 6,5 (Kevésbé jelentős hiba)
60
Vizsgálat alapja
Ph.Hg.VII. Ph.Eur. MSZ szabványok
Üvegtartályok
Műanyag termékek
Elasztomér anyagok
Celofán
Tartályok, flakonok
Fóliák, tasakok
Műanyagzáróelemek
Tubusok
Ólomtubusok
Alumínium tubusok
Gyógyszeres üvegtartályok
Gyógyszeresműanyagtartályok
Üvegtartály
Műanyag-alapanyag
61
Primer csomagolóanyag
Műanyag fiolák,kupakok
Fém palackok, szelepek
Fóliák
Ph.Hg.VII.
MSZ 10136/2-85 MSZ 10136/3-74
Alumíniumfóliák
PVC alpaúfóliák
MSZ 3760-81 Ph.Eur. 3.1.11.
Tasakok
MSZ 4909-81 MSZ 10380-1989 MSZ 7766-83 Ph.Hg.VII.
62
Primercsomagolóanyag
Alumíniumtubusok
Gyógyszeresüvegek
Ampullák
Ph.Hg.VII.
MSZ 8041-77 Ph.Eur. 3.1.1.
Ph.Eur.
Vatta
Ph.Eur.01/2002:0036cikkely
Ph.Hg.VII.
MSZ 8151-86 MSZ EN 12374
63
Műanyag fiolák, kupakok
n Méretekn Szín – egységesség, jellegmintan Küllem (duzzadás, repedés, hasadás, szivacsosság)
n Szag (emlékeztethet a műanyagra, de eltérő nem lehet)
n Fiola falának folytonossága (vízzel tölteni,vákuumba helyezni)
n Záróelemek zárása (fejre állítva, 10 %)n Vízgőzáteresztő képesség (0,2 %)n Szén-dioxid áteresztő képesség (3 % NaOH,
karbonát-tartalom meghat.)n Szilárdsági próban Öregedési vizsgálat (45 ± 5 °C-on és
–5 °C-on 7 napig homokkal -fizikai)
64
Műanyag fiolák, kupakok – kémia(kifőzött műanyag darabok „leve”)n Mikrobiológiai tisztaságn Azonosság (IR)n Habzásn Savasság, lúgosságn Kivonható anyagok (szárazra párolás)n Nehézfémekn Cinkn Klorid, szulfát, ammónian Redukáló és oxidáló anyagokn Ultraibolya fény abszorpciójan Szerves ónvegyületekn Izzítási maradék
65
Fém palackok (gyanta-bevonat), szelepek
n Méretekn Megmunkálási hiban Festékhiban A bevonatok stabilitásan Belső bevonat pórusmentessége
n Duffekt, HgCl2, CuSO4n Bevonatok aceton-állóságan Melegvízállóságn Lakkréteg habosodásan Belső bevonat azonosságan Nyomtatási hiba
66
Fém palackok, szelepek
n Ejtővizsgálatn Nyomásállóság
n Deformációs nyomásn Roncsolási nyomásellenállásn Tényleges roncsoló-nyomás
n Mikrobiológiai tisztaságn Működőképességn Felület és megmunkálásn Védő- és diszítőbevonatok rugalmasságan Illesztés
67
Al-fóliák
n Méretekn Össznégyzetméter tömegn Hőre hegedő- és festékréteg
négyzetméter tömegen Küllem, szag, szín, szövegn Festékréteg ledörzsölhetőségen Cellux próban Azonosságn Mikrobiológia
68
Tasakok
n Méretekn Küllem, szag, szín, szövegn Azonosságn Mikrobiológian Kiviteli minőség, idegen szennyeződésn El nem távolítható szennyeződésn Tasak falának folytonosságan Vízgőzáteresztő képességn Habzás
69
Tasakok
n Savasság, lúgosságn Kivonható anyagokn Nehézfémekn Cink, klorid, szulfát, ammónian Redukáló és oxidáló anyagokn Ultraibolya fény abszorpciójan Szerves ónvegyületekn Izzítási maradék
70
Tubusok
n Méretekn Küllem, szag, szín, szövegn Azonosságn Mikrobiológian Külső bevonat ledörzsölhetőségen Stabilitásn Belső bevonat pórusmentességen Idegen íz- és szagmentességn Belső bevonat acetonállósága
71
Tubusok
n Tapadás, rugalmasságn Sterilizálhatóságn Szín, fényességn Nyomtatásn Fotocellajel pozíció, vonalkód
olvashatóságan Lyukmentességn Hajlékonyságn Mechanikai szennyeződésn Zárókupak szivárgásmentessége
72
Tubusok
n Palást zárásvizsgálatan Zárókupak működőképességen Gumírozás vizsgálat
n BELSŐ LAKKRÉTEG FOLYTONOSSÁGA
73
Üvegek, ampullák
n Méretek (Üveg fenékferdesége)n Küllem, szag, szín, szövegn Azonosságn Mikrobiológian Törőpont törésn Hőlökésállóságn üvegfelület vízben kioldódó
alkálitartalman Szilánkosságn Menetszámn Felszakadó buborékok
74
Üvegek, ampullák
n felület hidrolitikai ellenálló-képességn Porított üveg hidrolitikai ellenálló-
képességen Fényáteresztő képességn A HIDROLITIKAI OSZTÁLY
BESOROLÁSÁNAK ALAPJA AZALKÁLI-LEADÁSn AMIT SAVFOGYASZTÁS ALAPJÁN
SZÁMÍTANAK ...
75
Üvegek tulajdonságain Üvegnek tekintünk tudományos értelemben
minden amorf, fizikailag homogén testet,amely olvadt állapotból túlhűtés következtébena belső súrlódás folytonos növekedése közbenment át a szilárd halmazállapotba.
n Gyakorlati szempontból azonban üvegnek azta mesterséges terméket nevezzük, mely izzóállapotra hevítve savak, bázisok vagy sókegyesüléséből keletkezik, túlhűtéssel átlátszóvagy áttetsző szilárd, amorf testté merevedik,és amelynek kémiai vagy fizikai tulajdonságaia gyakorlat által megszabott határok közöttmozognak.
76
Üvegek tulajdonságai 2
n Fémes és nemfémes oxidok
n Fluoridokat is tartalmazhat
n Vízben oldhatatlanok, de az alkáliák, azólomoxid, a bórsav és a foszforsav isérzékeny külső hatásokra
77
Üvegek tulajdonságai 3q A vegyi ellenállás, a tartósság alapján az
üvegeket öt csoportba osztjuk, aszerint, hogy avíz az üveg felületéről négyzet-deciméterenkénthárom órai forralás után hány milligramm nátront(NaOH-t) old ki. E csoportok, a hidrolitikaiosztályok, a következők:I. osztály Vízálló üvegek 0,050 mg-ig
II. osztály Ellenálló üvegek 0,150 mg-igIII. osztály Félkemény üvegek 0,400 mg-igIV. osztály Lágyüvegek 1,600 mg-igV. osztály Hibás összetételû üvegek, több mint1,600 mg
78
Üveg-csomagolóanyagok
n I. H.O. DINÁTRIUM-OXIDBAN KIFEJEZETTALKÁLI LEADÁSA (KB. < 30 MIKROGRAM/ 1GRAMM ÜVEGDARÁRA):n INJECTIOK
n II.-III. H.O. (30-200 MIKROGRAMM)n GYÓGYSZERES OLDATOK
n IV. (300-600 MIKROGRAMM)n GYÓGYSZERES PORÜVEGEK
79
Szivacskorong
n Méret, térfogattömeg
n Kivitel, szín, szag
n Eltávolítható mechanikaiszennyeződés
n Mikrobiológiai tisztaság
80
Vatta
q Cellulózpróbaq Mikroszkopikus képq Oldódás, oldhatatlanságq Fluoreszcenciaq Csomótartalomq Süllyedési idő, víztartó képességq Éterben, vízben oldódó anyagokq Kivonható színező anyagokq Felületaktív anyagokq Szárítási veszteség, szulfáthamuq Ca, szulfát, klorid, redukáló anyagok
81
Esettanulmányok
n Fejre állított vizsgálatok (kupakos,dugós, szemcsepp, infúzió)
n PVC-PVDC (MIRALGIN TABL) PVC/PVDC-ALU ZÁRÓDÁSA –METILÉNKÉKES VIZSGÁLATHÉZAGOSSÁGRA
n Mikrobiológian Fénystabilitásn Nedvesség ki-be effektusokn Méretek?n Jellegminta
82
Esettanulmányok - CELOFÁNn KALMOPYRIN TABLETTA CSOMAGOLÁSA SZTRIP
FORMÁBAN.n ELŐNYE, HOGY A BOMLÁSKÉPPEN
FELSZABADULÓ ECETSAV KISZELLŐZIK
n TÉGELYBE TÖLTÖTT KENŐCSÖK FEDÉSECELLOFÁNNAL , HOGYNE ÉRINTKEZZÉK KÖZVETLENÜL A KUPAKKAL(RÉGEBBEN BAKELIT KUPAKOK)
83
Esettanulmányokn A HIGANY SÓKAT (HIGANY AMIDO KLORID)
TARTALMAZÓ KENŐCSÖKET NEM LEHET ALUMINIUMTUBUSBA TENNI, MERT MEGTÁMADJÁK AZT ÉSSZÉTPORLIKn TUBUS BELSŐ LAKKOZÁSA
n EGYES FESTÉKANYAGOK (EZ A LÁTVÁNYOSABB) DEGYÓGYSZERANYAGOK IS ADSZORBEÁLÓDNAK AMŰANYAG CSOMAGOLÓANYAG FELÜLETÉNn A MEGKÖTŐDÖTT MENNYISÉGGEL VÁLTOZIK A
TERMÉK HATÓ-/VAGY SEGÉDANYAGTARTALMAn SZTRIP (HAJLÉKONY) – COLD BLISZTER (MEREVEBB,
SAJTOLÁSOS) – ABSZOLÚT PÁRABIZTOS, NEM ENGEDIÁT, ÉS MÉG FÉNYVÉDELMET IS BIZTOSÍT (PL. ANTAGELTABLETTA)
84
Mikrobiológiai stabilitás
q SZEMIPERMEÁBILIS MŰANYAGOKMIKROORGANIZMUSOKRA NÉZVE IS ÁTJÁRHATÓK
q MŰANYAG CSOMAGOLÓANYAGOKBA (PE/PP) AMIKRORGANIZMUS "BEÉPÜLHET", EZÉRT AMIKROBIOLÓGIAI TARTÓSÍTÓSZER ALKALMAZÁSAPL. SZEMÉSZETI KÉSZÍTMÉNYEKBEN RÉSZBEN AZASZEPTIKUS (DE NEM ABSZOLUT STERIL)KÖRÜLMÉNYEK KÖZT KÉSZÜLŐ TERMÉKESETLEGES CSÍRA SZENNYEZETTSÉGÉTHIVATOTT STABILIZÁLNI, DE UGYANEZ IGAZ LEHETA CSOMAGOLÓANYAG ESETLEGESCSIRASZENNYEZETTSÉGÉNEK KIVÉDÉSÉRE.
85
Fény instabilitásq SÖTÉT (BARNA) ÜVEG: - MIXTURA PECTORALIS
FONO, REDERGAM CSEPPEKq ALU-CSOMAGOLÁSq FILMBEVONAT - FÉNYVÉDELEM CÉLJÁBÓL-
FÉNYÉRZÉKENY HATÓANYAGOT TARTALMAZÓTABLETTÁKRA (ATENOMEL)
n ISONICID FÉNYÉRZÉKENY, EZÉRT FEHÉRFEDETT SZÍNŰ PP/PE FIOLÁBACSOMGAGOLJUK
86
87W I L - Z O N E T A N Á C S A D Ó I R O D A