GYÓGYSZEREINK A GYÓGYSZEREK BIZTONSÁGA RAJTUNK MÚLIK! · 2020. 9. 23. · most megszüntetni és egy olyan újságot kívánunk ismét az útjára bocsátani, amely gyógyszerészekhez,

G

YÓGY

SZERE

INK

6

9. ÉVF

OLYAM

1. SZ

ÁM –

2020

. SZEP

TEMBE

R GYÓGYSZEREINK AZ ORSZÁGOS GYÓGYSZERÉSZETI ÉS ÉLELMEZÉS-EGÉSZSÉGÜGYI INTÉZET KIADVÁNYA

WWW.OGYEI.GOV.HU

69. évfolyam 1. szám – 2020. SZEPTEMBER

13. OLDALAktualitások a gyógyszer-engedélyezés témaköréből

54. OLDALA gyógyszertárak nyitvatartása − tapasztalatok a Covid-19-járvány idején

40. OLDALGyógyszeres terápia Covid-19 betegség esetén: sikerek, kudarcok, tanulságok

Az OGYÉI mellékhatás-bejelentéssel kapcsolatos elérhetőségei:

www. ogyei.gov.hu (Mellékhatások bejelentése menüpont)

1372 Budapest, Pf. 450

e-mail: [email protected]

fax: +36 1 886 9472

A honlapon bővebb tájékoztatást talál!

•KÖSZÖNJÜK, HOGY GONDOT FORDÍT A MELLÉKHATÁSOK

BEJELENTÉSÉRE!

A GYÓGYSZEREK BIZTONSÁGA RAJTUNK MÚLIK!A MELLÉKHATÁSOK BEJELENTÉSÉVEL MINDENKI TEHET A GYÓGYSZEREK BIZTONSÁGOSABB HASZNÁLATÁÉRT!

jelentse az Országos Gyógyszerészeti és élelmezés-egészségügyi Intézetnek(WWW.OGYEI.GOV.HU/MELLÉKHATÁSOK BEJELENTÉSE MENÜPONT)

Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet

www.ogyei.gov.hu • E-mail: [email protected] Fax:+36 1 886 9472 • Levelezési cím: 1372 Budapest, Pf. 450.

MIT kell bejelenteni?

mely nem található meg a be-tegtájékoztatóban,

olyan tüneteket okoz, amik na-gyon zavarják a beteg minden-napi tevékenységeit,

súlyos (pl. a beteg kórházba ke-rült, maradandó egészségkároso-dást szenvedett, születési rend-ellenesség alakult ki a gyógyszer használata során stb.)

fekete háromszöggel jelölt (foko-zott felügyelet alatt álló) gyógy-szer használata során jelentkezik

HOGYAN lehet a mellékhatásokat bejelenteni?A mellékhatásokat az OGYÉI-nek (Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet) jelentheti:

Minden mellékhatás bejelenthető, azonban különösen hasznos, ha olyan mellékhatást jelent be,

a honlapon található online felületen

letölthető bejelentőlapon

e-mailben, faxon

levélben

Mellékhatás - a gyógyszerek biztonsága rajtunk múlik.indd 1 2020. 08. 12. 13:40:59Gyógyszereink borító 2020-1.indd 1 2020. 09. 01. 8:45:35

3


Impresszum

GYÓGYSZEREINK a magyarországi gyógyszerügyi hatóság folyóirataorvosoknak, gyógyszerészeknek69. évfolyam 1. szám – 2020. szeptember

Kiadó: Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi IntézetCím: 1051 Budapest, Zrínyi utca 3.Megjelenik: negyedévente

FőszerkesztőDR. SZENTIVÁNYI MÁTYÁS

Felelős szerkesztőDEÁK JÓZSEF GÁBOR

FőmunkatársDR. SZŰCS ATTILA

Főszerkesztői tanácsadókPROF. DR. BORVENDÉG JÁNOSDR. EGGENHOFER JUDITDR. KŐSZEGINÉ DR. SZALAI HILDA PROF. DR. PAÁL TAMÁSTAMÁSNÉ DR. NÉMETH ÁGNES

E lapszámunk szerzői:CSAKURDÁNÉ DR. HARMATHY ZSUZSANNA DR. DARCSI ANDRÁS DR. EL KOULALI ZAKARIÁSDR. GARA ANNAMÁRIA DR. HAJDÚ ÁGNES ZITA DR. HORVÁTH TIBOR DR. KURILLA BENCEDR. LAKATOS BOTOND DR. LÁGNER RICHÁRDLOHNER SZILVIA ÁGNES PROF. DR. LUDWIG ENDRENAGYNÉ DR. KOVÁCS TEODÓRA DR. PALLÓS JÚLIA DR. PARAPATICS TAMÁSPÁLFFYNÉ DR. POÓR RITADR. PROSZENIKOV ANITASIMON PÉTER TAMÁS DR. SOLYMÁR ESZTERDR. SZÉKELY GÁBOR VARGA ANITA

Szerkesztőség: OGYÉI KKF

Szerkesztőségi titkár: Vajdáné dr. Gerinczy Veronika Korrektor: Budainé Nagy KatalinLayoutterv: Körömi CsengeTördelés: Horváth Tamás

Telefon: +36 1 886 9300 / 289-es mellékFax: +36 1 886 9460Levelezési cím: 1372 Pf. 450.E-mail: [email protected] munkák: D-PLUS Nyomda (D-PLUS Kft.)ISSN 2498-9274

TARTALOMJEGYZÉKFőszerkesztői gondolatok 2

COVID-19 AKTUALITÁSOKA Covid-19 potenciális farmakoterápiája 3

GYÓGYSZER JÁRVÁNY IDEJÉNGyógyszerellátási tapasztalatok a Covid-19-járvány idején 9

AKTUALITÁSOK A GYÓGYSZER-ENGEDÉLYEZÉS TÉMAKÖRÉBŐLGyógyszer-engedélyezés járvány idején 13

COVID-19 BETEGSÉG KEZELÉSÉRE IRÁNYULÓ INTERVENCIÓS KLINI-KAI VIZSGÁLATOK MAGYARORSZÁGON ÉS EURÓPÁBANKlinikai vizsgálatok Covid-19-indikációban 19

COVID-19-JÁRVÁNY LABORATÓRIUMI PERSPEKTÍVÁBÓLAz OGYÉI Gyógyszerkémiai és Technológiai Laboratórium járvánnyal összefüggő tevékenységei 24

ELŐNY-KOCKÁZAT ARÁNY AZ ENGEDÉLYEZETT ÉS ENGEDÉLYEN TÚLI INDIKÁCIÓKBANTájékoztatás a koronavírus-járvány kapcsán 35

A HOSPITALIZÁLT BETEGEK GYÓGYSZERES TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEIGyógyszeres terápia Covid-19 betegség esetén: sikerek, kudarcok, tanulságok 40

A HATÓSÁGI SZABÁLYOZÁS FONTOSSÁGA A VILÁGJÁRVÁNY IDEJÉNGyógyszerek nagykereskedelmi tevékenység körében végzett kivitelének hatósági korlátozása a Covid-19-járvány idején 48

AMIKOR AZ ÚJ KORONAVÍRUS ELLENI KÜZDELEM FRONTVONALA AZ INTENZÍV OSZTÁLYOK ÉS A GYÓGYSZERTÁRAK OFFICINÁJAA gyógyszertárak nyitvatartása − tapasztalatok a Covid-19-járvány idején 54

EGY VILÁGJÁRVÁNY TÁPLÁLKOZÁSI VONATKOZÁSAI HAZÁNKBANTáplálkozási ajánlás Covid-19-betegek részére 58

MEGFELELŐSÉGÉRTÉKELÉSI ELJÁRÁSOK A COVID-19 ALATTA derogáció intézménye az orvostechnikai eszközök szabályozásában 67

4

Nagy örömömre szolgál, hogy az Országos Gyógyszerésze-ti és Élelmezés-egészségügyi Intézet (OGYÉI) megújuló lapszámát a kezében tarthatja. Nagyon régen nem jelent már meg ez a közel 70 éves múltra visszatekintő lap, és bí-zom benne, hogy Önnek is hiányérzete volt. Ezt szeretnénk most megszüntetni és egy olyan újságot kívánunk ismét az útjára bocsátani, amely gyógyszerészekhez, orvosokhoz, gyógyszeripari dolgozókhoz, államigazgatási döntésho-zókhoz és mindenkihez szól, aki érdeklődik a gyógyszerek világában. Újrainduló lapunk azt a nem kis célt tűzte ki maga elé, hogy beavassa a Kedves Olvasót az OGYÉI vi-lágába, megmagyarázza döntéseink hátterét, bepillantást engedjen a klinikai vizsgálatoktól a gyógyszerészi mód-szertanon át a mellékhatások világáig, az új gyógyszerektől a kivont gyógyszerekig. Tervezünk kongresszusi naptárat, hogy a Tisztelt Olvasó jobban eligazodhasson a nagyszá-mú rendezvény között, jelentkezünk majd kül- és belföldi lapszemlével, ahol reményeink szerint a legújabb eredmé-nyeket találhatja meg, de lapunkból nem maradhatnak ki az olyan határterületek sem, mint az étrend-kiegészítők vagy az orvostechnika világa.Az újrainduló lap a megújuló OGYÉI negyedévenként meg-jelenő lapja. Az OGYÉI-ban 2018−19-ben zajlott le a vezető-váltás, melynek során módosult fókusszal módosult stratégiát dolgoztunk ki. Célunk a hagyományosan precíz, tudományo-san megalapozott szakmai munka mellett az ügyfeleink mi-nél jobb kiszolgálása. Ennek egyik eleme ez a lap is, amelyben reményeink szerint sok érdekes, nélkülözhetetlen információ

mellett egy kommunikációs csatornát is kap a Kedves Olva-só. Szeretnénk, ha az itt olvasott tartalom arra indítaná Önt, hogy felvegye a kapcsolatot az OGYÉI-vel, hogy még jobban ki tudjuk szolgálni az Önök igényeit.Első számunk miről is szólhatna másról, mint napjaink fő problémájáról, a Covid-19-járványról és annak kezeléséről? Tematikus számunkban az OGYÉI munkatársai és neves külsős szerzők is érdekes cikkekkel jelentkeznek a járvány gyógyszereket, orvostechnikai eszközöket, klinikai vizsgá-latokat, étrendet érintő területeiről, és friss irodalmi ada-tok segítségével mutatják be a fertőzés kezelési lehetőségeit. Mindezeken felül kakukktojásként friss híreket olvashatnak az orvostechnikai eszközökkel kapcsolatos EU-rendeletről, melynek aktualitását az adja, hogy épp az elmúlt hetekben, a Covid-járvány miatt tolták el annak életbelépését egy évvel, 2021. május 26-ra. Nagyon remélem, hogy Ön, Tisztelt Olvasó megelégedettség-gel teszi majd le ezt a lapszámot, és abból kellő információt tud majd saját magának beszerezni. Azon vagyunk, hogy a má-sodik és további lapszámok is a régi idők magas színvonalán tájékoztassák Önt, és kérem, hogy segítsen a szerkesztőknek azzal, hogy elmondja véleményét a lapról, hogy miben elégíti ki az Ön igényeit és mit várna még. Ezért kérem, hogy írja meg véleményét a [email protected] címre. Ugyanígy, ha kérdése van, kérjük, azt is tegye fel ezen a címen, és ígérjük, válaszolni fogunk rá.

Jó olvasást kívánok!

Főszerkesztői gondolatok

Tisztelt Olvasó!

DR. SZENTIVÁNYI Mátyás főigazgató, OGYÉI

COVID-19 aktualitások

5

1. HÁTTÉR

A SARS-CoV-2 a betacoronavirus nemzetségébe tartozó egyszálú RNS-vírus, csakúgy, mint a 2002-ben felbukkant SARS-CoV és a 2013-ban megjelent közel-keleti légzőszervi szindrómát okozó koronavírus (MERS). Érdekesség, hogy a 2002-ben megjelent SARS 2004-ben eltűnt, míg a magas letalitású MERS, ami soha nem okozott nagyobb epidémiát, kisebb esetszámmal napjainkban is jelen van (8).A SARS-CoV-2 megjelenése és a tömegesen fellépő súlyos betegek kezelési igénye váratlanul érte az egészségügyi ellá-tórendszereket. A számos megjelenő kihívás mellett szem-besülni kellett azzal a ténnyel is, hogy nem áll rendelkezésre gyógyszer, melynek hatékonyságát megfelelő evidenciaszintű klinikai vizsgálat támasztaná alá. Ugyanakkor a betegágy mellett dolgozó orvosok cselekvé-si kényszer alatt állnak, és esetismertetések, esetsorozatok és kontrollált obszervációs vizsgálatok eredményeire támasz-kodva − egyértelmű támogató ajánlás és széles körű eviden-cia hiánya ellenére is – helyi útmutatók alapján alkalmaznak antivirális hatású, illetve immunmoduláns gyógyszereket a szupportív terápia mellett. Ezt a hozzáállást a gyógyszer-hatóságok is elfogadják, és jól meghatározott keretek között megengedik a SARS-CoV-2 okozta súlyos infekciók kezelését.

Jelenleg világszerte több mint 1300 klinikai vizsgálat indult experimentális, illetve már egyéb betegségekre törzskönyvvel rendelkező gyógyszerekkel. Remélhető, hogy a jelenlegi ma-gas esetszám lehetővé teszi ezek gyors lezárását és néhány hó-napon belül közelebb jutunk a most rendelkezésre álló gyógy-szerek valós értékének megismeréséhez (2, 9, 10, 13).

2. A COVID-19 KEZELÉSÉNEK STRATÉGIÁJA

A Covid-19 klinikai megjelenéséről, lefolyásáról ismereteink egyre bővülnek. A WHO esetdefiníciója szerint megkülön-böztetjük az enyhe/tünetmentes, középsúlyos, súlyos és kri-tikus állapotokat. A kórformák elkülönítése azért is fontos, mert a terápiás megközelítést ennek alapján racionális felépí-teni (7, 24, 28, 35).

X Az eddigi klinikai tapasztalat szerint a betegek többsé-génél (80%) az infekció tünetmentesen vagy mérsékelt tünetekkel zajlik le. A betegek oxigenizációja rendben. Ez az állapot az esetleg szükségessé váló tüneti terápián kívül egyéb kezelést nem igényel.

X Az általában hospitalizációt igénylő középsúlyos, sú-lyos esetek aránya 15% körül van, pneumoniával jár. A betegek addicionális oxigént igényelnek, a klinikai képet a légzési elégtelenség vezeti. A tüdő érintettsége

A Covid-19 potenciális farmakoterápiája


PROF. DR. BORVENDÉG JánosfőtanácsadóOGYÉI

Jelen írás szerzői Prof. Dr. Borvendég János felkérésére

PROF. DR. LUDWIG Endre és DR. LAKATOS Botond

Az új típusú koronavírus (Covid-19) 2019 decemberében váratlanul jelent meg Kínában. Egyér-

telmű, hogy a súlyos esetek sikeres kezeléséhez szükség van antivirális terápiára és a hiper-

inflammációs szindróma kontrollálását biztosító immunmoduláns terápiára. Világszerte, nap-

jainkig több mint 1300 klinikai vizsgálat került bejegyzésre a jelenleg már más indikációban

törzskönyvezett, illetve a nem javasolt, de megengedett gyógyszerek értékének tisztázására.


6

jellemzően diffúz, mindkét tüdőfélre kiterjedő, több-nyire subpleurális lokalizációjú intersticiális pneumo-nia, típusosan tejüveghomállyal, illetve előrehaladott forma esetén konszolidációval. Ebben az esetben, bár erős bizonyítékok egyelőre nem állnak rendelkezésre, a nemzetközi és hazai gyakorlatban is antivirális terápia adása indokolható, illetve szelektált esetekben a jelátvi-tel gátlásával megakadályozható a kritikus állapotba való átfordulás és a kedvezőtlen kimenetel.

X Az esetek mintegy 5%-át adják a kritikus állapotú betegek. Ezekben az esetekben légzési/keringési megingás alakul ki, mely akut légúti distressz tünetegyüttessel (ARDS), többszervi elégtelenséggel társulva, gyakran szív- és vese-károsodással, illetve a véralvadási rendszer kóros aktivá-lódásával járva a beteg gépi lélegeztetését, intenzív terápi-ás szupportációját követeli meg. Ezekben az elkeseredett helyzetekben változatos experimentális terápiás alternatí-vákat alkalmaznak a nemzetközi gyakorlatban, mely a jel-átvitelgátlás számos lehetősége mellett a konvaleszcens plazmaterápiát és az intravénás immunglobulin-terápiát is magában foglalja.

A fenti kórfolyamat dinamikájának háttere nem pontosan tisztázott. A súlyos lefolyásra hajlamosító ismert rizikóténye-zők mellett (a 65 évnél magasabb életkor, obezitás, krónikus cardiovascularis megbetegedés, diabetes mellitus, krónikus tüdőbetegség, hemato-onkológiai betegségek), jelenlegi ada-tok szerint minden bizonnyal genetikai meghatározottságok is szerepet játszanak a progresszív kórformákban (30, 34, 35).

3. ANTIVIRÁLIS HATÁSÚ GYÓGYSZEREK

Remdesivir (RDV)Egyike az ígéretesnek gondolt antivirális hatású szereknek, melyet eredetileg az ebola ellen fejlesztettek ki. Adenozin-analóg, mely a vírus RNS-láncába épül be és annak korai

terminálódását eredményezi. Az in vitro sejtvonalon vég-zett vizsgálatok szerint a remdesivir olyan koncentráció-ban hatékony a Covid-19 szaporodásgátlásában, amely te-rápiásan is elérhető. A Covid-19 kapcsán az első támogató közlemény egy 61 súlyos állapotú beteget bemutató eset-sorozat volt a betegek 68%-ánál észlelt klinikai javulással. Azt követően publikálták az első prospektív, randomizált, placebokontrollált vizsgálatot, melyet a lassú betegtobor-zás (javuló járványügyi helyzet) miatt le kellett állítani. A vizsgálatban a remdesivircsoportban csökkent a javulá-sig eltelt idő és az invazív lélegeztetés időtartama, de egyik változás sem volt szignifikáns a placebokarhoz képest. Az eddigi legnagyobb esetszámú, placebokontrollált, ran-domizált kutatásban a remdesivirkarban szignifikánsan rövidebb gyógyulási idő és kedvezőbb túlélési trend iga-zolódott. Mind a három vizsgálatban a 200 mg első napi telítő dózis után napi 100 mg parenterális gyógyszer alkal-mazása történt meg (1, 12, 24, 33).

Lopinavir/ritonavir (LPV/r)A lopinavir a HIV ellen kifejlesztett proteázinhibitor, ami-nek az eliminációs felezési idejét metabolizmusának gátlá-sán keresztül a ritonavir megnyújtja. Alkalmazták a SARS, majd a MERS kezelésében is, de hatékonyságáról reális kép nem alakult ki. Egy összesen 199 beteg bevonásával végzett vizsgálatban (LPV/r vs. standard ellátás), medián, a tünetek kezdetét követő 13 nappal kezdett terápia nem mutatkozott jóté-konynak. Umifenovirral végzett összehasonlító vizsgálat-ban (mindkét kar interferon-α-2b együttes adagolásával) hosszabb volt a virális clearance-ig eltelt idő (9,5 nap vs. 11,5 nap). A vizsgálatokban alkalmazott LPV/r dózis napi 2×400/100 mg volt. Gasztrointesztinális mellékhatásai (hasmenés, hányás, puffadás) miatt nehezen tolerálható gyógyszer (6, 17, 40).

1. táblázat. A Covid-19 farmakoterápiájára vonatkozó általános megállapítások

Napjainkig a koronavírusok ellen ható sikeres, klinikai fázisba jutó, célzott gyógyszerfejlesztés nem történt, melynek oka többek között lehet a SARS-epidémia rövid élettartama, illetve a MERS-infekciók korlátozott száma

A jelenleg alkalmazott antivirális hatású gyógyszerek eredetileg más vírusinfekciók kezelésére kerültek kifejlesztésre (HIV, influenza, ebola stb.) vagy in vitro általános, széles spektrumú antivirális hatással rendelkeznek

A hiperinflammációs szindróma kezelésében használható jelátvitelgátló készítményeket krónikus gyulladásos megbetegedések / au-toimmun folyamatok tartós kezelésére fejlesztették ki és alkalmazták

A Covid-19-járvány eddigi megközelítőleg féléves időtartama alatt elindított klinikai vizsgálatok természetszerűleg eddig nem adhattak definitív következtetések levonására alkalmas eredményeket

Mindez azzal jár, hogy még e sorok írásának idejében sem létezik olyan nemzetközi szintű módszertani útmutató, amely egyértelmű pozitív ajánlást fogalmazna meg használatukkal kapcsolatban

Ugyanakkor ebből nem következik az, hogy e gyógyszerek között nem lehet hatásos, csupán az, hogy az eddigi vizsgálatok a hatékony-ságot nem bizonyították, illetve az eredmény metodikai okok miatt megkérdőjelezhető


7

Chloroquin, hydroxychloroquin (CQ, HCQ)A chloroquin régóta alkalmazott antimaláriás szer, melynek ismert aspecifikus antivirális hatása, jó in vitro hatékonyságot mutat a SARS-CoV-2 ellen is. A chloroquin blokkolja az en-doszomális pH megemelkedését, ami a vírus/sejt fúziójához szükséges. Az infekció kezelésében teoretikusan előnyös lehet krónikus immunológiai, illetve reumatológiai kórképekben ki-használt immunmoduláns hatása is. Két korai, kis esetszámú kínai vizsgálat sugallta hatékony-ságát, majd egy francia kombinációs vizsgálat (hydroxy-chloroquin+azithromycin) igazolta a kombináció előnyét rövidebb víruseliminációs ideje miatt. Ezen vizsgálatok mód-szertanát többen illették kritikával. Egy kínai randomizációs vizsgálat nem igazolta a hydroxychloroquin-karba kerülők jobb klinikai kimenetelét vagy rövidebb víruseliminációs idejét, de több nem kívánatos eseményt jelentettek. Súlyos betegek körében alkalmazott randomizációs dóziskeresési vizsgálatban a nagyobb hydroxychloroquin-dózisoknál ész-

lelt magasabb halálozás miatt a vizsgálatot idő előtt terminál-ták. A nemrégiben publikált brit, nagy esetszámú (n=96 032) regiszteranalízis a CQ/HCQ (makroliddel kombinálva vagy anélkül) jótékony klinikai hatását nem tudta megerősíteni, és mindemellett kamrai ritmuszavar gyakoribb megjelenését és következményesen magasabb arányú kórházban bekövet-kezett elhalálozást dokumentáltak. Ismeretes, hogy a vegyü-let a korrigált QT-idő megnyújtásával (melyet a makrolidok is okozhatnak) vezethet ingerületvezetési zavarhoz, mely koc-kázat megfelelően protokollizált EKG végzésével és monitori-zálással minimalizálható (4, 11, 19, 23, 25, 29).

Favipiravir (FPV)Egy széles spektrumú RNS-dependens polimerázgátló gyógyszer, mely Japánban influenzára van törzskönyvezve. Az eddig elérhető vizsgálatok biztatónak tűnnek, elsősorban a korai fázisban alkalmazva. A különszámban önálló közle-mény foglalkozik a favipiravirral, utalunk rá (5).


8

4. IMMUNMODULÁNS TERÁPIÁK

Amennyiben a kórkép az antivirális terápia mellett vagy annak hiányában progrediál és a kontrollálatlan immunválasz hiper-inflammációs szindrómát eredményez, a kimenetel igen kedve-zőtlen. Ebbe a folyamatba avatkozhat be a Covid-19 terápiájának másik ága, az immunmodulációs kezelés. A vírus az alveolaris epithelsejtekhez kötődik, ezáltal aktiválja a természetes és szerzett immunválaszt, proinflammatorikus citokinek, köztük az interle-ukin-6 (IL-6) termelődését okozva. Az IL-6 fő aktivátora az IL-1 és a TNF-α, a többi aktivátor mellett, mint a Toll-like receptorok, prosztaglandinok. Figyelembe véve az IL-6 központi szerepét a hiperinflammációs szindróma kiváltásában és fenntartásában, kézenfekvő volt a már más célra kifejlesztett IL-6 monoklonális antitest gátlók (tocilizumab, sarilumab, siltuximab) és IL-1-gátló (anakinra) alkalmazása Covid-19-ben. Mindemellett egyéb im-munmoduláns vegyületek (tirozin-kináz-gátló, kortikoszteroid stb.) alkalmazása is felmerült (15, 20, 24).

TocilizumabA tocilizumab humanizált rekombináns monoklonális IL-6-gát-ló, mely specifikusan kötődik a solubilis, illetve membránhoz kö-tött IL-6-receptorokhoz. A gyógyszer törzskönyvvel rendelkezik rheumatoid arthritis, óriássejtes arteritis és citokinvihar szindró-ma kezelésére. Régóta alkalmazott gyógyszer rheumatoid arthri-tisben, juvenilis idiopathiás arthritisben. Az elmúlt hónapokban több esettanulmány- és sorozat, illetve egy metaanalízis számol be a tocilizumab eredményes alkalma-zásáról Covid-19-hez társuló citokinvihar szindróma és tüdőká-rosodás esetén. Az eddig sikeresnek mondható terápiának hazai gyakorlata is megkezdődött. A számos, jelenleg is zajló prospek-tív, randomizált vizsgálat eredményeit még nem közölték (16, 18, 36, 39).

Egyéb terápiás alternatívák (15, 21, 24, 37, 38)A tirozin-kináz-gátlók közül a ruxolitinib, a baricitinib és az ib-rutinib gyógyszerekkel kapcsolatosan is több kutatás zajlik, első-sorban súlyos betegek esetén a citokinvihar csillapítására. A kortikoszteroidok szisztémás használatát az ajánlások kizáró-lag kritikus állapotú betegeknél kialakult ARDS esetére pozici-onálják.Az interferonok (IF beta 1b, illetve IF alfa 2b) alkalmazását több közlemény is vizsgálja, leginkább kombinációban. Ed-digi vizsgálatok alapján egyértelmű ajánlást nem lehet meg-fogalmazni.Számos közlemény az intravénás immunglobulin eredmé-nyességét igazolja elsősorban esetleírások kapcsán. Lényegé-ben a diszregulált immunválasz aspecifikus konszolidációjára lehet alkalmas. Randomizált vizsgálat nem áll rendelkezésre.

A konvaleszcens plazma terápia nagy médiahangsúlyt kapó te-rápiás megközelítés, melynek háttere a betegségből gyógyult személyekben képződött specifikus ellenanyag passzív immuni-záció jelleggel való adagolása fertőzött betegek számára. Az első, leginkább kritikus állapotú betegekről szóló nem kontrollált vizsgálatok jól tolerálható, eredményes terápiás modalitásnak mutatták be. Számos nyitott kérdés van alkalmazásával kapcso-latosan, többek között a terápia optimális időzítése sem világos. Randomizált vizsgálat ebben a modalitásban sem áll rendelke-zésre (3, 27).

5. A KEZELÉSSEL KAPCSOLATOS ÁLTALÁNOS MEGFONTOLÁSOK

X A Covid-19 egy olyan légúti kiindulású, emberről emberre cseppfertőzéssel terjedő betegség, melynek gyakorlatilag minden szervet, szervrendszert érintő szisztémás megjelené-se ismert. A direkt vírusellenes és immunrendszert modulá-ló terápián kívül sok egyéb aspektusa van a betegek komplex ellátásának. Az egzakt szupportív terápia, a szorosan ellenőr-zött oxigénszubsztitúció mellett a véralvadásgátlás megfelelő menedzselése mind a kimenetelt javítja.

X Alapvető jelentőségűnek tűnik az antivirális terápia mielőbbi kezdése, amit azonban jelenleg nehézzé tesz a gyógyszerek hatásának és mellékhatásának hiányos is-merete. A vizsgálatok egyelőre nem adnak kellő evidenciát, inhomogén betegpopuláción történtek és a betegség meg-jelenésének általában későbbi stádiumaiban alkalmazták. Részben a kóros immunszabályozás, részben pedig a vírus direkt hatásaként, illetve az immunmodulációs terápia ha-tásaként összességében magasabb a szekunder bakteriális infekciók aránya.

X Különösen a kritikus állapotú, tartós lélegeztetést igénylő betegek lehetnek fogékonyabbak nozokomiális, akár multi-rezisztens bakteriális infekciókra. A szekunder bakteriális, esetleg gombainfekcióknak korai diagnózisa és adekvát kezelése legalább ugyanolyan fontos, mint a Covid-19 po-tenciálisan „oki” terápiája. Megfelelő klinikai kép és labo-ratóriumi markerek/radiológiai eltérések alapján felmerülő szekunder infekció esetén a korai empirikus antibiotikum/antifungális terápiának helye van, természetesen az antimik-robiális stewardship szempontjait és a gyógyszer-interakció-kat figyelembe véve.

X Összességében a Covid-19 ellátását ideális esetben multidisz-ciplináris csapatnak kellene menedzselnie, mely infektoló-gus mellett pulmonológust, kardiológust, intenzíves orvost, mikrobiológust, jelátvitelgátlásban jártas szakembert és szá-mos egyéb társszakma képviselői mellett a gyógyszerészt, illetve a gyógytornászt is magában foglalja (7, 14, 24, 31).


9

6. JOGI ÉS ETIKAI MEGJEGYZÉSEK

Aktuálisan a Covid-19 kezelésére randomizált, kontrollált vizsgálattal igazolt hatékonyságú, törzskönyvezett gyógy-szer nem áll rendelkezésre. A fent bemutatott antivirális és immunmodulációs gyógyszerekkel végzett vizsgálatok egyelőre magabiztos evidencián alapuló ajánlás megfogal-mazására nem elegendőek. Aktuálisan az alkalmazásuk indikáción túli (off-label) gyógyszeralkalmazás körébe tar-toznak. Mindezek miatt fontos a megfelelő betegtájékoztatás és javasolt a gyógyszerek klinikai vizsgálatok keretén belül való alkalmazása. A 67/2020 (III. 26.) Korm. rendelet 3. § (3) bekezdése értel-mében, az indikáción túli gyógyszeralkalmazásról utólagos bejelentést kell tenni az OGYÉI részére, legkésőbb a veszély-helyzet megszűnésétől számított 90 napon belül (22).

7. ÖSSZEFOGLALÁS

A Covid-19 váratlanul érte az emberiséget, és a korábbi koro-navírus-járványok is csak kevés támpontot adtak a hatékony gyógyszeres terápiához. Egyértelmű, hogy a súlyos esetek si-keres kezeléséhez szükség van antivirális terápiára és a hipe-rinflammációs szindróma kontrollálását biztosító immun-moduláns terápiára. Világszerte, napjainkig több mint 1300 klinikai vizsgálat került bejegyzésre a jelenleg már más indi-kációban törzskönyvezett, illetve a nem javasolt, de megen-gedett gyógyszerek értékének tisztázására. Jelenleg az antivi-rális hatású készítmények közül a remdesivir és a favipiravir tűnik használhatónak. A hydroxychloroquin szerepe, mint elsőként választandó gyógyszer, mellékhatásprofilja miatt bizonytalanná vált. Az immunmoduláns stratégiák közül elsősorban az IL-6-gátlók, különösen a tocilizumab kerültek a klinikai kutatások középpontjába, míg számos egyéb al-ternatív szer vizsgálata is folyamatban van. Remélhető, hogy a megindított klinikai vizsgálatok eredményei hamarosan pontosabb képet adnak klinikai értékükről és optimális al-kalmazási módjáról. ■Irodalom

1. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for

the Treatment of Covid-19 - Preliminary Report. N Engl J

Med. 2020;10.1056/NEJMoa2007764. doi:10.1056/NEJ-

Moa2007764 [Epub ahead of print, 2020 May 22].

2. Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH et al. Infectious Di-

seases Society of America Guidelines on the Treatment

and Management of Patients with Covid-19. Clin Infect Dis.

2020 Apr 27. pii: ciaa478. doi: 10.1093/cid/ciaa478. [Epub

ahead of print]

3. Bloch EM, Shoham S, Casadevall A, et al. Deployment

of convalescent plasma for the prevention and treat-

ment of Covid-19. J Clin Invest. 2020;130(6):2757–2765.

doi:10.1172/JCI138745

4. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS et al. Effect of High vs

Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Ther-

apy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory

Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Ran-

domized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020;3:e208857.

[Epub ahead of print]

5. Cai Q, Yang M, Liu D et al., Experimental Treatment with

Favipiravir for Covid-19: An Open-Label Control Stu-

dy. Engineering (Beijing), 2020 March 18. doi: 10.1016/j.

eng.2020.03.007. [Epub ahead of print]

6. Cao B et al: A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospi-

talized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020;382:1787-

99.

7. Cao, X. Covid-19: Immunopathology and its implications for

therapy. Nat Rev Immunol. 2020; 20, 269–270. https://doi.

org/10.1038/s41577-020-0308-3

8. Cevik M, Bamford CGG, Ho A. Covid-19 pandemic-a focu-

sed review for clinicians. Clin Microbiol Infect. 2020 Apr. 25

https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.04.023

9. Covid TRIALS: Global Coronavirus Covid-19 Clinical Trial

Tracker : www.covid-trials.org

10. Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus

disease 2019 (Covid-19). Drug Discov Ther. 2020; 14: 58-

60.

11. Gautret P, Lagier JC, Parola P et al. Hydroxychloroquine

and azithromycin as a treatment of Covid-19: results of an

open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob

Agents. 2020 Mar 20:105949.

12. Grein J, Ohmagari N, Shin D et al. Compassionate Use of

Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J

Med. 2020 Apr 10. doi: 10.1056/NEJMoa2007016. [Epub

ahead of print]

13. Harrison C. Coronavirus puts drug repurposing on the fast

track. Nature Biotechnology 2020; 38: 379-391

14. Huttner BD, Catho G, Pano-Pardo JR, et al. Covid-19: don't

neglect antimicrobial stewardship principles! Clin Microbiol

Infect. 2020

15. Jin Y, Yang H, Ji W. Virology, Epidemiology, Pathogenesis,

and Control of Covid-19. Viruses. 2020 Mar 27;12(4). pii:

E372. doi: 10.3390/v12040372.

16. Lakatos B, Gopcsa L, Gondos E, et al. Anti-cytokine therapy

in novel coronavirus disease (Covid-19) – the first admi-

nistration of tocilizumab in Hungary at a department of

infectology. [Citokinellenes terápia az új típusú koronavírus

okozta megbetegedés (Covid–19) kezelésében – tocili-


10

zumab elsőként való alkalmazása egy hazai infektológiai

osztályon]. Orv Hetil. 2020. [in press, Hungarian]

17. Li Y, Xie Z, Lin W, et al. An exploratory randomized, control-

led study on the efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or

arbidol treating adult patients hospitalized with mild/mode-

rate Covid-19 (ELACOI). medRxiv. 2020

18. Luo P, Liu Y, Qiu L et al. Tocilizumab treatment in Covid-19:

A single center experience. J Med Virol. 2020 Apr 6. doi:

10.1002/jmv.25801. [Epub ahead of print]

19. Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hydroxy-

chloroquine or chloroquine with or without a macrolide for

treatment of Covid-19: a multinational registry analysis

[published online ahead of print, 2020 May 22]. Lancet.

2020;S0140-6736(20)31180-6.

20. Mehta P, McAuley DF, Brown M et al. Covid-19: consider cy-

tokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet.

2020; 395: 1033-1034.

21. NIH. Covid-19 Treatment Guidelines. Available from: https://

www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/

22. OGYÉI:https://www.ogyei.gov.hu/tajekoztato_a_kulo-

nos_meltanylast_erdemlo_betegellatasi_erdekhez_kot-

heto_gyogyszeralkalmazasokkal_kapcsolatban_covid_19_

jarvany_ideje_alatt___20200327/

23. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of

Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With

In-Hospital Mortality in Patients With Covid-19 in New York

State [published online ahead of print, 2020 May 11]. JAMA.

2020;e208630. doi:10.1001/jama.2020.8630

24. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski T et al. Phar-

macologic Treatments for Coronavirus Disease 2019

(Covid-19): A Review. JAMA. 2020 Apr 13. doi: 10.1001/

jama.2020.6019. [Epub ahead of print]

25. Savarino A, Boelaert JR, Cassone A et al. Effects of chlo-

roquine on viral infections: an old drug against today's

diseases? Lancet Infect Dis. 2003; 3: 722-727.

26. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative ther-

apeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir,

ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Com-

muns. 2020;11(1):222.

27. Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Criticaly-

ly Ill Patients With Covid-19 With Convalescent Plasma

[published online ahead of print, 2020 Mar 27]. JAMA.

2020;323(16):1582–1589

28. Siddiqi HK, Mehra MR. Covid-19 illness in native and immu-

nosuppressed states: A clinical-therapeutic staging propo-

sal. J Heart Lung Transplant. 2020; 39(5): 405-407.

29. Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients

with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019:

open label, randomised controlled trial. BMJ. 2020; 369:

m1849.

30. The Covid-19 Host Genetics Initiative, a global initiative to

elucidate the role of host genetic factors in susceptibility

and severity of the SARS-CoV-2 virus pandemic. Eur J Hum

Genet. 2020;28, 715–718 https://doi.org/10.1038/s41431-

020-0636-6

31. The University of Liverpool Covid-19 interaction checker.

https://www.covid19-druginteractions.org/. [A Liverpooli

Egyetem Covid-19 kapcsán használatos gyógyszerek in-

terakcióit bemutató honlap] Accessed: 30 May 2020

32. Váradi A, Ferenczi T, Falus A. The coronavirus-induced Co-

vid-19 pandemic. A koronavírus okozta Covid–19-pandémia.

[Korábbi tapasztalatok és tudományos evidenciák 2020.

március végén]. Orv Hetil. 2020; 161: 644-651. [Hungarian]

33. Wang Y, Zhang D, Du G. Remdesivir in adults with severe

Covid-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled,

multicentre trial. Lancet. 2020; 395, 1569-78 doi: 10.1016/

S0140-6736(20)31022-9

34. WHO. Report of the WHO-China Joint Mission on Corona-

virus Disease 2019 (Covid-19). 2020

35. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Les-

sons From the Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) Outbre-

ak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the

Chinese Center for Disease Control and Prevention [publish-

ed online ahead of print, 2020 Feb 24]. JAMA. 2020;10.1001/

jama.2020.2648. doi:10.1001/jama.2020.2648

36. Xu X, Han M, Li T et al. Effective treatment of severe Co-

vid-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci U S A.

2020 Apr 29. pii: 202005615. doi: 10.1073/pnas.2005615117.

[Epub ahead of print]

37. Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of

the `Cytokine Storm' in Covid-19. J Infect. 2020; 80(6): 607-

613.

38. Yuen KS, Ye ZW, Fung SY, Chan CP, Jin DY. SARS-CoV-2

and Covid-19: The most important research questions. Cell

Biosci. 2020; 10:40 https://doi.org/10.1186/s13578-020-

00404-4

39. Zhang C, Wu Z, Li JW et al. The cytokine release syndrome

(CRS) of severe Covid-19 and Interleukin-6 receptor (IL-6R)

antagonist Tocilizumab may be the key to reduce the mor-

tality. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 29:105954. doi:

10.1016/j.ijantimicag. 2020.105954. Epub ahead of print.

40. Zhu Z, Lu Z, Xu T, et al. Arbidol monotherapy is superior

to lopinavir/ritonavir in treating Covid-19 [published on-

line ahead of print, 2020 Apr 10]. J Infect. 2020;S0163-

4453(20)30188-2. doi:10.1016/j.jinf.2020.03.060

Gyógyszer járvány idején

11

A gyógyszerellátás biztosítása érdekében végzett összehan-golt munka, és ennek kapcsán a felmerülő gyógyszerhiányok kezelése minden időben sarkalatos kérdés, de a koronaví-rus-pandémia okozta veszélyhelyzetben még inkább fókuszba került. Mit tesz az OGYÉI általában, s ehhez képest mennyi-ben tért el a tevékenysége e területen a Covid-pandémia alatt? Az OGYÉI-nek hivatalosan bejelentett gyógyszerhiányok száma kb. 1500, ami első látásra riasztónak tűnik, de ha tü-zetesebben megnézzük az adattáblát, láthatjuk, hogy sokszor csak egy hatáserősségre, egy kiszerelésre vonatkozóan jelen-tett hiányt a forgalomba hozatali engedély jogosultja, a hiány-bejelentés hátterében üzleti döntés áll, vagy ugyanaz a ható-anyag más helyettesítő készítménye rendelkezésre áll, sőt az is előfordul, hogy olyan törzskönyvezett termék hiányát jelenti be a MAH, amely ténylegesen Magyarországon még nem ke-rült forgalomba, így valójában nem érzékeli a lakosság a hi-ányt, mert még nem is találkozott a készítménnyel.

Látható, hogy a hiányok 90%-a hazai forrásból megoldható, s csupán 10% az, ahol a beszerzés külföldről, egyedi import vagy kontingens útján történik. Ehhez az állapothoz képest – ami egy általános nyugalmi helyzetet jellemez (mert szerencsére a hiányhelyzet a nyugal-mi állapotba került vissza 2020 júniusára) – milyen eltérése-ket tapasztaltunk a pandémia csúcsán, április végén, május elején?1. Fokozott figyelem irányult a Covid-terápiában ígéretes

hatóanyagokra. Többletkészletezésben gondolkodtunk minden olyan hatóanyag esetében (pl. hydroxichloroquin, amoxicillin, azythromycin, intravénás antibiotikumok, tocilizumab stb.) annak érdekében, hogy a felszabadított, illetve újonnan létesített kórházi ágyakhoz, beszerzett eszközökhöz, lélegeztetőgépekhez hasonlóan a „békeidő-ben” szükséges mennyiségen túl gyógyszer is rendelke-zésre álljon a betegellátáshoz.

Gyógyszerellátási tapasztalatok a Covid-19-járvány idején


PÁLFFYNÉ DR. POÓR RitafőosztályvezetőGyógyszerhatósági Ügyek Főosztály – OGYÉI

CSAKURDÁNÉ DR. HARMATHY ZsuzsannaosztályvezetőMódszertani és Egyedi Igénylések Osztály – OGYÉI

Hazánk biztonságos és kiszámítható gyógyszerellátása érdekében az Országos Gyógyszeré-szeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet szerteágazó feladatkört lát el. Az Intézetnek tényleges gyógyszerbeszerzésre nincs módja, azonban koordináló, engedélyező, információs, adatgyűjtési és a gyógyszerpiaci szereplők közötti kapcsolatteremtő szerepe jelentős. Az OGYÉI munkatár-sainak ebben a helyzetben kell a mindennapok során biztosítani a magyar betegek gyógyszerel-látását. Jelen tanulmány arra a helyzetre kíván reflektálni, amelyet a Covid-19 járvány váltott ki a napi gyógyszerellátásban, illetve a mindennapi intézeti feladatellátás során ebben a különle-ges helyzetben szerzett tapasztalatokat szeretné az olvasókkal megosztani.


12

2. Hasonlóképpen célunk volt az intenzív terápiához szük-séges gyógyszerkészítmények (pl. adrenalin, propofol, fentanyl, morphin, altatók) esetében is többletmennyiség biztosítása.

3. A lakossági felvásárlás olyan gyógyszerekből is hiányt generált, amelyek ellátásában nem szoktak fennakadások lenni (pl. paracetamol, cloroquin)

4. A globális járványhelyzet miatt a hiány minden ország-ban ugyanazon készítményeknél jelentkezett, így a kül-földről történő beszerzések megnehezültek.

5. A 4. pontban leírtakat súlyosbította a távol-keleti orszá-gokból érkező hatóanyagimport leállása, mely globális szinten érintette Európát, de az egyes tagállamok közötti határlezárások, exporttilalmak is ide sorolhatók.

Az 1. és 2. pontba tartozó készítmények potenciális hiány-ként történő kezelését segítette az élet- és vagyonbiztonságot veszélyeztető tömeges megbetegedést okozó humánjárvány megelőzése, illetve következményeinek elhárítása, a magyar állampolgárok egészségének és életének megóvása érdeké-ben elrendelt veszélyhelyzet során történő gyógyszerellá-tással kapcsolatos intézkedésekről szóló 67/2020. (III. 26.) Korm. rendelet 2. §-ának rendelkezése, melynek értelmében az OGYÉI a gyógyszerhiányt vagy annak kockázatát bár-mely, a jogszabályban foglalt feladatainak ellátásával össze-függésben tudomására jutó információk alapján, a forgalom-bahozatali engedély jogosultjának bejelentése nélkül is meg-állapíthatja.E jogszabályi felhatalmazás alapján rugalmasabban élhet-tünk a gyógyszerhiány-kezelés minden eszközével, pl. adat-gyűjtések, hiánymegállapítások, közreműködés az intézmé-nyek közötti gyógyszerelosztásban, kontingensengedélyek kiadása stb.A kontingensengedélyeket normál esetben maximum féléves időtartamra, az előző évek fogyási adatainak figyelembevéte-lével meghatározott mennyiségre adjuk ki, annak figyelem-

bevételével, hogy a magyar gyógyszerpiacon jelen lévő kom-petitorok (ha vannak) milyen mértékben képesek átvállalni a kieső hiánykészítmény forgalmát.A pandémia idején az előző évek fogyási adatai alapján számolt szokásos mennyiségekhez képest a legtöbb esetben nagyobb mennyiségre kellett kiadnunk a kontingensengedélyeket, egy-részt a járvány berobbanására készülve készletezési okokból, másrészt a nagykereskedők külföldről történő beszerzési ne-hézségei miatt. A határlezárások és korlátozások következté-ben ugyanis a nagykereskedők sokszor csak töredékét tudták beszerezni a kontingensengedélyben meghatározott mennyi-ségnek. Célunk volt továbbá, hogy ebben a helyzetben a gyógy-szerellátás minél több szereplős legyen, így – egy-egy kivételtől eltekintve – mindenkinek, kiadtuk az engedélyt, aki ebben az időszakban külföldi forrással rendelkezett és beszerzésre vállalkozott, ezzel kockáztatva azt is, hogy esetleg nem sikerül eladnia a behozott készletet, mert nem lesz olyan mértékű a jár-ványhelyzet, hogy szükség lesz a külföldi termékre.A kiadott kontingensengedélyek listája a honlapunkon meg-található az alábbi linken: https://ogyei.gov.hu/egyeb_nyil-vantartasok_listakSzeretnénk hangsúlyozni azonban, hogy a táblázat tájékozta-tó jellegű, a kiadott kontingensengedély nem jelenti azt, hogy a behozatalra engedélyezett – meghatározott mennyiségű (a táblázatban a mennyiség is szerepel) – külföldi készítmény valóban beérkezett az országba. Minden időben igaz, a Covid-helyzettől függetlenül is, hogy

A bejelentett termékhiányok okai 2020. június 7-én a következő meg-oszlást mutatják, láthatóan vezetnek a piaci megfontolások 61%-kal:

Gyártási gond 397 27%

Hatóanyag- vagy egyéb alapanyag-ellátási probléma 50 3%

Megnövekedett igény 39 3%

Szállítási vagy raktározási gondok 52 3%

Piaci megfontolások 909 61%

Adminisztratív okok 45 3%

ÖSSZESEN 1492

A bejelentett termékhiányok okai

■ 1. Gyártási gond ■ 2. Hatóanyag- vagy egyéb alapanyag- ellátási probléma ■ 3. Megnövekedett igény

■ 4. Szállítási vagy raktározási gondok ■ 5. Piaci megfontolások ■ 6. Adminisztratív okok


13

a tényleges beérkezésekkel kapcsolatban forduljanak az enge-délybirtokos nagykereskedőhöz, illetve az OGYÉI gyógyszer-ellátással foglalkozó kollégáihoz a [email protected], illetve a [email protected] e-mail-címen. Az OGYÉI szoros kapcsolatban van a nagykereskedőkkel, akik folyamatosan jelentik a kontingensengedély alapján be-szerzett készletek alakulását.Szeretnénk kérni a közforgalomban dolgozó gyógyszerész kollégák együttműködését is e területen, hiánygyógyszerek esetében figyeljék a kontingenslistát az OGYÉI honlapján, keressék a kontingensengedéllyel rendelkező nagykereskedőt, éljenek a kontingenstermék adta helyettesítési lehetőséggel. Az adományok korát éljük a Covid-19-ben is. A forgalomba hozatali engedély jogosultak saját termékeikkel igyekeznek megfelelő ellátást biztosítani, egymást érik az adományké-relmek részükről, melyeket ugyancsak az OGYÉI hivatott elbírálni. Mindeddig 13 adományengedélyt adtunk ki Co-vid-19-ben történő off-label alkalmazásra, lopinavir-ritona-vir, hidroxiklorokin-szulfát, tocilizumab, favipiravir, ruxo-litinib, kanakinumab tartalmú készítményekre. A megfelelő elosztásban közreműködtek a forgalombahozatali engedély jogosultak, akik gyakran nagykereskedővel kötött külön szerződést is igénybevettek a szakszerű tárolás és logisztika, valamint nem utolsósorban a hétvégi rendelkezésre állás ér-dekében. A megfelelő gyógyszerminőségre fokozott hangsúly került, sokszor harmadik országból származó készítmények is szere-

pelnek az adományozni kívánt gyógyszerek között, mely eset-ben a minőségbiztosítás a hazaitól sokban eltérő szabályozást jelent. Az elmúlt időszakban a minőség-ellenőrzést laborató-riumunk sokszor hétvégébe nyúló, soron kívül végzett méré-sekkel támogatta. Folyamatos kapcsolatot tartottunk fenn a Nemzeti Népegész-ségügyi Központtal (NNK), az Állami Egészségügyi Alapke-zelővel (ÁEEK), a Külgazdasági és Külügyminisztériummal (KKM), valamint az Emberi Erőforrások Minisztériumával (Emmi). Érthetően fokozottan összehangolt működést felté-teleztek azok a gyógyszerbeszerzések, amelyek külgazdasági kapcsolatokra épülnek, a szállítmányozást és tárolást vala-melyik nagykereskedő vagy kórház vállalja, a felhasználás minőségi kontrollt kíván, az engedélyeztetés pedig gyógy-szerhatósági feladat. A kiváló együttműködést bizonyította az elmúlt időszakban, hogy sokszor még késő este is levelezés, telefonálás történt az ügyben, hogy másnap megfelelően célba érhessen egy-egy szállítmány. A határon való átjutás is problémás ilyenkor, hiszen a határ-zárak miatt hosszú kamionsorok álltak. A NAV szerencsére nagyon együttműködő volt, valamennyi átkelőhelyen biz-tosította a soron kívüli átkelést az esetenként hűtést igénylő gyógyszerszállítmányok számára, amiért külön köszönet ille-ti őket a szakszerűségért. Amikor gyógyszerellátásról beszélünk, felmerülhet nemcsak a javallaton belül történő – egyedi import, gyógyszerkontin-gens − engedélyezés, hanem az ún. indikáción túli gyógysze-ralkalmazás engedélyezése is. Általánosságban elmondható, hogy ilyenkor is hiánypótló kezelést él meg a gyógyító ellátás, mert egy olyan területen kerül bevetésre az adott gyógyszer, amely területen evidenciaszintű tapasztalattal még nem ren-delkezünk. Vagy azért, mert az alacsony betegszám miatt nem végeztek klinikai vizsgálatot, nem áll, mivel nem állhat rendelkezésre elegendő adat, bizonyíték, vagy azért, mert új, ismeretlen betegséggel állunk szemben, jelen esetben a Co-vid-19-fertőzéssel.Irodalomkutató csoportot hozott létre az OGYÉI, mely nap-rakész információkkal igyekezett segíteni a gyógyításban részt vevőket. A Magyarországon Covid-19-ben újként meg-jelenő terápiákat feltérképezte, hogy elbírálhassa az OGYÉI az egyes hatóanyagokat, segítve ezzel az off-label gyógysze-ralkalmazást az új jogszabályi környezetben. 2020. 03. 27-én ugyanis új jogszabály lépett hatályba, nevezetesen Az élet- és vagyonbiztonságot veszélyeztető tömeges megbetegedést okozó humánjárvány megelőzése, illetve következményeinek elhárítása, a magyar állampolgárok egészségének és életének megóvása érdekében elrendelt veszélyhelyzet során teendő intézkedésekről szóló 67/2020. (III. 26.) Kormányrendelet. In-tézetünk az új jogszabályi környezetre való tekintettel a fenti

A hiány pótlására javasolt lehetőségek megoszlása pedig a következő:

Az OGYÉI által helyettesíthetőnek nyil-vánított gyógyszer elérhető (helyettesít-hetőségi lista)

145 10%

Azonos hatóanyag más gyógyszerfor-mában elérhető 7 0,4%

Azonos hatóanyag, azonos gyógyszer-formában elérhető 20 1%

Egyedi import 59 4%

Kontingens 86 6%

Közforgalmú gyógyszertárban nem, de állami ellátás keretein belül az oltóhe-lyeken elérhető

8 0,6%

Ugyanabban vagy hasonló indikációban más gyógyszer elérhető 748 50%

Ugyanaz a gyógyszer más gyógyszer-formában elérhető 157 11%

Ugyanaz a gyógyszer más hatáserős-ségben elérhető 115 8%

Ugyanaz a gyógyszer más kiszerelés-ben elérhető 147 10%

ÖSSZESEN 1492


14

jogintézményekkel kapcsolatosan részletes tájékoztatót tett közzé honlapunkon: https://ogyei.gov.hu/tajekoztato_a_ku-lonos_meltanylast_erdemlo_betegellatasi_erdekhez_kot-heto_gyogyszeralkalmazasokkal_kapcsolatban_covid_19_jarvany_ideje_alatt___20200327A kezelőorvosokat is érintő lényeges eljárásrendi válto-zás, hogy a Kormányrendelet 3. § (3) bekezdése értelmében, a könnyített eljárási rendbe sorolt hatóanyagok off-label al-kalmazása esetén az indikáción túli gyógyszeralkalmazásról utólagos bejelentést kell tenni az OGYÉI részére, legkésőbb a veszélyhelyzet megszűnésétől számított 90 napon belül, és ez a bejelentés az egészségügyi szolgáltató által a szolgál-tatónál érintett valamennyi eset feltüntetésével együttesen is megtehető. Intézetünk kiadott egy a későbbi kezelőorvosi jelentésben megkívánt tartalomra vonatkozó útmutatást is. Ebben hangsúlyoztuk, hogy a betegekre vonatkozó értékelő jelentéseket a kezelés eredményéről, a beteg kezelés közben tapasztalt állapotáról szükséges röviden ismertetni a vissza-jelzések során, azaz a korábban megszokott kiértékelő jelen-téseket várjuk, hiszen ezek juttatnak információhoz minden

felhasználásban érintett szakembert. Az off-label gyógyszer-alkalmazás egyik hozadéka éppen ezen jelentések, a tudomá-nyos tapasztalatok összegzése, gyűjtése, kiértékelése.Hangsúlyoztuk azt is, hogy amennyiben egy gyógyszer vagy ható-anyag nem szerepel a könnyített eljárásrendbe vont hatóanyagok listáján, annak Covid-19 megbetegedésekkel kapcsolatos indiká-ción túli alkalmazására engedélyt kellett kérni, melyet az OGYÉI a Kormányrendelet 4. §-a értelmében soron kívül bírált el.A fentiek alapján láthatjuk, hogy milyen szerteágazó az a fel-adat, melyet az OGYÉI a megfelelő gyógyszerellátás érdeké-ben végez. Miközben tényleges gyógyszerbeszerzésre nincs módja, koordináló, engedélyező, információs, adatgyűjtési és a gyógyszerpiaci szereplők között kapcsolatteremtő sze-repe jelentős. Számos tapasztalathoz juttatott minket az el-múlt időszak, kifejezetten hasznosnak ítéljük a gyógyszer-hiány megállapításának hatósági lehetőségét, mert gyakran más, amit megél az ellátórendszer és más, amit a forgalom-bahozatali engedély jogosultja, hatóságunk pedig az egyen-súlyt könnyebben megteremti, ha maga is proaktív lehet a kérdésben. ■

Magyarország biztonságos gyógyszerellátásáért!

Aktualitások a gyógyszer-engedélyezés témaköréből

15

TÖRZSKÖNYVEZÉS „DIÓHÉJBAN”…

Meggyőződésem szerint a gyógyszer-engedélyezés akkor mű-ködik jól, ha nem szerepel a hírekben. A hatóság csendben, halkan, precízen teszi a dolgát, és az állampolgárok csak any-nyit vesznek észre, hogy a gyógyító-megelőző tevékenységhez szükséges gyógyszerek időben, megbízható minőségben elér-hetővé válnak, amennyiben szükség van rájuk. Ahhoz, hogy ez létrejöjjön, számos, sőt egyre több speciális végzettséggel rendelkező szakember összehangolt munkájára van szükség. Mit takar ugyanis a törzskönyvezés (magunk között így ne-vezzük még ma is, noha jogszabályban már a forgalomba ho-zatali engedélyezés szerepel)? Ha az egyetemi tankönyvi definíciót vesszük, akkor a gyógyszer-jelöltet a minőség, hatásosság, biztonságosság hármas követelmé-nyének teljesülése esetén az arra illetékes hatóság államigazgatási határozattal gyógyszernek nyilvánítja. Ezek a száraz tények. Erre mondta e sorok írója úgy 15 évvel ezelőtt, hogy „nekem ez rettene-tesen száraz téma”. Nos, próbáljuk egy kissé kibontani.

Tehát az első és mindennek az alapja, minden körülmények kö-zött a minőség, azaz a gyógyszerminőség. Ha tágan értelmezzük ezt a témát, akkor a teljes gyártási folyamat ide tartozik, a ható-anyag szintézisétől és szerkezetbizonyításától kezdve a formulá-ció kifejlesztésén és gyártásán át a megfelelő minőség-ellenőrzési, tehát analitikai vizsgálati lépésekig. A legapróbb részletekig végig kell ellenőrizni a gyártóhelyekkel kapcsolatos információkat (mindezt azok után, hogy az csak természetes, hogy a gyártó-helyi helyszíni ellenőrzések, inspekciók dokumentált módon sikeresen, hiba nélkül lezajlottak), a hatóanyag és a késztermék (azaz maga a későbbi gyógyszer) paramétereit. Itt nagy szerep jut a vegyészeknek, gyógyszerészeknek, inspektoroknak, tech-nológusoknak, de időnként a laborban dolgozóknak is. Kevésbé látványos tevékenység, melyről a külvilág ritkán értesül, azonban az elhivatott szakemberek pontosan tudják, hogy akkor végez-nek tökéletes munkát, ha abból egyszerűen csak annyi látszik a gyógyszert szedők számára, hogy a gyógyszer rendelkezésre áll és kiváltja az elvárt hozzá fűzött hatást. Eljutottunk tehát odáig, hogy van egy minőségileg megfelelő gyógyszerjelöltünk.

Gyógyszer-engedélyezés járvány idején


DR. GARA AnnamáriafőosztályvezetőGyógyszer-engedélyezési Főosztály – OGYÉI

A gyógyszer-engedélyezés békeidőben is meglehetősen összetett feladat, melyen mint szilárd alapon nyugszik a hazai gyógyszerkincs. Ez az alap járványok idején sem repedhet meg, biztos hátországot kell nyújtania, támogatnia kell a frontvonalban dolgozók munkáját. Cikkem elején röviden összefoglalom, hogy milyen sokrétű szakértelmet kívánó tevékenységet jelent ez. Kité-rek arra, hogy milyen hatással van a pandémia e rendszer mindennapi működésére, a felmerülő problémákban milyen hatósági együttműködések, kivételes eljárásrendek jöttek létre. Ezt köve-tően a továbbiakban kizárólag törzskönyvezési szempontból kifejtem, hogy milyen lehetséges utakkal tudja a hatóság segíteni a járvány elleni küzdelmet a meglévő gyógyszerek újrapozicio-nálásától az új gyógyszerek engedélyezési módjáig.


16

■ Fix kombináció 2% ■ Generikus 71% ■ Hibrid 5% ■ Informed consent 2% ■ Önálló teljes 13%

■ Tradicionális növényi 1% ■ WEU 2%

1. ábra. A Magyarországon 2019-ben forgalombahozatali engedélyt kapott allopátiás gyógyszerek jogalap szerinti megoszlása

A következő lépcsőfokon jön a hatásosság és biztonságosság ér-tékelése. Az csak természetes ismét, hogy a dokumentációban már az eredményesen lefutott és szakszerűen elvégzett prekli-nikai adatok és klinikai vizsgálatok szerepelnek, a klasszikusnak számító klinikai és gyógyszerbiztonsági – farmakovigilanciai – értékelés mellett ezen fázisnál gondolnunk kell a statisztika, ma-tematika szerepére is. Pontosan tudjuk, hogy a hazai gyógyszer-palettán 70−75%-ban generikus készítmények vannak (1. ábra), amelyeknél a bioegyenértékűség bizonyításán áll vagy bukik minden. Természetesen szükség van érthető és kezelhető hosz-szúságú (no ez, valljuk meg, sokszor kihívás), szakembereknek és felhasználóknak szóló (hiszen nem csak betegekről beszélünk) útmutatásokra, amelyekkel hatásosan, nem ijesztgetve, de még-is minden fontos figyelmeztetéssel ellátva segítjük a biztonságos alkalmazást. Mivel a gyógyszerkincs 85−90%-a nemzetközi fo-lyamatból származik (2. ábra), egyre kívánatosabb, hogy az alkal-mazási előírásokat és betegtájékoztatókat végleges formába öntő szakembereink fordításban, szakfordításban is jeleskedjenek. „Dióhéjban” ez tehát a törzskönyvezés folyamata. Békeidőben ez évi 450−500 új gyógyszer engedélyezését jelenti, továbbá úgy 20 000 módosítást, hiszen a törzskönyvezés a gyógyszer életét végig-kísérő gondozást is magában foglalja. Fenti folyamatoknak tehát – függetlenül a környezeti beha-tásoktól – gördülékenyen kell működniük, hiszen egy leállás alapvetően rengetné meg a gyógyító-megelőző ellátás műkö-dését. Igen, környezeti behatásoktól függetlenül, azaz járvá-nyok idején is!

VESZÉLYBEN AZ UTÁNPÓTLÁS VAGY MÉGSEM?

Az első fenyegető veszély akkor jelentkezett az európai gyógy-szerhatóságoknál, amikor Kínában kitört a járvány. Ennek csak az egyik vonzata volt az, hogy vajon mikor kerül át más országokba a fertőzés, de először nem erről szóltak a gyógy-szerhatóságok közötti levelezések. Tudni kell ugyanis, hogy a világ – és különösen Európa – gyógyszeralapanyag-beszál-lítóinak jelentős hányadát a kínai alap- és hatóanyaggyár-tók képviselik. Elindult tehát egy közös gondolkodás abba az irányba, hogy mi lesz, ha ezek a források hosszasan kiesnek, akár csak átmenetileg is, de elapadnak, mekkora mértékben vezethet ez hiányhoz. Nagy megnyugvás, hogy viszonylag rövid, egy-két hónapos leállás volt csak, így hazánkba ez a fo-lyamat nem gyűrűzött be. Személyes véleményem azonban az, hogy ez nagyon komoly intő jelnek tekinthető, amelynek semmiképpen nem szabad feledésbe merülnie.

RUGALMASSÁG AZ ENGEDÉLYEZÉSBEN: LEHETSÉGES?

A következő lépcsőfokon az engedélyezési folyamatokat a lehető legnagyobb mértékben át kellett alakítani oly mó-don, hogy rugalmasan, de mégis biztonságosan támogassák a gyógyszerellátást ebben a rendkívüli helyzetben is. Emlé-kezzünk az előzőekre, hazánkban évi 450−500 új engedély

■ Nemzeti 13% ■ Nemzetközi 87%

2. ábra. A Magyarországon 2019-ben forgalombahozatali engedélyt kapott allopátiás gyógyszerek bontása nemzeti és nemzetközi eljárás

szempontjából


17

és 20 000 módosítás az a szilárd alap, amin a gyógyszerkincs nyugszik. Márpedig azt senki nem engedheti meg magának, hogy a szilárd alap megrepedjen, járvány idején különösen nem! Természetesen az Európai Gyógyszerügynökség – amelyet legtöbbször a centrális gyógyszerek engedélyezési folyama-ta miatt emlegetünk, azonban „módszertani központként” is működik – állt élére elsőként a folyamatnak, bevonva a kér-désbe különböző szakértői csoportjait, melyekben tagállami szinten Magyarországnak is számos delegáltja van. Az Eu-rópai Gyógyszerügynökség (European Medicines Agency – EMA), az Európai Gyógyszerhatóságok Hálózata (Heads of Medicines Agencies – HMA) és annak Koordinációs Cso-portja (Co-ordination group for Mutual recognition and Decentralised procedures – CMDh), valamint az Európai Bizottság (European Comission – EC) közös munkájának eredményeként megszületett és azóta is folyamatosan frissül

az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel kapcsolatos szabályozási eljárásokról szóló kérdés-válasz dokumentum (1), amely kellő részletességgel ad iránymutatást a gyógyszerható-sági folyamatok járvány idején történő átalakítására, egyben biztosítja, hogy egész Európában egységes rendező elv szerint történjenek az átmeneti jelleggel meghozott intézkedések is. Erre egyrész azért van szükség, hogy a rendszer alapjaiban minél kisebb zavart okozzunk, másrész fontos, hogy a járvány megszűnését követően a lehető leghamarabb vissza tudjunk állni a „normál” üzemmódba anélkül, hogy a közbenső idő-ben történt események adatvesztéssel, bizonytalansággal jár-nának. Ennek keretében a már folyamatban lévő eljárásoknál az eljárási határidők rugalmas kezelésével, határozott idejű módosítások lehetőségével, bizonyos esetekben gyorsított el-járásokkal, kivételes gyártóhelyi módosításokkal való új gyár-tóhely bevezetésekkel operálnak a hatóságok Európa-szerte, így Magyarországon is. Ennek eredményeként jönnek létre korlátozott érvényességű, adott esetben feltételhez kötött en-gedélyek. Külön kiemelendő az ún. kivételes változáskezelési eljárás (ECMP − Exceptional Change Management Process) kezdeményezésére való lehetőség, mely annak érdekében szü-letett, hogy új kiindulásianyag-, reagens-, hatóanyag-, közti-termék- vagy késztermékgyártó, illetve csomagoló, beszállító vagy minőség-ellenőrzést végző helyet lehessen bevezetni a módosítás előzetes benyújtása nélkül. Tesszük mindezeket a regulátoros lépéseket a különleges helyzetben folyamatos „fekete felhőként” fenyegető gyógyszerhiányok elkerülése ér-dekében. Itt érdemes még néhány szót ejteni az orvosi gázok, legfőképpen az orvosi oxigén szerepéről. A súlyos állapotú be-tegeknél szükségessé válik lélegeztetőgépek használata, erről napi szinten hallhattunk a médiában, sőt láthattunk megren-dítő képsorokat is a nyugat-európai országokból. A légzést, ke-ringést támogató gépek beszerzése mellett jelentősen megnö-vekedik az orvosi oxigének kórházi felhasználására való igény is. Ezen igény kielégítésének segítésére folyamatosan adtunk ki alakihiba-engedélyeket, eseti lejáratiidő-meghosszabbításo-kat, valamint ideiglenes gyártóhely-bevezetési engedélyeket is. Ezen a területen ily módon sikerült megakadályoznunk, hogy bárminemű hiányhelyzet álljon elő az országban.

HA NINCS KONKRÉT ELLENSZERED, PRÓBÁLKOZZ A MEGLÉVŐ GYÓGYSZERKINCCSEL! MIT TEHET A HATÓSÁG?

Ismét egy szintet feljebb lépve elérkezünk ahhoz a kérdéskör-höz, ami már közvetlenül a Covid-19-fertőzéssel kapcsolatos gyógyító tevékenységhez köthető. Jelenleg nincs se vakci-nánk, se kimondottan ezen betegség kezelésére szóló terápiás

Megszületett és folyamatosan frissül az emberi felhasználás-ra szánt gyógyszerekkel kapcsolatos szabályozási eljárásokról szóló európai kérdés-válasz dokumentum, hogy egész Európá-ban egységes rendező elv szerint történjenek az átmeneti jelleg-gel meghozott intézkedések is: ‣ az eljárási határidők rugalmas kezelése, ‣ határozott idejű módosítások lehetősége ‣ bizonyos esetekben gyorsított eljárások (új gyártóhelyek,

ideiglenes gyártóhelyek stb.)‣ kivételes változáskezelési eljárás (ECMP − Exceptional

Change Management Process)

ELTÉRÉS A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLYTŐL (ALAKI HIBA)

Az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Inté-zet engedélyezheti a gyógyszerek egyes gyártási tételének for-galomba kerülését akkor is, ha azok a betegbiztonságot nem veszélyeztető szempontból (általában alaki-formai eltérés) nem felelnek meg a forgalombahozatali engedélyben foglal-taknak.

ESETI LEJÁRATI IDŐ MEGHOSSZABBÍTÁSA:

Az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi In-tézet a gyógyszerek egyes gyártási tételeinek lejárati idejét legfeljebb egy alkalommal és legfeljebb egyéves időtartamra engedélyezheti megfelelő alátámasztó dokumentumok birto-kában.


18

indikációval rendelkező gyógyszerünk. No nemcsak nekünk nincs, másnak sem az egész világon! Mit tehetünk ilyenkor? Főleg mit tehetünk gyógyszer-engedélyezési oldalról, amely köztudottan hosszadalmas, sok előzetes vizsgálat teljesülése esetén beinduló folyamat? Az első gondolat, hogy ha nincs a betegségre még konkrét gyógyszer, akkor próbálkozz azokkal, amelyek valamely mó-don hasonló kórképekben már hatásosnak bizonyultak. (1. táblázat) Ebben a folyamatban gyakorlatilag a már meglévő gyógyszerek (molekulák, hatóanyagok) újrapozicionálásá-ról van szó. Hazánkban ezen tevékenység során merült fel a hydroxychloroquin hatóanyag kérdésköre. Ez a hatóanyag számos nyugat-európai országban már szerepel törzsköny-vezett gyógyszerben, azonban hazánkban ez évig még nem volt a gyógyszerkincs része. Megkezdődtek tehát az európai hatóságokkal az együttműködések annak érdekében, hogy a gyógyszer hazánkban is elérhetővé váljon. Meg kellett ta-lálni azokat a regulátoros lehetőségeket, amelyek segítségével a lehető legrövidebb úton megjelenhet ez a hatóanyag lehető-leg gyári gyógyszer-specialitásként is hazánkban. Első enge-dély az ír hatósággal együttműködve született meg április ele-jén, majd ezt követte a következő eljárás a holland hatósággal együttműködésben, melynek eredményeként két hydroxy-chloroquin-készítménnyel is bővült a hazai gyógyszerpa-letta. Mindkét készítmény – jelenleg – rheumatoid arthritis, discoid vagy szisztémás lupus erythematosus és photoderma-tosis kezelésére, valamint malária megelőzésére és kezelésére javallott, a Covid-19 elleni küzdelemben való hatásosság te-kintetében (csakúgy, mint minden más, a továbbiakban fel-merülő hatóanyagnál is) jelenleg folynak világszerte a klinikai vizsgálatok. Természetesen fókuszba kerültek más, korábbi járványok-ban már hatékonynak talált vírusellenes szerek is, melyeknél a hirtelen megnövekedett igény miatt megindult az országok közötti versenyfutás a fizikailag is elérhető gyógyszerkészle-tek lehívását illetően. Előtérbe kerültek természetesen a köz-vetlenül vírusra ható szerek, ezek közül is a HIV-fertőzésre al-kalmazott kombinációk, a proteázinhibitorok, a neuramidi-náz-inhibitorok, nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz gátlók. Ezen szerek jelentős hányada centrálisan engedélye-zett készítmény, így a normál indikációjukban engedélyezési oldalról mindegyik külön további aktus nélkül is alkalmaz-ható hazánkban is. A citokinvihar megfékezésére, valamint az összetetté váló gyulladásos kórkép kezelésére számtalan, a gyulladásos fo-lyamatokra és az immunrendszerre hatással bíró, szintén már engedéllyel rendelkező szer is bevetésre került (JAK-gátlók, interleukin 1 és 6, interferonok, szteroidok stb.). Ezen szerek vonatkozásában folyamatosan kísérnünk kell a gyógyszerel-

látási helyzetet és szükség szerint az engedélyezési oldalról is segíteni a folyamatos utánpótlást, mely sokszor alaki hibás engedélyek (főleg az idegen nyelvű csomagolás okán) gyors kiadását jelenti. Külön meg kell említeni a még fejlesztés alatt álló gyógysze-rek hatóanyagait is. Ezek közül a remdesivir Európai Gyógy-szerügynökség általi gyorsított engedélyezése napi szintű téma a szaklapokban is. Ismeretes, hogy az Európai Gyógy-szerügynökség pedig kifejezte azon szándékát, hogy a Co-vid-19-indikációval tervezendő gyógyszerengedélyek eseté-ben ún. rolling review eljárással próbálja segíteni a későbbi engedélyezési folyamatot már most, a fejlesztés és a klinikai vizsgálatok fázisában is (2). Teszi mindezt azért, hogy a maj-dani dossziéértékelés a lehető legrövidebb időn belül megtör-ténhessen. A rolling review eljárásban a későbbi Rapporteur és Co-Rapporteaur (azaz a két fő értékelő csapat a centrális törzskönyvezésekben) már a fejlesztési fázisban is tudomá-nyos tanácsadással és a keletkező eredmények folyamatos, a majdani dosszié szempontjából előértékeléssel segíti a folya-matot.Természetesen harmadik országban engedéllyel rendelkező hatóanyagok is felmerülnek terápiás lehetőségként. Ezekkel kapcsolatosan a korábbiakban említett Európai Gyógyszer-hatóságok Hálózata és annak Koordinációs Csoportja fel-hívta a figyelmet, hogy kiemelten fontosnak tartja az európai referenssel végzett vizsgálatokat, az Európai Unióban való forgalomba hozatali engedély megszerzéséhez ezt tovább-ra is alapvető feltételnek tartja. Addig, amíg ez a feltétel nem teljesül, importengedélyekkel lehet országonként biztosítani a szükséges ellátást. A jelenleg csak harmadik országban en-gedélyezett hatóanyagok közül a favipiravir neve hangzik el legtöbbször, amelynek előállítására hazánkban is alakult egy konzorcium, melynek célja a hatóanyag és a későbbi hazai kli-nikai vizsgálatokhoz szánt gyógyszer előállítása. Itt egy újabb fogalommal kell megismerkednünk, a köz-egészségügyi kényszerengedély fogalmával. No, azt azért ne gondoljuk, hogy ez egy merőben új gondolat lenne. A 2001-es dohai deklaráció vagy TRIPS megállapodás (3) hazai jogrendszerbe való átültetéséről van szó. Ez a meg-

ROLLING REVIEW ELJÁRÁS

gyógyszerfejlesztés során kiemelt értékelői támogatás az Eu-rópai Gyógyszerügynökség részéről, mely a született adatok folyamatos „előértékelését” jelenti annak érdekében, hogy a később centralizált forgalombahozatali engedélyezésre be-adott teljes kérelem esetén az értékelést gyorsított eljárásban lehessen végezni.


19

ATC Besorolás hatóanyag

Angiotenzin II-antagonisták irbesartan

Bőrgyógyászati készítmények, erős hatású kortikoszteroidok methylprednisolon aceponat

Egyéb citosztatikumok, proteinkináz-inhibitorok ruxolitinib

Egyéb terápiás készítmények cobicistat

Immunstimulánsok interferon alfa-2b

Immunszuppresszánsok

baricitinibsarilumabsiltuximabtocilizumab

Közvetlenül ható vírusellenes szerek, HCV-fertőzés elleni antivirális szerek ribavirin

Közvetlenül ható vírusellenes szerek, neuraminidáz-inhibitorok oseltamivir

Közvetlenül ható vírusellenes szerek, nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz-gátlók

emtricitabintenofovir

Közvetlenül ható vírusellenes szerek, nukleozidok és nukleotidok, kivéve a reverz transzkriptáz-gátlókat ribavirin

Közvetlenül ható vírusellenes szerek, proteázinhibitorok darunavirritonavir

Közvetlenül ható vírusellenes szerek, vírusellenes szerek HIV-fertő-zés kezelésére, kombinációk

cobicistat; elvitegravir; emtricitabin; tenofovir disoproxil fumaratemtricitabin; rilpivirin hydrochlorid; tenofovir disoproxil fumaratemtricitabin; rilpivirin; tenofovir alafenamidemtricitabin; tenofoviremtricitabin; tenofovir disoproxil succinat; efavirenzlopinavir; ritonavir

Parazitaellenes szerek, protozoonellenes szerek chloroquinhydroxychloroquin

Szemészeti gyulladásgátló és fertőzésellenes szerek dexamethasonlevofloxacin

Szisztémás antibakteriális szerek, harmadik generációs cefalosporinok ceftazidimceftriaxon

Szisztémás antibakteriális szerek, negyedik generációs cefalospo-rinok cefepim hydrochlorid

Szisztémás antibakteriális szerek, penicillinek kombinációi, beleért-ve a béta-laktamáz-gátlókat

amoxicillin; clavulanatpiperacillin; tazobactam

Szisztémás antibakteriális szerek, széles spektrumú penicillin amoxicillin

Szisztémás antibakteriális szerek, tetraciklinek doxycyclin

Szisztémás antibiotikumok, egyéb antibakteriális szerek linezolid

Szisztémás antibiotikumok, fluorokinolonok levofloxacin

Szisztémás antibiotikumok, glikopeptid antibiotikumok vancomycin

Szisztémás antibiotikumok, makrolidok azithromycin

Szisztémás antibiotikumok, szulfonamidok és trimethoprim kombi-nációi, beleértve a származékokat sulfamethoxazol; trimethoprim

Szisztémás gombaellenes szerek, egyéb szisztémás gombaellenes szerek

anidulafungincaspofungin

Szisztémás kortikoszteroidok, glükokortikoidok dexamethasonmethylprednisolon

Harmadik országban engedélyezett és engedélyezés alatti hatóanyagok favipiravirremdesivir

1. táblázat. A Covid-19-kezeléssel kapcsolatos hazai protokollban is megjelent hatóanyagok


20

állapodás eredetileg a fejlődő országok számára született és megengedve még szabadalmi oltalom alatt álló gyógy-szerre, hatóanyagra azonos követő hatóanyag, gyógyszer fejlesztését. Ilyen esetben a szabadalom jogosultjának egyetértése szükséges, és bizonyos „jogdíjban” is részesül, a fejlesztett készítmény reexportja pedig tilos. Fejlődő or-szágokban, pl. HIV-/AIDS-gyógyszerek miatt került meg-alkotásra ez a lehetőség. A hazai jogrendben megjelenő ezen új elem teremt lehetőséget arra, hogy a favipiravir hatóanyaga hazai fejlesztés is lehessen. Mivel a favipiravir Európában új antivirális hatóanyag, ezért az európai első törzskönyvezés centrálisan fog történni.

MIÉRT NEM LEHET GYORSABBAN VAKCINÁT KÉSZÍTENI?

Végezetül szót kell ejtenünk a vakcinafejlesztésekről is. Jelenleg világszerte folynak a kutatások megfelelő és haté-kony védelmet biztosító vakcina kifejlesztése irányában. Miért ilyen hosszú a folyamat? Miért nem lehet gyorsab-ban? Nem célom a teljes engedélyezést megelőző klinikai vizsgálatokon végigmenni, ezzel kapcsolatban csupán egy alapvető gondolatra hívnám fel a figyelmet. A védőol-tást alapvetően egészséges embereknek adják majd abból a célból, hogy egészségesek is maradjanak. Ezen egyszerű oknál fogva nem spórolhatók meg a különböző fázisok és elemzések, biztosat kell tudni arról, hogy megfelelő védettséget ad az oltóanyag, és arról is, hogy ez a védett-ség egy vagy több oltással érhető-e majd el. Noha a kli-nikai vizsgálatok a nyár folyamán már több fejlesztéssel is megkezdődnek, még a jelenlegi felgyorsított vizsgála-tokkal és engedélyekkel is reálisan jövő év elejére várha-tó az első vakcina. Ha pedig végre megszületik a hatásos

és biztonságos védelmet nyújtó oltóanyag, akkor a meg-felelő mennyiséget produkáló gyártásra is megoldást kell találni világszinten.A fenti példákkal talán sikerült szemléltetnem a gyógyszer-en-gedélyezés sokszínűségét. Végiggondoltuk, hogy az engedélye-zési folyamat mely részeiben, hányféle kiváló szakember szoros együttgondolkodására van szükség. Látható, hogy ez a közös gondolkodás európai szinten a gyógyszerhatóságok hálózatán keresztül is napi kapcsolatot és többé-kevésbé azonos kérdéseket, továbbá lehetőség szerint minél összehangoltabb lépéseket is je-lent. Az együttes gondolkodásban erő van, remélem, hogy ennek segítségével a járvány elleni küzdelemben is sikeresek leszünk, azt követően pedig megmarad hosszú távú tanulságként a közös konstruktív párbeszéd és gondolkodás, a hatásos és biztonságos gyógyszerek hozzáférhetősége érdekében. ■

Irodalom

1. A CMDh gyakorlati útmutatása az eljárások kezelésének meg-

könnyítése érdekében a Covid-19-járvány idején, 2020

https://www.ogyei.gov.hu/dynamic/

felhivas_a_kerelmezoknek_0505.pdf


cmdh_418_220_rev0_04_2020___pg_on_covid_19_crisis.pdf

2. Az EMA elindította a remdesivir értékelését Covid-19-ben „rol-

ling review” eljárás keretében, 2020

https://ogyei.gov.hu/az_ema_elinditotta_a_remdesivir_

ertekeleset_covid_19_ben_rolling_review_eljaras_

kereteben___20200501


press_release_ema_rolling_review_of_remdesivir_.pdf

3. Declaration On The TRIPS Agreement and Public Health, 2001

https://www.who.int/medicines/areas/policy/tripshealth.

pdf?ua=1

Covid-19 betegség kezelésére irányuló intervenciós klinikai vizsgálatok Magyarországon és Európában

21

Az új koronavírus 2019. decemberi megjelenésével, majd 2020. március 11-én pandémiává nyilvánításával hi-hetetlen ütemben megemelkedett a Covid-19-fertőzés kezelésére, megelőzésére irányuló gyógyszerek kutatá-sa a világban. Igazoltan hatékony gyógyszer jelen cikk megírásáig (2020. 05. 26.) sem áll rendelkezésre, viszont sürgető volt a helyzet, és a mai napig is az, hogy a bete-gek valamilyen kezeléshez jussanak. Forgalombahozatali engedéllyel rendelkező gyógyszerek esetén ilyenkor lehe-tőség az off-label kezelés, de célszerűbb, ha új indikáció-ban történő kipróbálás klinikai vizsgálati keretek között történik. Ilyenkor az engedélyezés szigorú szabályait be kell tartani, aminek elsődleges célja a betegek érdekeinek védelme. Ezt hivatott segíteni a független etikai bizott-sági jóváhagyás is a gyógyszerhatóság engedélye mellett. Ez a párhuzamos értékelés Magyarországon egy eljárás keretében valósul meg.

Nagyon fontos, hogy – ebben a sürgősségi helyzetben is – csak megfelelően alátámasztott dokumentációval rendelkező vizsgálat kaphasson engedélyt. A hatóságok egyrészt érzik azt a jogos igényt, hogy keressük a lehe-tőséget a betegek állapotának javítására, másrészt annak felelősségét is, hogy a tervezett terápia ne legyen ártal-mas, ezért a várható előnyök és kockázatok folyamatos értékelésén kell alapulnia a döntéseknek. A vizsgálatok elvégzése kontrollált körülmények között, előre felépített módszertannal, a nemzetközileg elfogadott GCP (Good Clinical Practice) betartása mellett történik, így biztosít-ható, hogy az eredmények később felhasználhatók legye-nek akár új gyógyszer fejlesztése, akár új indikáció elfo-gadása során. Beszámolónk az európai és magyarországi Covid-19 te-rápiás humán klinikai vizsgálatokat tekinti át 2020. 05. 26-ig érkezett adatok alapján.

Klinikai vizsgálatok Covid-19-indikációban


Az új koronavírus-pandémiára mind az akadémiai szektor, mind a gyógyszeripar azonnali, erőteljes fellépéssel reagált. A fejlesztések tempója felgyorsult, a humán tesztelés gyorsan megkezdődött a SARS-CoV-2 vírus legyőzése érdekében. Összefoglalónkban bemutatjuk a Co-vid-19-terápiára irányuló humán beavatkozással járó gyógyszeres vizsgálatokat Magyaror-szágon és Európában. A vizsgálatok száma Európában magas. A többségük kisebb, akadémiai szektor által kezdeményezett vizsgálat. Új, kifejezetten SARS-CoV-2-fertőzés kezelésére fejlesz-tett hatóanyagok ezen rövid idő alatt csak néhány esetben jutottak el a humán vizsgálatokig. A vizsgált gyógyszerek többsége eredetileg más betegségre vagy fertőzésre fejlesztett vagy már törzskönyvezett ún. „repurposed” szer. Intézetünket számos kisebb magyar fejlesztő is megke-reste előzetes szakmai véleményt kérve a humán vizsgálatok elindíthatóságával kapcsolatban.

DR. HAJDÚ Ágnes Zita értékelőKlinikai Kutatások Főosztály – OGYÉI


22

EURÓPAI BEAVATKOZÁSSAL JÁRÓ KLINIKAI VIZSGÁLATOK

Az Európai Unió hatóságai által használt EudraCT adatbá-zisban (2020. 05. 26-i szűrés alapján, az Egyesült Királyságot is még beleértve) 304 különböző klinikai vizsgálat szerepelt a Covid-19-fertőzés terápiájára vagy megelőzésére. Ez a szám tartalmazza a hatósági értékelés alatt álló, az engedélyezett és az elutasított (6) és visszavont (3) vizsgálatokat. A vizsgálatok többségét (249) nem kereskedelmi szponzo-rok (egyetemi kutatócentrumok, kórházak, nemzeti egész-ségügyi szervezet, nemzetközi kutatószervezet) kezdemé-nyezték. Jellemzően ezek a vizsgálatok már törzskönyvezett készítményekkel zajlanak, azonban új indikációban, néhol új alkalmazási móddal és dózissal. Tesztelésük alapját hatás-mechanizmusuk vagy in vitro antivirális aktivitásuk adja. A nem kereskedelmi szponzoroknak, az esetek többségében, saját toxikológiai és klinikai adatot nem kellett szolgáltatni-uk a humán klinikai vizsgálatok engedélyezéséhez, mert azok már az irodalomban elérhetők. Kereskedelmi szponzor csak 55 vizsgálatban volt a kuta-tás megbízója. Ezek között a fejlesztések között is sok az ún. „repurposed” gyógyszer, amit eredetileg más indikációban kezdtek el fejleszteni, vagy már forgalomba is hoztak, de most primer vagy szekunder hatásmechanizmusuk alapján felme-rül terápiás szerepük Covid-19-fertőzésben is. Célzottan Co-vid-19-fertőzésre indított originális fejlesztés ezen rövid idő alatt Európában csak vakcinák esetében került eddig klini-kai kipróbálás stádiumába. A vakcinavizsgálatok világszerte többnyire kereskedelmi vizsgálatok. Kivételek természetesen vannak, pl. Európában az Oxford vakcina (ChAdOx1 nCoV-19) eredetileg egyetemi szponzorral (University of Oxford) indult fejlesztés.A vizsgálatok többsége Európában nem multinacionális, ha-nem csak egyetlen országban zajlik, és kevés beteget tervez bevonni. A 2020. 05. 12-i EudraCT szűrés információi alap-ján 46 vizsgálatba kevesebb mint 50 önkéntest vonnak be, 121 vizsgálatban 100−500 a betegszám, 36 vizsgálatba próbálnak 1000-nél több beteget bevonni (1).Az EMA és a WHO a kezdetektől fogva azt szorgalmazta, hogy nagy, nemzetközi, randomizált, kontrollált vizsgálato-kat végezzenek a Covid-19-indikációban (3). Ennek ellené-re rengeteg kis, helyi vizsgálat kapott engedélyt és indult el. A probléma velük az, hogy a kis vizsgálatok többsége, mód-szertanuk és mintaméretük miatt nem alkalmas megbízható következtetés levonására. Mivel még nincs hivatalos aján-lás a módszertanra, a vizsgálatok eltérő végpontokat alkal-maznak, a vizsgálatok közti összehasonlítás nem lehetséges. Az inkonkluzív vizsgálatok veszélyesek, hiszen nem hatékony

szereket is további vizsgálatra késztetnek, holott egy eleve jól tervezett vizsgálatban egy negatív eredmény már kellő evidenciát szolgáltatott volna a fejlesztés leállításához vagy módosításához. Tehát összességében rosszabb, ha nincs ered-mény, mintha még korai fázisban megtudjuk a negatív ered-ményt. Általános elvárás a klinikai vizsgálatokkal szemben, hogy eredményei alkalmasak legyenek hatósági döntéstámo-gatásra (1).A nagy mintaméretű, multicentrikus, randomizált, kontrol-lált vizsgálatok szervezése, központi és regionális koordiná-lása, anyagi támogatása újabb kihívások elé állította a meg-bízókat. Európában 3 olyan nem kereskedelmi szponzor által kezdeményezett vizsgálat indult el, ami alapelveiben megfelel a fent részletezett hatósági elvárásnak, a DisCoVe-ry, a Solidarity (6), és a Recovery Trial. A hasonló vizsgá-latok elindítása továbbra is kívánatos lenne. Remélhetőleg az induló európai támogatások megfelelő anyagi hátteret fognak ezekhez szolgáltatni. Az anyagi támogatáson kívül átfogó operatív tevékenység és támogatás, hatósági és etikai támogatás is szükséges a rapidan növekvő számú vizsgála-tokhoz. Több európai munkacsoport egymással kommu-nikálva őrködik a vizsgálatok felett. Bizonyos engedélye-zési folyamatok gyorsítását, a vizsgálatok lebonyolításának a pandémiás szituációra illeszthető, megszokott szabályok-tól eltérő, de egységes és minőségbiztosított módosítását, ha kell, biztonságossági okból fékek beépítését kezdeményezik. Ilyen munkacsoport az Európai Gyógyszerügynökségen be-lül az EMA Covid-ETF (Emergency Task Force), és a HMA CTFG [Heads of Medicines Agencies Clinical Trial Facili-tation Group (4)], és az Európai Bizottság „ERAvsCorona” Action Plan (2). A kutatói, akadémiai oldal összefogását, támogatását a European Clinical Research Infrastructure Network (ECRIN) végzi.

MAGYARORSZÁGI BEAVATKOZÁSSAL JÁRÓ VIZSGÁLATOK

Magyarországon 4 kereskedelmi és 1 nem kereskedelmi vizs-gálat kapott engedélyt. Egyik vizsgálat antivirális és immun-moduláns készítményeket tesztel, egy másik vegyes hatásme-chanizmusú készítményt, 2 vizsgálat immunmoduláns és egy vizsgálat a jól ismert BCG vakcináció hatását vizsgálja egész-séges önkénteseken.

TÁMADÁSPONTOK, HATÁSTANI CSOPORTOK

Klinikai vizsgálatok folynak immunmoduláns gyógyszerek-kel, vakcinákkal, antivirális szerekkel, egyéb betegséget felté-telezetten befolyásoló készítményekkel.


23

A fertőzés jellegzetes szakaszait az 1. ábra (5) szemlélteti. Fontos felismerni ezeket a fázisokat, mert támpontot ad-nak a terápiához. A fertőzés jellegzetesen 3 fázison keresz-tül progrediálhat kritikus állapotig. Az első stádiumban a tünetek enyhék, a vírusszaporodás erőteljes. A középső szakaszban kialakul a tüdőérintettség, számolni kell a ví-rus direkt citopátiás hatásával és a gyulladásos reakció fokozódásával is. A betegek ekkor szoros obszervációt igényelnek, hogy időben felismerhető legyen, progrediálni fog-e náluk a betegség. A III. szakaszban a tüneteket már a gyulladásos reakció okozza. A hiperinf lammáció rosz-szabbodása citokinviharhoz vezethet, ami direkt tüdő-károsodás, ARDS (akut respirációs distressz szindróma), sokszervi elégtelenség kialakulása miatt sokszor halálos kimenetelű. Így általánosságban elmondható, hogy míg a betegség elején az immunszuppresszív kezelés kerülen-dő, a betegség második felében már életmentő lehet (1. ábra). Az immunmodulánsok közül első helyen említendő az IL-6 receptorantagonista tocilizumab és sarilumab. A tocilizu-mab törzskönyvezett CART T-sejtes terápia szövődménye-ként kialakult citokinvihar indikációban. További gyakran vizsgált immunmodulánsok az anti-IL-1β antitest canaki-numab, a rekombináns IL-1 receptorantagonista anakinra, az IL-17A gátló secukinumab, a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor gátló bevacizumab, C5 komplementgát-ló eculizumab, ravulizumab, a tirozinkináz-gátló imatinib, a Janus kináz gátló baricitinib, ruxolitinib, a Bruton kináz gátló acalabrutinib, az anti-human GM-CSF monoklo-nális antitest otilimab, a kalcineurin inhibitor tacrolimus, az inflammaszómagátlók. Mindegyik a betegség már előre-haladottabb, hiperinflammációs fázisában a citokinszintek csökkentésén, a túlzott gyulladásos reakció fékezésével ja-víthatja a súlyos és kritikus állapotú betegeknél a betegség kimenetelét. Vannak közöttük biológiai terápiák és kémiai

készítmények, olyanok, amelyek már törzskönyvi engedélyt kaptak más kórképek kezelésére, és még fejlesztés alatt állók. Jelentős figyelem irányul az inflammaszómagátlók fejleszté-sére. Ezektől erősebb, több citokinen is mérhető hatást vár-nak, mivel a gyulladásos reakció korai fázisába avatkoznak be. Vannak köztük új fejlesztések és jól ismert szerek is (pl. colhicine), ahol szekunder farmakodinámiás hatásként jele-nik meg az NLRP3 inflammaszóma gátlása.Néhány még nem törzskönyvezett, fejlesztés alatt álló, im-munmoduláns hatású vizsgálati készítményt is tesztelnek gyógyszeripari szponzorok. Ezekben általában az a közös, hogy valamilyen gyulladásos vagy autoimmun betegségre kezdte el fejleszteni a szponzor, majd a pandémia kapcsán a Covid-19-fertőzéssel összefüggő citokinvihar leküzdésé-ben is potenciálisan hatékony szerként teszteli. Az immunmodulánsok közül nem csak a túlzott gyul-ladásos reakció gátlására irányulnak fejlesztések, hanem az immunválasz erősítésére is. Ez a betegség kezdetén lehet kívánatos, amikor még a vírus szaporodása masszív, és a tüneteket még a vírus citopátiás hatása okozza elsősorban, nem a túlzott immunreakció. Tesztelnek check-point inhi-bitorokat (nivolumab, pembrolizumab). Más szerek haszno-sak lehetnek fokozott rizikónak kitett személyekben, még a fertőződés előtt alkalmazva. Ilyen legismertebb általános immunerősítőként vizsgált gyógyszer a BCG oltás, de egyéb biologikumok szerepe is felmerült. Súlyos limfopéniás bete-geken IL-7 és IL-2 adásával is próbálkoznak. Kortikoszteroi-dok esetén az intravénás és az inhalációs formájú adagolás-sal végeznek vizsgálatot. Interferon béta 1a hatóanyaggal in-halációs és szubkután alkalmazható terméket is vizsgálnak.Antivirális hatású szerek közül Európában a legszélesebb körben tanulmányozott gyógyszer a chloroquine és a hydroxychloroquine. Nem kereskedelmi szponzor által kezdeményezett vizsgálatokban értékelik biztonságossá-gát, hatásosságát, a fertőzött betegeken farmakokinetikáját (elsősorban tüdőben), hatásosságát a betegség különböző fázisaiban és különböző életkorban. Próbálkoztak terhes-ségben és szülés után is vizsgálni hatásosságát, de termé-szetesen ezt nem engedélyezte az érintett hatóság és etikai bizottság. Egyéb antivirális szerek az eredetileg ebolára fejlesztett remdesivir, az influenzaellenes favipiravir, EIDD-2801, a HIV-ellenes ritonavir/lopinavir, darunavir, a többfé-le indikációban fejlesztett alisporivir. Néhány molekulánál antivirális és gyulladásgátló hatást egyszerre feltételeznek, ilyen az exportin 1 gátló selinexor, vagy a dihidroorotát de-hidrogenáz gátló vidofludimus. Kombinációban vizsgálják az interferon-béta-1b szerepét. A mefloquine, a szerinpro-teáz-inhibitor camostat mesilate, az ivermectin antivirális hatása is klinikai vizsgálat tárgya. A HIV-ellenes tenofovir

1. ábra. A Covid-19 betegség klinikai fázisai – Forrás: (5)


24

disoproxil/emtricitabine kombinációt hydroxychloroqu-ine-nal preexpozíciós profilaxis indikációban tesztelik. A rekombináns humán angiotenzin-konvertáló enzim 2-t eredetileg ARDS-indikációban fejlesztették, most a SARS-CoV-2 vírus sejtbe jutásának gátlásában vizsgálják szerepét. Európában 2 vakcina humán vizsgálata indult el. Az egyik a BioNTech/Fosun Pharma/Pfizer 3 LNP-mRNS vakcinája, a másik a korábban már említett oxfordi ChAdOx1 vakcina, ami egy vírusvektor. Néhány példán keresztül bemutattuk, hogy milyen sokféle szerrel indult klinikai fejlesztés a pandémia jegyében három hónap alatt, úgy, hogy eddig még csak az antivirális hatá-sú és az antiinflammatorikus hatású szereket említettük. A betegség megelőzését, kimenetelét, terjesztését azonban még számtalan más irányból lehet vizsgálni, és lehet be-avatkozási lehetőséget keresni. Akadémiai vizsgálatok ku-tatják az ACE-inhibitorok szerepét, beleértve elhagyásukat is, az angiotenzinreceptor-blokkoló antihipertenzív szerek, az LMWH-k, az ibuprofen helyét a terápiában. Engedélyt kaptak őssejtkezelések, szepszis ellen fejlesztett egyéb sze-rekkel vizsgálatok, kovaleszcens plazma hatásának kutatása (ez utóbbi hazánkban nem minősül gyógyszernek). Az az ithromycin közösségben szerzett tüdőgyulladásban iga-zoltan hatékony gyógyszer. Hatását Covid-19-tüdőgyulla-dásban is vizsgálják, legtöbbször hydroxychloroquine-nal kombinációban. Gyulladásgátló és antivirális hatást is tu-lajdonítanak neki. Ha egyik sem megalapozott, akkor is van helye a betegek kezelése szempontjából, mivel a közösség-ben szerzett pneumónia empirikus terápiájára alkalmas gyógyszer, és sokszor rutinszerűen adják. Több támadás-ponton próbálják az ARDS szövődményeként kialakuló tüdőfibrózist megelőzni. Látszólag jelentéktelennek tűnő készítmények is megjelentek a listában, mint például a D-vi-tamin, ómega-3-zsírsav-pótlás a tápláltsági állapot javításá-ra súlyos betegeknél, hiperbárikus oxigén az állapotromlás, lélegeztetés megelőzésére, végül egy szélsőséges példa, povi-done iodine-os szájöblítés a vírus szórásának megelőzésére.Európában a vizsgálatokban alkalmazott készítmények hatásmechanizmusuk szerint az 1. diagram szerint oszla-nak meg. Ez a vizsgálatok számát, nem pedig a különböző készítmények számát mutatja. Míg azt látjuk, hogy az anti-virális támadáspontot hozzávetőlegesen ugyanannyi vizs-gálatban tesztelik, mint az immunmodulánsokat, meg kell jegyezni, hogy az immunmoduláns készítmények palettája sokkal színesebb, és több köztük az új fejlesztés is. Az anti-virális szereknél ugyanaz a néhány szer ismétlődik rengeteg vizsgálatban. 1. diagram. Az európai vizsgálatok megoszlása a vizsgálati készítmények támadáspontja szerint.

HAZAI KEZDEMÉNYEZÉSEK

Öt, Magyarországon engedélyezett klinikai vizsgálatból 1 hazai kezdeményezésű. Az Országos Korányi Pulmonológiai Intézet vezeti a BCG vakcináció hazai vizsgálóhelyeken történő tesztelését Covid-19-fertőzés veszélyének kitett egészséges önkéntes kórházi dolgozók bevonásával.Bár csak ez az egy hazai vizsgálat jutott el eddig a klinikai tesztelés fázisáig, sok kisebb vagy jelentősebb kezdeményezés indult, mely-lyel kapcsolatban kikérték intézetünk véleményét. Az ötletek széles skálán mozognak. Ezek között vannak ígéretesnek tűnő szerek, melyek a tudományos megalapozottság szempontjából készen áll-nak a humán tesztelésre. Annak ellenére, hogy egyelőre a Covid-19-fertőzésben szenvedő betegek kezelése nem megoldott, a klinikai vizsgálatok szempont-jából fontos követelményektől nem tekinthetünk el. Sok gyógy-szerjelölt esetében szembesültünk óriási hiányosságokkal. Leg-jellemzőbb volt ezek közül a használatot megalapozó preklinikai fejlesztés hiánya, illetve a vizsgálati szer minőségére és gyártására vonatkozó problémák, ilyen például, hogy elvárás a GMP gyár-tás. A nem megfelelő dokumentációval rendelkező szerek humán alkalmazását nem tudjuk támogatni, mivel ilyenkor az előny/kockázat arány a betegek szempontjából kedvezőtlen. Az interne-tet böngészve gyakran találkozunk olyan szerekkel, amik a biztos megoldást kínálják, de ilyenek sajnos még nincsenek. A klinikai vizsgálatoknak pont az a célja, hogy tudományosan vizsgálhatók legyenek a terápiára használt gyógyszerek, és össze lehessen hason-lítani az egyes kezelési stratégiák előnyeit-hátrányait.

■ antivirális ■ immunmoduláns ■ egyéb ■ antivirális+immunmoduláns ■ vakcina

1. diagram – Az európai vizsgálatok megoszlása a vizsgálati készítmények támadáspontja szerint


25

A vizsgálati szerek helyét a terápiás protokollokban a klini-kai vizsgálatok eredményei fogják megmutatni. Egyes szerek szerepe határozottan pozitívnak látszik, de egyelőre tüneti vagy kiegészítő kezelésben mutatkoznak csak hatékonynak. Igazi megoldást az jelentene, ha sikerülne kifejleszteni biz-tonságos, könnyen hozzáférhető és potens antivirális szere-ket és vakcinákat. ■

Irodalom

1. Eichler H-G, Cavaleri M, Enzmann H, Scotti F, Sepodes B,

Sweeney F, Vamvakas S, Rasi G, Clinical trials for Covid-19:

can we better use the short window of opportunity? Clinical

Pharmacology & Therapeutics, First published:14 May 2020

https://doi.org/10.1002/cpt.1891

2. European Commission (EC) website: First ERAvsCorona action

plan.

3. European Medicines Agency (EMA) website: Committee for

Medicinal Products for Human Use (CHMP). A call to pool EU re-

search resources into large-scale, multi-centre, multi-arm clini-

cal trials against COVID-19 (16 March 2020, EMA/136815/2020).

4. HMA website: Clinical Trials Facilitation and Coordination Group

(CTFG). https://www.hma.eu/ctfg.html

5. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 Illness in Native and Im-

munosuppressed States: A Clinical-Therapeutic Staging

Proposal. Journal of Heart and Lung Transplantation [Inter-

net]. 2020. Available from: https://www.jhltonline.org/article/

S10532498(20)31473-X/fulltext.

6. WHO website : Solidarity clinical trial for COVID-19 treatments

Az OGYÉI Gyógyszerkémiai és Technológiai Laboratórium járvánnyal összefüggő tevékenységei

26

WHO-KÉZFERTŐTLENÍTŐK, VÉDŐFELSZERELÉSEK

Mivel a járvány kezdeti szakaszában a kézfertőtlenítő sze-rekből országos szinten is hiány alakult ki, ezért Laboratóri-umunk egy szakmailag megalapozott, elkészíthető összeté-telű alternatívát keresett. Ennek keretében elvégezte a WHO által javasolt „Formulation 1.” és „Formulation 2.” jelű kéz-fertőtlenítő készítmények elkészíthetőségi vizsgálatát. Munkánk célja a fent említett WHO-kézfertőtlenítők pon-tos receptúrájának megadása volt azok gyógyszertári ma-gisztrális készítményként való előállításához. A vizsgálatok elvégzése előtt megfeleltetést végeztünk a WHO által meg-adott eredeti receptúrában lévő alapanyagok és a magyar-országi magisztrális gyógyszerkészítésre felhasználható anyagok között. Mivel a gyógyszertárakban a magisztrális

készítmények előállítása tömegmérés alapján történik, ezért „A” jelű üvegeszközök és analitikai mérleg segítségével elvé-geztük az előírt bemérendő térfogatok tömegnek való meg-feleltetését is. Az elvégzett vizsgálatok alapján a WHO Formulation 1. és Formulation 2. kézfertőtlenítő készítményei gyógyszer-tári eszközök és kéttizedes pontosságú mérleg segítségével 1000 ml végtérfogat esetén a felsorolt gyógyszerkönyvi mi-nőségű alapanyagokból a receptúra és a gyógyszerkészítés szabályai szerint előállíthatók. Az összetételek az alábbiak:WHO Formulation 1.: Ethanolum (96 per centum) 667,31 g; Hydrogenium peroxydatum dilutum 3% FoNo VII. 41,84 g; Gly-cerolum 85 per centum 21,00 g; Aqua purificata 128,60 g.WHO Formulation 2.: Alcohol isopropylicus 584,50 g; Hydrog-enium peroxydatum dilutum 3% FoNo VII. 41,84 g; Glycerolum 85 per centum 21,00 g; Aqua purificata 215,35 g.


Covid-19-járvány laboratóriumi perspektívából

DR. LÁGNER RichárdosztályvezetőGyógyszerkémiai és Technológiai Laboratórium – OGYÉI

LOHNER SZILVIA ÁgnesfőosztályvezetőLaboratóriumi Főosztály – OGYÉI

DR. DARCSI András, DR. HORVÁTH Tibor, DR. KURILLA Bence,

NAGYNÉ DR. KOVÁCS Teodóra, DR. PROSZENIKOV Anita, SIMON PÉTER Tamás

2020. március 11-én életbe lépett a Covid-19-járvány miatti veszélyhelyzet kihirdetéséről szóló 40/2020. (III. 11.) Kormányrendelet. A kialakult járványügyi helyzetre reagálva az OGYÉI Gyógyszerkémiai és Tech-nológiai Laboratóriuma is megkezdte a digitális munkarendre történő átállást, mindez fokozatosan történt, mert nagyszámú folyamatban lévő ügyet kellett lezárnunk. A szakvélemények kiadásához szükséges ana-litikai mérési igények erőteljes laborjelenlétet kívántak meg, ezért az átmeneti időszakot fokozott intenzitású labormunka jellemezte. A folyamatban levő ügyek sikeres lezárása után március 30-tól ügyeleti rendszer-ben folytattuk a tevékenységünket, amelynek fókusza a továbbiakban a járvány leküzdésével összefüggő feladatokra összpontosult. A járványhelyzet gyors reakciókat igénylő váratlan feladatok, korábban nem tapasztalt, rendkívüli megoldást igénylő kihívások elé állított mindannyiunkat. A Laboratórium az itt ismerte-tett, részben a normál működéstől eltérő tevékenységeivel hozzájárult a járványhelyzet sikeres kezeléséhez, a betegek érdekeinek szolgálatához.


27

Az így készült kézfertőtlenítők egynemű, tiszta, színtelen, üledékmentes, jellegzetes alkoholszagú folyadékok. Magas al-koholtartalmuk (etanol, illetve 2-propanol) miatt illékonyak és gyúlékonyak.A munka elvégzését követően az országos tiszti főorvos a Co-vid-19 előfordulása és az engedélyezett biocid termékek kész-lethiánya miatt a fent megadott összetételű kézfertőtlenítők forgalomba hozatalára és felhasználására engedélyt adott.A normál laboratóriumi munkafolyamatok során gyakran használunk speciális, egyéni védőfelszereléseket. Veszélyes anyagokkal való munka közben a szilárd és folyékony halma-zállapotú vegyszerek elleni védekezésre légzésvédő maszkok és gumikesztyűk használata kötelező. A Covid-19-járvány kezdeti időszakában a meglevő készleteinknek köszönhetően el tudtuk látni az OGYÉI dolgozóit is különböző védőfelsze-relésekkel: FFP1, FFP2 és FFP3 védelmi osztályoknak megfe-lelő légzésvédő maszkokkal, sebészeti maszkokkal és egyszer használatos gumikesztyűkkel. A WHO kézfertőtlenítők elké-szítésével és az egyéni védőfelszerelések rendelkezésre bocsá-tásával jelentős mértékben hozzájárultunk az Intézetünkön belüli fertőzésveszély csökkentéséhez.

„FAVIPIRAVIR 0.2G TABLETS” – GYÓGYSZERADOMÁNY KÍNÁBÓL

2020. április közepén több gyártási tételből származó „Favi-piravir 0.2g Tablets” elnevezésű gyógyszeradomány érkezett Kínából Magyarországra (1. ábra). A „Favipiravir 0.2g Tab-lets” nevű készítmény az EGT (Európai Gazdasági Térség) megállapodásban nem részes, azonban Kínában forgalomba hozatali engedéllyel rendelkezik, amelynek jogosultja a Zheji-ang Hisun Pharmaceutical Co. Ltd.

1. ábra. Favipiravir 0.2g Tablets

KÉMIAI ANALITIKAI ÉS GYÓGYSZER-TECHNOLÓGIAI VIZSGÁLATOK

Gyártói módszerek és specifikáció hiányában a készítmény több gyártási tételének összehasonlító analitikai, fizikai-ké-miai és gyógyszer-technológiai vizsgálatát tudtuk elvégezni, alapul véve az Európai Gyógyszerkönyv vonatkozó fejezeteit, illetőleg a hatósági gyógyszervizsgáló laboratórium ismeret-len minták vizsgálatára bevezetett eljárásrendjét. Előzetesen olyan követelményrendszer felállítását végeztük el, amelyek

teljesülése esetén a tételek krízishelyzetben történő felhaszná-lását gyógyszerminőségi szempontból nyugodt lelkiismeret-tel támogatni tudjuk. A rendelkezésre bocsátott mintameny-nyiség keretein belül igyekeztünk a lehető legnagyobb min-taszámon elvégezni a vizsgálatokat annak érdekében, hogy minél átfogóbb, jellemző képet kapjunk a gyártási tételekről. A vizsgálatokkal összefüggő tudományos kérdésekben Labo-ratóriumunk hatékony együttműködést folytatott az Eötvös Loránd Kutatási Hálózat Természettudományi Kutatóköz-pontjával, közelebbről a Dr. Keserű György Miklós által ve-zetett Gyógyszerkémiai Kutatócsoporttal és a Dr. Szabó Pál által irányított Műszercentrum és MS Metabolomika Kutató Laboratóriummal.

HATÓANYAG- ÉS ÖSSZETÉTELAZONOSSÁG-VIZSGÁLATOK

A vizsgált tételekben a favipiravir hatóanyag azonosságának igazolására reflexiós infravörös spektroszkópiai módszert (FT-IR/ATR) alkalmaztunk. A módszer lehetőséget ad arra, hogy azonosítsuk és részletekbe menően is megismerjük a molekulában levő funkciós csoportokat, jellemző atomcso-portokat és kötésmódokat. Ez azonban nem könnyű feladat, mivel egy összetett molekula esetében a felvett infravörös spektrum bonyolult, számos (akár átlapolt) sávot is tartalmaz, továbbá nemcsak karakterisztikus, hanem más, az anyagra jellemző normálrezgések sávjai is megjelenhetnek.A feladat azonban leegyszerűsíthető a vizsgálati minta és egy rendelkezésre álló referenciaanyag spektrumának összeve-tésével, hiszen akármilyen bonyolult is egy anyag szerkeze-te, akárhány sávot is tartalmaz az infravörös sávrendszere, spektrumuk mindenképpen azonos. A készítmény azonban a hatóanyagon kívül egyéb, tablettázáshoz szükséges se-gédanyagokat is tartalmaz, amelyek jelenléte extra csúcsokkal terheli a spektrumot, ezért a referenciával való összevetésre alkalmatlanná teszi. Mindezek miatt a hatóanyagot etanolos extrakcióval vontuk ki a tablettából, és az így kapott tisz-ta hatóanyag spektrumát vetettük össze a referenciaanyag spektrumával. A favipiravir referenciaanyagot az Eötvös Lo-ránd Kutatási Hálózat Természettudományi Kutatóközpont Gyógyszerkémiai kutatócsoportja szintetizálta.A felvett reflexiós infravörös spektrumokon a favipiravir ha-tóanyagra jellemző intenzív, jól elkülönülő, éles rezgési sávok figyelhetők meg (2. ábra).A 3350 és 3200 cm-1-nél jelennek meg a szerkezeti -OH és -NH csoportra jellemző rezgések. Az 1750 cm-1 alatti tar-tományban várhatók az amidokra jellemző sávok (amid I: 1656 cm-1, amid II: 1601 cm-1, amid III: 1393 cm-1, amelyekben a C=O, C-N és N-H rezgések dominálnak), a C=C vegyérték-


28

rezgésre utaló sávok 1560 és 1433 cm-1-nél, továbbá az -OH, C-H, C-N és C-F kötések vegyérték, illetve deformációs rez-géseinek megfelelő sávok is.A 2. ábrán látható, hogy a referencia-hatóanyag és a készítmény-ből kiextrahált hatóanyag spektruma megegyezik. A spektru-mok egyezésének matematikai módszerrel számolt mértéke minden vizsgált készítmény esetében legalább 98,1%. Hasonló elven, a spektrumok összehasonlításán alapuló módszerrel vizsgáltuk meg a gyártási tételeken belüli és téte-lek közötti ható- és segédanyag, azaz a teljes összetétel azo-nosságát. Meg kell jegyeznünk, hogy a tabletták a hatóanyag mellett egyéb tablettázási segédanyagokat is tartalmaznak, ezek pontos összetétele azonban nem ismert. Először az azo-nos gyártási tételekből származó tablettákat hasonlítottuk össze a tételen belüli összetétel-azonosság vonatkozásában, majd a különböző tételekből származó tabletták spektruma-it vetettük össze abból a célból, hogy jellemző képet kapjunk a gyártási tételek egyenletességéről.A vizsgálatok statisztikai értékelése után megállapítottuk, hogy a tabletták hatóanyag- és segédanyag-összetétele nagy-fokú egyezést mutat mind gyártási tételen belül, mind pedig gyártási tételek között (99,6%, illetve 99,2% egyezés).Az FT-IR/ATR mérésekkel bizonyítottuk, hogy a vizsgált té-telek tartalmazzák a favipiravir hatóanyagot, továbbá a gyár-tásuk során azonos segédanyagokat használtak, és a gyártási sarzsok minősége egyenletes.

KÉMIAI SZERKEZETAZONOSÍTÁS, SZENNYEZÉSPROFIL ÉS HATÓANYAGTARTALOM-VIZSGÁLATOK

A favipiravir kémiai szerkezetazonosítását, szennyezés-profil-vizsgálatát és hatóanyagtartalom-meghatározását különböző folyadékkromatográfiás rendszerekben (HPLC) többféle módszerrel is elvégeztük. A kromatográfiás para-méterek tervezésekor figyelembe vettük a molekula kémiai karakterét és egyéb, kromatográfiás viselkedést meghatározó fizikai-kémiai tulajdonságát. A favipiravir kis molekulatö-megű, poláris jellegű (logP értéke alacsony), jellemzően bá-zikus karakterű, de a fenolos jellegű hidroxilcsoport révén potenciálisan disszociábilis hidrogént is tartalmazó moleku-la, amely bizonyos pH-tartományban akár ikerionos formát is felvehet. Az ikerionos forma lehetősége kromatográfiás szempontból kedvezőtlen, mivel fordított fázisú HPLC rend-szerekben holtidőközeli elúciót eredményez. Az orto-helyze-tű savamid és hidroxilcsoport belső (intramolekuláris) hidro-génhidas kötést is kialakíthat, továbbá a két csoport közelsége miatt rotációs gát is lehetséges (3. ábra). A kémiai szerkeze-téből adódóan tautomer formák is megjelenhetnek (4. ábra), melyek aránya függ többek között az oldószer környezettől is: mindez a gradiens elúció szempontjából kedvezőtlen hatá-sokat eredményez. Érzékelhető tehát, hogy alkalmas kroma-tográfiás módszer kifejlesztéséhez számos nehézséggel kellett megbirkóznunk.Az állófázis kiválasztásakor a C8 és egyéb módosítású oszlo-pokon túl széles (nem megfelelő) kromatográfiás csúcsokat kaptunk, mivel a favipiravir egy időben többfajta másodlagos

2. ábra. A referencia favipiravir (felül) és a „Favipiravir 0.2g Tablets” készítményből etanolos extrakcióval kinyert hatóanyag (alul) FT-IR/ATR spektruma

3. ábra. A favipiravir intramolekuláris kölcsönhatásai

4. ábra. A favipiravir lehetséges tautomer módosulatai (4)


29

kölcsönhatás kialakítására is képes az állófázis szabad szila-nolcsoportjaival (dipól-dipól kölcsönhatás és hidrogénhíd-kötés). A legjobb eredményeket a kis szemcseméretű, sűrű borítottságú, C18 (ODS) módosítású oszlopokkal kaptuk, ezért a kromatográfiás elválasztás módszereit fordított fázisú rendszerben C18 módosítású oszlopokra dolgoztuk ki.

SZERKEZETAZONOSÍTÁS ÉS SZENNYEZÉSVIZSGÁLAT HPLC-DAD-QTOF-MS MÓDSZERREL

A favipiravir kémiai szerkezetazonosítását Agilent 1200 Se-ries HPLC rendszerhez kapcsolt 6520 Accurate-Mass Q-TOF LC/MS nagy felbontású tömegspektrométeren végeztük, dió-dasoros (DAD) detektálást alkalmazva. A mintákat Waters XSelect CSH C18, 150×4,6 mm, 3,5 µm) HPLC oszlop segít-ségével folyadékkromatográfia-tömegspektrometria mód-szerével (továbbiakban: LC-MS) vizsgáltuk. A mérésekhez 0,1%-os hangyasavat tartalmazó vizet (A eluens) és 0,1%-os hangyasavas acetonitrilt (B eluens) tartalmazó mozgófázi-sokat használtunk. 1,00 ml/perc áramlási sebesség mellett a beállított gradiensprogram: A/B=95/5(0)-(7)-65/35(0)-(3,5)-5/95(1)-(0,5)-95/5(3). Az oszloptermosztát hőmérsékletét 40 °C-ra állítottuk be, míg a mintatér hőmérséklete 20 °C volt. A vizsgálatok során 5 és 10 µl-es mintatérfogatok kerültek in-jektálásra. A mérésekhez DAD detektálást is alkalmaztunk: a kromatogramokat az általánosan használt 254 nm-en, illet-ve a hatóanyag lokális elnyelési maximumain 228, 328 és 362 nm-en rögzítettük. A tömegspektrometriai (MS) mérés során elektroporlasztásos (ESI) ionizációt alkalmaztunk pozitív és negatív módban egyaránt.

A hatóanyag kémiai szerkezetazonosításaPozitív és negatív iondetektálási módban a polaritásnak meg-felelő [M+H]+, illetve [M–H]− molekulaionokat kaptunk. A pontos tömegmérések során kapott elemi összetétel meg-felelt a várakozásnak. Anyaion-kiválasztás és fragmentáció után készült MS/MS felvételek esetében a kapott fragmensi-onok szerkezete és képződése jól értelmezhető volt, és megfe-lelt a feltételezett szerkezetnek (5. ábra). A vizsgálati minták és referenciaanyag összehasonlítását elvégezve mind reten-ciós időben, mind az UV-spektrumok tekintetében, továb-bá a pontos tömegértékben és a fragmentációs mintázatban is teljes egyezést kaptunk. A keletkező fragmensionok m/z (tö-meg/töltés) értékéhez az ionszerkezeteket hozzárendelve rész-letes információt kaptunk a fragmentáció folyamatáról, ezál-tal a molekula kémiai szerkezetéről. A tömegspektrometria módszerével – összhangban a FT-IR/ATR vizsgálatok ered-ményeivel – egyértelműen bizonyítást nyert, hogy a tabletták fő komponense a C5H4FN3O2 összegképletű favipiravir.

Szennyezésprofil-vizsgálat, egyedi szennyezők szerkezetazonosításaA szennyezésvizsgálathoz a különböző gyártási tételek tab-lettáiból vízzel 1 mg/ml-es koncentrációjú oldatokat készítet-tünk, amelyeket LC-MS technikával vizsgáltunk UV-detek-tálás mellett. A nagy felbontású MS és MS/MS spektrumok kiértékelése során számos szennyező molekulatömegét si-került azonosítani, néhányhoz szerkezetet is hozzá tudtunk rendelni. Az azonosított komponensek a favipiravir rokon ve-gyületei. A szakirodalomban (5) a favipiravir indikátorszeny-nyezőjeként is leírt, az aromás gyűrűn a fluoratom (5. ábra, képlet) helyett klóratomot tartalmazó származékot, m/z=174-

5. ábra. A favipiravir referenciamolekula fragmentációja és a különböző gyártási tételű tabletták hatóanyagának MS/MS spektrumának összehasonlítása


30

nél a klóratomra jellegzetes izotópeloszlással sikerült azono-sítanunk. Emellett az UV-kromatogramon a hatóanyag után eluálódó, jelentősebb UV-aktivitással rendelkező vegyületet is detektáltunk pozitív módban m/z=295 értéknél C10H7F-N6O4 összegképlettel. Ez utóbbiról valószínűsíthető, hogy két konjugált aromás gyűrűt tartalmazó, a hatóanyaggal szer-kezetileg rokon, „dimer” jellegű molekula (6. ábra). A szakiro-

dalomban eddig nem ismert, új favipiravirszennyezők szer-kezetének igazolása és keletkezésének lehetséges magyarázata jelenleg is folyamatban lévő kutatómunkánk tárgyát képezi. További, kiegészítő szennyezésprofil-vizsgálatokTovábbi HPLC módszereket fejlesztve a favipiravir szennye-zésprofilját több aspektusból is vizsgáltuk. A kiegészítő méré-

6. ábra. A favipiravir szennyezésvizsgálatának UV-kromatogramjai és a dimer jellegű szennyező azonosítása

7. ábra. A favipiravir jellemző szennyezésprofilja 254 nm-en


31

seket diódasoros (DAD) detektálást alkalmazva Agilent 1200 Series HPLC rendszerrel végeztük a következő paraméterek-kel. Oszlop (állófázis): Hypersil ODS 250×4, 5 µm; mozgófázis [A]: 1000 ml ammónium-formiát 20 mmol-os vizes oldata + 10 ml acetonitril, pH=6,5 25%-os ammónium-hidroxiddal beállítva; mozgófázis [B]: acetonitril; áramlási sebesség 0,90 ml/perc; injektálási térfogat 10 µl; mintakoncentráció: 1 mg/ml, detektálási hullámhossz 254 és 362 nm; gradiensprogram: A/B=100/0(2)-30-40/60(0)-0,1-0/100(3)-0,1-100/0(8).A mérések kiértékelése után – összhangban a fentebb rész-letezett kromatográfiás mérések eredményeivel – megállapí-tottuk, hogy a különböző gyártási tételek szennyezésprofilja egymástól nem mutat szignifikáns eltérést, továbbá a relatív tisztaságok tekintetében az alkalmazott módszerrel 254 nm-en és 362 nm-en sem detektálható a főkomponens 0,1%-ánál nagyobb arányban jelen lévő szennyező (7. ábra).

A hatóanyag mennyiségi meghatározásaA Favipiravir 0.2g Tablets nevű készítmény névleges, feltün-tetett hatóanyag-tartalma 200 mg favipiravir tablettánként.

A vizsgálatok keretében meghatároztuk, hogy a valódi ható-anyag-tartalom megfelel-e a névleges értéknek, vagyis meg-bízható-e a dobozon feltüntetett érték a vizsgált tételek esetén, illetve (esetlegesen) hogyan változik a hatóanyag-tartalom tételről tételre.Mivel a hatóanyag mennyiségi meghatározásához sem állt rendelkezésre mérési módszer, ezért az első lépés ennek ki-dolgozása és validálása volt. Tapasztalatainkra és az elérhető szakirodalomra támaszkodva (1, 2) fejlesztettünk ki HPLC módszert és határoztuk meg a szükséges paramétereket. A tartalmi meghatározást Agilent 1200 Series HPLC rend-szeren végeztük, diódasoros (DAD) detektálást alkalmazva. Oszlop (állófázis): Zorbax Eclipse Plus C18, 4,6×100 mm, 5 µm; „A” eluens: víz/acetonitril/hangyasav = 950/50/1; „B” el-uens: víz/acetonitril/hangyasav = 50/950/1; áramlási sebesség 0,50 ml/perc; injektálási térfogat 10 µl; mintakoncentráció 0,1 mg/ml; detektálási hullámhossz 362 nm; izokratikus elúció: A/B=70/30(5). Minta-előkészítéskor a névleges hatóanyagra számítva 0,1 mg/ml koncentrációjú oldatot készítettünk nagy tisztaságú víz, mint kioldóközeg felhasználásával. Homo-

9. ábra. (A) Kalibrációs egyenes linearitásának vizsgálata és (B) a favipiravir abszorbanciájának növekedése 362 nm-en mérve

8. ábra. (A) 362 nm-en felvett favipiravirt tartalmazó referencia- és mintaoldat kromatogramja és (B) UV-spektruma


32

genizálást és centrifugálást követően az oldatok mérésre ké-szek, amelyeket a felhasználásig hűtőben 6−8 °C-on tároltuk.A 8. ábrán tüntettük fel az azonos koncentrációjú favipiravirt tartalmazó referencia- és vizsgálati mintaoldat 362 nm-en fel-vett kromatogramjait és UV-spektrumait. A kalibrációs egyenest felvéve meghatároztuk a koncentráció vs. csúcsterület összefüggést. Ez a lépés szükségszerű a későb-bi értékeléshez, mert a valódi hatóanyag-tartalom ismeretlen, azonban egy ismert függvény tulajdonságait felhasználva in-terpolációval meghatározható. Mivel a kalibrálás a mennyisé-gi meghatározás egyik legfontosabb lépése, ezért fontos, hogy a kalibrációs egyenes − a lehetőségekhez képest − minél több pontból álljon és viszonylag széles koncentrációtartományt öleljen fel, elkerülve az esetleges extrapolációval járó bizony-talanságokat. A kalibrációs egyenes felvételéhez szükség volt a referencia-anyagot tartalmazó, négy különböző koncentrációjú oldatra (10/50/100/200 ppm), amelyeket a mintával megegyező módon készítettünk el. A kalibrációs egyenes alapjául szolgáló 362 nm-en mért abszorbancia nagyságának változása nyomon követhe-tő a 9. ábrán feltüntetett kromatogramokon. Az ábrán látható továbbá a négy pontból álló kalibráció és a kalibrációs egyenes egyenlete. Meghatározásra került a kalibrációs pontok regresz-sziós egyenesre illeszkedésének jóságát jellemző korrelációs együttható (R2), amelynek 1-hez közeli értéke bizonyítja, hogy a koncentráció és a csúcsterület (abszorbancia) között szoros, lineáris, egyenesen arányos függvénykapcsolat van.További teljesítményjellemzők meghatározásával is bizonyítot-tuk a módszer alkalmazhatóságát. A mért értékek átlag körüli szóródását, a precizitást a relatív szórással (RSD) jellemeztük, melynek 0,15%-os értéke megfelelő. A módszer helyessége, amely a mért értékek eltérése a valódi értéktől pedig 0,04%, szintén megfelelő. A módszer kritikus paramétereinek ellenőr-zésekor tekintettel voltunk a mért értékek lehetséges időbeli torzulására, amik mintastabilitással összefüggő vagy műszer-

specifikus okokból eredhetnek. Ezek ellenőrzésére adott számú mérést követően újramértük a kalibráló oldatot, nyomon kö-vetve az esetleges időbeli változásokat. Az eredmények alátá-masztották a mintaoldatok és a módszer stabilitását.A vizsgálati minták öt különböző gyártási számú tételből származtak (10. ábra), ezek mindegyikéből 3-3 db tablettát használtunk fel a hatóanyag-tartalom meghatározásához. Az 1. táblázat adataiból látható, hogy a meghatározott ható-anyag-tartalom gyártási tételenként jó egyezést mutat a dobo-zon feltüntetett névleges 0,2 g mennyiséggel.

OLDÓSZERMARADVÁNYOK ÉS EGYÉB ILLÉKONY SZERVES SZENNYEZŐK VIZSGÁLATA

A készítmény ez irányú tisztaságvizsgálata során célunk volt az oldószermaradványok és egyéb illékony, szerves szennye-zők azonosításának és azok határérték-vizsgálatának elvég-zése. A gyógyszerekben lévő oldószermaradványok a ható-anyagok, segédanyagok előállítása, illetve a gyógyszerkészít-mények gyártása során felhasznált vagy képződött, illékony, szerves vegyületek. Az ICH Q3C harmonizált irányelv (3) írja le részletesen a toxikológiai okokból szabályozott maradék oldószerek jegyzékét, és megadja azok még elfogadhatónak bizonyult mennyiségét. Az oldószermaradványok az ember egészségének lehetséges veszélyeztetése alapján három osz-tályba csoportosíthatóak. Az 1. osztályba tartozó oldószerek rákkeltő hatásuk miatt kerülendőek. A 2. osztályba sorolt ol-dószerek egyéb, jelentős toxicitásuk (pl. neurotoxicitás) miatt egyenként meghatározott biztonságos határértékekhez kötött anyagok. A 3. osztály oldószerei kis toxicitásúak és megegye-ző a PDE-értékük („permitted daily exposure”, vagyis „meg-engedett napi terhelés”).Gázkromatográfiás gőztéranalízis (headspace, HS) vizsgá-latainkat Thermo Fisher Scientific TRACE 1310 gázkroma-tográffal kapcsolt ISQ 7000 tömegspektrométerrel végeztük

10. ábra. A vizsgált mintaoldatok 362 nm-en felvett kromatogramja

TételszámCsúcsterületek

átlagaHatóanyag-tartalom

(mg/tabletta)

22003171 920,24 194,0

22003172 929,49 196,9

22003181 934,40 197,2

22003182 945,85 200,4

22003231 935,99 199,8

1. táblázat. A különböző gyártási számú tételek mérési eredménye és a számított hatóanyag-tartalom


33

elektronütközéses ionizációt alkalmazva. Több minta-elő-készítési eljárással és mérési beállítással először szűrő jellegű vizsgálatokat végeztünk, egyrészt a módszer optimalizálása, másrészt minél több információ gyűjtésének céljából.A szűrővizsgálatok során a készítményben aceton jelenlété-re utaló jeleket találtunk, ezért további méréseket végeztünk ebben az irányban. Az aceton, mint 3. osztályba sorolt oldó-szer, PDE-értéke 50 mg/nap. Ez alapján a készítmény napi maximális dózisával számolva (16 db filmtabletta/nap) egy filmtabletta 3,1 mg acetont tartalmazhatna. Ezekből az ada-tokból kiindulva különböző mennyiségű acetont tartalmazó összehasonlító oldatokat, illetve aceton standard addíciójával készült mintaoldatokat vizsgáltunk az előzetes kísérleteinkre alapozott módszerrel.A vizsgálandó vizes oldatokat 20 percen át termosztáltuk 80 °C hőmérsékleten időszakos 500 rpm rázatás mellett. A méréshez illékony szerves vegyületek vizsgálatára alkalmas vastagfilmes (1 μm), 20 m hosszúságú és kis átmérőjű (0,18 mm) TG-VMS kolonnát alkalmaztunk. A kolonnatér hőmérséklete az első 3 percben 40 °C, majd 8° C/perc felfűtési sebességgel emelkedik 230 °C-ig, amit ezután 5 percig állandó értéken tartottunk. Az injektor hőmérséklete 220 °C, a splitáram 30 ml/min. A hé-lium vivőgáz áramlási sebessége 1,5 ml/min. Az átkötő kapillá-ris és az ionforrás hőmérséklete egyaránt 250 °C.Ezen mérések alapján a retenciós idő és a fragmentációs min-tázat azonosságával igazoltuk az aceton jelenlétét, valamint annak határérték-vizsgálatát is elvégeztük. A különböző kon-centrációjú referenciaoldatok és a standard addíciós mintaol-datok eredményei alapján megállapítható, hogy mindegyik gyártási tétel hasonló mennyiségben tartalmaz acetont, azon-ban ez a mennyiség nagyságrendekkel az elfogadott határér-ték alatt van. Megjegyezzük, hogy a készítmény filmbevonatát és tablettamagját elkülönítetten is analizálva, aceton a tablet-tamagból volt kimutatható.További vizsgálatokkal kívántuk tisztázni, hogy a készít-ményben találhatók-e az alábbi nagyon veszélyes, 1. osztály-ba sorolt oldószerek: benzol, 1,2-diklóretán, 1,1-diklóretán, szén-tetraklorid, 1,1,1-triklóretán. Ezért az 1. osztályba sorolt oldószerek elegyének különböző koncentrációkban való mé-rését is elvégeztük, majd ismert mennyiségben hozzáadott referenciaelegyet tartalmazó mintaoldatokat is készítettünk a módszer torzítatlanságának ellenőrzésére. A méréseket a fent megadott módszerrel végeztük.A mérési blokkok kiértékelése során megállapítottuk, hogy a kidolgozott módszer alkalmas a feltett kérdések megvála-szolására, mivel az egészségügyi határértéknek mindössze ötödrészét tartalmazó koncentrációk is már egyértelműen detektálhatóak voltak, továbbá standard addícióban a kom-ponensek visszanyerése is megfelelő.

Összességében: egyik gyártási tételből sem mutatható ki 1. osztályba sorolt oldószermaradvány, továbbá egyéb oldószer-maradványok tekintetében sem detektáltunk határérték felet-ti mennyiséget.

SZERVETLEN ELEMI SZENNYEZŐK VIZSGÁLATA, SZERVETLEN ELEMPROFIL

Az elemi szennyezők vizsgálatát Thermo Fisher Scientific iCAP RQ ICP-MS típusú induktív csatolású plazma-tömeg-spektrométerrel (ICP-MS) végeztük külső kalibrációs mód-szert alkalmazva. Az ICH Q3D harmonizált irányelvben napi beviteli határértékkel rendelkező elemek mellett további 26 elem mintabeli koncentrációját is vizsgáltuk.

A vizsgálati módszer leírásaA vizsgálati mintákat MARS6 típusú mikrohullámú roncso-lóban tártuk fel, olyan módon, hogy 15 perc alatt lineárisan 210 °C-ra fűtöttük fel a rendszert, majd 15 percig ezen a hő-mérsékleten inkubáltuk. A bemérést úgy választottuk meg, hogy a legkisebb határértékkel rendelkező elemek (kadmi-um, ólom) 5 µg/nap határértékének megfelelő koncentráció a mérendő oldatban lehetőleg érje el az ≈5 µg/l értéket. Ennek megfelelően a mérések során a feltáráshoz egész tablettákat használtunk fel (átlagos tablettatömeg: 267 mg). A periódusos rendszer elemeinek vizsgálatára két külön feltárást végeztünk. Tömény salétromsavas feltárásból mértük az így feltárható elemeket, melyek standardjainak is salétromsav volt a mátri-xa. Királyvizes feltárásból mértük a nemesfémeket, valamint a többi, standardjaiban sósavat is tartalmazó elemet. A keze-lésekhez ultratiszta vizet és savakat használtunk. Valameny-nyi feltárás során a bemért tablettához 1 ml ultratiszta vizet adtunk, majd miután a tabletta szétesett, adtuk hozzá az 5 ml feltáró savat. A roncsolást követően a roncsoló blokkok tartal-mát 3×10 ml ultratiszta vízzel 50 ml-es mérőlombikba mos-

11. ábra – Az arzén kalibrációja


34

tuk és jelig töltöttük. Valamennyi elem esetében egységesen 8 pontos kalibrációt alkalmaztunk a 0−100 µg/l tartományban (0; 1; 2,5; 5; 10; 25; 50; 100 µg/l). A 11. ábrán az arzén kalibrá-ciója látható.

A kalibrációs görbék adatait az ICH Q3D elemekre a 2. táblá-zatban foglaltuk össze (LOD: kimutatási határ; r2 korrelációs együttható: a koncentráció és a mért jel intenzitása közötti li-neáris összefüggés szorosságát jellemző érték).A minták vizsgálata mellett az eredmények megbízhatóságá-nak ellenőrzése érdekében visszanyerési vizsgálatokat végez-tünk. Ennek keretében elemeztünk 10 µg/l koncentrációnak megfelelő standarddal addicionált feltáró oldatot (további-akban: standard visszanyerés), valamint a tényleges mintát ugyanilyen módon addicionálva (továbbiakban: addicionált standard visszanyerés). Mindkét esetben a mintákat a teljes előkészítési eljáráson vittük végig. A mérési blokkok kiértéke-lése után megállapítottuk, hogy az eredmények alátámasztják a módszer megbízhatóságát. A visszanyerések adatai részlete-sen, elemekre lebontva a 12. és 13. ábrán láthatók. A minta-előkészítést követően a kapott oldatokat KED mód-ban (kinetikus energia diszkrimináció) hélium segédgáz je-lenlétében vizsgáltuk. Az eredményeket az ICH Q3D elemek-re a 3. táblázatban foglaltuk össze, ahol feltüntettük az egyes elemekre előírt maximális napi beviteli limitet, valamint a mérési eredmények alapján a konkrét mintára kapott érté-keket.

Elem r2 LOD μg/l

As 1,0000 0,0018

Cd 1,0000 0,0022

Pb 0,9999 0,0104

V 0,9998 0,0003

Co 0,9999 0,0003

Ni 0,9989 0,0272

Se 0,9999 0,0148

Ru 0,9998 0,0002

Rh 0,9999 0,0002

Pd 0,9997 0,0043

Ag 0,9996 0,0015

Ir 0,9997 0,0002

Pt 0,9999 0,0002

Au 0,9993 0,0071

Tl 0,9997 0,0007

Li 1,0000 0,0138

Cr 0,9996 0,0030

Cu 0,9997 0,0037

Mo 0,9998 0,0012

Sn 0,9998 0,0040

Sb 0,9999 0,0008

Ba 1,0000 0,0202

2. táblázat. Az ICH Q3D elemek kalibrációs adatai

12. ábra. 10 µg/l standard visszanyerése az elméleti értékhez viszonyítva

13. ábra. Addicionált 10 µg/l standard visszanyerése az elméleti értékhez viszonyítva


35

Minden elemre elmondható, hogy a kalkulált napi bevitel nagyságrendileg az előírt határértékek keretein belül marad. Az ICH Q3D harmonizált irányelvben szereplő szervetlen

szennyezőkön kívül vizsgált további 26 elem körében sem ta-láltunk határérték-túllépést. A minta makroelemeiként nátri-um, magnézium, vas és titán mutatható ki, ez utóbbi két fém oxidjai a filmbevonat alkotói. A makroelemek mennyiségére csak közelítő becslés adható, tekintettel arra, hogy koncent-rációjuk jelentősen kívül esik az alkalmazott kalibrációs tar-tományon, pontos meghatározásukra külön feltárásból, újabb méréssorozat keretében kerülhetne sor.

GYÓGYSZER-TECHNOLÓGIAI VIZSGÁLATOK

A készítmény küllemét organoleptikusan vizsgáltuk, követel-ményként előírtuk, hogy egységes küllemű, szennyeződéstől és sérüléstől mentes, ép filmtabletták legyenek. 10%-os relatív szórás (RSD) követelményt tűztünk ki elvárásként a tablet-ták tömegszórására tételen belül és tételek között egyaránt, míg a méretekre vonatkozóan (átmérő, magasság) 1% RSD-t ítéltünk elfogadhatónak. Tájékoztató jelleggel, tételen belüli és tételről tételre történő összehasonlítás céljából vizsgáltuk a törési szilárdságot és a szétesési időt. A gyomorban való vi-selkedést modellezendő 0,1 M-os sósavban végeztük a ható-anyagkioldódás-vizsgálatokat mindegyik tétel esetében. 10, 20, 30 és 120 perces mintavétellel vizsgáltuk a készítmény ki-oldódási profilját is. A mintavételt követően UV-spektroszkó-piás módszer segítségével elemeztük a kioldódott hatóanyag mennyiségét, de egyidejűleg járulékos információt kaptunk a hatóanyag azonosságáról, tehát UV-spektrumának referen-ciaanyaggal való egyezéséről is. A kapott eredmények összhangban vannak más vizsgálati módszerek hasonló paramétereket meghatározó eredménye-ivel.

Eredmények, megállapításokA küllem mellett a tabletták méretei (átmérő és magasság), tö-mege és törési szilárdsága is egységes. A tablettatömegek össz-hangban állnak a névleges ható- és segédanyag-tartalommal (200 mg hatóanyag + 33-34% segédanyag).

Csoport Elem Napi limit μg Számított bevitel μg

1 As 15 0,16

1 Cd 5 0,077

1 Pb 5 0,05

2a V 100 <0,001

2a Co 50 <0,0006

2a Ni 200 0,26

2b Se 150 0,08

2b Ru 100 <0,0005

2b Rh 100 <0,0005

2b Pd 100 <0,01

2b Ag 150 <0,004

2b Ir 100 <0,001

2b Pt 100 <0,002

2b Au 100 <0,02

2b Ti 8 0,083

3 Li 550 0,07

3 Cr 11 000 1,9

3 Cu 3 000 <0,01

3 Mo 3 000 <0,002

3 Sn 6 000 <0,01

3 Sb 1 200 <0,002

3 Ba 1 400 0,16

3. táblázat. ICH Q3D elemek napi beviteli limitjei és az eredmények alapján kalkulált beviteli értékek

14. ábra. Az abszorbancia növekedése a kioldási idő függvényében


36

A törési szilárdság értéke is a gyorsan széteső filmtablettákra tech-nológiailag jellemző 100 N körül mozgott, tételről tételre is jó egye-zést mutatva.A jóval egy perc alatti tablettaszétesés szintén egységesen jellemző a termékre. A filmbevonatnak köszönhetően az alacsony érték el-lenére sem várható túl korai, szájban/garatban bekövetkező, zavaró szétesés. A hatóanyag-kioldódási profil UV-spektrofotometriás felvételein megfigyelhető, hogy az abszorbancia minden csúcsnál arányosan növekszik a kioldási idő függvényében (14. ábra).A kioldódási profil felvétele során megállapítottuk, hogy 10 perc alatt a hatóanyag több mint fele, 30 perc alatt pedig csaknem 80%-a kioldódik. A kioldódási vizsgálat végén a hatóanyag-tartalomra nézve is megnyugtató, 90% feletti értékeket kaptunk az UV-spekt-rofotometriás elemzés segítségével (15. ábra). Vizsgálataink során az UV-spektrumon megfigyeltük a ható-anyag-molekula szakirodalomban (3) is leírt tautomériáját (részle-tesen: lásd 4. ábra), illetőleg annak oldószer- és pH-függését. A 16. ábrán látható, hogy a 0,1 M-os sósavval savanyított oldat és a 2 M-os sósavval savanyított oldat spektrumainak lefutása gyakor-latilag azonos, szemben a vizes oldattal (narancssárga spektrum), ami a tautomer egyensúly megváltozására is utalhat. Az UV-spekt-rofotometriás mérésekkel igazoltuk, hogy az alkalmazott kiol-dóközegben stabil egyensúlyi helyzet áll fenn, így a magasabb hullámhossznál jelentkező csúcsmaximumok abszorbanciájával számolva is pontos eredményt kapunk. A fentiek alapján a filmtabletták vizsgált tételeit az általunk elvég-zett mérések eredményei alapján gyógyszer-technológiai szem-pontból megfelelőnek ítéltük.

A COVID-19 TERÁPIÁJÁBAN ALKALMAZOTT „FAVIPIRAVIR 0.2G TABLETS” LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATAINAK ÖSSZEGZÉSE

A gyorsított eljárásban végzett laboratóriumi vizsgálatok eredményei alapján a „Favipiravir 0.2g Tablets” elnevezésű filmtabletták vonatkozásában gyógyszerminőségi kockázat

nem állapítható meg, minőségi hiba nem valószínűsíthető − krízishelyzetben történő felhasználásukra gyógyszerminősé-gi szempontból nem találtunk kizáró okot. ■

Irodalom

1. Donald F. Smee, Brett L. Hurst, Hiroyuki Egawa, Kazumi Taka-

hashi, Takumi Kadota, Yousuke Furuta. Intracellular metabol-

ism of favipiravir (T-705) in uninfected and influenza A (H5N1)

virus-infected cells. Journal of Antimicrobial Chemotherapy

(2009) 64, 741-746.

2. Huchting J, Vanderlinden E, Winkler M, Nasser H, Naesens

L, Meier C. Prodrugs of the Phosphoribosylated Forms of

Hydroxypyrazinecarboxamide Pseudobase T-705 and Its

De-Fluoro Analogue T-1105 as Potent Influenza Virus Inhi-

bitors. Journal of medicinal and pharmaceutical chemistry

(2018) 61, 6193-6210.

3. ICH Q3C (R6) Residual solvents, https://www.ema.europa.eu/

en/ich-q3c-r6-residual-solvents

4. Kun Harismah, Mahmoud Mirzaei Favipiravir: Structural

Analysis and Activity against COVID-19, Advanced Journal of

Chemistry, Section B 2020;2(2):55-6

5. Method for preparing high-purity favipiravir impurity https://

worldwide.espacenet.com/ publicationDetails/biblio?DB=E-

PODOC&II=0&ND=3&adjacent=true&locale=en_EP&FT=D&da-

te=20170426&CC=CN&NR=106588786A&KC=A

15. ábra. „Favipiravir 0.2g Tablets” filmtabletta hatóanyagkioldó-dás-görbéje (idő vs. %)

16. ábra. A favipiravir UV-spektrumának oldószer- és pH-függése

Előny-kockázat arány az engedélyezett és engedélyen túli indikációkban

37

GYÓGYSZERHASZNÁLAT A KORONAVÍRUS OKOZTA MEGBETEGEDÉSBEN (COVID-19)

Sajnálatos módon aktuális az előny-kockázat egyensúly kér-dése a mostani koronavírus okozta járványban. Hatásme-chanizmusuk alapján többféle gyógyszernél is feltételeznek jótékony hatást a koronavírus-betegségben, bár semelyik gyógyszer sem rendelkezik Covid-19-indikációval az Európai Unióban. Ezeket a gyógyszereket (a teljes listát a 1. ábra mu-tatja) a forgalomba hozatali engedélyen túli (off-label) indiká-cióban használják. Koronavírusos betegből származó sziszté-más adatgyűjtés eddig az időszakig értelemszerűen lehetetlen volt. A koronavírus- (SARS-Cov-2) járvány kezdete óta egyre nagyobb számban jelennek meg publikációk a gyakorlati ta-pasztalatokról, majd március−április folyamán nemzetközi klinikai vizsgálatok kezdődtek. Ma már a világon több mint 120 megfigyeléses vizsgálatot is regisztráltak. Kiemelt fontosságú, hogy minél gyorsabban minél több adat és információ gyűljön össze, amire a járvány későbbi szaka-szában már támaszkodni lehet. Ezért is létfontosságú, hogy

minden leterheltség ellenére az egészségügyi szakemberek gondoljanak a spontán mellékhatás-jelentések beküldésére. A rendkívüli helyzet a gyógyszerhatóságoktól is rendkívüli aktivitást igényel. Az amerikai gyógyszerhatóság (Food and Drug Administration, FDA) május 1-jén ’Emergency use aut-horisation’ eljárásban kivételes forgalombahozatali engedélyt adott a remdesivir hatóanyagot tartalmazó készítménynek. A remdesivirt a cég ebolavírus okozta fertőzésre fejlesztette, de később kiterjesztette a vizsgálatokat a Covid-19-betegek-re is. Az EU-ban is elkezdődött az engedélyezési folyamat.

AZ ELŐNYÖK ÉS KOCKÁZATOK SOKSZÍNŰSÉGE

Elcsépelt, leegyszerűsített, de valóságtartalmat hordozó köz-hely, hogy amelyik gyógyszernek nincs mellékhatása, annak hatása sincs. A fordítottja is igaz, tehát minden gyógyszer ese-tében a mellékhatások kockázatával is számolnunk kell. Hogyan lehetséges megállapítani, hogy nem túlságosan nagy-e egy gyógyszer alkalmazásának a kockázata? Vagy a jól ismert, az egészségügy bármely szereplője (gyakorló orvos,

Tájékoztatás a koronavírus-járvány kapcsán


DR. PALLÓS Júlia főosztályvezetőFarmakovigilancia Főosztály – OGYÉI

Részben az előnyök és kockázatok tudatos vagy tudat alatti értékeléséről szól az életünk. A cikk összefoglalja a prevencióra, diagnosztizálásra vagy terápiára használt gyógyszerek vonatkozásában az előny-kockázat értékelés koncepcióját, bemutatja az előnyökkel és koc-kázatokkal kapcsolatos fogalmakat, az értékelés általános szempontjait. Felhívja a figyelmet, hogy az előny-kockázat arány mindig az adott javallatra és az adott betegcsoportra vonat-kozik és nem extrapolálható. Éppen ezért az engedélyen túli (off-label) használt gyógyszerek, így a koronavírus-fertőzés okozta megbetegedés kezelésére alkalmazott számos készítmény esetében előny-kockázat arányról nem lehet beszélni a Covid-19-javallatban, mivel hiányoznak mind a hatásosságot, mind a biztonságosságot alátámasztó evidenciák.


38

gyógyszerhatóság, gyógyszercég és nem utolsósorban a bete-gek) által naponta feltett kérdéssel élve meghaladják-e a keze-lésből származó előnyök a várható és lehetséges kockázatokat, azaz pozitív-e az előny-kockázat egyensúlya. A látszólag egyszerű kérdésre nem lehet egyszerűen választ adni. Többféleképpen tudjuk megfogalmazni egy gyógyszer alkalmazásának hozadékát, pozitív aspektusát: előny (benefit), hatékonyság (efficacy), hatásosság (effectiveness). És ugyanígy a negatív oldalon beszélhetünk károsodásról (harm), kockázat-ról (risk) és veszélyről (hazard). A képet tovább bonyolítja, hogy a gyógyszeres kezeléssel kapcsolatosan mind a pozitív, mind a negatív tényezőket és hatásokat vizsgálhatjuk az egyén, a beteg szintjén és a társadalom, a populáció vonatkozásában. Az individuum szintjén az előny-károsodás viszonyát kell vizsgálni. Előnynek nevezzük azokat a hatásokat, amik hozzá-járulnak vagy növelik az egyén jóllétét (például a gyógyszerrel kezelik a pajzsmirigy-túlműködését), de közben károsodást is szenved (a gyógyszer fehérvérsejtszám-csökkenést okoz). Ez a beteg tapasztalata.A populáció szintjén vizsgálható a gyógyszer hatásossága (a klinikai gyakorlatban milyen valószínűséggel lép fel és milyen mértékű a jótékony hatás az adott betegcsoportban) és a koc-kázata is (milyen gyakorisággal, mennyire súlyos következ-ményekkel járnak a káros hatások ugyanebben a népesség-ben). A veszély pedig a potenciális károsodás bármely forrását jelenti, ami egy gyógyszer is lehet.Leegyszerűsítve és összefoglalóan a fenti gondolatokat a gyógy-szerek vonatkozásában a megfelelő gyógyszerminőségen túl azt kell megfelelő tudományos bizonyítékokkal alátámasztani, hogy a pozitív hatások meghaladják a lehetséges negatívakat. (Általá-nosan használt terminológiával pozitív az előny-kockázat arány.)

AZ ELŐNY-KOCKÁZAT ARÁNY ÉRTÉKELÉSÉNEK ÁLTALÁNOS SZEMPONTJAI

Ma már evidencia, hogy nem elég a kedvező előny-kockázat arány bizonyítása csak a forgalombahozatali engedélyezés időpontjában, hanem a gyógyszer egész életciklusa során figyelni kell az egyensúlyt. A hatékonyság és veszély tekinte-tében adatokat a preklinikai és klinikai vizsgálatokból, a ha-tásosság és kockázatok tekintetében a mellékhatás-jelenté-sekből, az engedélyezés utáni megfigyeléses vizsgálatokból, az egészségügyi adatbázisokból és regiszterekből lehet nyerni. A konkrét betegre vonatkozó, az adott gyógyszeres kezelés előnyét és a károsodást bizonyító adatok a beteg kórrajzából vagy a spontán mellékhatás-jelentésből nyerhetők.A hatósági döntéshozatalnál is több dimenzióban kell gon-dolkodni. Egy gyógyszerjelölt engedélyezése megtörténik, ha a betegcsoport (a társadalom) számára előnyök várhatóak,

de a kérelem elutasításra kerülhet, ha az egyén szintjén súlyos kockázatot hordoz. Például egy antibiotikum, amely a popu-láció számára előnyös, mivel széles spektrumú, a multirezisz-tens baktériumokat is elpusztítja, ugyanakkor megjósolhatat-lanul súlyos aplasztikus anémiát okozhat halálos kimenetellel.Az előnyök és kockázatok összehasonlító értékelése általáno-san elfogadott nemcsak a terápiás, hanem a megelőzésre vagy diagnosztizálásra szánt gyógyszerek esetében is. Hangsúlyoz-ni kell, hogy alapvető megközelítés az engedélyezési folyamat során, továbbá kulcsszerepet játszik a közegészség, valamint az egyén védelmében is. Ugyanakkor az adatok, a szempon-tok, de még az értékelők sokfélesége miatt is jelenleg sincs egységes módszertan az előny-kockázat meghatározásához. Minden készítmény más, és az előnyökre és károsodásokra / kockázatokra vonatkozó ismeretek folyamatosan bővülnek.

1. ábra. A koronavírus-fertőzésben off-label használatra engedélyezett gyógyszerek listája Magyarországon

Favipiravir (HAIFUKANG, egyedileg behozott Kínából, Avigan)

Remdesivir (USA-ban engedélyezett készítmény)

Hydroxychloroquine-sulfate (HYDROXYCHLOROQUINE SULFA-TE ACCORD, PLAQUENIL)

Chloroquine (DELAGIL)

Azithromycin (AZI SANDOZ, AZIBIOT, AZIROWILL, AZIT-HROMYCIN 1A PHARMA, AZITHROMYCIN SANDOZ, AZIWILL, SUMAMED, ZITROCIN)

Canakinumab (ILARIS)

Tocilizumab (ROACTEMRA)

Sarilumab (KEVZARA)

Siltuximab (SYLVANT)

Adalimumab (AMGEVITA, AMSPARITY, CYLTEZO, HALIMA-TOZ, HEFIYA, HULIO, HUMIRA, HYRIMOZ, IDACIO, IMRALDI, KROMEYA, SOLYMBIC, TRUDEXA)

Infliximab (FLIXABI, INFLECTRA, REMICADE, REMSIMA, ZESSLY)

Ruxolitinib (JAKAVI)

Baricitinib (OLUMIANT)

IVIG-kezelés (intravénás immunglobulinok, INTRATECT, GA-MUNEX, HUMAGLOBIN LIQUID, OCTAGAM, PENTAGLOBIN)

Interferon-alfa (EGIFERON, ROFERON, INTRONA)

Oseltamivir (EBILFUMIN, TAMIFLU, OSELTAMIVIR MSN)

Sofosbuvir (EPCLUSA, HARVONI, SOVALDI, VOSEVI)

Lopinavir/Ritonavir (KALETRA, LOPINAVIR/RITONAVIR AC-CORD, LOPINAVIR/RITONAVIR MYLAN)


39

Tisztában kell lenni azzal, hogy a populáció szintjén hozott hatósági döntés különbözhet az egyén szintjén hozott keze-lési stratégiától és a bizonyítékokon alapuló pozitív hatósági elbírálás ellenére is lehet negatív az előny-kockázat a beteg vo-natkozásában (2. ábra). Ráadásul a beteg preferenciái is befo-lyásolják, hogyan érzékeli egyénileg ezt az arányt.Mint az eddigiekből is kiderült, az előny-kockázat arány megítélését a különféle forrásból származó bizonytalanságok tovább bonyolítják. Ilyen bizonytalanság jelen lehet mind a pozitív, mind a negatív oldalon. Az engedélyezésnél, illetve bármely későbbi újraértékelésnél arról is dönteni kell, hogy el-fogadhatóan alacsony-e a bizonytalanság mértéke az előnyök és kockázatok vonatkozásában.Az Európai Gyógyszerügynökség pár éve egy workshopot szer-vezett az előny-kockázat értékelésről. Többek között az egyik feladat az volt, hogy a résztvevők fogalmazzák meg a saját szava-ikkal, mi egy gyógyszer előnye és mi a kockázata. Az előnyökhöz került például „az egészségi állapot javítása”, „hatásosság a valódi életben”, „placebóval összehasonlítva hatásosabb”, „statisztikai-lag szignifikánsan hatékonyabb”. Összesen 37-féle megfogalma-zás gyűlt össze. A kockázatok között megemlítették például a kö-vetkezőket: „minden negatív hatás”, „rossz hatások”, „lehetséges és elméleti kockázatok”, „a mellékhatások frekvenciája” és így tovább, összesen 51 pontból állt a felsorolás. Miért lehet a negatív lista sokkal hosszabb és heterogénebb? Ez részben a 2001/83/EC irányelvben megadott definícióból is következhet:

X előny: pozitív terápiás hatás X kockázat: bármely, a gyógyszer minőségére, biztonságára

vagy hatékonyságára vonatkozó kockázat mind a betegek, mind a közegészség vonatkozásában, valamint bármely nemkívánatos környezeti hatás.

Ez persze nem azt jelenti, hogy kevésbé vizsgáljuk és kom-munikáljuk a kockázatokat. A gyakorlatban viszont azt lehet tapasztalni, hogy némelyek rettegnek a mellékhatá-soktól, megkérdőjelezik a gyógyszer-engedélyezés jogos-ságát, miközben olyan készítményt szednek, ami nélkül életminőségük jelentősen romlana, állapotuk progredi-álna vagy súlyos szövődmények jelentkeznének. Ezért mind az értékeléskor, mind a kockázatok bemutatása kapcsán szem előtt tartandó, hogy az előnyök és a kocká-zatok csak egymás viszonylatában értelmezhetők. És hogy végső soron mi az előny-kockázat értékelés célja? A biztonságos és optimális gyógyszeralkalmazás, amely magában foglalja az előny maximalizálása mellett a koc-kázatok megelőzését vagy legalábbis csökkentését. (3. ábra) Végezetül említést kell tenni azokról a külső faktorokról, amelyek befolyásolhatják az előny-kockázat egyensúly megítélését és a gyógyszer engedélyezésekor is figyelem-be veendők:

X az alapbetegség morbiditása és mortalitása, amit az adott készítménnyel kezelni kívánnak,

X fennáll-e nem kielégített orvosi igény (unmet medical need), azaz van-e bármilyen más kezelési lehetőség az adott betegségre,

X létezik-e validált módszer, végpont, amivel a bizton-ságot és hatékonyságot mérni lehet, azaz hitelesek-e az értékelendő adatok,

X mennyire ismert a gyógyszer célpontja (drug target), azaz tudjuk-e, mely molekulán fog hatni a szervezet-ben,

X vannak-e ismereteink magáról a gyógyszercsaládról.

pozitív gyógyszerhatósági döntés (a népesség szintjén)

2. ábra. Populáció szintjén hozott hatósági döntés vs. az egyéni kezelési stratégia

pozitív terápiás döntés (egyéni szinten)

negatív terápiás döntés (egyéni szinten)

előny

előny

előny

előny

kockázat

kockázat kockázat

kockázat


40

AZ ELŐNY-KOCKÁZAT ÉRTÉKELÉSE A GYÓGYSZERFEJLESZTÉS FÁZISAIBAN ÉS AZ ENGEDÉLYEZÉSSEL KAPCSOLATBAN

Fázis I vizsgálatEz a vizsgálat egészséges önkéntesek bevonásával zajlik. Mivel a hatósági döntésnél financiális szempontok nem játszanak szerepet, ezért az önkéntesek anyagi juttatása nem számít-ható az előnyök közé, a korai vizsgálatban részt vevő szemé-lyeknél csak az egész társadalom vonatkozásában jelentkező potenciális előny állapítható meg, például egy adott betegség morbiditásának várható csökkentése, új hatásmechanizmusú szer kifejlesztése. A kockázat oldalon szerepel az emberben eddig nem kipróbált gyógyszer minősége, a preklinikában észlelt potenciális toxicitás megjelenése, az alkalmazás körüli bizonytalanságok stb. Kérdés, mennyire lehetséges a sokszor nehezen definiálható váratlan kockázatok csökkentése.

Fázis II−III vizsgálatA fázis 1-nél említett szociális előnyön túl itt már az egyén szintjén is jelentkezhet terápiás előny. A lehetséges kockázatok közé tartozik a potenciális toxicitás, az előző vizsgálatokban észlelt nemkívánatos hatások, esetleges változások a gyógy-szerminőségben, a gyógyszer tervezéséből eredő kockázatok (időtartam, végpontok, adagolás, eljárások, tesztek) stb.

Gyógyszer-engedélyezés, illetve az életciklus során bármikor végzett előny-kockázat értékelésA gyógyszerminőségi értékeléssel párhuzamosan történik a kli-nikai értékelés, amelynek során a hatóság a benyújtott adatok összességét értékeli, tehát a preklinikai és klinikai vizsgálatokból összegyűjtött információkat. Mivel a gyógyszert mindig egy adott betegség kezelésére, megelőzésére vagy diagnosztizálására fejlesz-tik, ezért az értékelés is a vizsgált javallatban gyűjtött, arra vonat-kozó adatok elemzése alapján történik. Az előnyök mérlegelésekor figyelembe kell venni a betegség természetét, prevalenciáját és in-cidenciáját, a kimenetelét (önmagától meggyógyul vagy halálos), mely rizikófaktorok ismertek az adott betegség vagy állapot vonat-kozásában, mi történik, ha elmarad a kezelés? Mi a gyógyszer alkal-mazásának célja? Mi az előny az egyénre, valamint a populációra nézve? Mi bizonyítja a hatékonyságot? Hogyan mérhető a benefit? Mekkora a bizonytalanság a hatásossággal kapcsolatban? Létezik-e alternatív kezelés? Ellentétben az előnnyel, amit egy vagy néhány jól definiált eredmény reprezentál, a kockázatokat a különböző típusú nemkívánatos hatások elegye jelenti. A mellékhatásokat a gyakori-ságuk, a reverzibilitásuk és az intenzitásuk jellemzi. Nem összeha-sonlíthatóak, hacsak nem alkalmazunk egy közös egészségindiká-tort. Ezért a kockázatok értékelése multifaktoriális megközelítést igényel, mennyiségi és minőségi jellemzőket is azonosítani kell.

Tehát az előny-kockázat értékelésekor a kezelendő állapotot vagy betegséget, az alternatív terápia elérhetőségét, az alkal-mazott dózistól függő mellékhatások megjelenését és szá-mos, az indikációval összefüggő más tényezőt is figyelembe kell venni, ezért ugyanannak a hatóanyagnak, amennyiben többféle javallatban adják, különböző lehet az előny-kocká-zat egyensúlya. A klasszikus példánál maradva, vegyük a ta-lidomidot. Enyhe nyugtatóként ajánlották elsősorban terhes asszonyoknak. A szorongást a gyógyszer oldotta. Ugyanak-kor az anxietas nem sorolható a súlyos tünetek közé, egyéb, nem gyógyszeres módszerekkel is csökkenthető vagy magától is megszűnik, tehát csekély mértékűnek értékelhető a készít-mény előnye. Ezzel szemben áll a teratogén hatása, ami végül 10 000 végtaghiányos gyermek megszületését okozta. Két-ség nem fér hozzá, hogy a talidomid előny-kockázat aránya az anxietas indikációban negatív. Később myeloma multiplex kezelésére hatékonynak bizonyult. Ez egy daganatos beteg-ség, amelyben a plazmasejtek oly mértékben felszaporodnak a csontvelőben, hogy gátolják a normális vérképzést. A tera-togenitás természetesen itt is kockázat, de ha nem fogamzó-képes korú beteget kezelnek (márpedig a betegek többsége az idősebb korosztályhoz tartozik), akkor a talidomid adható, az előny-kockázat aránya pozitív. Vagy nézzünk két nagyon hasonló szerkezetű hatóanyagot: a natalizumabot relapszáló-remittáló sclerosis multiplex ke-zelésére engedélyezték, az efalizumabot a pikkelysömör utol-só vonalas kezelésére. Mindkettő esetében mellékhatásként progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) írtak le, mely a központi idegrendszer ritka fertőzése, ami az ideg-sejteket elpusztítva súlyos rokkantsághoz vagy halálhoz ve-

alacsony ELŐNY

3. ábra. Előny kockázat optimalizálása

Elfogadhatatlankockázat

Kezelhető kockázat

Elfogadhatókockázat

KOCK

ÁZAT

alac

sony

magas

mag

as


41

zethet. Míg a natalizumab hatékonyan csökkenti a betegség fellángolásainak számát, ezzel lassítva az állapot romlását, ad-dig a pikkelysömör, bár nagyon kellemetlen és az életminősé-get rontó, de az életet nem veszélyeztető betegség. Ezért a PML a sclerosis multiplex terápiájában elfogadható kockázat, addig az efalizumab forgalomba hozatali engedélyét visszavonták. Az előny-kockázat értékelés azonban nem csak és kizárólag egy adott indikációra érvényes, és még ugyanannál a ható-anyagnál sem extrapolálható egy másik indikációra, de a be-tegcsoportot is meg kell határozni, amelyben pozitív az arány.A kodeint fájdalomcsillapítóként engedélyezték felnőttek és gyermekek számára. A fájdalomcsillapító hatása annak tulajdonítható, hogy a szervezetben morfinná alakul. Több mellékhatás-bejelentés érkezett, miszerint gyermekekben halálos légzésdepresszió alakult ki, amikor kodeint kaptak fájdalomcsillapítónak. Sok esetet jelentettek alvási apnoe mi-att elvégzett tonsillectomia után. Az Európai Gyógyszerügy-nökség Farmakovigilancia Kockázatértékelő Bizottsága felül-vizsgálati eljárása megállapította, hogy a súlyos mellékhatás azokban fordult elő, akik genetikailag az ultragyors meta-bolizálókhoz tartoztak, és a szervezetük az átlagnál sokkalta gyorsabban alakította át a kodeint morfinná, ezért a vérük-ben toxikus morfinszint alakult ki a morfinmérgezés tüne-teivel. Ezért a kodeint fájdalomcsillapítóként csak 12 éven felülieknek, nagyon rövid ideig lehet adni, amennyiben más fájdalomcsillapítók nem hatásosak. Tonsillectomia utáni fáj-dalomcsillapítás esetén 18 év a korhatár. A gyógyszerhasználatot az előny-kockázat arány alapján kor-látozni lehet a nemek szerint is. A valproát hatásos antiepi-leptikum, de kevesebben tudják, hogy még az előbb emlege-

tett talidomidnál is gyakrabban okoz a magzatban fejlődési rendellenességet, illetve a megszületett gyermekben jelentős neuropszichiátriai eltérések észlelhetők. A mellékhatás-jelen-tések alapján a valproáttal kapcsolatban is zajlott felülvizsgá-lati eljárás, amely javasolta, hogy fogamzóképes korú serdülők és nők csak abban az esetben szedhetik, ha kellően hatékony kettős fogamzásgátlást alkalmaznak. Ennek hiányában, illet-ve tervezett terhesség esetén a beteget másik antiepileptikum-ra kell átállítani. Más gyógyszerek szedése ellenjavallt lehet súlyos vese- vagy májbetegség esetében.

AZ ELŐNY-KOCKÁZAT ÉRTÉKELÉSE ENGEDÉLYEN TÚLI INDIKÁCIÓBAN (OFF-LABEL HASZNÁLAT)

Az előbbi fejtegetésből látható, hogy az előny-kockázat ér-tékelése nagyon heterogén, és többféle forrásból származó adat alapján, változatos kvalitatív és kvantitatív módszerek segítségével végezhető. De mit lehet tenni, ha a hatékonysági és biztonsági adatok olyan klinikai vizsgálatokból származ-nak, amelyeket más indikációban végeztek? Olyan mellék-hatás-jelentéseket találunk az adatbázisban, ahol a betegek másra szedték a gyógyszert (esetleg más adagban is)? A válasz egyszerű: engedélyen túli indikációban történő, azaz off-label használat esetében nem lehet előny-kockázat értékelést végez-ni, mivel az arány nem elválasztható az indikációtól és a be-tegcsoporttól.Visszatérve a koronavírus-járványra: az események gyorsan követik egymást. A remdesivir amerikai engedélyezését köve-tően rövid időn belül, 2020. május 28-án megjelent a remdesi-vir első előny-kockázat értékelése a Drug Safety című lapban. Érdekes és tanulságos olvasmány, amely a gyakorlatban is be-mutatja, amit e cikk nagy vonalakban összefoglalt (4). ■

Irodalom

1. Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety

Signals

Report of CIOMS Working Group IV, Geneva

https://cioms.ch/wp-content/uploads/2017/01/benefit-risk.pdf

2. Celia Lourenco, PhD, Health Canada: Concept of benefit-risk

https://admin.ich.org/sites/default/files/inline-files/

Concept_of_benefits-risk_-_Celia_Lourenco.pdf

3. Patrick Salmon: Benefit-risk assessment

http://download2.eurordis.org.s3.amazonaws.com/

training-resources/2015/

review-of-key-concepts-in-benefit-risk.pdf

4. Davies M et al: Remdesivir in Treatment of Covid-19: A Syste-

matic Benefit–Risk Assessment. Drug Saf (2020).

https://doi.org/10.1007/s40264-020-00952-1

Gyógyszeres terápia Covid-19 betegség esetén: sikerek, kudarcok, tanulságok

42

Elöljáróban néhány kiragadott szemelvényt idéztünk a SARS-CoV-2 koronavírussal és a Covid-19 betegséggel kapcsolatos rendkívül gyorsan gyarapodó és „nehezen követhető” szak-irodalom közleményei közül. Egyrészt arra szerettünk volna rávilágítani a cikk elején, hogy a világjárvánnyá szélesedett vírusfertőzés milyen sokféleképpen tükröződhet az orvosi szakirodalomban. A LitCovid, a PubMed Coviddal kapcsola-tos, 2020. január óta naponta frissülő szakirodalmi adatbázi-sa jelenleg (2020. július 6-án) 28 764 (!) közleményt tart nyil-ván, amelyben preklinikai kutatási eredmények és klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos közlemények egyaránt szerepel-nek. (1. ábra) Másrészt az is nyilvánvaló, hogy jelen pillanatig nem rendelkezünk igazoltan hatékony gyógyszeres terápiával a hospitalizált Covid-19-betegek kezelésében. Jelen közlemény számos tényezővel nem foglalkozik a Co-vid-19 kapcsán. Fő fókuszunk a hospitalizált betegek gyógy-szeres terápiás lehetőségeinek rövid bemutatása, amelynek méltóan részletes ismertetése messze meghaladja e közlemény

kereteit. Ami a készítmények SARS-CoV-2-re kifejtett recep-torszintű hatásait illeti, a 2. ábra ad erről egy jól áttekinthető rövid ismertetést.


A hospitalizált betegek gyógyszeres terápiás lehetőségei

DR. SZÉKELY Gábor egészségügyi koordinátorMódszertani és Egyedi Igénylések Osztály – OGYÉI

„Jelenleg nem rendelkezünk olyan gyógyszerrel, amely igazoltan hatékony a Covid-19 beteg-ség kezelésére.” (1) „A koronavírus okozta világjárvány egyelőre nem mutat csökkenő aktivitást, és valószínűsíthetően szezonális betegséggé fog alakulni. Ezért is kulcskérdés a megfelelő gyógyszeres terápia kifejlesztése és alkalmazása e vírusfertőzéssel szemben.” (2) „A széles spektrumú antivirális gyógyszerek koronavírus okozta, Covid-19 betegség ellen történő alkalma-zása fontos terápiás lehetőség.” (3) „Jelenleg ott tartunk, hogy több, a terápiában alkalmazható molekula szükséges a Covid-19 kezelésére. A betegség súlyossága és mortalitása összefügg a betegekben kialakuló citokinvihar (CRS) jelenségével.” (4) „Hatékony gyulladásgátló kezelés megtalálása kulcskérdés lehet az új koronavírus-betegség kezelésében, a morbiditás és mortali-tás csökkentésében, ebben fontos szerepük lehet a biológiai terápiás gyógyszereknek.” (5)

1. ábra. A LitCovid szakirodalmi adatbázis gyarapodása (2020 január–július)

2540

2280

2020

1760

1500

1240

980

720

460

200


43

A COVID-19 BETEGSÉG STÁDIUMAI, KÓRLEFOLYÁSA

E területet röviden érintjük a fontosabb szempontok felvil-lantásával. Amint ismeretes, 2019 végén Kína Vuhan nevű tartományában bukkant fel egy új koronavírus, amely töme-gesen okozott pneumoniát a lakosság körében. Az infekció a világon igen gyorsan terjedt, végül világjárvánnyá alakult. E vírus a SARS-CoV-2 nevet viseli, a betegség pedig Covid-19-ként került elnevezésre a WHO által. A betegség spektruma a tünetmentesen zajló infekciótól az enyhe légúti tüneteken vagy súlyos pneumonián át egészen az ARDS-ig (akut légzési distressz szindróma), és sokszervi elégtelenség kialakulásáig terjed. (7)Kínai adatok (Chinese Center for Disease Control and Pre-vention) szerint a betegség súlyosságának hozzávetőleges arányai 44 500 igazolt fertőzött betegen: enyhe tünetek és tüdőgyulladás enyhébb formái 81%, súlyos tüdőgyulladás, dyspnoe, hypoxia 15%, kritikusan súlyos állapot (légzési elég-

telenség, sokk, sokszervi elégtelenség) 5%. (8) Bármely életko-rú személy megfertőződhet, általában a középkorúak és idős-korúak körében gyakoribb, ott értelemszerűen súlyos állapot alakulhat ki a fennálló társbetegségek miatt.

KLINIKAI JELLEMZŐK

A fertőzés legjellemzőbb súlyos klinikai manifesztációja a lázzal, köhögéssel, dyspnoéval és a képalkotó vizsgálato-kon kétoldali lebenyi infiltrációval jellemezhető tüdőgyulla-dás. Gyakoriak a felső légúti tünetek, myalgia, hasmenés, íz- és szagérzékelés átmeneti elvesztése. Előfordulhatnak egyéb légúti és gastrointestinalis tünetek, valamint bőrjelenségek, mint pl. a lábujjakat érintő, fagyáshoz hasonló elváltozások. Súlyos szövődmények: ARDS, akut légúti distressz szindró-ma, röviddel a dyspnoe kialakulása után észlelhető. E bete-gek 12−24%-a gépi lélegeztetésre szorul. Arrhythmia, akut szívizom-károsodás és sokk is felléphet, valamint throm-boembolia, tüdőembolia, akut stroke (fiatalabb betegeken is).

2. ábra. A Covid-19 kezelésére alkalmazott, klinikai vizsgálatok alatt álló hatóanyagok, a vírusreplikációs mechanizmusok és a lehetséges gyógyszeres támadáspontok (6)


44

Súlyos hiperinflammációs válasz, magas D-dimer-, ferritin- és proinflammációs citokinszintekkel. Kialakulhat Guillain−Barré-szindróma, illetve gyermekek esetében jellemző lehet a Kawasaki-szindrómához és toxikus sokk szindrómához hasonló jelenség. A laboratóriumi paraméterek közül jellem-zőek az emelkedett aminotranszferáz-, LDH-, ferritin-, CRP- és ESR-szintek, valamint a lymphopenia. (9)

GYÓGYSZERES TERÁPIÁK A COVID-19 BETEGSÉG KEZELÉSÉBEN

A cím meglehetősen határozottnak tűnik. Meg kell azonban állapítanunk, hogy jelenlegi – gyorsan változó – tudásunk szerint hatékony és magas evidenciaszinttel bíró, klinikai vizsgálatokkal igazolt gyógyszerterápiás beavatkozási lehe-tőség nem áll rendelkezésünkre a koronavírus-fertőzés keze-lésére. Természetesen számos hatóanyag áll klinikai vizsgá-latok alatt, ezek között obszervációs vizsgálatok, esetleírások és RCT-k (randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok) egy-aránt helyet kapnak. A továbbiakban bemutatjuk a kérdéses hatóanyagokat, kísérletet teszünk azok rendszerezésére. Rö-vid leírásra kerülnek a nemzetközi klinikai vizsgálatok ered-ményei, és két összefoglaló táblázatban megmutatjuk az egyes hatóanyagokat illető, világszerte induló/zajló klinikai vizsgá-latokat. (11) Utalunk a folyamatban lévő hazai klinikai vizsgá-latra is egyben. (12)

HATÓANYAGOK, HATÓANYAGCSOPORTOK, RÖVID LEÍRÁS, KLINIKAI VIZSGÁLATOK, EREDMÉNYEK

Közvetlenül ható vírusellenes szerek (ATC J05A)Remdesivir (Széles spektrumú antivirális ágens). Új nukleo-tidanalóg prodrug, in vitro SARS-CoV-2-ellenes hatással bír. Annak idején pl. az ebolavírus ellen alkalmazták. A nukle-otidanalógok olyan antivirális ágensek, amelyek hatnak pl. a HBV-, HCV- és a HIV-fertőzés ellen is. Covid-19 betegség-re gyakorolt hatás: az FDA ún. EUA (sürgősségi alkalmazási engedélyt) adott súlyos állapotú, hospitalizált, Covid-19-be-tegeken történő alkalmazására. A javasolt dózisok: az 1. na-pon 200 mg iv., majd a 2−10. napig napi 100 mg. Egyre több randomizált vizsgálati adat gyűlik a remdesivir alkalma-zásával kapcsolatosan, a jelenlegi adatok szerint „bizonyos mértékű előny” várható adásakor súlyos Covid esetén. Egy amerikai vizsgálatban 1059 betegen, placebóval szemben a 10 napos remdesivirkezelés csökkentette a javulás időtar-tamát és az oxigénszupplementáció igényét, a mortalitásra gyakorolt hatása viszont még nem igazolt. Ezek előzetes vizsgálati eredmények. (13)

Egy másik (kínai) vizsgálatban 237, súlyos állapotú, igazol-tan Covid-19-betegen a klinikai javulás időtartama nem volt szignifikánsan rövidebb remdesivir, mint placebo mellett 10 napos alkalmazást követően. A 28 napos mor-talitás is hasonló értéket mutatott. Számos zavaró tényező (komorbiditások nagyobb aránya és a tervezettnél kisebb mértékű betegbevonás) nehezítette az értékelést. (14)A jelenleg zajló klinikai vizsgálatok közül kiemelendő az ún. SOLIDARITY trial, amely 2900 betegen zajlik, ran-domizált, parallel 4 karú vizsgálat, melynek egy karát je-lenti az 1. napon adott 200 mg iv. remdesivir, majd a 2−10. napig 100 mg-os dózis a standard terápia mellett. (15)Umifenovir (Egyéb vírusellenes készítmények: J05AX13) Csak Oroszországban és Kínában forgalomban lévő an-tivirális szer, terápiás indikációja az inf luenza kezelése. A Covid-19 betegségben egyes vizsgálatokban összetettebb kombinációk részeként alkalmazzák. Hatásossága egyelő-re nem igazolt.Favipiravir (Egyéb vírusellenes készítmények: J05AX27). RNS-polimerázgátló. Japánban van forgalomban, ko-rábban egyes ázsiai országokban inf luenza kezelésére alkalmazták. Nagy várakozással tekintenek a Covid-19 betegség kezelésében való alkalmazására, számos indu-ló vizsgálatban szerepel. A vizsgálatokban alkalmazott dózisok általában: 1. nap 1×1600 mg, 2−7. napon: 2×600 mg. A kezelés tartama átlagosan 7 nap. Egy vizsgálatban nem súlyos állapotú Covid-betegeken a favipiravir 14 na-pon át történt alkalmazása (lopinavir/ritonavir) kontrollal szemben gyorsította a vírus-clearance idejét, adása mellett a képalkotó vizsgálatok szerint is magasabb volt a javulás mértéke. Miután nem randomizált, nyílt vizsgálat történt, az eredményeket kellő kritikával kell kezelni. (16) Jelenleg toborzás alatt áll fázis II randomizált, kontrollált vizsgálat 50 igazoltan Covid-19-, hospitalizált betegen az USA-ban. Lopinavir/ritonavir (Vírusellenes szerek HIV-fertőzés kezelésére, kombinációk: J05AR10). Proteázgátló kombi-náció, terápiás indikációja a HIV-fertőzés. In vitro, ill. ál-latkísérletes modelleken hatásosnak mutatkozott a SARS-CoV és a MERS-CoV ellen. Covid-19 esetén, klinikai vizs-gálatokban alkalmazása nem bizonyult az eddigiekben előnyösnek: randomizált vizsgálatban 199 betegen, súlyos Covid-esetén, a standard kezelés mellett, 14 napig adott napi 400/100 mg lopinavir/ritonavir nem csökkentette a placebóhoz képest a javulás időtartamát, a mortalitás csekély mértékben, nem szignifikánsan csökkent a place-bokontrollhoz képest. (17)Az antivirális ágensek csoportjában igen csekély eredmé-nyek születtek az alábbiak alkalmazásával: darunavir/co-bicistat, ribavirin, oseltamivir.


45

Interleukin-gátlók (L04AC)Tocilizumab (IL-6-gátló, L04AC07). A remdesivir mellett a másik legnagyobb várakozást kiváltó gyógyszer, IL-6-gátló. Az IL-6 proinflammációs citokin, a T- és B-sejtek, monocyták és fibroblastok termelik. Az IL-6 szerepet játszik a gyulladá-sos betegségek, osteoporosis és neoplasia patogenezisében. Ezért a fokozott érdeklődés a tocilizumab „citokinvihar”-el-lenes hatását illetően. Esettanulmányok és obszervációs vizs-gálatok szerint volt mérhető hatás, de nem tekinthető erős evi-denciának. Jelentősebbnek látszik a kínai vizsgálatokból me-taanalízist készítő Coomes elemzése. Súlyos Covid-betegeken átlagosan 3×-os IL-6-értékeket mértek, szemben az enyhébb állapotú betegekkel. A jelenlegi evidenciák nem igazolják a to-cilizumab egyértelmű hatásosságát, miután nem randomizált, kontrollált vizsgálatokból származnak. A jelenleg zajló klini-kai vizsgálatok közül kiemelendő a MAH jogosult cég saját kezdeményezésében indult nagyméretű randomizált vizsgá-lata: súlyos Covid-19-betegek randomizált, parallel, fázis III, kettős vak vizsgálata: 450 betegen, tocilizumab vs. placeboke-zelés, a standard kezelés mellett. A tocilizumab ajánlott dózisa 8 mg/ttkg, egyszeri dózisként, ill. 400 mg, a maximális dózis pedig 800 mg. (18, 19)Sarilumab (IL-6 gátló, L04AC14), siltuximab (IL-6 gátló, L04AC11). Szintén az IL-6 biokémiai útvonalon ható szerek, ilyen értelemben a citokinviharra gyakorolt hatásuk kerül vizsgálat alá. Jelenleg mindkettő szerepel szervezés alatt álló klinikai vizsgálatokban Covid-19 betegség esetén. (20)Canakinumab (IL-1 gátló, L04AC08). Monoklonális humán interleukin-1 béta (IL-1 béta) fehérje ellenes antitest. Meg-előzi az IL-1 béta indukálta génaktivációt, a gyulladásos mediátorok képződését. Specifikus gyulladásgátló hatása miatt a Covid-19 által keltett „citokinvihar” megelőzésében lehet szerepe. Jelenleg 3 induló klinikai vizsgálatban szere-pel, az USA-ban pl. 450 betegen, randomizált, kontrollált, fázis III, kettős-vak vizsgálat részeként. (21)

Proteinkináz-gátlók (L01XE)Ruxolitinib (L01XE18), a Janus-kinázok szelektív inhibitora. Terápiás indikációja a myelofibrosis és a polycythemia vera, melyek myeloproliferativ daganatok. Ismert, hogy e kórképek a JAK1 és JAK2 jelátvitel-regulációs zavarával társulnak. Re-ményteljes allogén őssejt-transzplantációt követő akut graft-versus-host betegségben, illetve az ún. szekunder hemopha-gocytás lymphohistiocytosis néven ismert súlyos gyulladásos válasz esetén. 43 súlyos Covid-betegen zajlott fázis II, kínai vizsgálat szerint a standard kezelés mellett adott ruxolitinib a tüneteket nem befolyásolta, de a javulás időtartamát lerövi-dítette. Nagyméretű kontrollált vizsgálatok szükségesek min-dennek igazolására. (22)

Baricitinib (L04AA37), Janus-kináz gátló szer. A Janus-kináz enzimek a sejt felszíni receptoraiból származó intracelluláris jeleket alakítják át a haemopoesisben, gyulladásban és im-munműködésben szerepet játszó citokin és növekedési faktor számára. A baricitinib antivirális hatással is bír, az asszociált proteinkináz mediálta endocitózis gátlása révén. Potenciális lehetőség a koronavírussal szemben is. Klinikai vizsgálatok-ban lymphocytopeniát keltő hatása révén rontja az anaemiát, kreatinkináz-szintet növelő hatása kockázatnövelő tényező kritikus állapotú Covid-betegeken. Így alkalmazása jelenleg nem látszik előnyösnek. (23)Interferon-béta 1a és 1b (L03BA07, L03Ba08). Antivirális ha-tással bíró citokin típusú glikoproteinek. A korai antivirális válaszban, a sejtek vírusfertőzésekkel szembeni ellenálló ké-pességének fokozásában, az immunrendszer effektor ágának befolyásolásában jutnak szerephez. Sejtkultúrában és állat-kísérletes eredmények szerint jelentős mértékben gátolják a koronavírusok replikációját. Humán vizsgálatok: Kínában rekombináns alfa-, ill béta-interferon orális spray, ill. inhalá-ció alkalmazására került sor, lopinavir/ritonavir szisztémás alkalmazása mellett. A jelenleg ismert terápiás eredmények egyelőre nem meggyőzőek. (24)

Malária elleni szerek, aminokinolinok (P01BA)Chloroquine (P01BA01), hydroxychloroquine (P01BA02). Az ismert antimaláriás szerek in vitro számos intracelluláris mikroorganizmus replikációját gátolják, többek között a ko-ronavírusokét is. Ez vetette fel klinikai alkalmazásuk lehe-tőségét Covid-19 betegség esetén. A CQ/HCQ növeli az en-doszomális pH-értéket, interferál a SARS-CoV-2 celluláris re-ceptorának glikolizációjával, lehetővé teszi a vírus blokkolá-sát. Klinikum: egyelőre nem rendelkezünk elegendő eviden-ciával hatásosságukról. Az FDA kiadott egy EUA-engedélyt CQ/HCQ kezelés lehetőségére, ha a beteg nem tud eljutni valamely klinikai vizsgálatba. Nem javasolt az orvosi ellenőr-zés nélkül alkalmazott CQ/HCQ „önkezelés”. E szerek súlyos kardiális mellékhatásokat okozhatnak: QT-megnyúlást, tehát QTc intervallum prolongáció, ill. egyéb vezetési zavarok ese-tén alkalmazásuk szoros monitorozást igényel (ACC-ajánlás). Egyéb súlyos mellékhatás: retinopathia, cardiomyopathia, fő-ként hosszú távú alkalmazáskor. A klinikai eredmények nem egyértelműek a CQ/HCQ alkalmazását illetően. A szokásos napi dózisok: HCQ: 1. nap 2×400 mg, 2−7. nap: 2×200 mg. Randomizált klinikai vizsgálatok vannak folyamatban. Egy nagyobb vizsgálatot itt röviden bemutatunk: 96 032 hospi-talizált Covid-19-beteget vizsgáltak. 14 888 beteg CQ/HCQ kezelésben részesült. Elsődleges végpont a kórházi mortalitás aránya, és a de novo kamrai arrhythmiák kialakulása. A kór-házi kezelés során a betegek 11,1%-a hunyt el. Az adatok sze-


46

rint a CQ/HCQ kezelés hatására megnőtt a kórházi halálozás kockázata és a de novo kamrai arrhythmiák kialakulásának kockázata. (25) Ezt követően a WHO leállíttatta a világon folyó CQ/HCQ vizsgálatokat. A bizonytalanságot jól érzékel-teti, hogy néhány nappal a szaklapi közlemény megjelenése után a szerzők visszavonták (!) a közleményt: bizalmatlanság támadt a szakmai kommentelőkben, ezért a teljes biostatisz-tikai elemzést újra elvégzi egy független csoport teljes körű hozzáféréssel. (26) A felsoroltakon túl még néhány terápiás entitás kap helyet a Covid-19 betegség gyógyszeres terápiájában. Ezekről igen röviden: Azithromycin (J01FA10). Makrolid antibiotikum, egyes irodalmi hivatkozások szerint rendelkezik bizonyos mértékű antivirális hatással, pl. humán influenzavírussal (H1N1) és a Zika-vírussal szemben. A folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban kizárólag adjuvánsként szerepel kombináció részeként (pl. chloroquine, hydroxychloroquine, tocilizumab mellett). (27)Ivermectin (P02CF01). A féregűző avermectinek családjába tar-tozó vegyület számos parazitafertőzésben kerül alkalmazásra, emellett ismeretes többirányú antivirális hatása (Zika-, influen-za-, venezuelai lóenkefalitisz-, Nyugat-nílusi vírus, HIV-, sárga-láz, dengue-láz stb.) SARS-CoV-2-ellenes hatása eddig csak in vitro nyert igazolást. (28)Normál, humán immunglobulin, IVIg (J06BA01). Poliklonális immunglobulin G-t tartalmazó készítmény, autoimmun be-tegségben immunmodulánsként, illetve súlyos infekció profi-laxisára és kezelésére alkalmazzák, pl. immunkompromittált betegek alsó légúti fertőzéseiben. A passzív immunitásra gya-korolt hatása és a hiperinflammációs állapot mérséklésére ki-fejtett hatása miatt ígéretes lehetőség. (29) Nafamostat. Japánban forgalomban lévő, szerinproteáz-gátló, rö-vid hatástartamú antikoaguláns. Rendelkezik bizonyos antivirális és daganatellenes hatással. Terápiásan DIC ellen alkalmazzák. Co-vid-19 esetén jellemző lehet a csökkent fibrinogénszint és nagyobb mértékű fibrindegradáció, ez DIC-hez hasonló állapotot eredmé-nyezhet. Ezért indulnak klinikai vizsgálatok Covid-19 esetén nafa-mostat alkalmazásával a terápiás kombinációk részeként. (30)

ÚJABB HÍREK ÉS EREDMÉNYEK A COVID-19 KEZELÉSÉBEN ALKALMAZOTT GYÓGYSZEREKKEL KAPCSOLATOSAN

Remdesivir(2020. 06. 25.) Az EMA CHMP (Emberi Felhasználásra Szánt Gyógyszerek Bizottsága) javasolta a Veklury (remdesivir) számára a feltételekhez kötött forgalomba hozatali engedély megadását, a koronavírus-betegség (Covid-19) kezelése olyan felnőtt és 12 évesnél idősebb gyermek- és serdülőkorú betege-

ken, akik testtömege legalább 40 kg, oxigénszupplementációt igényelnek, valamint tüdőgyulladásban szenvednek. A remdesivir így az első gyógyszer, amely a Covid-19 betegség (on-label) kezelésére szolgál az Európai Unión belül. A klinikai adatokat rendkívüli gyorsasággal az ún. „rolling review proce-dure” keretében dolgozták fel, amely az EMA különleges eljárása rendkívüli egészségügyi sürgősségi állapotok esetén, az adatok értékelésére. 2020. április 30-tól a CHMP megkezdte a „compas-sionate use” alkalmazásból származó előzetes klinikai és gyógy-szerbiztonsági adatokkal együttesen a gyógyszer minőségi és gyártási adatainak értékelését. (forrás: https://www.ema.europa.eu/en/news/ first-covid-19-treatment-recommended-eu-authorisation)

A vi

zsgá

lato

k ab

szol

út sz

áma,

stád

ium

a

Befejezett klinikai vizsgálat 182

Aktív, zajló 122

Betegtoborzás alatt 1245

Még nem folyik betegtoborzás 769

Meghívásos 66

Felfüggesztett/megszüntetett 21

Visszavont 20

Mindösszesen 2447

Élet

kor s

zerin

ti m

egos

zlás

a

vizs

gála

tokb

an Felnőtt betegek (18−64 év) 2392

65 év feletti betegek 2275

18 év alatti betegek 431

A vi

zsgá

lat

típus

a

Intervenciós 1366

Megfigyeléses 1059

Compassionate use 22

A vi

zsgá

lato

k hu

mán

fázi

sok

szer

int Fázis I 168

Fázis II 540

Fázis III 327

Fázis IV 71

„Nem alkalmazható definíció” 434

Nem tüntették fel 907

1. táblázat. Covid-19 betegség: folyamatban lévő klinikai vizsgálatok néhány adata tipizálás szerint (2020. 07. 06.) Forrás: clinicaltrials.gov


47

A Veklury (remdesivir) hivatalos alkalmazási előírásának né-hány részlete (a magyar fordítást a szerző készítette): „1. A gyógyszer neveVeklury (remdesivir) 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz4. KLINIKAI JELLEMZŐK4.1 Terápiás javallatokA Veklury terápiás javallata a koronavírus-betegség (Covid-19) kezelése olyan felnőtt és 12 évesnél idősebb gyermek- és serdülő-korú betegeken, akik testtömege legalább 40 kg, oxigénszupple-mentációt igényelnek, valamint tüdőgyulladásban szenvednek. 4.2 Adagolás és alkalmazásA remdesivir klinikai alkalmazása kórházi körülmények között történik, ahol a betegek szoros monitorozása megoldható. Adagolás: 12 éves kor és 40 testtömeg-kg felett a javasolt dózis: a ke-zelés első napján: 200 mg indukciós dózis iv. infúzióban, a kezelés 2. napjától: naponta 100 mg iv. infúzióban. A kezelés teljes időtar-tama nem lehet kevesebb, mint 5 és nem lehet több, mint 10 nap.” (forrás: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/vek-

lury-product-information-approved-chmp-25-june-2020-pen-ding-endorsement-european-commission_en.pdf)

Tocilizumab(2020. 06. 01.) Megjelent az első, magyar klinikai eredménye-ket bemutató közlemény Covid-19 betegség kezelése kapcsán. Alább a közlemény rövid összefoglalója.„Az elmúlt hónapokban pandémiához vezető, Kínából in-duló, új koronavírus okozta megbetegedés (Covid-19) rámu-tatott az emberiség kiszolgáltatottságára. Aktuálisan a Co-vid-19 kezelésére randomizált, kontrollált vizsgálattal igazolt hatékonyságú, törzskönyvezett gyógyszer nem áll rendelke-zésre*…” „A patomechanizmus mélyebb megismerése fedte fel, hogy a fatális esetek hátterében az immunválasz diszregulációja, a citokinvihar szindróma (CRS) áll. Eddigi ismereteink alap-ján a Covid-19-ben kialakuló citokinvihar sarkalatos szerep-lője az interleukin-6 (IL-6). Esetleírások és kis betegcsoporto-

2. táblázat. Folyamatban lévő klinikai vizsgálatok hatóanyagok szerint* (2020. 07. 06.)

Hatóanyagok, kombinációkA vizsgálatok

abszolút számaAktív vizsgálat Betegtoborzás alatt

Még nem folyik betegtoborzás

Remdesivir 11 2 4 1

Favipiravir 20 3 8 7

Oseltamivir 4 0 2 2

Lopinavir/ritonavir 14 1 6 1

Tocilizumab 33 4 19 6

Canakinumab 3 0 2 1

Sarilumab 8 1 4 3

Siltuximab 2 0 1 0

Chloroquine/hydroxychloroquine 140 11 58 40

Ruxolitinib 17 0 6 8

Baricitinib 9 0 4 4

Interferon (-alfa, -béta, -gamma, -lambda) 18 0 8 4

Immunglobulin (IVIg) 7 0 4 3

Ivermectin 26 2 11 10

Nafamostat 2 0 0 2

*Megjegyzés: A hatóanyagok legtöbb esetben terápiás kombináció részeként kerülnek alkalmazásra a klinikai vizsgálatokban. Itt nem tüntettük fel a felfüggesztett, megszüntetett, ill. visszavont vizsgálatokat (forrás: clinicaltrials.gov: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?-cond=covid&term=&cntry=&state=&city=&dist=)


48

kon végzett vizsgálatok eredményei alapján az IL-6 monoklo-nális antitestgátló terápia (tocilizumab) eredményesnek mu-tatkozik a citokinvihar kezelésében. A szerzők egy eset leírása kapcsán foglalják össze a legfrissebb ismereteket a Covid-19 terápiájával kapcsolatosan. A jelen esetismertetés súlyos Co-vid-19-ben szenvedő betegen kialakult CRS sikeres terápiá-ját mutatja be, melynek során – a szerzők tudomása szerint – hazánkban elsőként került sor tocilizumab alkalmazására infek tológiai osztályon.”*A remdesivirt (ld. az előző pontban) időközben az EMA 2020. 06. 25-én kelt nyilatkozatában forgalomba hozatalra javasolta a Covid-19 betegség kezelésére.(forrás: Lakatos Botond et al.: Citokinellenes terápia az új tí-pusú koronavírus okozta megbetegedés (Covid-19) kezelésé-ben – tocilizumab elsőként való alkalmazása egy hazai infek-tológiai osztályon. Orvosi Hetilap 2020;161(26):1070−1077.)

Hydroxychloroquine(2020. 07. 04.) A WHO elrendelte a folyamatban lévő Solida-rity Covid-19 multicentrikus klinikai vizsgálatban a hydroxy-chloroquine és a lopinavir/ritonavir vizsgálati karok folytatá-sának megszüntetését. A WHO elfogadta a Solidarity nemzetközi klinikai vizsgá-latot irányító Steering Committee javslatát, és 2020. július 4-én a vizsgálat hydroxychloroquine, és lopinavir/ritonavir vizsgálati karának folytatásának megszüntetését rendelte el. A Solidarity vizsgálatot a WHO kezdeményezte, hospitalizált Covid-19-betegek eredményes gyógyszeres kezelésének elérése céljából. A Steering Committee javaslatának alapja a Solidarity vizsgálat időközi eredményei voltak: a hydroxychloroquine versus standard kezelés, valamint a lopinavir/ritonavir versus standard kezelés eredményei, emellett a 2020. július 1−2-án zajlott WHO-csúcstalálkozó, ahol a vizsgálattal kapcsolatos valamennyi eddig beérkezett eredményt áttekintették. Az időközi eredmények szerint a hydroxychloroquine-, vala-mint a lopinavir/ritonavir kezelés csekély mértékben, illetőleg nem csökkentette hospitalizált Covid-19-betegeken a mor-talitást a standard kezeléshez képest. A Solidarity vizsgálat vonatkozó két karán azonnali hatállyal elrendelték a klinikai vizsgálat megszüntetését. Egyik fent említett vizsgálati karon sem észleltek bizonyítha-tó evidenciát megnövekedett mortalitásra. Emellett azonban a Solidarity vizsgálathoz csatlakozó, Discovery vizsgálatban észleltek egyes gyógyszerbiztonsággal összefüggő szignálo-kat a laboratóriumi értékeket illetően. A szakmai lektorálást követően megjelenő közleményekben ezek is szerepelnek majd. A WHO ezen döntése kizárólag a Solidarity vizsgálat hospitalizált Covid-19 betegekre vonatkozó két karát érinti, a hydroxychloroquine, illetőleg a lopinavir/ritonavir egyéb,

nem hospitalizált betegeken zajló, illetve pre- vagy posztexpo-zíciós profilaxisvizsgálatait értelemszerűen nem. A Solidarity vizsgálat fent részletezett időközi eredményei a közeljövőben kerülnek szakmai lektorálást követően publikálásra. (forrás: https://www.who.int/news-room/detail/ 04-07-2020-who-discontinues-hydroxychloroquine- and-lopinavir-ritonavir-treatment-arms-for-covid-19)

KONKLÚZIÓ

Amint a közlemény elején, a szaklapi szerzők idézeteiből lát-ható volt, a Covid-19 betegség tekintetében és a gyógyszer-terápiás megközelítés esetében meglehetősen nagy a bizony-talanság, kevés az erősnek tekinthető klinikai evidencia. Eb-ből következik, hogy minél több nagyméretű randomizált, kontrollált, kettős vak, „klasszikus” evidenciaszintű vizsgá-lati megerősítés szükséges, hogy a felsorolt gyógyszerek bár-melyikére biztonsággal kimondható legyen, hogy Covid-19 betegség esetén hatásos – és biztonságos − terápiás fegyver. E cikk szerzője saját véleményeként azt a közismert tényt kí-vánja ismételten megfogalmazni, hogy vírusbetegségek ese-tén nehéz antivirális vagy más támadáspontú gyógyszerek-kel tartós és magas evidenciával bíró terápiás eredményeket elérni. Nyilvánvaló és adott esetben döntő az egyéb, vírusel-lenes preventív, szupportív, adott esetben intenzív terápiás beavatkozások igen fontos szerepe, amelyekről itt nem ej-tettünk szót. A vakcinafejlesztés sürgető kérdés, a közismert megelőző népegészségügyi és szociális intézkedések szintén alapvetőek. Várható módon a vírus „visszatér”, addigra ko-molyabb fegyverzettel kell fogadnunk. Fel kell arra is ké-szülnünk, hogy a 21. század számos ismert ok miatt „világ-faluvá” vált Földünkön váratlan és súlyos fertőző betegségek évszázada lesz a továbbiakban is. ■Irodalom

1. Gbinigie K et al: Should azithromycin be used to treat Co-

vid-19? A rapid review. BJGP Open 2020; DOI: 10.3399/bjg-

popen20X101094

2. Duxin Sun: Remdesivir for Treatment of Covid-19: Combina-

tion of Pulmonary and IV Administration May Offer Aditional

Benefit. The AAPS Journal 22, 77 (2020)

3. Pilkington V et al., A Review of the Safety of Favipiravir - A Po-

tential Treatment in the Covid-19 Pandemic? J Virus Erad

2020 Apr 30;6(2):45-51.

4. Saha Abinit et al., Tocilizumab: A Therapeutic Option for the

Treatment of Cytokine Storm Syndrome in Covid-19. Arch

Med Res 2020 May article in press

5. Valeria Gaspari et al., Intl J Antimicrob Agents, May, 2020

Article in press


49

6. Yung Fang-Tu et al., A Review of SARS-CoV-2 and the On-

going Clinical Trials, Intl J Mol Sci 2020, 21, 2657. doi:10.3390/

ijms21072657

7. Cohen P et al., Coronavirus disease 2019: Clinical features

and diagnosis. UpToDate, lastly updated May 29, 2020,

https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disea-

se-2019-covid-19-clinical-features-and-diagnosis?topicRe-

f=127759&source=see_link

8. Wu Z, et al., Characteristics of and Important Lessons From

the Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) Outbreak in China:

Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese

Center for Disease Control and Prevention. JAMA2020 Feb 24.

doi: 10.1001/jama.2020.2648.

9. McIntosh K et al, Coronavirus disease 2019 (Covid-19): Clinical

features and diagnosis, UpToDate, last updated 29 May 2020,

https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disea-

se-2019-covid-19-clinical-features-and-diagnosis?topicRe-

f=126981&source=see_link

10. Szekanecz Z et al,: A Covid-19 immunológiai és reumatológiai

vonatkozásai, in press, Immunológiai Szemle)

11. Clinicaltrials.gov, https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=-

covid&Search=Apply&recrs=d&age_v=&gndr=&type=&rslt=

12. Vályi-Nagy I et al.: CONTRAST vizsgálat, súlyos / kritikus álla-

potú /magas rizikójú Covid-19 betegeken. Dél-Pesti Centrum-

kórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet 2020.

13. Beigel JH, et al, Remdesivir for the Treatment of Covid-19 N

Engl J Med. 2020 May 22;NEJMoa2007764

14. Wang Y et al., Remdesivir in adults with severe Covid-19:

a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre

trial. The Lancet, May 2020, 395, 10236 pp 1569-1578.

15. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04330690?recrs=a&-

cond=remdesivir+covid&draw=2&rank=2

16. Cai Q et al, Experimental Treatment With Favipiravir for Co-

vid-19: An Open-Label Control Study. Engineering (Beijing)

2020 Mar 18. doi: 10.1016/j.eng.2020.03.007.

17. Cao B et al, A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized

with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(19):1787. Epub

2020 Mar 18.

18. No authors listed, Cancer Discov 2020 May 5. doi:

10.1158/2159-8290.CD-ND2020-008.

19. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04320615?recrs=d&-

cond=tocilizumab+covid&draw=2&rank=1

20. Benucci M et al., Covid-19 pneumonia treated with Sarilumab:

a clinical series of eight patients. J Med Virol May 2020, doi.

org/10.1002/jmv.26062

21. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04362813?cond=ca-

nakinumab+covid&draw=2&rank=1

22. Cao Y. et al., Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus di-

sease 2019 (Covid-19): A multicenter, single-blind, randomized

controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2020 May 26;S0091-

6749(20)30738-7. doi: 10.1016/j.jaci.2020.05.019.

23. Praveen D et al., Janus kinase inhibitor baricitinib is not an

ideal option for management of Covid-19. Intl J Antimicrob Ag

2020, 55 doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105967

24. Brzoska J et al., Interferons in the Therapy of Severe Corona-

virus Infections: A Critical Analysis and Recollection of a For-

gotten Therapeutic Regimen with Interferon Beta. Drug Res

2020. 05., doi.org/10.1055/a-1170-4395.

25. Mehra M et al., Hydroxychloroquine or chloroquine with or

without a macrolide for treatment of Covid-19: a multinatio-

nal registry analysis. The Lancet, doi.org/10.1016/S0140-

6736(20)31180-6M

26. Mehra M et al, Retraction—Hydroxychloroquine or chloroquine

with or without a macrolide for treatment of Covid-19: a mul-

tinational registry analysis. The Lancet, June 4, 2020 https://

doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31324-6

27. Gbinigie K et al: Should azithromycin be used to treat Co-

vid-19? A rapid review. BJGP Open 2020; DOI: 10.3399/bjg-

popen20X101094

28. Sharun K et al., Ivermectin, a new candidate therapeutic aga-

inst SARS-CoV-2/Covid-19. Ann Clin Microbiol Antimicrob

(2020) 19:23 https://doi.org/10.1186/s12941-020-00368-w

29. Vályi-Nagy I et al.: CONTRAST vizsgálat, súlyos / kritikus álla-

potú /magas rizikójú Covid-19 betegeken. Dél-Pesti Centrum-

kórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet 2020.

30. Asakura H et al, Potential of heparin and nafamostat com-

bination therapy for Covid-19. J Thromb Haemost. April

2020;00:1–2, DOI: 10.1111/jth.14858

Gyógyszerek nagykereskedelmi tevékenység körében végzett kivitelének hatósági korlátozása a Covid-19-járvány idején

50

I. BEVEZETÉS

A Covid-19-járvány során jelentkező tömeges megbetege-dések emberemlékezet óta nem látott kihívás elé állították nemcsak a gyógyító-megelőző egészségügyi ellátórendszert, hanem a gyógyszerpiac szereplőit, az ellátási kötelezettség-gel rendelkező forgalombahozatali engedélyek jogosultjait és a gyógyszer-nagykereskedelmi engedéllyel rendelkezőket is.A korábbi fogyási adatok alapján az egészségügyi ellátórend-szer gyógyszerigénye nem tervezhető, egyrészt azért, mert a tervezett ellátások egy része elmarad, másrészt pedig azért, mert a Covid-19-terápia során felhasználandó gyógyszerek-ből – amelyek egy jelentős része indikáción kívül kerül alkal-mazásra – a korábbiaknál akár nagyságrendekkel nagyobb mértékű fogyásra lehet számítani.Mindennek tetejében, az érintett gyógyszerek egy része rá-adásul már a pandémiát megelőzően is, hosszabb ideje hiány-nyal volt érintett, amit a világszinten egyidejűleg megnöveke-dett kereslet csak tovább fokozott.

Az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Inté-zet szervezeti és működési szabályzatáról szóló 62/2016. (XII. 29.) Emmi-utasítás 1. melléklet 1. függelék 3.3.2. h) pontja értelmében az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egész-ségügyi Intézet (a továbbiakban: OGYÉI) alapfeladata, hogy gyógyszerhiány esetén adatgyűjtést, információszolgálta-tást és koordinációs tevékenységet végezzen. E tevékenység jog alapját az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosí-tásáról szóló 2005. évi XCV. törvény (a továbbiakban: Gytv.) rendelkezései képezik, amelyekhez kapcsolódóan a veszély-helyzet idején alkalmazandó különleges jogrendi, kormány-rendeleti szintű szabályozók jelentek meg, így különösen az élet- és vagyonbiztonságot veszélyeztető tömeges megbe-tegedést okozó humánjárvány megelőzése, illetve következ-ményeinek elhárítása, a magyar állampolgárok egészségének és életének megóvása érdekében elrendelt veszélyhelyzet so-rán történő gyógyszerellátással kapcsolatos intézkedésekről szóló 67/2020. (III. 26.) Korm. rendelet, valamint az egyes gyógyszerek veszélyhelyzet idején történő alkalmazásának szabályairól szóló 99/2020. (IV. 10.) Korm. rendelet.


A hatósági szabályozás fontossága a világjárvány idején

DR. PARAPATICS TamásfőosztályvezetőJogi és Igazgatási Főosztály – OGYÉI

A veszélyhelyzet alatt a gyógyszerészeti államigazgatási szerv értékes, új tapasztalatokkal gaz-dagodott a kiviteli korlátozás jogintézményének vonatkozásában, amellyel kijelenthető, hogy a hiányhelyzetek kezelésének jogi eszköztára is érdemben kibővült. Ezt a tényt mi sem bizonyítja jobban, mint az, hogy a veszélyhelyzet ideje alatt sikerült Magyarországnak biztosítani – a kivi-teli korlátozásokkal érintett termékek vonatkozásában is – a folyamatos és biztonságos gyógy-szerellátottságot.


51

II. HIÁNYKEZELÉSI IRÁNYOK: JOGALKOTÁS VAGY HATÓSÁGI JOGALKALMAZÁS?

Gyakorlatilag minden uniós tagállamban felmerült az a kér-dés, hogy a végletekig felfokozott, világszintű kereslettel érintett gyógyszerigény kielégítését adminisztratív eszkö-zökkel is megpróbálják támogatni, reagálva a nemzetközi piacokon jelentkező „felvásárlási lázra” és készletfelhalmo-zási igényekre. a) Az államok egyik legalapvetőbb, kézenfekvő reakciója

ilyen esetekben a párhuzamos gyógyszerkereskedelem tiltása vagy korlátozása, illetve exportkorlátozások beve-zetése a területükön található egyes gyógyszerkészletek-re vonatkozóan jogalkotás útján, amely értelemszerűen érinti az áruk szabad mozgásának az elvét, és az uniós szerződések keretei között ilyen intézkedések megtételé-re csak a feltétlenül szükséges és arányos mértékben van lehetőség. Annak ellenére, hogy az Európai Bizottság és a Tanács is határozottan állást foglalt a tagállami ex-portkorlátozásokkal szemben a Covid-19-pandémiával összefüggésben, a veszélyhelyzet ideje alatt is folyama-tosan érkeztek ún. notifikációra a különböző tagállami jogszabálytervezetek, amelyek valamilyen módon mégis korlátozó hatásúak. Az OGYÉI folyamatosan vizsgálja és vizsgálta ezen uniós egyeztetés alatt álló műszaki tar-talmú jogszabálytervezeteket a jó gyakorlatok megtalálá-sa érdekében. Megjegyzendő, hogy az Európai Bizottság a fenti okból kifolyólag nyomon követte a magyar korlá-tozásokat is, vizsgálva az intézkedések megalapozottságát és szükségességét, amely adatokról a szaktárcán és Ma-gyarországnak az Európai Unió melletti Állandó Képvi-seletén keresztül folyamatos tájékoztatást kért.

Magyarország a nemzetközi gyakorlathoz hasonlóan járt el az élet- és vagyonbiztonságot veszélyeztető tömeges megbetegedést okozó humánjárvány megelőzése, illetve következményeinek elhárítása, a magyar állampolgárok egészségének és életének megóvása érdekében elrendelt veszélyhelyzet során egyes gyógyszerek kivitelével kap-csolatos intézkedésekről szóló 64/2020. (III. 25.) Korm. rendelet megalkotására vonatkozó javaslatának meg-fogalmazása során, amelyben a jogalkotó hidroxiklo-rokin-szulfát hatóanyagnak, valamint hidroxikloro-kin-szulfát hatóanyagot tartalmazó gyógyszernek és a gyógyszergyártás köztes termékének Magyarország-ról történő kivitelét tiltotta meg.

A rendelet 15 napos hatálya alkalmas volt arra, hogy a hazai szükségletek lebiztosítása megtörtént, így a szük-ségesség és arányosság mércéje szerint a vonatkozó tiltás további fenntartása nem volt indokolt.

A 64/2020. (III. 25.) Korm. rendelet végrehajtásának to-vábbi tapasztalata volt, hogy a generális exporttilalom olyan gyógyszerkészleteket is érzékenyen érint, amelyeket valójában eredetileg sem szántak a hazai piacra, a hazai szükségletet jóval meghaladó mennyiségűek, ilyen eset pl. akkor fordulhat elő, ha a hatóanyag vagy a késztermék gyártása történik Magyarországon, vagy hazai logisztikai központból egy vagy több régió ellátását végzik. Mindez arra mutat rá, hogy az exportkorlátozó intézkedéseket célszerű dinamikus eszközökkel együtt bevezetni.

b) Az exportkorlátozások megvalósításának másik lehetsé-ges módja ezeknek hatósági intézkedések útján történő foganatosítása. Bár hatásukat tekintve ezek is korlátozóak az uniós piac szempontjából, azaz − mint uniós jogba üt-köző tagállami gyakorlat − elvileg az ilyen hatósági dön-tések szintén kötelezettségszegési eljárás tárgyává tehetők, ugyanakkor ezek sokkal kevésbé direktek, és időbeli ha-tályuk, illetve a szükségesség és az arányosság igazolása is sokkal dinamikusabban alakítható.

Ennek jogalapja jelenleg a Gytv. 16. § (8) bekezdése, amely a következők szerint rendelkezik:

„(8) Amennyiben a gyógyszerészeti államigazgatási szerv arról kap értesítést, hogy a magyarországi lakossági ellá-tásra szánt gyógyszer kivitele olyan mértékű, hogy az fe-nyegeti az adott gyógyszerrel történő ellátás folyamatos biztosítását, a gyógyszerészeti államigazgatási szerv a gyógyszer nagykereskedelmi tevékenység körében vég-zett kivitelét az ellátásbiztonság garantálásához szükséges − legfeljebb egyéves − időtartamra megtiltja, amennyiben megállapítja, hogy az adott gyógyszer kivitele gyógyszer-ellátási zavart idézhet elő.”

III. TÖRTÉNETI ELŐZMÉNYEK ÉS A GYTV. ALKALMAZÁSÁNAK KORLÁTAI

A jogalkotó a folyamatos és biztonságos gyógyszerellátás biz-tosítása érdekében lényegesnek és szükségesnek érezte a fenti intézkedés jogszabályba foglalását, ami 2013. július 6. napján lépett hatályba. A gyógyszerészeti államigazgatási szervnek (a hatálybalépéskor még Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet) az export korláto-zására irányuló döntés meghozatala során − a jogalkotó ere-deti szándéka szerint − végső soron azt kell vizsgálnia, hogy a gyógyszerkivitel következtében fennáll-e gyógyszerellátási zavar kockázata. A jogszabály megalkotásakor fennálló viszonyok melletti alapvetés az volt, hogy a magyar gyógyszerellátottság – töb-bé-kevésbé – optimális, így elegendő lehet annak biztosítása, hogy i) egy Magyarországon engedélyezett ii) konkrét gyógy-


52

szer kivitele legyen megtiltva, amennyiben iii) arról van bizo-nyítéka a hatóságnak, hogy iv) a kivitel olyan mértékű, hogy az veszélyezteti az ellátást.A gyakorlatban ezen konjunktív feltételek nem teljesültek, ugyanis sem a GYEMSZI, sem pedig annak a feladatok te-kintetében jogutódja, az OGYÉI nem állapította meg egyszer sem ellátásfelügyeleti eljárásában, hogy az adott gyógyszer kivitelére vezethető vissza a kialakult ellátási hiány. A gya-korlati alkalmazást nem segítette elő az sem, hogy a jogsza-bály nem számolt azzal az eshetőséggel, hogy nem nagyke-reskedelmi engedély jogosultján keresztül, hanem az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerek rendeléséről és kiadásáról szóló 44/2004. (IV. 28.) EszCsM-rendelet szerinti ún. megren-delőlap alapján is kerülhetnek ki komolyabb készletek Ma-gyarországról.A gyógyszerészeti államigazgatási szerv az ellátásfelügyeleti eljárásai során több alkalommal is arra a következtetésére ju-tott, hogy az adott hiánygyógyszer tekintetében a forgalom-bahozatali engedély jogosultja helyesen kalkulálta a magyar-országi ellátási igényt, elegendő mennyiséget helyezett a ma-gyarországi piacra, a termék disztribúciója során figyelemmel volt a nagykereskedők közötti arányos elosztásra, a Magyar-ország területéről való kivitel pedig a fent leírt megrendelőlap, azaz gyógyszer kiskereskedelmi szereplő(k)re visszavezethető úton valósult meg, amely már kívül esik a forgalombahozatali engedély jogosultja érdekkörén. Egy Gytv. 16. § (8) bekezdé-se szerint kiadott korlátozás ezekben az esetekben nem tudta volna a célját elérni, hiszen kivitelük nem nagykereskedelmi tevékenység során valósult meg. Az OGYÉI ezt a „kiskaput” tudta bezárni azzal a hatósági gyakorlatával, amelyben hozott döntését az Európai Unió Bírósága (EUB) a C-222/18 számú ügyben meghozott döntésével megerősítette. Az EUB a fen-ti ítéletében az uniós joggal is összeegyeztethetőnek tartotta a gyógyszerhatóság addigi gyakorlatát, amely nagykereske-delmi engedély birtokának a hiányában az ún. külföldi meg-rendelőlapokra való gyógyszerkivitel jogszerűtlenségét állapí-totta meg.A Covid-19-járvány okozta helyzet és az annak a veszély-helyzet idején történő minél eredményesebb és gyorsabb ke-zelésére vonatkozó társadalmi igény rávilágított arra, hogy – különös tekintettel a Magyarországon korábban nem en-gedélyezett hidroxiklorokin-szulfát hatóanyagú gyógyszerek esetére is – a fenti Gytv. 16. § (8) bekezdésben foglalt hatósági jogosítvány szélesítése szükséges az alábbi irányvonalak men-tén, mivel a hatályban lévő szabályozás több kérdésre, illetve helyzetre sem tud adekvát választ adni.A Gytv. csak – forgalomba hozatalra engedélyezett – gyógy-szer esetében engedi meg a kivitel korlátozását, így megfelelő hazai gyártói kapacitás megléte esetén sincsen lehetőség a hi-

ánnyal érintett gyógyszerek hatóanyagának a kivitelét átme-neti intézkedésként megtiltani annak biztosítása érdekében, hogy Magyarországon kerülhessen előállításra a hiánnyal érintett gyógyszer.A Gytv. 16. § (8) bekezdése alkalmazásának további jelentős korlátját képezi, hogy a) a csak magyarországi lakossági felhasználásra szánt

gyógyszer esetében engedi meg az exportkorlátozást, ugyanakkor az alkalmazás tekintetében úttörőnek szá-mító, hidroxiklorokin-szulfát hatóanyagból készült – Magyarországon addig forgalombahozatali engedéllyel nem rendelkező – gyógyszer esete rávilágított arra, hogy indokolt lehet Magyarországon forgalomban nem lévő termékre is a korlátozás kiadása, továbbá

b) a magyarországi ellátást biztosító mennyiség rendelke-zésre állása érdekében szükséges lehet átmenetileg a kor-látozást olyan gyógyszerre is kiterjeszteni, ami megegye-zik a kiviteli korlátozással érintett magyar OGYI-T szá-mú gyógyszerrel, azonban rendeltetési helye egy másik ország, azaz nem a magyar forgalombahozatali engedély alapján gyártott, valamint

c) a Gytv. hatályos állapota a gyógyszerek tekintetében tény-leges kiviteli tevékenységet határoz meg az ellátást veszé-lyeztető kritériumként.

IV. AZ OGYÉI ÁLTAL MEGTETT INTÉZKEDÉSEK

Az OGYÉI a fenti, Gytv. 16. § (8) bekezdése szerinti jogalappal – a hidroxiklorokin-szulfát hatóanyaggal kapcsolatos intéz-kedéseken túlmenően – a veszélyhelyzet ideje alatt a követke-ző intézkedéseket tette meg saját hatáskörben: Az OGYÉI 2020. április 3-i, a honlapján keresztül közhírré tett döntésével elrendelte a propofol hatóanyagú gyógyszerek, majd pedig 2020. április 9. napján kelt döntésével elrendelte antibiotikumok és kábító fájdalomcsillapító gyógyszerek és altatók Magyarország területéről kereskedelmi tevékeny-ség keretében történő kivitelének tilalmát arra hivatkozással, hogy ezen gyógyszerek külföldre történő kivitele olyan ellátá-si zavart idézhet elő, ami akadályt jelenthet a magyar állam-polgárok egészségének és életének megóvásában.Ezekben az esetekben az OGYÉI nem hatóanyag, hanem Magyarországon törzskönyvezett, hazai felhasználásra szánt gyógyszerek kivitelét tiltotta meg, vagyis ezzel az intézke-déssel azon gyártók és forgalmazók nem kerültek hátrányos helyzetbe, akik Magyarországon gyártanak vagy raktároznak külföldre szánt gyógyszert. Az intézkedés csupán azt az ún. parallel exportot korlátozta, amelynek lényege a hazai kész-letre szánt termékek kivitele általában magasabb árfekvésű országokba.


53

Az OGYÉI mindegyik döntéséhez szükséges volt annak a hatóság általi megállapítása, hogy a tárgybeli gyógy-szerek kivitele gyógyszerellátási zavart idézhet elő Ma-gyarországon. Ehhez nyújtott támogatást a 67/2020. (III. 26.) Korm. rendelet 2. §-ában foglalt jogosultság, aminek értelmében az OGYÉI, mint gyógyszerészeti államigaz-gatási szerv a gyógyszerhiányt vagy annak kockázatát bármely, a jogszabályban foglalt feladatainak ellátásá-val összefüggésben tudomására jutó információ alapján is elrendelheti, függetlenül attól, hogy a hiányt az adott gyógyszer forgalombahozatali engedély jogosultja a Gytv. 16. § (2) bekezdése értelmében bejelentette-e az OGYÉI részére.Ezen – rövid – klauzula esszenciális volt abból a szempontból, hogy az OGYÉI élni tudjon a Gytv. 16. § (8) bekezdésében fog-lalt felhatalmazásával és az ellátásbiztonság garantálásához meg tudja tiltani a magyarországi lakossági ellátásra szánt gyógyszerek nagykereskedelmi tevékenység körében végzett kivitelét.

V. AZ EXPORTKORLÁTOZÁS ALÓLI KIVÉTELEK ÉS AZ OGYÉI KÖZVETÍTŐ SZEREPE

A magyarországi exporttilalom a korlátozás legenyhébb foko-zatát valósította meg azzal, hogy az pusztán a Gytv.-ben előírt forgalombahozatali engedély jogosultat terhelő kötelezettség, nevezetesen a folyamatos ellátás biztosításának érvényesítését célozza.A Gytv. 1. § 52. pontja értelmében a forgalombahozatali engedély jogosultjával vagy abban az esetben, ha az bel-földön forgalmazási tevékenységet nem végez, a forgal-mazóval szerződött gyógyszer-nagykereskedők megren-deléseit ki kell elégíteni a szokásos üzletmenet szerint (ez a kötelezettség alapvetően veszélyhelyzet idején is válto-zatlan), figyelemmel a betegellátási szükségletre. A be-tegellátási szükséglet figyelembevétele és a gyógyszerek arányos elosztására vonatkozó kritérium a nagykereske-dők elsődleges kötelezettségei közé tartoznak a Gytv. 16. § (3a) bekezdés értelmében.


54

A korlátozások mindezek alapján csak azon gyógyszerekre vonatkozhatnak, amiket a gyártójuk/forgalmazójuk elsődle-gesen magyarországi lakossági ellátási célra szántak. Fontos és az OGYÉI által ismert körülmény, hogy a magyarországi piac relatíve olcsó árfekvése miatt a Magyarországon piacra helyezett mennyiség kalkulálása során a forgalombahozatali engedély jogosultak törekednek annak a jelenségnek a kivé-désére, hogy párhuzamos exporton keresztül a gyógyszerek – jellemzően – Nyugat-Európa más piacaira kerüljenek. A ma-gyar jogszabályok értelmében, mivel az ellátási kötelezettség egyaránt terheli a forgalombahozatali engedély jogosultat/forgalmazót is, ezért jogszerűen csak azok a mennyiségek vihetők ki az országból, amikre magyar betegellátási szük-séglet nem keletkezett. Az exportkorlátozások esetében ezek a mennyiségek képezik és képezhetik az OGYÉI egyedi mér-legelésének a tárgyát.Mindezek alapján a fenti döntésekkel elrendelt korlátozások – összhangban a jogszabályban foglalt feltételekkel – nem érintették a nem magyarországi lakossági célra szánt gyógy-szereket, a magyarországi logisztikai raktárakban lévő kül-földi csomagolású, a magyar gyógyszerrel azonos elnevezésű és hatóanyagú, azonban nem a magyar forgalombahozatali engedély alapján gyártott gyógyszereket, valamint nem vo-natkoztak a Magyarország területére tranzit céllal behozott gyógyszerekre sem. Noha az OGYÉI szóban forgó határozatai tartalmaztak nem ma-gyarországi forgalombahozatali engedéllyel rendelkező gyógy-szereket, azt a körülményt szükséges tisztázni, hogy ezek csak és kizárólag azon gyógyszerek voltak, amelyek egy Magyaror-

szágon már fennálló hiányhelyzet tényleges kezelésére szolgáló, meghatározott mennyiségre és meghatározott nagykereskedőre (ennek a nagykereskedőnek a nevét, mint engedélyjogosultat egyébként tartalmazta az OGYÉI határozata) vonatkozó, ún. kontingensengedéllyel Magyarország területére EGT-részes vagy azon kívüli országból kerültek behozatalra. Tekintettel arra, hogy az OGYÉI által meghozott fenti intéz-kedésekre Magyarországon a Covid-19-járvány kitöréséig még nem került egy alkalommal sem sor, ezért a jogintéz-mény alkalmazása nemcsak a hatóságot, valamint a dönté-sek végrehajtását biztosító Nemzeti Adó- és Vámhivatalt (a továbbiakban: NAV) állította egy új, eddig ismeretlen helyzet elé, hanem a gyógyszeripari piaci szereplőket is, így a hatá-rozatok és a jogszabály értelmezését elősegítendő az OGYÉI tájékoztatás nyújtása céljából megkereste a gyógyszeripari érdekképviseleti szerveket, valamint az UPS logisztikai szol-gáltatót is.A helyzet kezelése céljából ezen túlmenően az OGYÉI több proaktív lépést tett annak érdekében, hogy a magyarországi logisztikai központokban lévő gyógyszerek vámügyintézése a leghatékonyabb módon történhessen. Noha az előzőekben meghatározott gyógyszerek kiviteléhez a fentiek alapján nem kellett az OGYÉI engedélye, arról nem volt szükséges „mente-sítő határozatot” hozni, az OGYÉI közvetítői, koordináló sze-repet vállalt a NAV, valamint a kiviteli szándékot jelző gyógy-szercég között a hatékony és gyors vámügyintézés biztosítása céljából annak elkerülése érdekében, hogy egy esetlegesen elhúzódó vámkezelés hiányhelyzetet generáljon a gyógyszer rendeltetési országában.


55

VI. ÖSSZEFOGLALÁS

A Gytv. 16. § (8) bekezdése szerinti felhatalmazás alkalmazásával együtt a jövőben is elengedhetetlenül szükséges – adott esetben ismételten egy pandémiás helyzetben –, hogy a gyógyszerészeti államigazgatási szerv a gyógyszerellátási igények tervezhetősége és biztosítása érdekében hiteles információkkal rendelkezzen a gyógyszerpiac „bemeneti oldaláról”, azaz az intézmények, nagykereskedők és gyártók készleteiről és várható szállítási ka-pacitásairól, mivel ezen tényadatok és az ellátórendszer várha-tó gyógyszerigénye közötti különbség képezi azt a potenciális gyógyszerhiányt, amelynek a lehetőségek határain belüli mini-málisra csökkentése az OGYÉI által kiemelten ellátandó állami feladat. Alapvető kérdést és az exportkorlátozások egyik kockázati té-nyezőjét jelenti, hogy ha Magyarország kiviteli korlátozással él egyes gyógyszerek esetében, akkor – mivel a hiány ezzel állami szinten deklarált – az ellátási kötelezettséggel rendelkező forga-lombahozatali engedély jogosultak (gyártók) nem csökkentik-e le a szokásos behozatali mennyiséget arra a szempontra figye-lemmel, hogy a hiány miatt a hazai ellátást szolgáló mennyisé-get immár bármely nagykereskedő kontingensbehozatal útján is biztosíthatja. Mindezek alapján megállapítható, hogy az OGYÉI akkor jár el felelősségteljesen, ha az ellátás alakulását folyamatosan monitorozza, ebből következőleg a korlátozáshoz kapcsolódó szükségesség-arányosság megléte nemcsak európai uniós sza-badságjogokkal, hanem magyar nemzeti érdekkel összefüggő követelmény is.

További gyakorlati problémát jelent, hogy mi történik az export-korlátozás alá eső, Magyarország területén benntartott gyógy-szerkészletekkel? A gyakorlati alkalmazás során megszerzett tapasztalat alapján kijelenthető, hogy a kivitel tilalmazása ön-magában nem jelent még feltétlenül megoldást a hazai ellátási szükséglet biztosítására, mivel legalább még egy lépést igényel, hogy az ilyen módon a határon belül tartott készletek el is jussa-nak a hazai ellátórendszerbe. Emiatt a gyógyszerpiaci és az álla-mi szereplők felelősségteljes együttműködése is elengedhetetlen a sikeres hiánykezeléshez azzal, hogy folyamatosan szükséges monitorozni azokat a lehetőségeket, hogy a hiánylistán szereplő készítmények – akár új forgalombahozatali engedélyek alapján – hazai gyártásban is előállíthatók legyenek. Összességében megállapítható, hogy a veszélyhelyzet alatt a gyógyszerészeti államigazgatási szerv is értékes, új tapasztala-tokkal gazdagodott a kiviteli korlátozás jogintézménye vonat-kozásában, amellyel kijelenthető, hogy a hiányhelyzetek kezelé-sének jogi eszköztára is érdemben kibővült. Ezt a tényt mi sem bizonyítja jobban, mint az, hogy a veszélyhelyzet ideje alatt si-került Magyarországnak biztosítani – a kiviteli korlátozásokkal érintett termékek vonatkozásában is – a folyamatos és biztonsá-gos gyógyszerellátottságot. Fontos ugyanakkor leszögezni, hogy ezen lehetőség a hatóság oldaláról – ha lehet egyáltalán intézke-dés és intézkedés között ebből a szempontból különbséget tenni – kiemelt körültekintést és figyelmet igényel arra való tekintettel, hogy a kiviteli korlátozás amellett, hogy európai uniós szabad-ságjogokat is érint, egy erőteljes állami beavatkozást jelent a piaci folyamatokba, amely beavatkozást csak a szükségesség/arányos-ság megfelelő mércéje legitimálhat ultima ratio jelleggel. ■

A gyógyszertárak nyitvatartása − tapasztalatok a Covid-19-járvány idején

56

A magyarországi gyógyszerellátási rendszert gyógyszertá-rak és gyógyszertáron kívüli gyógyszerforgalmazó egysé-gek látják el. Jelen cikk a gyógyszertárak szerepét tekinti át.Típus szerint megkülönböztethetők:

X közforgalmú gyógyszertárak, X fiókgyógyszertárak, X kézigyógyszertárak, X intézeti gyógyszertárak, X intézeti gyógyszertárak lakossági ellátórészlegei.

Amíg az intézeti gyógyszertárak a fekvőbeteg-ellátó in-tézmények gyógyszerellátását, a kézigyógyszertárak pedig az adott háziorvosi praxis betegeinek a gyógyszerellátását hivatottak megoldani, addig a közforgalmú és fiókgyógy-szertárak, valamint az intézeti gyógyszertárak lakossági

ellátórészlegei szabadon hozzáférhetők a lakosság részére. Ezért a továbbiakban ezen egységtípusokkal (közforgal-mú, fiókgyógyszertár és lakossági ellátó részleg) foglalko-zunk.Az 1. táblázat tartalmazza Magyarország gyógyszerforgal-mazó egységeit típus és megye szerinti bontásban.A lakossági gyógyszerellátás talán az egyik olyan szeg-mense a hazai egészségügyi ellátórendszernek, mely a be-tegek/vásárlók számára a legjobban hozzáférhető. A 3023 gyógyszertár (közforgalmú és fiókgyógyszertár, valamint intézeti gyógyszertár lakossági ellátó részleg) heti nyitva-tartási ideje meghaladja a 130 000 órát, a magyarországi gyógyszertárak összesen naponta közel 19 000 órában áll-nak a lakosság rendelkezésére.


Amikor az új koronavírus elleni küzdelem frontvonala az intenzív osztályok és a gyógyszertárak officinája

DR. EL KOULALI Zakariásországos tiszti főgyógyszerész, főosztályvezető Tisztigyógyszerészeti Főosztály – OGYÉI

Régi és talán a mai napig sem egyértelműen megválaszolt kérdés, hogy a gyógyszertárak az egészségügyi ellátórendszer vagy a kiskereskedelem részei. A kérdés megválaszolásában támpontot és segítséget adhat az a tény, hogy a gyógyszer speciális áru, és mint olyan, a fizikai termékből, valamint az egészségügyi szakemberek által hozzáadott információból áll, és ez-zel az információval válik a modern gyógyítás legfontosabb eszközévé. A kérdés eldöntésében további segítséget adhat a jelenlegi pandémiában betöltött szerepük. A gyógyszertárak és az ott dolgozó egészségügyi szakemberek sok tekintetben átvették a háziorvosi rendelők és a házior-vosok szerepét. A technológiai újításoknak és a telemedicinának elvitathatatlan érdemei vannak a magyarországi Covid-19-járvány sikeres kezelésében, de a betegek és egészségügyi szakem-berek közötti személyes találkozóknak ugyanekkora szerepük volt, és ezek a pandémia idején túlnyomórészt a gyógyszertárak officináiban jöttek létre. Helyreállt a több száz éven keresztül jól működő szimbiózis a diagnózis-szakértők és a gyógyszerszakértők, orvosok és gyógyszerészek között, a betegek egészségének szolgálata érdekében dolgozók szimbiózisa.


57

JOGSZABÁLYI HÁTTÉR

A biztonságos és gazdaságos gyógyszer- és gyógyászatisegéd-eszköz-ellátás, valamint a gyógyszerforgalmazás általános szabályairól szóló 2006. évi XCVIII. törvény (a továbbiakban Gyftv.) definíciója szerint:

X szolgálati rend: az az időtartam, amely alatt a gyógyszer-tár közvetlen lakossági gyógyszerellátást végez, ideértve a nyitvatartási, ügyeleti és készenléti időt.

A gyógyszertárak nyitvatartási idejét a gyógyszertárvezető és a gyógyszertár-működtető javaslata alapján az illetékes hatóság álla-pítja meg, és rögzíti a működési engedélyben kérelemre indult eljá-rásban. Ezzel szemben az ügyeleti és készenléti időt legtöbb esetben a hatóság hivatalból indult eljárásban állapítja meg.A Gyftv. 53/A. §-a szerint a gyógyszertár-működtetők minden olyan tervezett változtatást (pl. nyitvatartási idő), amely érinti a működési engedély kiadásának feltételeit, illetve a működési en-gedélyben szereplő adatokat, köteles előzetesen írásban bejelen-

teni az egészségügyi államigazgatási szervnek. A gyógyszertár működtetője a nem várt (áramszünet, technikai probléma…) és az előre tervezhető (leltár, felújítás…) események tekintetében jogszerűen évente legfeljebb 21 napig szüneteltetheti működését. A gyógyszertár szolgálati rendjétől való eltérés a nyilvántartási idő tekintetében évente 10 napban maximalizált. Mind a szüneteltetés, mind a szolgálati rendtől való eltérés gyors és díjmentes segítséget jelentett, de csak ideiglenes meg-oldást kínált a nyitva tartással kapcsolatban felmerülő prob-lémákra. 2020. január 1. napjától hatályos a Gyftv. 49/C. §-a, amely szerint: „A gyógyszertár működtetőjének az általa vállalt többletszolgáltatást az új, közforgalmú gyógyszertár műkö-désének megkezdésétől számított legalább ötéves időtartam-ra kell biztosítania. A vállalt többletszolgáltatás időtartama a létesítési engedélyben meghatározott időtartamon belül nem csökkenthető, kivéve, ha a vállalt többletszolgáltatást a mű-ködtető a működésével összefüggő, elháríthatatlan külső ok

Megye Közforgalmú gyógyszertár

Fiókgyógy-szertár

Kézigyógy-szertár

Intézeti gyógy-szertár

Lakossági ellátó

Gyógyszertá-ron kívüli

Bács-Kiskun 144 31 5 3 4 27

Baranya 91 33 27 5 2 28

Békés 81 24 0 2 3 31

Borsod-Abaúj-Zemplén 143 72 16 5 5 36

Budapest 416 0 0 24 21 123

Csongrád-Csanád 114 16 2 4 4 21

Fejér 89 39 8 2 3 36

Győr-Moson-Sopron 98 42 9 5 3 38

Hajdú-Bihar 131 26 11 2 1 38

Heves 75 42 3 4 4 21

Jász-Nagykun-Szólnok 92 29 1 5 4 35

Komárom-Esztergom 67 18 5 4 2 19

Nógrád 32 30 2 3 3 11

Pest 264 54 1 8 3 87

Somogy 74 28 18 3 3 27

Szabolcs-Szatmár-Bereg 139 69 12 2 5 27

Tolna 60 24 10 3 1 24

Vas 46 18 18 3 1 25

Veszprém 78 32 20 8 5 36

Zala 59 24 11 4 2 31

ÖSSZESEN 2293 651 179 99 79 721

MINDÖSSZESEN 3023

1. táblázat. Magyarország gyógyszerforgalmazó egységei típus és megye szerint


58

(vis maior) miatt nem tudja teljesíteni. A vis maior megszűné-sét követően a működtető köteles a vállalt többletszolgáltatást teljesíteni.”E rendelkezés mindazon gyógyszertárak esetében is lehetősé-get nyújtott a szolgálati rend változtatására, amelyek országos pályázat útján létesültek, és vállalt szolgáltatásaik időtartama még nem járt le.A Gyftv. 53/A. § (6) bekezdése szerint minden gyógyszer-tár-működtető akár vis maior helyzetre hivatkozva kérheti a gyógyszertár működésének legfeljebb 1 évre történő felfüg-gesztését.A Gyftv. 53/C. §-a meghatározza azt is, hogy közforgalmú gyógyszertár csak abban az esetben működhet, ha az általa működtetett fiókgyógyszertár nyitva tartását is beleszámítva legalább heti 30 órában áll a lakosság rendelkezésére.Mivel a közvetlen lakossági ellátást végző részlegek nem ön-álló entitásoknak számítanak, hanem az intézeti gyógyszerel-látás keretében végzett szaktevékenységnek, működésükre a fentieken túl más szabályok is vonatkoznak, többek között a tevékenység felfüggesztésével kapcsolatosan. Az egészségügyi hatósági és igazgatási tevékenységről szóló 1991. évi XI. tör-vény (a továbbiakban: Ehi.) szerint: „11. § (1) Az egészségügyi államigazgatási szerv az ellenőrzés során megállapított tényállás alapján a hiányosságok, szabály-szegések jellegét és súlyát mérlegelve megteszi a szükséges intéz-kedéseket és ellenőrzi azok végrehajtását.(2) Az egészségügyi államigazgatási szerv elrendelia) a hiányosságok megszüntetését, illetőleg a szükséges intézke-dések végrehajtását;b) a hiányosságok megszüntetéséig az intézmény, létesítmény stb. működésének, illetőleg az egészségre ártalmas vagy veszélyes tevékenységnek a korlátozását vagy felfüggesztését, ha e szabály-talanságok fennállása egészségkárosodást okozhat.”

LEHETŐSÉGEK A NYITVATARTÁSI IDŐ MÓDOSÍTÁSÁRA

A járvány magyarországi megjelenésének kezdeti szakaszá-ban a gyógyszertár-működtetők − mint ahogy az egészség-ügyi ellátórendszer többi területén is − kénytelenek voltak megoldani a 65 éven felüli és a kisgyermekes kollégák pót-lását, hiszen ők nem teljesíthettek olyan feladatokat, ame-lyek közvetlen betegkontaktussal jártak. Ez komoly csapást jelentett az amúgy is feszített gyógyszertári HR-rendszerre, amit a működtetők leggyorsabban és rugalmasan a törvény-ben meghatározott 21 nap szüneteltetés és a település gyógy-szerellátását egyedül biztosító gyógyszertárak esetében to-vábbi 10 nap szolgálati rendtől való eltérés felhasználásával tudtak kezelni. A gyógyszertár-működtetők a biztonságos és gazdaságos gyógyszerellátás személyi feltételeit csak a nyit-vatartási idő szűkítésével tudták fenntartani. Elektronikus úton (www.epapir.gov.hu felületen keresztül) jelentették be a hatóság részére a nyitvatartási idejük csökkentését. A Tisz-tigyógyszerészeti Főosztályhoz beérkező bejelentések (2. táblázat) számának ugrásszerű megnövekedése jól mutatja ezt a folyamatot.A 2. táblázaton jól látszik, hogy az ideiglenes módosításokat követően a működtetők kénytelenek voltak a szakember-hiány miatt a gyógyszertárak működési engedélyét módo-sítani az ideiglenes csökkentett nyitvatartási idő fenntartása érdekében. Ezt jellemzően kétféleképpen kérelmezték a ha-tóságtól:

X ideiglenesen egy megadott határnapig vagy a veszély-helyzet megszűnéséig,

X véglegesen a működési engedélyükbe foglalva.A határnaphoz vagy a veszélyhelyzet megszűnéséig kötött módosításnak nagy előnye az, hogy az adott időpontot kö-

250

200

150

100

50

0

7

6

5

4

3

2

1

08. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.

2020. év hetei■ Bejelentés ■ Működési engedély módosítása ■ Felfüggesztés

2. ábra 2. táblázat

8. hét 106% 114%

9. hét 117% 144%

10. hét 108% 124%

11. hét 148% 205%

12. hét 178% 227%

13. hét 116% 132%

14. hét 96% 99%

15. hét 87% 89%


59

vetően automatikusan hatályon kívül helyeződik, és ezzel visszaáll a gyógyszertár eredeti, működési engedélyben rög-zített nyitvatartási ideje. A magyarországi Covid-19-járvány ideje alatt 20 egység működtetője kényszerült az egység fel-függesztésének kérelmezésére. A felfüggesztések túlnyomó többségben a település gyógyszerellátását egyedül ellátó közforgalmú vagy fiókgyógyszertárak esetében valósultak meg.

FORGALOMVÁLTOZÁS A VESZÉLYHELYZET IDEJE ALATT

A gyógyszertárak extrém terhelését jól mutatják az IQVIA, valamint a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (a to-vábbiakban: NEAK) adatai. Ezek alapján egyértelműen látszik, hogy a gyógyszertári forgalom csúcsa 2020. 11. és 12. hete körül található. A 3. táblázat tartalmazza a vény-köteles, valamint vény nélkül kapható gyógyszerek forgal-mának változását a nevezett időszak és az előző évi azonos időszak viszonylatában. A gyógyszertárak extrém terhelését, megerősítve az IQVIA és a NEAK adatait, szintén jól mutatja a gyógyszertárak ál-tal egyedi biztonsági elemekkel ellátott gyógyszerek deak-tiválásának száma. A 4. ábra tartalmazza a 2019. február 9. napja óta a gyógyszertárak által végzett egyedi dobozazo-nosító deaktiválások számát. Jól látható, hogy a 2020. év 11. és 12. hetében átlagosan vég-zett deaktiválások száma közel 25%-kal meghaladja a 2019. karácsonyi időszakban végzett deaktiválások számát.

A március eleji felvásárlási rohamot a hónap második felétől egészen napjainkig folyamatos forgalom-visszaesés váltotta fel mind a vényköteles, mind pedig a vény nélkül kapható ké-szítmények esetében. A forgalom csökkenése mind a vénykö-teles, mind pedig a vény nélkül kapható termékek esetében a 18. hétig tartott. A 19. héttől megindult egy mersékelt növeke-dés, de a forgalom volumene továbbra is a 2019-es év azonos időszakának értékei alatt maradt.

ÖSSZEGZÉS

Az új koronavírus által okozott világjárvány a gyógyszeré-szeket, a gyógyszertár-működtetőket, az egészségügyi ellátó-rendszer minden szereplőjét, összességében az egész emberi-séget új helyzet elé állította. A gyógyszerészek és gyógyszertári szakdolgozók rugalmas mó-don és proaktívan tudták kezelni a kialakult helyzetet, követve a kormányzati, a járványügyi szakemberek, valamint az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet Tisztigyógy-szerészeti Főosztály útmutatásait. Közös erőfeszítéseiknek kö-szönhető, hogy a lakosság a járvány teljes ideje alatt ugyanolyan magas színvonalú egészségügyi szolgáltatásban részesült a ma-gyar gyógyszertárakban, mint korábban.Köszönettel tartozunk minden frontvonalban dolgozónak, gyógyszerésznek, gyógyszertári szakdolgozónak, hiszen a leg-kritikusabb pillanatokban is a lakosság szolgálatát tartották első számú prioritásnak. Természetesen köszönettel tartozunk a la-kosságnak is, hiszen egyéni szinten is felelős döntéseket hoztak és nem terhelték túl a lakossági gyógyszerellátó rendszert. ■

4. ábra Forrás: HUMVO Nonprofit Zrt.

0

2 000 000

4 000 000

6 000 000

8 000 000

10 000 000

12 000 000

Összes tranzakció - közforgalmú gyógyszertárak Összes tranzakció - nagykereskedők Összes tranzakció - Intéze� gyógyszertárak Összes tranzakció - Intéze� lakossági ellátó

Táplálkozási ajánlás Covid-19-betegek részére

60

A COVID-19-BETEGSÉG JELLEMZŐI

Az új koronavírus által okozott betegség, a Covid-19 (co-ronavirus disease − koronavírus okozta megbetegedés − 2019) elsősorban a légutakat érinti, de többszervi elég-telenség kialakulása esetén halálhoz is vezethet. Jellemző tünetei a láz, száraz köhögés, fáradtság, de előfordulhat légszomj, produktív köhögés, izom- és ízületi fájdalom, orrdugulás, orrfolyás, torokfájás, fejfájás, valamint ritkább tünete a hányás, hasmenés. A fertőzöttek nagyjából 80%-a speciális kezelések nélkül is meggyógyul, súlyosabb tünet 6 fertőzöttből 1-nél alakul ki. A betegek 6%-ánál alakulhat ki kritikus állapot, amikor légzési elégtelenség, szeptikus sokk, többszervi elégtelenség jelentkezik. A halálozás 3% körül mozog a regisztrált esetek tekintetében, amelyet je-lentősen befolyásol a vírus terjedésének intenzitása, illet-ve az érintett terület jellemzői (pl. demográfiai mutatók, egészségügyi ellátáshoz való hozzáférés), általában legma-gasabb az idősek körében. A betegség súlyos formája legin-kább a 60 évnél idősebbeket és a krónikus alapbetegségben

(pl. magas vérnyomás, cukorbetegség, szív- és érrendszeri, krónikus légúti megbetegedés, malignus megbetegedés) szenvedőket érinti. (1−3)

A TÁPLÁLKOZÁS ÉS TÁPLÁLTSÁGI ÁLLAPOT JELENTŐSÉGE A FERTŐZŐ BETEGSÉGEKBEN

A megelőzés szempontjából a higiénés előírások betartása a legfontosabb (pl. rendszeres és alapos kézmosás, köhögéskor, tüsszentéskor a száj és az orr eltakarása), az egészséges táplálko-zás, a megfelelő tápláltsági állapot, a rendszeres fizikai aktivitás és az egészséges életmód azonban segíthetnek a már kialakult betegség mielőbbi leküzdésében. Az egészséges táplálkozási ajánlásokat követő, kiegyensúlyozott étrenddel a szervezet elegendő makro- és mikrotápanyaghoz tud jutni, olyanok-hoz is, melyek az immunrendszer működését támogatni ké-pesek (pl. réz, folsav, szelén, vas, C-, D-, B6-, B12-, A-vitamin). Magyarországon a Magyar Dietetikusok Országos Szövetsé-ge által kiadott OKOSTÁNYÉR® ad útmutatást az egészséges táplálkozási szokások kialakításához. (4) Indokolt esetben


Egy világjárvány táplálkozási vonatkozásai hazánkban

VARGA AnitaosztályvezetőAlkalmazott Táplálkozástudományi Osztály – OGYÉI

A jelenlegi járványhelyzet nemcsak fizikailag, hanem szellemileg is egyaránt megterhelő lehet a betegek számára. A kiegyensúlyozott étrend, az egészséges táplálkozási ajánlásoknak megfe-lelő étkezési szokások kialakítása hozzájárul a szervezet számára szükséges energiabevitelhez, a megfelelő vitamin- és ásványianyag-ellátottsághoz, az immunrendszer normál működésének fenntartásához, ezek pedig elősegíthetik a koronavírus-betegségből való gyorsabb felépülést. A zöldségekben, gyümölcsökben, teljes kiőrlésű gabonafélékben gazdag, emellett alacsonyabb zsír-, hozzáadottcukor- és sótartalmú étrend az egészséges testtömeg megőrzésének, valamint a szív- és érrendszeri, daganatos betegségek megelőzésének is egyik kulcsa.


61

(felszívódási zavar, szigorú diéta, étvágytalanság, rágási nehéz-ség stb.) szükség lehet a természetes forrásokon kívül dúsított élelmiszerek, étrend-kiegészítő készítmények alkalmazására, azonban ennek szükségessége csak egyedileg megítélhető, rendszeres fogyasztásuk esetén pedig javasolt figyelembe ven-ni a tápanyagbeviteli ajánlásokat. A túlzott, a felső biztonságos szintet meghaladó bevitel egészségügyi kockázatot hordozhat magában. (3, 5, 6) Hazánkban a súlyos állapotú koronavírus-fertőzöttek táplálá-sa során az ESPEN- (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism) ajánlásban foglaltakat javasolt követni. Az el-látó intézményekben a dietetikus szakembereknek kiemelkedő szerepük van a betegek tápláltsági állapotának felmérésében (életkor, nem, egészségi állapot stb. figyelembevételével), a táp-lálásterápia legbiztonságosabb és leghatékonyabb biztosítá-sában. Nemzetközi felmérések eredményei is alátámasztják, hogy ahol az intenzív ellátásban nagyobb arányban kerülnek bevonásra dietetikusok, ott a betegellátás minősége is kiemel-kedőbb. Azoknál a betegeknél, akik a vírusfertőzés következ-tében hosszabb időre kórházba kerülnek, fokozottabb az alul-tápláltság kockázata, és valamilyen mértékű izomvesztést is szenvednek a kórházi tartózkodásuk alatt. Az így legyengült szervezet azonban fogékonyabbá válhat a további fertőzésekre, ezzel pedig lassíthatja a Covid-19 gyógyulásának folyamatát, és megnövelheti a kórházban tartózkodási időt. Amennyiben a beteg intenzív terápiás ellátásra szorul, az idős korosztályhoz tartozik, és többszervi megbetegedéssel is érintett, az alultáp-láltság kockázata kiemelkedően magas, mely már önmagában is releváns kockázati tényező a nagyobb morbiditás és morta-litás szempontjából krónikus és akut betegségek esetén. Ezért a dietetikusoknak fontos szerepük van nemcsak az intenzív ellátás során, hanem a rehabilitáció idején is, étrendi tanácsaik betartásával csökkenthető a betegség szövődményeinek koc-kázata és lerövidül a gyógyulási idő. (3, 7) Fontos megemlíteni még egy gyakori, tápláltsági állapotot érintő, és a Covid-19 betegség súlyosságát befolyásoló kórál-lapotot, a szarkopéniás obezitást (SO), melynél a szarkopénia (izomerő- és izomtömegvesztés) és az obezitás (elhízás) egy-aránt jelen van. Az izomtömeg és zsírtömeg ez irányú arányta-lansága egyre gyakrabban megjelenő probléma napjainkban. Az SO bármely korosztályt érintheti, de idősek körében a leg-gyakoribb az előfordulása (>40%). A 65 év feletti felnőttek a vi-lág népességének már több mint 13%-át teszik ki, és ez az arány egyre csak nő, így a szarkopéniás obezitással érintettek száma is folyamatosan emelkedik. Az izomtömeg és az izomerő egy-aránt csökken az öregedéssel, míg a zsírtömeg fokozatosan nő, de csak akkor alakul ki az SO, amikor a fizikai aktivitás hir-telen és tartósan lecsökken és eközben a táplálékfelvétel válto-zatlan vagy fokozódó, a megnövekedett zsír pedig beszivárog

az izomrostok közé. A zsírtömeg szaporodása olyan gyulla-dásos és egyéb folyamatokat indít el, melyek további negatív hatással bírnak az izomzat struktúrájára. A betegség akkor is kialakulhat, ha például valaki betegség miatt hosszabb ideig mozgásképtelen lesz, fizikai aktivitása drasztikusan lecsök-ken, és közben az ajánlott napi táplálékmennyiségnek akár többszörösét is elfogyasztja. Az izomtömegvesztés és a zsírtö-meg-növekedés elválaszthatatlan körforgása vezet a betegség súlyosbodásához. A szarkopéniás obezitás rizikófaktora több más betegségnek is. Az SO-érintett betegek hajlamosabbak az oszteoporózisra (csontritkulás), így csontjaik is könnyebben törhetnek el. A hormonháztartás felborulását is kiválthatja, továbbá az esetek nagy részénél inzulinrezisztencia is fennáll. A megelőzés a legjobb „gyógyszer”, de amennyiben már kiala-kult, úgy rendszeres mozgással, mozgásterápiával, megfelelő táplálkozással, életmódváltással jól kezelhető, illetve fenntart-ható állapot. (8−10)Akiknek az állapota nem követeli meg a kórházi ellátást, és ott-honában tölti a gyógyulási időszakot, azok szintén ki vannak téve az alultápláltság kockázatának. Az alultápláltság gyakrab-ban fordul elő az idősebb emberek, valamint az egyedül élők, a társadalmilag elszigeteltek között. A Covid-19 idején a be-zártság, a szeretett rokonok hiánya (akik az idősek védelmében nem keresik fel őket) rossz kedélyállapotot, étvágytalanságot eredményezhet, fokozva az alultápláltság kialakulásának koc-kázatát. A társadalmi távolság, a társadalmi elszigeteltség je-lentősen befolyásolhatja az ember hozzáférését az egészséges élelmiszerekhez, valamint az egészséges életmód kialakítása is korlátozottabbá válik számukra. Az idősek számára alapve-tően is nehézséget okozhat táplálkozási szükségleteik kielégíté-se, mivel egyes tápanyagok iránti igényük megnövekedett, vi-szont a jellemzően alacsonyabb energiaigény, valamint számos egészségügyi és életmódbeli korlát akadályozhatja a megfelelő táplálékfelvételt. Az életkorral összefüggő élettani változások befolyásolják az elfogyasztott ételekkel szervezetükbe jutó táp-anyagok emésztését, felszívódását és metabolizmusát, illetve további kihívást jelenthetnek a megjelenő krónikus betegsé-gek, az alkalmazott különféle gyógyszerek mellékhatásai, vagy éppen a nem megfelelő környezeti tényezők. Az alultápláltság következtében kialakuló gyengeség növeli a sérülések, a töré-kenység kockázatát, ami az idősebb korban alapvetően is gyak-rabban fordul elő. Az így kialakuló sérülések okán egyrészt felülfertőződés jöhet létre, másrészt az izmok tovább gyengül-nek, nagyobb kitettséget jelentve további esésekre és sérülések-re. (5)A bezártság alapvetően is hajlamosít az inaktivitásra, így az ott-hon töltött hetek vagy akár hónapok alatt az is veszélyeztető állapottá válhat, ha a betegség enyhe lefolyása miatt a mozgás-szegény életmód kalóriagazdag táplálkozással párosul. Ennek


62

következtében túlsúly, elhízás alakulhat ki, mely az immunvá-lasz csökkenésével, a T-helper limfociták, a citotoxikus T-lim-fociták, a B-limfociták és természetes ölősejtek aktivitásának károsodásával, valamint az antitest- és IFN-γ-termelés csök-kenésével járhat. Ez azt jelenti, hogy az egészséges testtömegű egyénekhez viszonyítva az elhízottak fokozottan érzékenyek lehetnek számos bakteriális, vírusos és gombás fertőzésre, és rosszabb választ adhatnak a vakcinázásokra általában. Több ország jelentésében megállapításra került, hogy a Covid-19 be-tegség lefolyása súlyosabb és a gépi lélegeztetés aránya nagyobb az elhízott betegeknél, szemben a normál testtömegűekkel. (6) A túlsúly és az elhízás napjainkra világméretű problémává vált. Amennyiben a jelenlegi tendencia tovább folytatódik, akkor 2030-ra várhatóan 2,16 milliárd túlsúlyos és 1,12 milliárd elhí-zott felnőtt lesz a világon. A növekvő trend hátterében az ener-giaegyensúly hosszú távú megbomlásáért felelős, életmód-ban bekövetkezett kedvezőtlen változások állnak, úgymint az egészségtelen táplálkozás (magas cukor-, só- és zsírtartalmú feldolgozott élelmiszerek nagyarányú fogyasztása, rendszerte-len étkezés, megnövekedett adagú ételek fogyasztása) és az in-aktív életmód. A tápláltsági állapot és az egészség kapcsolatát vizsgálva megállapították, hogy a normális testtömegűekhez képest a túlsúlyosok és az elhízottak nagyobb egészségkoc-kázatnak vannak kitéve. Az elhízás fokozza a szív- és érrend-szeri betegségek, a hypertonia, az ischaemiás szívbetegségek, az ischaemiás stroke, a haemorrhagiás és egyéb nem ischa-

emiás stroke, a 2-es típusú diabetes, a zsíranyagcsere-zavarok kockázatát. Növeli egyes daganatos betegségek (vastagbél-, végbél-, hasnyálmirigy-, mell-, máj-, petefészek-, méh-, prosz-tata-, epehólyag-, vese-, pajzsmirigy-carcinoma, leukaemia, non-Hodgkin-lymphoma, myeloma multiplex), a krónikus mozgásszervi betegségek és a mentális kórképek előfordulá-sának valószínűségét. Magyarországon, a legutolsó Országos Táplálkozás és Tápláltsági Vizsgálat (OTÁP2014) eredményei alapján, a felnőtt lakosság csaknem kétharmada túlsúlyos vagy elhízott. A legfiatalabb korcsoportban fordul elő a legkisebb arányban (férfiaknál 32,4%, nőknél 32,5%), a legnagyobb elő-fordulási arány pedig a 65 éves vagy idősebb férfiaknál figyel-hető meg (86,6%). A hasi elhízás férfiaknál ritkább, mint nőknél (38% vs. 55%), azonban előfordulása az életkorral nő. Az idősek körében a hasi elhízás a férfiak több mint 55%-át, a nők közel 80%-át érinti. (11) A fentiek okán a megfelelő tápláltsági állapot kialakítása és fenntartása és az egészséges táplálkozási ajánlá-sokhoz igazodó étrend kialakítása előnyt jelent a Covid-19 be-tegség kockázatának kitett emberek számára.

A BÉLMIKROBIÓTA ÖSSZETÉTELE ÉS AZ IMMUNRENDSZER KAPCSOLATA

A bélrendszer az immunrendszerünk része, a bélnyálka-hártyában található a szervezet immunsejtjeinek nagy része (~70%). A bélmikrobiótának (a bélrendszer mikroorganiz-


63

musainak összessége) jelentős hatása van az élettani funk-ciókra, az egészségi állapotra, valamint az immunrendszer működésére és szabályozására egyaránt. A bélrendszerben lévő mikroorganizmusok nagy variabilitást mutathatnak az egyének között, köszönhetően az eltérő táplálkozási szo-kásoknak, környezeti tényezőknek, valamint az olyan feno-típusos jegyeknek, mint a kor vagy az etnikai hovatartozás. Néhány országban kimutatták például, hogy a bentlakásos intézményben élő idősek bélbaktériumainak összetétele teljesen eltérő lehet a saját otthonában élő, önellátó idősek bélmikrobiótájától. Egyes betegségek (pl. gyulladásos bél-betegségek, táplálékallergiák és -intoleranciák) velejárója lehet a bélflóra-diszbiózis, azaz a mikrobióta egységének felborulása, de jó néhány fertőző megbetegedés esetén is, beleértve a Covid-19-et, összefüggéseket írtak le. A legtöbb vizsgálat a laktobacillusok és a bifidobaktériumok csökke-néséről számol be. (6) Mivel a koronavírus-betegség legin-kább az idősebb korcsoportot veszélyezteti, megemlítendő, hogy a kor előrehaladtával az immunrendszer védekezőké-pessége csökken, így bármely fertőzés egy komolyabb be-tegség forrásává válhat, súlyosabb tünetekkel és másodlagos szövődményekkel, ezért nagyon fontos az egészséges táp-lálkozási ajánlásoknak megfelelő étkezés, mely támogatva a bélflórát, egyben az immunrendszer javát is szolgálja. Egy egyoldalú, nem kellően változatos étrend követése esetén az immunrendszer sem tud megfelelően működni. Időskor-ban ráadásul a vérben megemelkedik a gyulladásos fakto-rok koncentrációja, mely hozzájárulhat az olyan krónikus megbetegedések kialakulásához, mint a szív- és érrendszeri betegségek, anyagcsere-betegségek (pl. cukorbetegség, nem alkoholos zsírmáj), neurodegeneratív betegségek, egyes da-ganatos megbetegedések, valamint fertőzés esetén a szerve-zet hajlamosabb fokozott gyulladásos reakcióval válaszolni. Egyes országokban azt is kimutatták, hogy az otthonukban élő, önellátó idősek bélmikrobiótája teljesen eltérő összeté-telű is lehet egy bentlakásos intézményben élő időshöz ké-pest. (6, 12)

TÁPLÁLKOZÁSI TANÁCSOK KÓRHÁZI KEZELÉST NEM IGÉNYLŐ, KORONAVÍRUSSAL FERTŐZÖTT BETEGEK SZÁMÁRA (7, 13−16)

A koronavírussal fertőzöttek csak kis százalékának van szük-sége kórházi ellátásra, a többi diagnosztizált beteg otthonában töltheti a felépüléséhez szükséges időt. A leggyakoribb tüne-tek, amik ilyenkor jelentkeznek: láz, száraz köhögés, fáradt-ság, légszomj, melyek gyakran izom- és ízületi fájdalommal és étvágycsökkenéssel is társulnak. Egy fertőzés során az im-munrendszerünk feladata, hogy kiváltsa az ún. immunválaszt

és megküzdjön a vírussal. A táplálkozásnak és a folyadékpót-lásnak kulcsszerepe van a felépülésben, az immunrendszer támogatásában. Azonban fontos megemlíteni, hogy amíg kórházban ideális esetben dietetikus felügyeli és határozza meg szabályozott módon, de egyénre szabva a táplálást, otthon jellemzően a betegek nincsenek kontroll alatt a táplálkozásukat illetően. Ilyenkor az otthon töltött hetek alatt, a tünetek és az étvágy függvényében könnyen megborulhat az energia-egyensúly, el-húzódó lefolyású betegség esetén jelentősebb testsúly- és izom-tömeg-vesztés léphet fel, míg másnál az enyhe tünetek mellett a megtartott étvágy és fizikai inaktivitás következtében test-súlytöbblet alakulhat ki. Mind a két állapot eredményezheti például inzulinrezisztencia kialakulását, melynek következ-tében az energiaszint hullámzóvá válhat, és gyakori fáradtság léphet fel. Mivel az otthonlét jellemzően az addigi mindennapi munkánk, tevékenységeink rutinjának megszakításával járhat, ez könnyen unalom érzéséhez is vezethet. Az unalomhoz pedig gyakran nagyobb energiafelvétel, valamint a nagyobb mennyiségű zsí-rok, szénhidrátok és fehérjék fogyasztása társulhat. Ezenkívül a pandémia időszakában a vírusfertőzés szünet nélküli folya-matos hallása vagy olvasása stresszt okozhat, következésképpen szélsőséges étkezési szokások alakulhatnak ki. A stressz miatt étvágytalanság léphet fel, de az embereket túlevésre is ösz-tönözheti, többnyire cukros „kényelmi ételeket” keresve. Ez a fajta „étel utáni sóvárgás” egy többdimenziós fogalom, amely magában foglalja az érzelmi (intenzív étkezési vágy), a viselke-dési (élelmet keresni), a kognitív (ételre vonatkozó gondolatok) és élettani (nyálelválasztás) folyamatokat. Érdekes, hogy nemek közötti különbséget is megfigyeltek az ételek iránti sóvárgás fennállásakor, nők körében magasabb az előfordulása, mint a férfiaknál. Kimutatható, hogy a szénhidrátok utáni sóvárgás fokozza a szerotonintermelődést, ami pozitívan befolyásolja a hangulatot. Bizonyos értelemben azt is mondhatjuk, hogy a szénhidrátban gazdag ételek fogyasztása lehetne a stresszke-zelés egyik „gyógyszere”. Azonban a szénhidrátban gazdag éte-lek utáni sóvárgás hatása a rossz hangulatra egyenesen arányos az ételek glikémiás indexével. Ez azonban egy olyan egészség-telen táplálkozási szokás kialakulását eredményezi, melynek következtében növekszik az elhízás kialakulásának kockázata, ami azon túl, hogy egy krónikus gyulladásos állapotot tart fent, tovább komplikálódhat szívbetegségekkel, cukorbetegséggel és tüdőbetegségekkel, amelyekről kimutatták, hogy növelik a Covid-19 súlyosabb szövődményeinek kockázatát. Az otthon töltött idő alatt, a bezártság hatására kialakult stressz alvásza-varokat is okozhat, amelyek viszont tovább rontják a stresszt és növelik az ételbevitelt, ezáltal veszélyes ördögi kör kialaku-lásához vezetnek. (15)


64

Fontos lenne, hogy az otthon töltött idő alatt dietetikus szakemberrel fel tudja venni a beteg vagy a hozzátartozója a kapcsolatot, akihez bizalommal tud fordulni az egyénre sza-bott, fizikai aktivitáshoz, egészségi és tápláltsági állapothoz igazodó étrend kialakításában (figyelembe véve a vásárlást és ételkészítést befolyásoló környezeti tényezőket), valamint az energia-egyensúly visszaállításában. Az eddigi nemzetközi vizsgálatok azt mutatják, hogy korosz-tálytól függetlenül, az emberek a koronavírus-megbetegedés időszaka alatt kevésbé táplálkoznak egészségesen, ennek kö-vetkeztében az egészséges táplálkozási szokások kialakítása és/vagy fenntartása, valamint a rendszeres testmozgás elérése egyaránt nehéz, melyek együttesen kockázatot jelenthetnek az egészségre nézve. Ezért kiemelten fontos, hogy a dietetikus szakemberek hasznos és hiteles információkat, útmutatásokat nyújtsanak a lakosság számára annak érdekében, hogy a hozzá-férhető élelmiszereket az egészséges és fenntartható választások előmozdítása révén a lehető legjobban használják ki. (7)

Alapvetően a kiegyensúlyozott, egészséges táplálkozási aján-lásoknak megfelelő étrend követése ajánlott, speciális diétára a tünetek függvényében lehet szükség. Kiemelten fontos a bősé-ges folyadékfogyasztás, legalább 2-3 liter naponta.

A megfelelő energia- és fehérjebevitel fontos a Covid-19 vírus elleni harcban. A beteg akár napokra, hetekre is ágyba kerül-het, inaktívvá válhat, melynek következtében folyamatosan csökkenhet az izomtömege. Megfelelő táplálkozással ez a fo-lyamat megelőzhető vagy lelassítható. A helyes táplálkozás, ideértve az elegendő fehérjefogyasztást, elengedhetetlen az iz-mok (ideértve a légzőizmokat is) védelméhez, hogy segítsenek a légzésben. A szervezet a vírus elleni küzdelem során akár több energiát is felhasználhat, mint normál esetben, így elő-fordulhat, hogy magasabb energiabevitelre van szükség, mint a betegség előtti időszakban.A koronavírus egyik gyakori tünete lehet az étvágytalanság, de akár a szaglás és ízérzékelés is megváltozhat átmenetileg. Fontos azonban, hogy a beteg akkor is rendszeresen, megfele-lő mennyiségű és minőségű ételt fogyasszon a nap folyamán, ha nem érzi éhesnek magát, ezzel is támogatva az immun-rendszerét.

JAVASLATOK

Fogyasszon többször kisebb adagokat. Lehetőleg egyen 2-3 óránként, de legalább 5-6 alkalommal naponta. Koplalni tilos!A főétkezések lehetőség szerint mindig tartalmazzanak valami-lyen állati eredetű fehérjeforrást, például sovány húsokat, húské-

szítményeket, halakat, tojást, tejet, tejtermékeket (kefir, joghurt, sajt, túró stb.). A savanyított tejtermékek probiotikus hatásuk révén fenntartják, illetve helyreállítják a bélflóra egyensúlyát, ezáltal pedig támogatják az immunrendszer megfelelő műkö-dését. A száraz hüvelyesek és az olajos magvak, mint növényi fehérjeforrások, szintén beilleszthetők az étrendbe, amennyiben emésztőrendszeri panaszok nem állnak fent.A halak, halmájolajok, a belsőségek (főleg a máj), a tojássárgája, valamint kismértékben a tej és tejtermékek, a hús és a húskészít-mények hozzájárulnak a napi D-vitamin-bevitelhez. A D-vita-min pedig bizonyítottan fontos szerepet játszik az immunrend-szer megfelelő működésében, hozzájárul a kalcium, valamint a foszfor felszívódásához és hasznosulásához, a vér normál kal-ciumszintjének, valamint ezáltal az egészséges csontozat, foga-zat és izomfunkció fenntartásához, emellett fontos szerepet ját-szik a sejtosztódásban is. A legfrissebb tanulmányok pedig arra engednek következtetni, hogy sok más élettani folyamatban (pl. idegrendszer, endokrin rendszer, szív- és érrendszer működése) szintén szerepet játszhat. (14)Értékes tápanyagaik, vitamin- és ásványianyag-tartalmuk révén a gyümölcsöknek és zöldségeknek kiemelten fontos szerepük van az egészség megőrzésében, ezért fontos, hogy naponta többször és többfélét is fogyasszon belőlük. Jelentős C-vitamin-tartalmuk támogatja az immunrendszer normál működését, hozzájárul a fáradtság csökkentéséhez. Támogatja a normál kollagénképződést, és ezáltal az erek nor-mál állapotának, működésének fenntartását, valamint hozzá-járul az idegrendszer normál működéséhez és a normál pszi-chológiai funkció fenntartásához is. C-vitaminban gazdag élelmi anyagoknak számítanak a bogyós gyümölcsök, a kivi, a citrusfélék és a licsi. Zöldségek közül a kelbimbó, a karfiol, a brokkoli, a fejes káposzta, a sóska, az étkezési paprika, a fű-szernövények közül a petrezselyem és a metélőhagyma ren-delkezik magas aszkorbinsav-tartalommal. (14)A gyakori köhögés következtében könnyebben kiszáradhat a szájnyálkahártya, így a száraz ételek irritálhatják azt, a nyelés nehezítetté válhat. Ebben az esetben inkább a krémleveseket, gyümölcs-, zöldségpüréleveseket, főzelékeket, főzelékpüréket és a puding, krém, zselé, sodó jellegű ételeket részesítse előny-ben. Kerülendő a csípős, valamint az erőteljesen fűszerezett ételek fogyasztása.Az enyhén hideg vagy szobahőmérsékletű ételek, italok job-ban tolerálhatók, mint a túl hideg vagy túl meleg változatok.Ha az ízérzékelés megváltozása miatt az ételt fémes ízűnek érzi, ennek mérséklésére használjon étkezéskor műanyag evőeszközöket.Amennyiben kevésbé érzi az ízeket, ne több só és cukor, ha-nem több zöldfűszer vagy szárított fűszer (pl. petrezselyem, lestyán, oregánó, majoránna, rozmaring, kakukkfű, ánizs,


65

vanília, fahéj) használatával fokozza az ételek ízét. A fűszerek biológiai hatásai különösen értékesek, megindítják és fokoz-zák a nyálelválasztást, segítve a rágás, nyelés és az emésztés fo-lyamatait. Az enyhe savanyítás (például citrommal), a gyöm-bér, csemegepaprika alkalmazása segíti a nyálelválasztást. A kesernyés ízű fűszerek a gyomornedv termelését segítik.Csökkent étvágy esetén dúsítsa az ételeket, így egy kisebb adag is magasabb energia-, illetve fehérjetartalommal fog ren-delkezni.Gondoskodjon arról, hogy az étkezés a lehető legkellemesebb legyen, és hogy az ételek és italok vonzónak tűnjenek. Mások-kal való étkezés gyakran elősegíti az étvágyat.

TIPPEK AZ ÉTELEK DÚSÍTÁSÁHOZ ÉTVÁGYTALANSÁG ESETÉN

X keverjen 1 evőkanálnyit az ételekbe (pl. töltött, rakott éte-lekbe, szendvicskrémekbe, főzelékekbe, krémlevesekbe, salátákba, desszertekbe) a következők valamelyikéből: reszelt sajt, túró, tejpor, reszelt, főtt tojásfehérje, darált olajos mag, reszelt zöldségek és/vagy gyümölcsök, zabpe-hely, olaj

X dupla rántás vagy habarás leveseknél, főzelékeknél X joghurt vagy kefir helyett használjon tejfölt vagy tejszínt

a főzéshez X tejből, tejtermékekből a magasabb zsírtartalmú terméke-

ket válassza X szendvicskészítéshez használjon olajat, vajat vagy 50%-

nál magasabb zsírtartalmú margarint

MIÉRT KÜLÖNÖSEN FONTOS ODAFIGYELNI A MEGFELELŐ FOLYADÉKBEVITELRE A BETEGSÉG IDEJE ALATT?

Testünk 60−70%-át alkotja víz. A vérünkben, az izmaink-ban, sőt még a csontjainkban is található víz, melyre minden, a szervezetben lezajló folyamathoz szükség van, így például az oxigén és tápanyagok szállításához, az emésztés megköny-nyítéséhez, az izom- és szívműködés segítéséhez, a bőr és a haj hidratálásához. A napi folyadékszükséglet kortól és nemtől függően változhat. Egészséges felnőttek számára megköze-lítőleg napi 2−2,5 l víz, egészséges gyermekek számára napi 1,5−2 l víz elfogyasztása ajánlott. Hőségben, sportoláskor és lázzal, hasmenéssel, hányással járó betegségek idején azon-ban megnő a folyadékszükséglet.A koronavírus-fertőzés során tartósan fennálló láz (esetleg hasmenés, hányás) esetén szervezetünk extra folyadékot ve-szít (39 °C-os láz esetén például izzadással akár 9 dl folyadékot is veszíthetünk egy nap alatt), ezért ilyenkor a kiszáradás ve-

szélye is nagyobb, valamint a betegségből való felépülés is el-húzódhat. A hosszú ideig fennálló lázas állapot megterhelheti a keringési rendszert is, valamint légzőszervi és anyagcse-re-betegségekben (pl. cukorbetegség) az anyagcsere felborulá-sához vezethet, ezért ilyen esetekben nagyon fontos mielőbb elérni a normál testhőmérsékletet.Fontos figyelni a testünk jelzéseire, hiszen a kiszáradás (de-hidratáció) első jele jellemzően nem a szomjúság, hanem a fej-fájás, szédülés, a koncentráció csökkenése, ingerlékenység, a száj és a szem kiszáradása. Ha keveset iszunk, a haj és a bőr elveszti rugalmasságát, a vizelet mennyisége csökken, színe sötétebbé válik, szaga felerősödik. A légúti váladék hamarabb besűrűsödik és nehezebben tud távozni a tüdőből, ami akár a tüdőgyulladás kialakulását is elősegítheti.

A BETEGSÉG LEFOLYÁSA ALATT, A TÜNETEK FÜGGVÉNYÉBEN FELNŐTTEKNEK AKÁR 3 LITERT MEGHALADÓ FOLYADÉKBEVITELRE IS SZÜKSÉGÜK LEHET

Leginkább a víz, ásványvíz, világosra főzött tea, zöldséglé, gyümölcslé fogyasztása ajánlott, de sok folyadékhoz jutha-tunk a lédús gyümölcsökből (pl. görögdinnye, sárgadinnye, alma-, barackfélék), zöldségekből (pl. uborka, paradicsom, cukkini), valamint a különböző levesekből is. A cukro-zott üdítőitalok az „üres kalóriák” forrásai: fogyasztásukkal a szervezet nem jut értékes tápanyagokhoz, csak cukorhoz, így nem támogatják a gyógyulást. Az üdítőkben lévő cukor hatására ráadásul olyan savtermelő baktériumok szaporod-hatnak el a szájban, melyek roncsolják a fogzománcot, ezért csak ritkán és kis mennyiségben fogyasszuk ezeket az italo-kat, és különös figyelmet fordítsunk a fogmosásra, a szájhigié-né fenntartására. Az alkoholnak és koffeintartalmú italoknak (pl. kávé, energiaital, kóla) vízhajtó hatásuk van, ezért fogyasz-tásukat kerüljük. A rendszeres alkoholfogyasztás negatívan hat az immunrendszer működésére, fokozhatja az izgatottsá-got, depressziót, félelemérzetet, növelheti az otthoni balesetek kockázatát, a családon belüli erőszak gyakoriságát, ráadásul a gyógyszerek hatását is kedvezőtlenül befolyásolja.

Hogyan biztosítható a megfelelő folyadékellá-tottság?

X Óránként igyon valamilyen ajánlott folyadékot. Láz, fo-kozottabb rosszullét esetén akár negyedóránként néhány kortyot.

X Emésztési panaszok, hányás, hasmenés esetén kerülje az egyszerre nagyobb mennyiségű folyadék fogyasztását, mert kellemetlen gyomortáji feszülést, fájdalmat, vala-mint a fenti tünetek fokozódását okozhatja.


66

X Tartson egy pohár vizet az ágya mellett, és éjszaka is igyon, ha felébred vagy megszomjazik.

X Ha vizelete a megszokottól eltérő, nem elég rendszeres és sötétebb színű, az szintén a kiszáradás jele lehet. Ilyen-kor igyon még több folyadékot.

X Amennyiben csökkent az étvágya is, igyon turmixokat vagy fogyasszon naponta többször leveseket, így egyszer-re a folyadék- és energiabevitelét is növelheti.

X Étvágytalanság, hasmenés, láz, sok köhögés miatti fo-lyadékvesztés esetén a vízen, gyümölcs- és zöldségleve-ken, valamint teán kívül a főtt zöldséglevek, a főtt bur-gonya leve is segítheti a folyadékegyensúly fenntartását. A gyógyszertárban kapható orális rehidráló por/folyadék (ORS) alkalmazására is szükség lehet, melynek megfelelő nátrium-glükóz aránya segíti a víz belekből történő felszí-vódását, így a hasmenés tüneteit is mérsékli (a bélbe jutott folyadék nagyobb részben tud felszívódni, hasznosul-ni). Akár otthon is elkészíthetünk hasonló oldatot. Házi ORS recept: 1 liter víz, ½ teáskanál konyhasó, 2,5 dl gyü-mölcslé vagy 5 teáskanál cukor. A felsorolt összetevőket alaposan össze kell keverni és kis adagokban kortyolgatva elfogyasztani.

VÁSÁRLÁSI ÉS ÉTKEZÉSI TANÁCSOK JÁRVÁNY IDEJÉRE

Hogyan érdemes táplálkozás szempontjából előre tervezni, és milyen élelmiszereket ajánlatos beszerezni, ha járvány ide-jén a vásárlási szokásaink átmenetileg megváltoznak, ritkáb-ban járunk boltba, piacra és egyszerre nagyobb mennyiségű élelmiszert vásárolunk? Ebben az időszakban is törekedjünk a kiegyensúlyozott, egészséges étrend követésére, mivel ez alapvető fontosságú az immunrendszerünk érdekében, a betegségek megelőzése és legyőzése szempontjából. A készleteket észszerű mennyi-ségű, az egészséges étrendbe illeszkedő élelmiszerekkel tölt-sük fel.

Vásárlás előtt: X Mérjük fel a készleteinket!

Ellenőrizzük le, hogy mekkora készlet áll rendelkezé-sünkre azokból az élelmiszerekből, amelyeket szeret-nénk otthon tudni ebben az időszakban. Ha úgy ítéljük meg, hogy kb. két hétre elegendő mennyiség van az adott élelmiszerből, felesleges még többet vásárolnunk belőle,


67

hiszen ez könnyen vezethet felesleges pénzkidobáshoz és élelmiszer-pazarláshoz.

X Írjunk bevásárlólistát előre! A listán ne csak a megvásárolni kívánt termékek neve sze-

repeljen, hanem az is, hogy azokból mennyit szeretnénk vásárolni. Így biztos, hogy mindenből megfelelő meny-nyiség kerül a kosárba. A vásárlás ideje is jelentősen csök-kenthető.

X Mi és miért szerepelhet a bevásárlólistán? Gabonafélék és száraz hüvelyesek, melyek hosszú ideig

eltarthatók és sokoldalúan felhasználhatók. Fogyasszunk mindennap 3 adag gabonát (pl.: rizs, lisztből készült ter-mékek, kenyérfélék, pékáruk, kekszek, müzliszeletek stb., amiből legalább 1 adag teljes értékű legyen (teljes kiőrlésű lisztből készült étel, barnarizs, zabpehely, teljes kiőrlésű tészta, bulgur, kuszkusz, köles, hajdina, teljes kiőrlésű keksz stb.). Fogyasszunk rendszeresen száraz hüvelyese-ket (szárazbab, lencse, sárgaborsó stb.). Felbontás után, minőségük megőrzésének érdekében tároljuk ezeket légmentesen záródó edényben, valamint hűvös és száraz helyen.

X Fagyasztott zöldség, gyümölcs, amely fagyasztóban, mély-hűtőben sokáig eltartható. Ha friss zöldség, gyümölcs nem áll rendelkezésünkre, fagyasztottból is készülhet párolt zöldségköret, rakott zöldség, főzelék, zöldségleves (akár krémleves), a gyümölcsök belekeverhetők natúr jog-hurtba, túróba, de készülhet belőlük turmix is.

X Mirelit halak, melyekből párolással, sütéssel, főzéssel ízle-tes halételek készíthetők (pl. egyben sült, rakott étel, pap-rikás).

X Friss árukat is nyugodtan tervezzünk a listára, de ügyel-jünk arra, hogy ezeket fogyasszuk el először a tartósabb árukkal szemben.

f Friss zöldség- és gyümölcsfélék közül főképp a ki-emelkedően magas C-vitamin- és antioxidáns-tar-talommal rendelkezőkre gondoljunk (pl. narancs, mandarin, káposzta, paprika). A gyökérzöldségekkel, hagymafélékkel is számolhatunk, hiszen hűvösebb helyen (pl. kamrában) igen hosszú ideig elállnak. Fo-gyasszunk mindennap 4 adag zöldséget/gyümölcsöt, ebből egy adagot, ha teheti, frissen.

f A nem azonnal felhasznált friss húsféléket praktikus adagonként lefagyasztani.

f Tej, tejtermékek (pl. joghurt, kefir, túró, sajt) is szere-peljenek a listán, azonban válasszuk az alacsonyabb zsírtartalommal rendelkező változatokat. Ügyeljünk rá, hogy ezeket a terméken jelzett tárolási hőmérsék-leten tároljuk. Hosszú lejárati idejük miatt a tejek kö-zül javasolt tartós tejet venni.

f A friss áruk között szerepelhet pékáru és kenyér is, melyek szintén lefagyaszthatók, akár adagonként is. Lehetőleg válasszunk magasabb rosttartalmú (pl. tel-jes kiőrlésű, korpás, magvas) termékeket.

f A konzerv áruk közül részesítsük előnyben a halkon-zerveket (pl. tonhal, szardínia), májkrémeket. Ha friss vagy fagyasztott zöldség, gyümölcs nem áll rendelke-zésünkre, fogyasszunk zöldség- és gyümölcskonzer-veket, savanyúságokat (pl. savanyú káposzta, gyöngy-hagyma, cékla), melyek minden étkezést színesebbé varázsolhatnak és hosszú ideig eltarthatók.

f Javasolt, hogy a listán szerepeljen tojás is. A tojást tá-roljuk hűvösebb, száraz helyen (kamrában vagy hű-tőben). Amennyiben bevásárláskor hűtőből vettük ki a tojást, úgy otthon is mindenképpen a hűtőben tartsuk.

f Színesíthetjük a listát natúr (nem sózott) olajos mag-vakkal (pl. dió, tökmag, földimogyoró) és natúr (hoz-záadott cukrot nem tartalmazó) aszalt gyümölcsökkel. Ezek szintén sokáig elállnak és rendkívül jó tápanyag- és rostforrásnak minősülnek, azonban mind az olajos magvak, mind az aszalt gyümölcsök energiatartalma magas, így ügyeljünk rá, hogy mértékkel fogyasszuk őket, naponta csak egy két marék javasolt belőlük! (Fi-gyelem! Az aszalt gyümölcsök nem összekeverendők a kandírozott gyümölcsökkel, melyek magas hozzá-adottcukor-tartalommal rendelkeznek.)

f Növényi olajat (pl. napraforgó-, repce-, olívaolaj), margarint vásároljunk zsír, vaj helyett az ételkészítés-hez, és a zsiradékokat általában fogyasszuk mértékkel.

f Fokozottan figyeljünk arra, hogy ne szenvedjünk hiányt fűszerekből, melyek ételeinket változatossá és élvezetessé teszik, legyen otthon többféle szárított fűszer.

f Elsődleges folyadékforrásunk a csapvíz, esetleg ás-ványvíz legyen. Felnőttek számára az ajánlott napi fo-lyadékmennyiség 2–2,5 l/fő (8–10 pohár), gyermekek számára átlagosan 1,5–2 l/fő (6−8 pohár). Melegben, rendszeres, fokozott fizikai aktivitás esetén, illetve lázzal, hányással, hasmenéssel járó betegségek esetén a folyadékigény növekszik. Napi 1 pohár (2−2,5 dl) 100% gyümölcstartalommal rendelkező gyümölcslé fogyasztása beilleszthető az étrendbe.

f A félkész, zacskós ételek (pl. instant krémleves, fél-kész tésztaételek, tejberizs, instant zabkása) előnye, hogy sokáig elállnak, és könnyen elkészíthetők, azonban mindig nézzük meg az összetevők listáját, és az alacsonyabb só- és cukortartalmút válasszuk. Ha tehetjük, ezeket az élelmiszereket csak alkal-manként fogyasszuk. ■


68

Irodalom

1. ESPEN expert statements and practical guidance for nutritio-

nal management of individuals with SARS-CoV-2 infection.

Clinical Nutrition 39 (2020) 1631-1638 https://www.clinical-

nutritionjournal.com/article/S0261-5614(20)30140-0/pdf

2. WHO Director-General's opening remarks at the media

briefing on Covid-19 − 11 March 2020

3. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-ge-

neral-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-

19---11-march-2020

A 2020. évben azonosított új koronavírus (SARS-CoV-2)

okozta fertőzések (Covid-19) megelőzésének és terápiájának

kézikönyve. Emberi Erőforrások Minisztériuma. 2020. már-

cius 25.

https://koronavirus.gov.hu/sites/default/files/sites/default/

files/imce/magyar_koronavirus_kezikonyv.pdf

4. OKOSTÁNYÉR® – Új magyar táplálkozási ajánlás, Magyar

Dietetikusok Országos Szövetsége

https://mdosz.hu/uj-taplalkozasi-ajanlasok-okos-tanyer/

5. BDA The Association of UK Dietitians − Covid-19 / Corona-

virus − Advice for the General Public

https://www.bda.uk.com/resource/covid-19-coro-

na-virus-advice-for-the-general-public.html

6. Calder P. C. (2020). Nutrition, immunity and Covid-19. BMJ

Nutrition, Prevention & Health 2020; 0. doi:10.1136/bmjn-

ph-2020-000085

7. Role of Dietitians in the fight against Covid-19 EFAD Briefing

Paper − http://www.efad.org/media/1982/role-of-dietitians-

in-the-fight-against-covid19-efad-briefing-paper.pdf

8. Stenholm S., Harris T. B., Rantanen T., Visser M, Kritchevs-

ky S. B., Ferrucci L. (2008). Sarcopenic obesity: definition,

cause and consequences. Curr Opin Clin Nutr Metab Care,

11(6), 693–700. doi:10.1097/MCO.0b013e328312c37d

9. Batsis, J. A., & Villareal, D. T. (2018). Sarcopenic obesity in

older adults: aetiology, epidemiology and treatment strategi-

es. Nature Rev Endocrinol, 14(9), 513–537.

doi:10.1038/s41574-018-0062-9

10. Choi, K. M. (2016). Sarcopenia and sarcopenic obesity.

Korean J Intern Med, 31(6), 1054–1060. doi:10.3904/

kjim.2016.193

11. Erdei, G., Kovács, V. A., Bakacs, M., Martos, É. (2017). Orszá-

gos Táplálkozás és Tápláltsági Állapot Vizsgálat 2014. Orv

Hetil., 158(14), 533-540.

12. Maggini, S., Pierre, A., & Calder, P. C. (2018). Immune Func-

tion and Micronutrient Requirements Change over the Life

Course. Nutrients, 10(10), 1531. doi:10.3390/nu10101531.

13. Figler, M., Polyák, É., Breitenbach, Z. (2015). Klinikai és gya-

korlati dietetika. Medicina Könyvkiadó Zrt. Budapest.

14. A Bizottság 432/2012/EU rendelete (2012. május 16.) a nem

a betegségek kockázatának csökkentését, illetve a gyer-

mekek fejlődését és egészségét érintő, élelmiszerekkel

kapcsolatos, egészségre vonatkozó, engedélyezett állítások

jegyzékének megállapításáról.

https://eur-lex.europa.eu/legal-content/HU/ALL/?uri=CE-

LEX%3A32012R0432

15. Muscogiuri, G., Barrea, L., Savastano, S. et al. (2020). Nutri-

tional recommendations for CoVID-19 quarantine. Eur J Clin

Nutr. Apr 14, 1-2. doi:10.1038/s41430-020-0635-2.

16. Food and nutrition tips during self-quarantine. Copenhagen:

WHO Regional Office for Europe; 2020

http://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergen-

cies/coronavirus-covid-19/technical-guidance/food-and-

nutrition-tips-during-self-quarantine

Megfelelőségértékelési eljárások a COVID-19 alatt

69

Az orvostechnikai eszközök és az in vitro diagnosztikai or-vostechnikai eszközök (IVD) alapvető szerepet játszanak az egészségügyi ellátásban és az életmentésben, mivel inno-vatív megoldásokat kínálnak a betegségek diagnosztizálására, megelőzésére, megfigyelésére, előrejelzésére, kezelésére vagy tüneteik enyhítésére, valamint az anatómiai hiányosságok pótlására, korrekciójára, a fogyatékkal élők életminőségének javítására. Ide tartoznak az eszközök a sebkötőzőktől a ragta-paszokon, kontaktlencséken és szívritmusszabályozókon át a modern képalkotó diagnosztikai berendezésekig, a protézi-sektől a csípőízületekig és a vércukorszintet monitorozó vagy fertőzéseket azonosító in vitro diagnosztikai eszközökig.Az EU versenyképes és innovatív orvostechnikai szektorral rendelkezik, amelyet a kis- és középvállalkozások aktív sze-repe jellemez. Az ágazat fontos szereplő az európai gazdaság számára: az orvostechnikai ipar (és szolgáltatások) 110 mil-liárd euróra rúgó értékesítés mellett 675 000 munkahelyet biztosítanak Európában. Az EU nettó exportőr ebben az ága-zatban.Szűkebb pátriánkban több mint 2000 bejegyzett medikai tevékenységet is folytató cég van, közülük kb. 200 gyártó állítja elő a termelési érték 90−95%-át. A hazai cégek 300 milliárd forint feletti értékben gyártanak, közvetlenül több mint 13 000 főt foglalkoztatnak, az árbevételük 70−80%-a kivitelből származik. A hazai orvostechnikaieszköz-gyártó és szolgáltató vállalkozások ma is döntően magyar tulajdo-

nú kis- és középvállalkozások, de jelen vannak nagyon fon-tos külföldi tulajdonú gyártók leányvállalatai és multinaci-onális cégek is.A forgalomba hozatal tekintetében az orvostechnikai eszkö-zökre − a gyógyszerekkel szemben − ipari termékként, áru-ként tekintünk az Európai Unióban. A szakpolitikák és jogal-kotási technikák az európai integráció elmúlt 40 évében jelen-tősen átalakultak, különösen igaz ez az áruk szabad mozgását illetően, ami hozzájárult az egységes piac mai sikerességéhez. Az 1985-ben kidolgozott „New Approach − új megközelítés”, a jogszabályok tartalmát az „alapvető követelményekre” korlá-tozta, így a technikai részletek az európai harmonizált szabvá-nyokba kerültek át. Ez lehetővé tette ugyan, hogy a tagállamok bizonyos pontosan meghatározott körülmények kivételével kötelesek befogadni a más tagállamokból származó terméke-ket, de nem teremtette meg a termékekbe vetett bizalmat, ami pedig szükséges ahhoz, hogy az államok hatóságai elfogadják az egyéb országok gyártóitól származó azon termékeket, ame-lyekért ők maguk nem tudnak jótállni. Ennek következtében merült fel a megfelelőségértékelésre vonatkozó szakpolitika kidolgozásának szükségessége. A megfelelőségértékelés lényege, hogy azt a terméken mind a tervezési, mind pedig a gyártási szakaszban el kell végez-ni. A megfelelőség értékelése a gyártó felelőssége, aki akkor is maga felel ennek elvégzéséért, ha a tervezést vagy a gyár-tást alvállalkozásba adja, és akkor is, ha a termék magasabb

A derogáció intézménye az orvostechnikai eszközök szabályozásában


DR. SOLYMÁR Eszterorvostechnikai szakreferensOrvostechnikai Főosztály – OGYÉI

ALAPVETÉS ÉS FŐSZABÁLY: a megfelelőségértékelési eljárások lefolytatása, mint az orvostech-nikai eszközök EU/EGK területen történő jogszerű forgalomba hozatalának előfeltétele.


70

kockázati osztályba sorolandó és a megfelelőségértékelésbe harmadik félként bejelentett megfelelőségértékelő (tanúsító) szervezetet is be kell vonnia. A megfelelőségértékelés nem keverendő össze a piacfelügyelettel, amely a nemzeti piacfel-ügyeleti hatóságok által a termék forgalomba hozatala után végzett ellenőrzésekből áll. E két módszer kiegészíti egymást, és azonos mértékben szükséges az érintett közérdekek védel-me és a belső piac zökkenőmentes működése biztosításához. A megfelelőségértékelési eljárás alapvető célja annak bizonyí-tása, hogy a forgalomba hozott termék megfelel a vonatkozó jogszabályok rendelkezéseiben megfogalmazott követelmé-nyeknek.Az európai szabályozási keret biztosítja az orvostechnikai eszközök biztonságosságát és teljesítőképességét, és megköny-nyíti a betegek hozzáférését az eszközökhöz az európai közös piacon. A tudomány és a technológia fejlődésének követése érdekében ugyanakkor az elkövetkező években (2022-ig) 2 új rendelet váltja fel a jelenleg hatályos három irányelvből álló jogi keretrendszert.Az EU-n belü li orvostechnikai eszközöket jelenleg 3 irányelv szabályozza:1) A Tanács 90/385/EGK irányelve az aktív beültethető or-

vostechnikai eszközökről (AIMDD − 1990),2) A Tanács 93/42/EGK irányelve az orvostechnikai eszkö-

zökről (MDD − 1993),3) A Tanács 98/79/EK irányelve az in vitro diagnosztikai or-

vostechnikai eszközökről (IVDD − 1998)2017. április 5-én 2 új rendeletet fogadtak el az orvostechnikai eszközökről és az in vitro diagnosztikai orvostechnikai esz-közökről, amelyek modernebb és erősebb uniós jogi keretet hoznak létre a közegészség és a betegek biztonságának haté-konyabb védelme érdekében. Ezek 2017. május 25-én léptek hatályba, és egy átmeneti időszak után fokozatosan felváltják a meglévő irányelveket.1) Az Európai Parlament és a Tanács (EU) 2017/745 rendele-

te az orvostechnikai eszközökről (MDR), 2) Az Európai Parlament és a Tanács (EU) 2017/746 rende-

lete az in vitro diagnosztikai orvostechnikai eszközökről (IVDR)

A megfelelőségértékelések lefolytatására egy átmeneti idő-szakban mindkét keretrendszer szerint lehetőség van, míg an-nak végét követően már csak az új rendeletek szabályai szerint.

ELTÉRÉS A FŐSZABÁLYTÓL

Eltérés általában (derogáció)A derogáció sokféle jelentéstartalommal bírhat. A kontinen-tális jogi terminológiában az időbeli hatály megszűnésének egyik esete, valamely jogszabálynak vagy egy részének ugyan-

azt az életviszonyt szabályozó új jogszabály meghozatala út-ján történő megszűnését takarja (lex posterior derogat priori). Az Európai Unió jogában a derogáció ettől eltérő jelentéstar-talommal is bír. A csatlakozási szerződésekben például azzal, hogy a csatlakozási feltételek tekintetében, a felek a közösségi vívmányok adott állapotához képest engednek-e valamilyen időszakra átmeneti eltérést (derogáció) az újonnan csatlakozó államnak.Míg az egyes uniós jogalkotási intézkedések tekintetében a derogáció olyan rendelkezés, amely lehetővé teszi a jogi aktus egészének vagy egy részének eltérő alkalmazását vagy az alkalmazás teljes mellőzését egyénekre, csoportokra vagy szervezetekre. Az eltérési lehetőséget biztosító szabályok cím-zettjei leggyakrabban maguk a tagállamok, amely szabályokat általában kompetens hatóságaikon keresztül válthatják apró-pénzre.Ez utóbbi kontextusban az eltérés nem olyan rendelkezés, amely kizárja a jogi intézkedés alkalmazását, pusztán olyan lehetőség, amely nagyobb rugalmasságot enged adott uniós jogi norma vagy intézkedés alkalmazásában, lehetővé téve bizonyos különleges körülmények figyelembevételét a tag-államok vagy egyéb címzettek számára. Az orvostechnikai eszközök szabályozásában is ebben az értelemben jelenik meg a derogáció.

A derogáció intézménye az orvostechnikai esz-közök EU-s szabályozásában a jelenleg hatályos keretrendszer alapjánAz irányelvekben, azaz az MDD [9. cikk (13) bekezdés], az AIMD [9. cikk (9) bekezdés] és az IVDD [9. cikk (12) be-kezdés] szövegében egyaránt − szó szerint egyező módon − tartalmazza a derogációs rendelkezést. Az említett irány-elvekben a rendelkezések különbözősége ugyanis kizárólag abban áll, hogy a megfelelőségértékelésre vonatkozó bekezdé-sek a jogszabályok terjedelmi és tartalmi eltérései miatt más és más bekezdésekben kaptak helyet.Mindhárom rendelkezés szerint tehát: a megfelelőségértéke-lési eljárásokra vonatkozó bekezdésektől eltérően az illetékes hatóságok kellően indokolt kérelem alapján engedélyezhetik az érintett tagállam területén olyan egyedi eszközök forga-lombahozatalát és üzembehelyezését, amelyekre az említett megfelelőségértékelési eljárásokat nem folytatták le, és ame-lyeket az egészségvédelem érdekében használnak.Az irányelvekről jogforrási jellegükből adódóan tudjuk azon-ban, hogy azok a tagállamokban közvetlen kötőerővel nem bírnak, címzettjeik nem a gazdasági szereplők és a magánsze-mélyek, hanem a tagállamok. Ez pedig azt jelenti, hogy min-den tagállamnak implementálnia kellett az irányelvek rendel-kezéseit a saját jogába belső, nemzeti jogalkotás útján.


71

Erre azonban a derogáció tekintetében is minden tagállam-ban más és más módon került sor. Vannak tagállamok, ahol egy az egyben átültették a derogációs bekezdések szövegét, míg van, ahol egyáltalán nincs – pontosabban 2020. április 24-ét megelőzően nem volt − lehetőség a megfelelőségérté-kelési eljárásoktól történő eltérés hatósági engedélyezésére, míg megint más tagállamokban erre lehetőséget biztosítanak ugyan, de megszorítóan értelmezték a direktívák által biztosí-tott ezen jogintézményt. Hazánk ez utóbbi megoldási lehető-séget választotta.

Derogáció az orvostechnikai eszközök magyar szabályozásában: az „eseti használatba vételi engedély”A nemzeti eltérés hazai leánykori neve eseti használatba vételi engedély. Valójában az intézmény egyetlen orvostechnikai ága-zati joganyagban sincs nevesítve, az egyetlen jogszabály, ahol konkrétan így utalnak rá, az eljárásért fizetendő igazgatási szol-gáltatási díjat meghatározó miniszteri rendelet .A 2020. április 24. előtti magyar ágazati jogi szabályozás is lehető-séget biztosít tehát a derogációra. Az in vitro diagnosztikai orvos-technikai eszközök (IVD) esetében az ide vonatkozó EU-s irányelv rendelkezéseit a 8/2003. (III. 13.) ESzCsM rendelet ülteti át, míg konkrétan az eltérési rendelkezést az 5. § (4) bekezdése tartalmazza, amelyben kimondja, hogy: „Közegészségügyi vagy gyógykezelési célból − orvosilag indokolt kérelemre − meghatározott időtartam-ra és meghatározott helyen történő felhasználásra az OGYÉI kivé-telesen engedélyezheti olyan egyedi eszköz eseti használatbavételét és alkalmazását, amelyet nem vetettek alá az 5. § (1)−(4) bekezdései szerinti eljárásoknak.”Mint tudjuk, hazánkban az orvostechnikai eszközökre (MD) és az aktív beültethető eszközökre (AIMD) vonatkozó szabályok nem külön-külön, hanem egy jogszabályban kerültek átültetés-re, ez pedig az orvostechnikai eszközökről szóló 4/2009. (III. 19.) EüM rendelet. Az eltérést ez a miniszteri rendelet külön cím alatt („Különös közegészségügyi intézkedések”) tárgyalja. A 25. § sze-rint: „Amennyiben más forgalomban lévő eszközzel az egyedi eszköz nem helyettesíthető, közegészségügyi célból − orvosilag indokolt ké-relemre, az etikai bizottságnak az eszköz hatékonyságára és helyet-tesíthetőségére vonatkozó szakvéleményének kézhezvételét követően − legfeljebb 1 év időtartamra, meghatározott egészségügyi szolgálta-tónál történő felhasználásra, illetve implantátum esetében egy adott személyen történő alkalmazás céljából az OGYÉI kivételesen enge-délyezheti olyan egyedi eszköz eseti használatbavételét és alkalmazá-sát − amennyiben az eszköz biztonságosan alkalmazható −, amelyet nem vetettek alá a 13. § (1)−(8) bekezdése szerinti eljárásoknak.”A hazai szabályozás dicséretet és kritikát egyaránt érdemelhet, a szakmabelieket azonban némileg érthető módon megosztja. Ami a dicséretet illeti, látható, hogy a szabályozás a direktíva szö-

vegéhez képest rigorózusabb, ugyanakkor részben éppen ezért elő-remutató is. Szigorúbb, mivel csak egy adott eszközre eseti jelleggel, orvosilag indokolt esetben, meghatározott időtartamra és adott egészségügyi szolgáltatónál történő felhasználásra teszi lehetővé engedély kiadását. Emellett az MD és AIMD eszközöknél orvosz-szakmai-etikai szempontok figyelembe vételét is kötelezővé teszi, amennyiben az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos és Kutatásetikai Bizottságának (ETT TUKEB) pozitív szakhatósá-gi véleményére rendeli alapítani az engedélyezés tárgyában hozott döntést. Hatósági szempontból ez kényelmesebb döntéshozatalt feltételez, hiszen a feltételeket a kér elmező vagy teljesíti, vagy sem, a diszkrecionális jogkör, azaz a mérlegelés lehetősége lényegében csak a szakhatóságnál jelenik meg. Nem kell tehát a döntést defini-álatlan fogalmak bonyolult levezetésével, érvek és ellenérvek ütköz-tetésével, súlyozásával meghozni. Ami a kritikát illeti, mind az adott eszköz helyettesíthetősége, mind pedig a hatékonyság tekintetében valójában az OGYÉI ren-delkezik naprakész információval, így e körben nehezen magya-rázható a szakhatósági közbenjárás jogszabály általi ilyen módon történt beékelése az eljárásba. Szerencsésebb lett volna a helyette-síthetőség és hatékonyság etikai, vagy még inkább az alkalmazha-tóság orvosszakmai kérdéseinek megítélésére korlátozni az ETT TUKEB szakhatósági szerepét. Az eszköz helyettesíthetősége alatt itt annak eldöntését kell érte-nünk, hogy az érintett betegek szükséges terápiás ellátása a fel-használni tervezettel egyenértékű (ekvivalens), de CE jelöléssel ellátott, helyesen felszerelt és karbantartott, rendeltetésszerűen használt orvostechnikai eszközzel a teljesítőképesség megfelelő szintjén kielégíthető-e vagy sem. Ha tehát az EU piacán, az adott beteg szükségletét kielégítő ekvivalens CE jeles eszköz éppen nincs beszerezhető közelségben, mert pl. hazánkban egyáltalán nem forgalmazott vagy éppen nem kapható, vagy egyáltalán nem került még CE jellel forgalomba olyan eszköz, amire szük-ség van, de a műtét, kezelés, terápia, vagy diagnózis a páciens állapota miatt nem tűr halasztást, akkor megállapítható, hogy az eszköz nem helyettesíthető. Ez esetben is felmerül a kérdés, hogy elvárhatunk-e kvázi piackutatást egy kérelmezőként fellé-pő egészségügyi intézménytől az ekvivalens termék hozzáfér-hetőségének (pontosabban annak hiányának) alátámasztására? Vagy a másik oldalon a hatóságnak meddig kell elmennie a bizo-nyítás tekintetében? Azt azonban kijelenthetjük, hogy az adott időpillanatbéli hozzáférhetőség vagy elérhetőség egzakt módon meghatározható. (Az egyszerű példáknál maradva: ma kell el-végezni az életmentő műtétet és ma biztosan nem szerezhető be a „CE jeles” eszköz, kéznél van viszont más, amivel elvégezhető. Vagy: nem halasztható az életmentő műtét, amely viszont olyan különleges és új eljárást feltételez, amelyre az EU-ban forgalomba helyezett eszköz még nem áll rendelkezésre, az csak pl. az USA-ból vagy Brazíliából rendelhető.)


72

A hatékonyság megállapítása már keményebb dió. A szóhasz-nálat is betudható jogalkotói hibának, hiszen az orvostechnikai eszközök terminológiájában a teljesítőképesség szó használatos. Ezen túllépve azonban láthatjuk, hogy a „hatékonyság” garan-tálása a szabályozás szellemiségéből adódóan normális esetben, azaz az EU-ban jogszerűen forgalomba hozott „CE jeles” esz-köznél a gyártó 100%-os felelősségén alapul. Ezen a gyártó csak a megfelelőségértékelő szervezettel osztozik, amennyiben az esz-köze magasabb kockázati osztályba sorolandó, azaz tanúsítan-dó. A hatékonyság (teljesítőképesség) azt jelenti, hogy a termék rendeltetésszerű felhasználás mellett képes elérni a gyártója által megadott orvos(technika)i célt, teljesítményszintet, magyarul tudja azt, amit a gyártó a használati útmutatóban és az egyéb tájékoztatásokban állít róla. Ennek megítélését elvárni a ható-ságtól vagy egy tudományos grémiumtól legalábbis véleményes. Részben a szabályozás már fentebb fejtegetett szellemiségéből, részben az államok oldalán általában szűkebben mért erőforrás-beli ráfordításokból adódóan a tagállami orvostechnikai kom-petens hatóságok jellemzően nem rendelkeznek ugyanazzal az eszköztárral, amivel egy megfelelőségértékelő szervezet. Bár kellene, de általában nincs meg az azonos szintű szakértelem, teszt- és laborkapacitás, nincs lehetőség műszaki, minőségi vizs-gálatokra, csak külső szakértő kirendelésével. Ez utóbbi azonban elképzelhetetlen azon esetekben, amikor napokon vagy éppen órákon belüli döntésre van szükség. Maradnak tehát az eszközre vonatkozó klinikai adatok (klinikai értékelés), ha ugyan rendel-kezésre áll, amelyekben adott esetben bízni kell.A megalkotásaik között eltelt hosszabb idő tényén kívül más-sal nem nagyon magyarázható a három eszközkategória, azaz az IVD és MD-AIMD derogációs szabályozásának összehan-golatlansága sem. Az IVD-k esetében nem kell beszerezni ETT TUKEB szakvéleményt az eltérési döntés meghozatalához, míg a normál és beültethető orvostechnikai eszközök esetében ezt kifejezetten megköveteli a szabályozás. Egy in vitro diagnosz-tikai eszköz alkalmazása a számba vehető kockázatok tekinte-tében azonos megítélés alá kell, hogy essen az orvostechnikai és az aktív beültethető eszközökével, de az bizonyosan nem jelenthető ki, hogy kevésbé veszélyes és ezért enyhébben szabá-lyozandó. Egy rossz reagens miatti helytelen teszteredmény, egy fals diagnózis ugyanúgy okozhat súlyos egészségromlást, ad absurdum halált, mint egy nem megfelelő implantátum vagy műtéti eszköz.A jogintézmény különös és kivételes jellege a számokban is tükröződik. Az Orvostechnikai Főosztály az elmúlt 5 év táv-latában 14 ilyen engedélyt adott ki, ami azt jelenti, hogy évente átlagosan kevesebb mint három eseti engedély került kiadás-ra. Az eloszlás nem ennyire egyenletes, mert volt év, amikor egyetlen engedélyező döntés sem született és volt, hogy 5 is ki-adásra került.

A hazai szabályozás leggyengébb pontjára ugyanakkor az új koronavírus-járványhelyzet következtében előállt ellátási hi-ányok mutattak rá. Amikor az eszközhiány országos (sőt vi-lági) méreteket ölt, az eltérés országos szintű, teljes eszközcso-portokra, féleségekre kiterjedő biztosítása indokolt, melyet eseti engedélyekkel már képtelenség lenne kezelni. MDR 59. cikk: nemzeti eltérés (és uniós szintű eltérés)Az új koronavírus okozta járványügyi helyzet jelentős nyo-mást gyakorolt a nemzeti hatóságokra, a bejelentett szerve-zetekre, a gyártókra és más szereplőkre, akik így a fenti új orvostechnikai rendeletek ez év május 26-i alkalmazásának megkezdésére nem tudtak teljes mértékben összpontosítani, a prioritás a koronavírus miatti válság kezelésével kapcso-latos sürgős intézkedések megtételére helyeződött át. Ezért a Tanács és a Parlament 2020. április 23-án elfogadta az or-vostechnikai eszközökről szóló (EU) 2017/745 rendelet egyes rendelkezéseinek alkalmazási időpontja tekintetében történő módosításáról szóló 2020/561. számú rendeletet. Ez a rende-let az új orvostechnikai rendeletek legtöbb rendelkezésének alkalmazását egy évvel − 2021. május 26-ig – halasztotta el. A témának kiadványunk külön cikket szentel. Témánk szempontjából azonban az említett rendelet jelen-tősége részint abban áll, hogy az eszközökre a jelenlegi ke-retrendszer szerinti megfelelőségértékelések kezdhetők meg és folytathatók le még további egy évig. Másrészt azért jelen-tős, mert éppen ez a jogszabály rendeli kiterjeszteni a nemzeti eltérések lehetőségét a jelen keretrendszer szerint forgalomba hozható termékek megfelelőségértékelési szabályai alól, ami-kor az MDR 59. cikkét kiterjeszti a direktívák szerint megfele-lőségértékelt eszközökre is. A Covid-19 járványügyi helyzet tehát már április végén meg-teremtette az MDR 59. cikke alkalmazásának lehetőségét, függetlenül attól, hogy magát az MDR-rendelet további sza-bályai alkalmazásának ez év május 26-i megkezdését további egy évvel elhalasztották.Az MDR jogforrási jellegéből adódóan pedig az irányelvekkel szemben már közvetlenül, belső jogalkotás általi átültetés nélkül alkalmazandó, amellyel tehát egyidejűleg kiküszöbölésre kerültek a hazai eltérési rendelkezések fentebb kifejtett korlátai. Az MDR immár nemcsak eseti, de országos szintű eltérés adását teszi lehe-tővé. Ezen is túlmenően az MDR arra is felhatalmazza a Bizottsá-got, hogy kivételes esetekben egy korlátozott időszakra kiterjessze a nemzeti eltérés érvényességét az unió egész területére (a további-akban: uniós szintű eltérés). Az ilyen uniós szintű eltérések szintén csak végső megoldásként jöhetnek szóba, és csak olyan kivételes esetekben alkalmazhatók, amikor a betegek egészsége vagy biz-tonsága, illetve a közegészség védelme másképp nem garantálható.


73

Az intézkedés lehetővé tételétől a Bizottság azt várja, hogy a tagál-lamokkal együtt hatékonyabban tudják kezelni a létfontosságú or-vostechnikai eszközök esetleges uniós szintű hiányát.Ha egyenletként elemeire szedjük az 59. cikk nemzeti eltérési rendelkezését, máris láthatjuk, hogy lényegében két ismeret-lent is tartalmaz, úgymint az „egészségvédelmi (közegészség-ügyi) érdek” és a „kellően indokolt kérelem”. Ezek az irányel-vek által külön nem definiált fogalmi elemek, és mint minden ilyen, tagállamonként, sőt azokon belül hatóságonként is elté-rő értelmezésekre adnak lehetőséget. Ez a nemzeti szabályozásunkhoz képest tehát jóval több bi-zonytalansági tényezőt tartalmaz. Szélesebb körben ad lehe-tőséget a mérlegelésre, de éppen emiatt hatósági szempontból bonyolultabbá is teszi a döntési folyamatot és támadhatóbbá, megkérdőjelezhetőbbé magát a döntést. Pró és kontra felhozhatók tehát érvek és ellenérvek amellett, hogy az EU-s jogalkotó miért nem gondoskodott az eltérési rendelkezés körüli garanciális szabályrendszer megteremtésé-ről. Talán szándékosan hagyta ezt teljesen tagállami felelősségi körben, talán a (national) „nemzeti” jelző elegendő visszatartó erőt jelentett. Nem így az uniós szintű eltérés esetén, ahol sebté-ben megalkotta az ide vonatkozó iránymutatást. Mindkét meghatározatlan elem tartalommal tölthető meg, értelmezésük levezethető az orvostechnikai eszközök irány-elvi szabályozásának egészéből, alapul kell venni a jogalkotói szándékot és szükség esetén segítségül kell hívni a szabályozás mögött meghúzódó társadalompolitikai indokokat is.Elsőként itt van mindjárt a szintén a megfelelőségértékelés fő szabályaitól történő egyfajta eltérést jelentő „in-house” gyár-tás . Elismerjük, hogy teljes jogi analógiának itt nincs helye, de némi analogikus érvelés a két jogintézmény közötti hasonló-ság okán azért mégis helyénvaló lehet.A nemzeti eltéréshez hasonlóan a házon belüli (in-house) gyártás esetében is pontosan abból az alaptézisből indulunk ki, hogy egyes betegcélcsoportok sajátos igényeinek a piacon hozzáférhető, egyenértékű eszközzel nem lehet eleget ten-ni a teljesítőképesség megfelelő szintjén. Ezért az MDR erre az esetre is kimondja, hogy az egészségügyi intézmények szá-mára lehetővé kell tenni, hogy átalakítsanak és használjanak eszközöket, és ez által – az iparinál kisebb méretben bár, de – eleget tegyenek ezeknek az igényeknek.E helyütt [MDR 5. cikk (5) bekezdés] rendelkezésre áll a ga-ranciarendszer, melyből némelyik elemet segítségül is hív-hatjuk nemzeti eltérési döntésünk indokolásához és az annak rendelkező részében megkövetelendő garanciák körének meghatározásához is.Mindenképp ide hívandó a „c)” pont: (kérelmező) igazolja, hogy a célzott betegcsoport sajátos igényei egy másik, a piacon elérhető, egyenértékű eszközzel nem, illetve a teljesítőképesség

megfelelő szintjén nem elégíthetők ki. A d) pont szerinti tájé-koztatás nyújtása az illetékes hatóság számára az ilyen eszközök használatáról, amelyben (kérelmező) kitér arra is, hogy mi in-dokolja azok (…) használatát. Figyelemre méltó az e) pont III. alpontja szerinti nyilatkozat megkövetelése arra vonatkozóan, hogy az eszközök megfelelnek az MDR I. mellékletében meg-határozott, a biztonságosságra és a teljesítőképességre vonat-kozó általános követelményeknek, valamint adott esetben arra vonatkozó tájékoztatás, hogy az eszközök a követelmények közül melyeknek nem felelnek meg teljes mértékben, és ennek indokolása. Érdemes figyelembe venni a „h)” pont alatt írta-kat annyiban, mely szerint meg kell követelni a kérelmezőtől az eszközök klinikai alkalmazása során szerzett tapasztalatok gyűjtését, és ezek alapján minden szükséges korrekciós intéz-kedés megtételét.Az magából az 59. cikk szövegéből egyértelműen következik, hogy a nemzeti eltérési engedély kizárólag „az adott tagállam területére” szólhat. A döntésben tehát garanciákat kell le-fektetni arra, hogy az engedélyezett eszközök nem kerülnek országhatáron átnyúló kereskedelmi forgalomba, különösen nem EU/EGK-tagországok kizárólag az ország közigazgatási területén hozhatók forgalomba és vehetők használatba, szigo-rúan a meghatározott célra.Az egészségvédelmi vagy a közegészségügyi érdek feltárásá-hoz visszanyúlhatunk az EUMSz „Népegészségügy” (Public health) címéhez, mely kimondja, hogy „Valamennyi uniós po-litika és tevékenység meghatározása és végrehajtása során biz-tosítani kell az emberi egészségvédelem magas szintjét. Az unió fellépése, amely kiegészíti a nemzeti politikákat, a népegészség-ügyi helyzet javítására, az emberi megbetegedések és betegsé-gek, valamint az emberek testi és szellemi egészségét fenyegető veszélyek okainak megelőzésére irányul. (…) A tagállamok a Bizottsággal együttműködve összehangolják politikáikat és programjaikat az (…) említett területeken. (…)”Ami azonban vizsgálatunk szempontjából a legfontosabb, az az alábbi kettősség:Egyfelől:

X E célok érdekében az Európai Parlament és a Tanács el-fogadja (többek között) a gyógyszerek és a gyógyászati célú eszközök magas szintű minőségi és biztonsági elő-írásainak megállapítására vonatkozó intézkedéseket. Tehát a páciensek, a felhasználók egészségvédelmére vo-natkozó nemzeti előírásokat az orvostechnikai eszközök-re tekintettel harmonizálni kell az ilyen eszközök belső piacon belüli szabad mozgásának biztosításához. Ez pe-dig az EU egyik alappillére, így ezen előírások – köztük az orvostechnikai eszközökre vonatkozó megfelelőségér-tékelés – alól egyetlen tagállam sem húzhatja ki magát, azoktól nem térhet el.


74

Másfelől ugyanakkor az EUMSz ugyanezen cikkében kimondja: X Az unió tevékenységének tiszteletben kell tartania a tagál-

lamoknak az egészségügyi politikájuk meghatározására, valamint az egészségügyi szolgáltatások és az orvosi ellá-tás megszervezésére és biztosítására vonatkozó hatáskörét.

Az ellátás biztosítása a tagállamok hatásköre maradt te-hát, amelyet viszont belső jogi normáikból adódóan (itthon az Alaptörvény, Eütv.) akkor is garantálniuk kell, ha adott esetben az egészségvédelem EU-s szintjét megütő, vagy in-kább meghaladó, azaz megfelelőségértékelésen átesett esz-közök ehhez éppen nem, vagy nem elegendő mennyiségben állnak rendelkezésre. Ezek hiánya miatt sem kerülhet ugyanis veszélybe emberélet vagy egészség. Az ellátás biztosításának szorító kötelezettsége mellett azon-ban a mérleg másik serpenyőjét nyomja annak kockázata, hogy nem garantált az olyan eszköz teljesítőképessége és biztonsá-gossága, amelyekre az EU-s szabályok szerinti megfelelőségér-tékelést nem folytatták le, vagy azt még nem fejezték be. Az e kérdésben történő gondos mérlegelés és a döntés felelősségét tehát az EU a derogációs rendelkezéssel, a tagállamok felelőssé-gi és feladatkörébe egyaránt nagyvonalúan visszaadja.Mikor tekinthető kellően (megfelelően) indokoltnak az elté-rés engedélyezése iránt benyújtott kérelem? Itt a legegyszerűbb felhívni a már említett 2020/C 171/01 bi-zottsági közleményt, annak is a 3. pont „B” alpontjában felso-roltak releváns elemeit.„Megfelelő indokok1. az A. alpontban említett dokumentáció alapján igazoltnak

minősül, hogy a gyártó megtette azokat a lépéseket, ame-lyek a megfelelőségértékelés haladéktalan elvégzése céljából észszerűen elvárhatók tőle, vagy adott esetben kellőképpen bizonyított, hogy a gyártót kivételes és előre nem látható kö-rülmények akadályozták a megfelelőségértékelés elvégzésé-ben vagy kezdeményezésében,

2. az érintett orvostechnikai eszköz(ök) alapvető fontos-ságú(ak) a közegészség, illetve a betegek biztonsága vagy egészsége szempontjából,

3. nem állnak rendelkezésre megfelelő helyettesítő termékek,4. adott esetben a műszaki dokumentációban nincs arra vo-

natkozó utalás a korábbi generációkhoz tartozó vagy hason-ló jellemzőkkel rendelkező eszközökre vonatkozóan, hogy az eszköznek káros hatásai lehetnek a betegek egészségére vagy biztonságára, illetve a közegészségre nézve, és a vigilan-cia vagy a piacfelügyelet sem tárt fel ilyen összefüggést,

5. a nemzeti eltérés ideiglenes jellegű, és érvényessége a vonat-kozó megfelelőségértékelési eljárás lezárásához észszerűen szükséges időre, illetve a betegek biztonságának, egészségé-nek vagy a közegészség védelmének biztosításához elvárható szükséges mértékre korlátozódik.”

A kérelemből a hatóság számára kétséget kizáróan levezethe-tő kell, hogy legyen a fentebb tárgyalt közegészségügyi érdek fennállása, az adott eszköz felhasználása és/vagy forgalomba helyezése tekintetében.E körben fontos azonban megjegyezni, hogy az eltérés nem egyen-lő az EU-s szabályozás teljes figyelmen kívül hagyásával. Ez pusz-tán arra ad lehetőséget, hogy olyan eszköz használatba vételére (üzembehelyezésére) vagy forgalombahozatalára legyen lehetőség, amelyre nézve az előírt EU-s megfelelőségértékelési eljárást nem folytatták le. A termékért tehát továbbra is fennáll a gyártói (im-portőri, forgalmazói) felelősség. A kérelmezőnek tehát nyilatkoznia kell arra nézve, hogy az eszköz tervezésére, gyártására úgy került sor, hogy az a gyártó által meghatározott rendeltetési körülmények között a céljának megfelelően használva ne veszélyeztesse a betegek egészségi állapotát vagy biztonságát, illetve a felhasználók és adott esetben más személyek biztonságát és egészségét. Az eszköz rendel-tetésszerű használatával járó valamennyi kockázat elfogadhatónak kell, hogy minősüljön a beteg számára nyújtott előnyökhöz mér-ten, és összeegyeztethető kell, hogy legyen a magas fokú egészség-védelmi és biztonsági követelményekkel.Ez tehát változatlan a jogszerű forgalomba helyezés normál metódusaihoz képest. Az eltérési engedély pusztán azt jelenti, hogy a hatóságok nem fogják szankcionálni a gyártót a for-mális jogi értelemben nem megfelelő termék forgalombaho-zataláért vagy használatba adásáért, hanem arra hatóságilag ellenőrzött módon átmenetileg, kivételes és korlátozott lehe-tőséget biztosítanak.Hazánkban a Covid-19 járványhelyzettel összefüggésben két nemzeti eltérési döntés került kiadásra, mindkét esetben invazív lélegeztetőgép-típusokra. Az eszközök használatára azonban a Kormány sikeres járványügyi intézkedései okán ez idáig nem volt szükség, és remélhetőleg erre a jövőben sem kerül sor. Amennyiben mégis, az OGYÉI kidolgozta az ehhez szükséges módszertant és rendelkezésére állnak a megfelelő szakértők is. Vigyázzunk egymásra! ■

Irodalom

1. A népjóléti ágazatba tartozó egyes államigazgatási eljárásokért

és igazgatási jellegű szolgáltatásokért fizetendő díjakról szóló

50/1996. (XII. 27.) NM rendelet 1. számú mellékletének II.10

sora: „Eseti használatba vételi engedély kiállítása − 60 600 Ft”

2. Lásd: A BIZOTTSÁG KÖZLEMÉNYE Iránymutatás az orvostech-

nikai eszközökre az (EU) 2017/745 rendelet 59. cikke alapján

megadható uniós szintű eltérések elfogadásáról (2020/C 171/01

3. Az Európai Unió működéséről szóló szerződés egységes szer-

kezetbe foglalt változata − HARMADIK RÉSZ: AZ UNIÓ BELSŐ

POLITIKÁI ÉS TEVÉKENYSÉGEI − XIV. CÍM: NÉPEGÉSZSÉGÜGY

− 168. cikk (az EKSz. korábbi 152. cikke)

G

YÓGY

SZERE

INK

6

9. ÉVF

OLYAM

1. SZ

ÁM –

2020

. SZEP

TEMBE

R GYÓGYSZEREINK AZ ORSZÁGOS GYÓGYSZERÉSZETI ÉS ÉLELMEZÉS-EGÉSZSÉGÜGYI INTÉZET KIADVÁNYA

WWW.OGYEI.GOV.HU

69. évfolyam 1. szám – 2020. SZEPTEMBER

13. OLDALAktualitások a gyógyszer-engedélyezés témaköréből

54. OLDALA gyógyszertárak nyitvatartása − tapasztalatok a Covid-19-járvány idején

40. OLDALGyógyszeres terápia Covid-19 betegség esetén: sikerek, kudarcok, tanulságok

Az OGYÉI mellékhatás-bejelentéssel kapcsolatos elérhetőségei:

www. ogyei.gov.hu (Mellékhatások bejelentése menüpont)

1372 Budapest, Pf. 450

e-mail: [email protected]

fax: +36 1 886 9472

A honlapon bővebb tájékoztatást talál!

•KÖSZÖNJÜK, HOGY GONDOT FORDÍT A MELLÉKHATÁSOK

BEJELENTÉSÉRE!

A GYÓGYSZEREK BIZTONSÁGA RAJTUNK MÚLIK!A MELLÉKHATÁSOK BEJELENTÉSÉVEL MINDENKI TEHET A GYÓGYSZEREK BIZTONSÁGOSABB HASZNÁLATÁÉRT!

jelentse az Országos Gyógyszerészeti és élelmezés-egészségügyi Intézetnek(WWW.OGYEI.GOV.HU/MELLÉKHATÁSOK BEJELENTÉSE MENÜPONT)


www.ogyei.gov.hu • E-mail: [email protected] Fax:+36 1 886 9472 • Levelezési cím: 1372 Budapest, Pf. 450.

MIT kell bejelenteni?

mely nem található meg a be-tegtájékoztatóban,

olyan tüneteket okoz, amik na-gyon zavarják a beteg minden-napi tevékenységeit,

súlyos (pl. a beteg kórházba ke-rült, maradandó egészségkároso-dást szenvedett, születési rend-ellenesség alakult ki a gyógyszer használata során stb.)

fekete háromszöggel jelölt (foko-zott felügyelet alatt álló) gyógy-szer használata során jelentkezik

HOGYAN lehet a mellékhatásokat bejelenteni?A mellékhatásokat az OGYÉI-nek (Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet) jelentheti:

Minden mellékhatás bejelenthető, azonban különösen hasznos, ha olyan mellékhatást jelent be,

a honlapon található online felületen

letölthető bejelentőlapon

e-mailben, faxon

levélben

Mellékhatás - a gyógyszerek biztonsága rajtunk múlik.indd 1 2020. 08. 12. 13:40:59Gyógyszereink borító 2020-1.indd 1 2020. 09. 01. 8:45:35

Documents

GYÓGYSZEREINK A GYÓGYSZEREK BIZTONSÁGA RAJTUNK MÚLIK! · 2020. 9. 23. · most megszüntetni és egy olyan újságot kívánunk ismét az útjára bocsátani, amely gyógyszerészekhez,