GxP-Lexikon - Definitionen rund um die Themen GxP und ...download.testotis.de/files/DE/Fibeln/Testo_IS_GxP-Lexikon.pdf · Das GxP-Lexikon Lexikon Definitionen rund um die Themen GxP

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konDas GxP-Lexikon Definitionen rund um die Themen GxP und Qualittssicherung1. Auflage

Fibel/Lexikon

Lexi

kon

Testo Industrial Services Mehr Service, mehr Sicherheit.

3

Vorwort

Wirksamkeit, Identitt und Reinheit sind

Qualittsattribute, die an Produkte aus dem

GMP-regulierten Umfeld gestellt werden. Mit

dem Begriff Good Manufacturing Practice

(dt.: Gute Herstellungspraxis) werden dabei

die Qualittssicherungsvorgaben aus natio-

nalen und internationalen Regularien und

Gesetzen zusammengefasst. Mittlerweile

haben sich weitere GxP-Formen entwickelt,

deren Geltungsbereich sich auch auf an-

grenzende Branchen wie Medical Devices

und Life Sciences ausdehnt.

Die komplexen Anforderungen der GMP-

Compliance bringen eine Vielzahl von spezi-

fischen Begrifflichkeiten und Abkrzungen

hervor.

Dieses GxP-Lexikon erlutert einen Groteil

der Begriffe rund um die Themen GxP, Quali-

fizierung, Validierung und Qualittssicherung.

Es soll als kompaktes Nachschlagewerk und

Arbeitshilfe fr alle GMP-Ttigen dienen, wo-

bei kein Anspruch auf Vollstndigkeit erhoben

wird.

Ihr Testo Industrial Services Team

44

Inhaltsverzeichnis

Inhalt

AC

B

10 BegriffeundDefinitionen

10 21 CFR 210/211

483er

11 Abgeben

11 Abweichung (Deviation)

11 Abweichungsmanagement

(Deviation Management)

11 Active Pharmaceutical Ingredient (API)

12 ADI (acceptable daily intake)

12 AGES

12 Aide Mmoire (AiM)

12 Aktionsgrenze

12 AMBO

13 AMBV

13 AMG

13 AMWHV

13 nderungskontrolle (Change Control)

14 Annex

14 Annual Product Review (APR)

14 API

14 APR

14 Arbeitsanweisung

14 Arzneimittelbegriff

15 Audit

16 Audit trail

16 Autoklav

17 Barrieresysteme

17 Batch Record Review

17 Begleitende Validierung

17 BfArM

18 Bioburden

18 BMG

18 BP (British Pharmacopoeia)

19 Bracketing

19 Britisches Arzneibuch

19 Bubble-Point-Test

19 Bulkware

20 CAPA

20 CEP (certificate of suitability of mono-

graphs of the European pharmacopoeia)

20 CFR

20 CFU

20 cGMP

20 Challenge Test

21 Change Control

21 Charge

21 Chargendokumentation

21 CIP

22 Clean Corridor-Prinzip

22 Cleanroom-Prinzip

22 Compliance

22 Computer-System-/Software-Validie-

rung (CSV)

22 Computervalidierung

23 concurrent validation

23 Containment (Bedienerschutz)

23 continued process verification (CPV)

23 Corrective Action/Preventive Action

(CAPA)

24 CPV

24 cRABS

24 Cross Contamination

24 CSV

G

55

E

H

FD25 DAB25 Datenreview25 Disaster recovery

25 Design of Experiments (DoE)

26 Designqualifizierung (DQ)

26 Desinfektion

26 Deviation Management

27 DIN EN ISO 13485

27 DIN EN ISO 14644

28 DMS

28 Dokumentenmanagementsystem (DMS)

28 DQ

28 Druckkaskade

29 D-Wert

30 EDMF

30 eDMS

30 EDQM

31 EG-Richtlinie

31 EG-Verordnung

31 Eichen

31 Einschleuseprozedere

32 EMA/EMEA

32 EMA-Leitlinie

32 Endotoxine

33 EP

33 Erholzeitmessung (Recovery test)

33 ETA

33 ETD

33 EU-GMP-Leitfaden

34 Europische Pharmakope/European

Pharmacopoeia

34 Europisches Arzneibuch (PH. Eur./EP)

34 Event Tree Analysis

35 Fachtechnisch verantwortliche Person

35 Factory Acceptance Test (FAT)

35 Fault Tree Analysis

36 FDA

36 FDA Guidance for Industry Process

36 Validation

36 Federal Food, Drug and Cosmetic Act

36 FFDCA

36 Filter Fan Unit (FFU)

37 Fischgrtendiagramm/-methode

38 FMEA (Failure Mode and Effects

Analysis)

38 FMECA (Failure Mode, Effects and

Criticality Analysis)

38 Formulierung

39 Fortlaufende Validierung

39 Freigabe

39 FTA

39 Funktionsqualifizierung (OQ)

40 Galenik

40 GAMP

40 GCP

40 GDP

40 GEP

40 GLP

41 GMP

41 GMP-konformes Anlagendesign

41 GSP

41 GxP

42 HACCP

42 Hndedesinfektion

42 HAZOP

66

Inhaltsverzeichnis

I

M

N

O

J

L

K

43 Heilmittel

43 Heilmittelgesetz (HMG)

43 Heilmittelkontrolle (Kantonal in der

Schweiz)

43 HEPA-Filter

44 Herstellungserlaubnis

44 Hygienedesign

45 Hygiene-Zonenkonzept

46 ICH

46 Informationsbeauftragter

46 Inprozesskontrolle

47 Installationsqualifizierung (IQ)

47 IPC

47 IPK

47 IQ

47 Ishikawa-Diagramm/-Methode

47 ISO 14664

48 ISO 13485

48 Isolator

48 ISPE

49 Japanisches Arzneibuch

49 JP

50 Kalibrierung

50 Kapazittstest

50 KBE (Koloniebildende Einheit)

50 Konformitt

51 Kontamination

51 Kontinuierliche Validierung/Verifikation

51 Korrektur- und Vorbeugemanahmen

52 LAF/LF

52 Laminar (Air) Flows

52 Lastenheft

53 Lebenszyklusmodell

53 Leistungsqualifizierung (PQ)

53 Leiter der Herstellung

53 Leiter der Qualittskontrolle

54 Lieferantenaudit

54 Life-Cycle-Approach

54 LIMS

54 Logbuch

55 Luftwechselrate

56 Major change

56 Materialfluss

56 Matrixing

56 Media Fill Test

57 Medizinproduktbegriff (nach MPG)

57 Methodenvalidierung (analytisch)

57 Mikrobiologisches Monitoring

58 Minor change

58 Monitoring

58 MPG

59 Nhrmedien

59 Nhrmedienabfllung

59 NOAEL

59 NOEL

60 OOS

60 OOT

60 Operational Qualification (OQ)

60 OQ

77

PQ

R

60 Out-of-Specification (OOS)

60 Out-of-Trend (OOT)

61 Parenteralia

61 Partikelmonitoring

61 PEI

61 Personalfluss

62 Pflichtenheft

62 Ph. Eur.

62 Pharmakologie

62 Pharmazeutischer Hilfsstoff

63 PPIC/S

63 Postalisches Audit

63 PPQ

63 PQ

63 PQR

64 Primrpackmittel

64 Process Performance Qualification

(PPQ)

64 Process Validation

64 Product Quality Review (PQR)

65 Produktqualittsberprfung

65 Produktspezifikation

65 Prospektive Qualifizierung

65 Prospektive Validierung

65 Prozess

65 Prozessfhigkeit

66 Prozessfhigkeitsuntersuchung

66 Prozessvalidierung (PV)

66 Prfplan

66 PV (Process Validation)

66 Pyrogenitt/Pyrogene

67 QA

67 QbD

67 QP

67 Qualified Person (QP)

67 Qualifizierung

67 Qualifizierungsbericht

67 Qualifizierungsmasterplan

68 Qualifizierungsplan

68 Qualifizierungsreport

69 Qualittsmanagementhandbuch

69 Qualittsrisikomanagement (QRM)

69 Qualittssicherung (QS/QA)

70 Quality Assurance (QA)

70 Quality by Design (QbD)

71 RABS

71 Recovery Test

71 Reinigungsvalidierung

71 Reinraum

72 Reinraumklassen

72 Reproduzierbarkeit

73 Requalifizierung

73 Restricted Access Barrier System

(RABS)

73 Retoure

73 Retrospektive Qualifizierung

74 Revalidierung

74 Risikoanalyse (RA)

74 Risikobasierte Qualifizierungssysteme

74 Risikobeurteilung

75 Risikokommunikation

75 Risikokontrolle

75 Risikomanagement

75 Risikopriorittszahl (RPZ)

88

Inhaltsverzeichnis

W

Z

T

VUS

76 Risikoreduktion

76 Risikosteuerung

76 Risikoberprfung

76 Risikoberwachung

77 RLT-Anlage

77 Robustheit

77 Rckfhrbarkeit

78 Rckstellmuster

78 Rckverfolgbarkeit (Traceability)

79 Sachkundige Person/Qualified Person

(QP)

79 Sanitisierung

79 Schalenmodell

80 Schleusenkonzept

80 Sekundrkontamination

80 Sekundrpackmittel

80 Selbstinspektion

81 Sicherheitswerkbank (SWB)

81 Sinnerscher Kreis

82 SIP

82 Site Acceptance Test (SAT)

82 Site Master File (SMF)

82 SOP (Standard Operating Procedure)

83 Spezifikation

83 Sterilitt

83 Sterilfiltration

83 Sterilisation

84 Stresstest

84 Strmungsvisualisierung

84 Stufenplanbeauftragter

85 Swissmedic

86 TAMC (Total Aerobic Microbial Count)

86 Third-Party Audits

86 TOC-Messung

86 Traceability

87 Tracematrix/Traceability Matrix

87 Track & Trace

87 Turbulente Strmungen

88 Turbulenzarme Verdrngungsstrmung

(TAV)

88 TYMC (Total Yeasts/Moulds Count)

89 URS (User Requirement Specification)

89 USP

90 Validierung

90 Validierungsbericht

90 Validierungsmasterplan (VMP)

91 Validierungsmatrix

91 Validierungsplan

91 VDI 2083

91 Verantwortungsabgrenzungsvertrag

(VAV)

92 V-Modell

93 Vertreiben

94 Warngrenze

94 Warning Letter

94 WHO

95 WIP

95 Worst-Case-Szenario

96 ZLG

96 Zulassung

99

97 GxP-Regularien und Guidelines

98 WeitereInformationen/Kontakt

010

Begriffe & Definitionen

Begriffe und Definitionen

21 CFR 210/211 CFR: Code of Federal Regulations Bundesrichtlinien der USA

Title21: Food and Drugs beinhaltet die regulativen Vorgaben

fr den Bereich Lebens- und Arzneimittel

Part210: current Good Manufacturing Practice ( cGMP) in

manufacturing, processing, packing, or holding of drugs;

general

Part211: current Good Manufacturing Practice ( cGMP) for

finished pharmaceuticals

Der 21 CFR 210/211 enthlt in sehr detaillierter Form die

GMP-Richtlinien fr die USA. Part 210 bezieht sich dabei auf

den Herstellungs- und Verpackungsprozess von Arznei- und

Lebensmitteln, whrend Part 211 vor allem die Regularien fr

fertige Pharmaprodukte beinhaltet.

483erAls 483er wird der Mngelbericht bezeichnet, welcher von

FDA-Inspektoren ( FDA) ausgestellt wird und der die bei einer

Inspektion auftretenden Beanstandungen dokumentiert. Die

Bezeichnung leitet sich von Formular Nr. 483 ab, das zur Erstel-

lung des Kurzberichts verwendet wird. Ein 483er wird grund-

stzlich verffentlicht, jedoch ohne Nennung der betreffenden

Firmen- und Produktnamen. Je nach Relevanz der dokumen-

tierten Mngel wird auf Grundlage des 483er ein Warning Letter

erstellt ( Warning Letter).

A11

AbgebenDie entgeltliche oder unentgeltliche bertragung oder ber-

lassung eines Arznei- oder Heilmittels fr die Verwendung

durch den Erwerber oder die Erwerberin sowie fr die An-

wendung an Drittpersonen oder an Tieren (HMG; Art. 4f).

Abweichung (Deviation)Generell lsst sich eine Abweichung als ein Ergebnis oder eine

Situation innerhalb eines Prozesses beschreiben, welche/s

nicht mit der Planung bzw. Erwartungshaltung oder auch einer

ganz konkreten, darauf bezogenen Vorschrift bereinstimmt.

Beispiele hierfr sind Abweichungen im Rahmen der Qualitts-

kontrolle, des Monitorings oder der Produktspezifikationen.

Abweichungsmanagement (Deviation Management)Abweichungsmanagement ist der standardisierte und

kontrollierte Umgang mit einer Abweichung. Hierzu gehrt das

Erkennen, Analysieren bzw. berwachen sowie das Beheben

einer Abweichung. Sowohl die Ursachen einer Abweichung als

auch die betreffenden Auswirkungen mssen aufgezeichnet

und klassifiziert werden. Dieses Vorgehen gewhrleistet eine

effiziente Bereinigung von Fehlern und deren Auswirkungen

und ermglicht zuknftig ein frhzeitiges Erkennen kritischer

Situationen sowie die Einleitung entsprechender Gegenma-

nahmen.

Active Pharmaceutical Ingredient (API)= Wirkstoff: Der arzneilich (pharmakologisch) wirksame

Bestandteil eines Arzneimittels.

12

ADI (acceptable daily intake)= erlaubte Tagesdosis (ETD): Der ADI gibt an, welche Menge

eines bestimmten Stoffes, z. B. eines Arzneimittelwirkstoffes,

gesundheitlich unbedenklich ist, unter der Annahme, dass eine

Person dieser ein Leben lang tglich ausgesetzt ist.

AGES= Agentur fr Gesundheit und Ernhrungssicherheit: Die AGES

steht im Eigentum der Republik sterreich. Ihre Aufgaben er-

geben sich aus dem Gesundheits- und Ernhrungssicherheits-

gesetz und der europischen Lebensmittelsicherheitspolitik.

Aide Mmoire (AiM)Richtlinien-, Fragen- und Empfehlungskatalog; ausgegeben von

der ZLG ( ZLG) als Leitfaden fr die Inspektion von Unter-

nehmen der Arzneimittel- und Medizinproduktebranche in

Deutschland. Einige AiM sind ffentlich zugnglich ber die

Homepage der ZLG (www.zlg.de).

AktionsgrenzeEin Grenzwert, festgelegt durch Gesetze, Richtlinien oder

unternehmensinterne Vorgaben, bei dessen berschreitung

unmittelbar mit Korrekturmanahmen sowie der Fehleranalyse

und Ursachenbehebung begonnen werden muss.

AMBO= Arzneimittelbetriebsordnung (sterreich): Verordnung der

Bundesministerien fr Gesundheit, Familie und Jugend

betreffend Betriebe, die Arzneimittel herstellen, kontrollieren

oder in Verkehr bringen.


A

13

AMBV= Arzneimittel-Bewilligungsverordnung: Verordnung ber die

Bewilligungen im Arzneimittelbereich in der Schweiz.

AMG= Arzneimittelgesetz (Deutschland). Beinhaltet 147 Paragraphen

und 18 Abschnitte, z. B. ber die Herstellung und Zulassung

von Arzneimitteln und den Schutz des Menschen bei der

klinischen Prfung. 1 Zweck des Gesetzes: Es ist der Zweck

dieses Gesetzes, im Interesse einer ordnungsgemen Arznei-

mittelversorgung von Mensch und Tier fr die Sicherheit im

Verkehr mit Arzneimitteln, insbesondere fr die Qualitt, Wirk-

samkeit und Unbedenklichkeit der Arzneimittel nach Magabe

der folgenden Vorschriften zu sorgen.

AMWHV= Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung:

Verordnung ber die Anwendung der Guten Herstellungspraxis

bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und ber

die Anwendung der guten fachlichen Praxis bei der Herstellung

von Produkten menschlicher Herkunft. Die AMWHV setzt die

europischen GMP-Anforderungen fr Deutschland um. Nach

diesen Vorgaben mssen alle GMP-regulierten Betriebe aus-

gerichtet sein.

nderungskontrolle (Change Control)Formales System zur Aufrechterhaltung des definierten Status,

z. B. des Validierungsstatus. Es erfolgt eine systematische,

risikobasierte Bewertung, welche Manahmen durch eine

beabsichtigte oder tatschliche nderung notwendig werden,

um die GMP-Konformitt und z. B. die Spezifikation zu wahren. A

14

Bewertet werden diese Manahmen durch qualifizierte Vertreter

des entsprechenden Fachbereichs.

AnnexDie Annexe sind verschiedene Anhnge des EU-GMP-Leit-

fadens. Derzeit gibt es Annex 1 bis Annex 19, wobei es keinen

Annex 18 mehr gibt. Annex 18 wurde 2005 als EU-GMP-Leit-

faden Teil II verffentlicht.

Annual Product Review (APR)Eine von der FDA fr in den USA hergestellte oder dorthin

eingefhrte Produkte verpflichtend geforderte, rckwrtige

Betrachtung der Historie eines Arzneimittels im Umfang von

einem Jahr.

API Active Pharmaceutical Ingredient

APR Annual Product Review

Arbeitsanweisung SOP

Arzneimittelbegriff gem AMG,2:

(1) Arzneimittel sind Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen,

1. die zur Anwendung im oder am menschlichen oder tierischen


A

15

Krper bestimmt sind und als Mittel mit Eigenschaften zur

Heilung oder Linderung oder zur Verhtung menschlicher oder

tierischer Krankheiten oder krankhafter Beschwerden bestimmt

sind oder

2. die im oder am menschlichen oder tierischen Krper an-

gewendet oder einem Menschen oder einem Tier verabreicht

werden knnen, um entweder

a) die physiologischen Funktionen durch eine pharmako-

logische, immunologische oder metabolische Wirkung

wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen oder

b) eine medizinische Diagnose zu erstellen.

gem HMG;Art.4Abs.1a:

Produkte chemischen oder biologischen Ursprungs, die zur

medizinischen Einwirkung auf den menschlichen oder tieri-

schen Organismus bestimmt sind oder angepriesen werden,

insbesondere zur Erkennung, Verhtung oder Behandlung von

Krankheiten, Verletzungen und Behinderungen; zu den Arznei-

mitteln gehren auch Blut und Blutprodukte.

AuditBegehung bzw. Besichtigung einer rtlichkeit (z. B. eines

Unternehmens, einer Produktionssttte) zum Zweck der ber-

prfung der Entsprechung der an sie gestellten Anforderungen

und Auflagen (hier: Einhaltung der GMP-Regularien und deren

Vorgaben). Ein Audit kann von verschiedenen Stellen durch-

gefhrt werden (z. B. von Vertretern von Auftraggebern oder

Behrdenvertretern anderer als der zustndigen Aufsichts-

behrde wie etwa der FDA) und ist begrifflich von einer

Inspektion getrennt, welche ausschlielich durch die zustndige

Aufsichtsbehrde, also den Inspektoren der Landesbehrden,

durchgefhrt werden darf. A

16

Audit trail(= Prfpfad) dient der lckenlosen Rckverfolgbarkeit aller

Aktivitten, Handlungen und Systemzustnde durch das Auf-

zeichnen von Spuren, die angeben, wann, durch wen bzw.

was, ein Einwirken auf einen Prozess erfolgte. In der Regel

handelt es sich hierbei um Aufzeichnungen von Computer- und

Softwaresystemen und wird regulatorisch vom 21 CFR Part 11

sowie vom Annex 11 (EU GMP) gefordert.

AutoklavIm GMP-Bereich ist ein Autoklav eine Druckkammer, in welcher

unter Einwirkung von Wasserdampf bei definierten Druck- und

Temperaturwerten verschiedenste Produkte fr eine bestimmte

Dauer autoklaviert, d. h. sterilisiert werden knnen (z. B. Rein-

raumkleidung).


A

17

BarrieresystemeEin Barrieresystem dient, beispielsweise bei aseptischen

Abfllprozessen, dazu, Personal und Produkt physikalisch von-

einander abzugrenzen, um sowohl den Mitarbeiterschutz vor

hochaktiven Wirkstoffen, als auch die Vermeidung von mikro-

biologischen Kontaminationen des Produkts sicherzustellen.

Beispiele solcher Barrieresysteme sind Werkbnke und Isolato-

ren sowie RABS-Anlagen ( Restricted Access Barrier System).

Batch Record ReviewBatch Record Review bezeichnet ein System, in dem alle

Informationen zur Chargenzertifizierung zusammengetragen

werden. Hierzu zhlen z. B. die Chargenherstellungs- und

-prfprotokolle sowie alle Aufzeichnungen ber Abweichungen

und OOS-Berichte. Diese Informationen dienen der QP (Quali-

fied Person) als Entscheidungsgrundlage fr die Freigabe einer

Charge (Chargenfreigabe).

Begleitende ValidierungDie Validierung findet statt, whrend die Herstellung der zum

spteren Verkauf bestimmten Produkte bereits luft. Ein Beginn

der routinemigen Produktion vor Abschluss des Validierungs-

prozesses muss begrndet, dokumentiert und von befugtem

Personal genehmigt werden. Die Validierungscharge wird erst

nach erfolgreich abgeschlossener Validierung fr den Handel

freigegeben.

BfArM= Bundesinstitut fr Arzneimittel und Medizinprodukte: Bundes-

behrde des BMG;

Aufgabengebiete des BfArM:

Zulassung von Fertigarzneimitteln auf Grundlage des Arznei-

mittelgesetzes

Sammlung & Bewertung von Berichten zu unerwnschten

Nebenwirkungen, die erst nach Zulassung bekannt werden

Registrierung von Meldungen zu Vorkommnissen mit

Medizinprodukten: zentrale Erfassung, Auswertung und

Bewertung der Risiken durch Verwendung der Produkte

sowie Koordinierung der zu ergreifenden Manahmen

Bundesopiumstelle (Teil der BfArM): Erlaubnis zum legalen

Inverkehrbringen von Betubungsmitteln und entsprechen-

den Grundstoffen

Bioburden= mikrobielle Belastung: Gesamtanzahl lebensfhiger Mikro-

organismen auf oder in Arzneimitteln vor deren Sterilisation.

BMG= Bundesministerium fr Gesundheit: erarbeitet Gesetz-

entwrfe, Rechtsverordnungen und Verwaltungsvorschriften.

Das fr den GMP-Bereich relevanteste Aufgabengebiet:

Die Gestaltung der Rahmenvorschriften fr die Herstellung,

klinische Prfung, Zulassung, Vertriebswege und berwachung

von Arzneimitteln und Medizinprodukten.

BP (British Pharmacopoeia) Britisches Arzneibuch

18


B

19B

BracketingKonzept einer Validierung, bei dem die Chargen nur auf

Extreme bestimmter festgelegter und begrndeter Design-

faktoren geprft werden. In der Reinigungsvalidierung ist

Bracketing als produktbezogene Durchfhrung zu verstehen.

Hier werden Leitsubstanzen definiert. hnliche Produkte/Pro-

zesse mssen deshalb nicht einzeln validiert werden, sondern

es reicht ein reprsentatives und risikobasiertes Spektrum.

Britisches Arzneibuch (BP)= British Pharmacopoeia; Das Britische Arzneibuch ist die

Sammlung der offiziellen Standards, welche fr Medizinproduk-

te und pharmazeutische Substanzen innerhalb Grobritanniens

gelten. Ausgegeben und jhrlich aktualisiert wird dieses Regel-

werk durch das British Pharmacopoeia Commission Secretariat

of the Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency.

Bubble-Point-TestMit dem Bubble-Point-Test kann ein Filter auf mgliche

Beschdigungen oder Fehlstellen berprft werden, indem

anhand des Bubble-Points ein Rckschluss auf die maximale

Porengre gezogen wird. Hierzu wird der Filter in eine be-

netzende Flssigkeit getaucht und mit Gasdruck, welcher

langsam gesteigert wird, beaufschlagt. Der Minimaldruck, der

zum Austreten der ersten Blase aus dem Filter fhrt gibt den

Bubble-Point an. Je geringer dieser Druck, desto grer ist die

maximale Porengre des Filters.

Bulkware= Jedes Produkt, das auer der Endverpackung alle

Verarbeitungsstufen durchlaufen hat.

20

CAPA Corrective Action/Preventive Action

CEP (certificate of suitability of monographs of the European pharma-copoeia)Das Zertifikat, das besttigt, dass ein Arzneistoff den Monogra-

phien des Europischen Arzneibuches entsprechend hergestellt

wurde.

CFR= Code of Federal Regulations: Bundesrichtlinien der USA.

Beispiel: 21 CFR 210 und 211

CFU KBE

cGMP= current Good Manufacturing Practice: Da die US-amerika-

nischen GMP-Richtlinien permanent berarbeitet werden,

lautet die korrekte Bezeichnung dort cGMP (current = aktuell).

In Europa werden die Richtlinien hingegen nur nach Bedarf

aktualisiert, so dass auf das c (current) verzichtet wird. Die

Bezeichnung lautet hier somit nur GMP.

Challenge TestChallenge Test bezeichnet einen Qualifizierungs- oder

Validierungstest unter Worst-Case-Bedingungen. Hufig wird

diese Methode durch das absichtliche Herbeifhren von


C

21C

Fehlern ergnzt, um zu beweisen, dass diese durch die

getroffenen Manahmen entdeckt und behoben oder verhindert

werden knnen.

Change Control nderungskontrolle

ChargeEine in einem Arbeitsgang oder in einer Reihe von Arbeits-

gngen gefertigte, homogene und definierte Menge Ausgangs-

material, Arzneimittel oder Verpackungsmaterial.

ChargendokumentationDie Chargendokumentation umfasst Anweisungen und Pro-

tokolle zu Herstellungs- und Verpackungsverfahren sowie das

Prfprotokoll. So lsst sich die gesamte Historie einer Charge

lckenlos nachvollziehen. Die Chargendokumentation dient als

Grundlage fr die Chargenfreigabe und ist besonders dann von

groer Bedeutung, wenn zu einem spteren Zeitpunkt Quali-

ttsmngel bekannt werden, die zum Zeitpunkt der Freigabe

nicht erkennbar waren.

CIP= Cleaning In Place: Automatisierte Anlagenreinigung innerhalb

eines geschlossenen Systems, die beispielsweise durch so-

genannte Sprhkugeln umgesetzt wird.

22


Clean Corridor-PrinzipDer Clean Corridor ist ein Schutzkonzept zur Vermeidung von

Kreuzkontaminationen. Hierbei ist eine Raumanordnung gege-

ben, bei welcher der Flur, von dem verschiedene Prozessrume

abgehen, der Raum mit dem hchsten Druck ist. Dadurch

erfolgt die berstrmung in Richtung der Produktionsrume,

wodurch der Austritt eines Produkts in einen anderen Bereich

verhindert wird.

Cleanroom-PrinzipDas Cleanroom-Prinzip ist ein Schutzkonzept, das durch ein

Schalenmodell mit berdruck zu angrenzenden Bereichen

niedriger Luftreinheit arbeitet. Die berstrmung erfolgt so vom

Reinraum weg und verhindert damit ein Eindringen unreiner

Luft in den Reinraum ( Druckkaskaden).

Compliancebereinstimmung von Gegebenheiten mit Normen und Vor-

gaben. GMP-Compliance ist demnach die Einhaltung der

GMP-Regularien, d. h. der entsprechenden Gesetze, Richtlinien

und Leitfden (z. B. EU-GMP-Leitfaden).

Computer-System-/Software-Validierung (CSV) Computervalidierung

Computervalidierung= Validierung computergesttzter Systeme: Laut EU-GMP-

Leitfaden besteht ein Computer aus einer Zusammenstellung C

23C

von Hardwarekomponenten und der assoziierten Software, die

entworfen und zusammengefgt wurde, um eine spezifische

Funktion oder eine Gruppe von Funktionen auszufhren.

Bei der Computervalidierung wird die Eignung dieser Hard-

ware-Software-Konzeption zur Erreichung der gewnschten

Funktionsweise berprft und die Ergebnisse dokumentiert.

concurrent validation begleitende Validierung

Containment (Bedienerschutz)Einschluss eines biologischen Agens oder anderen Stoffes

innerhalb eines definierten Raumes.

PrimresContainment: Verhindert das Entweichen in die

unmittelbare Arbeitsumgebung (z. B. durch geschlossene

Behlter).

SekundresContainment: Verhindert das Entweichen nach

auen bzw. in andere Arbeitsumgebungen (z. B. durch Rume

mit speziellen Belftungssystemen/Schleusen).

continued process verification (CPV) fortlaufende Validierung

Corrective Action/Preventive Action (CAPA)Systematischer Ansatz, der sowohl Korrektur- als auch

Vorbeugemanahmen einschliet.

Korrekturmanahme (corrective action): Manahme, um die

Fehlerursache einer erkannten, unerwnschten Situation zu

24


beheben und ein Wiederauftreten auch in anderen Bereichen

oder in einem anderen Ablauf mit hoher Wahrscheinlichkeit zu

verhindern.

Vorbeugemanahme (preventive action): Manahme, um

die Ursache eines potentiell eintretenden Fehlers proaktiv zu

vermeiden. Dies geschieht hufig unter Zuhilfenahme von

Risikoanalysen.

CPV= continued process verification

fortlaufende Validierung

cRABS= closed RABS (Restricted Access Barrier System): Ein

geschlossenes RABS ist dem Raum gegenber, in dem sich die

bedienende Person aufhlt, vollstndig luftdicht abgeschlossen,

whrend die Konstruktion eines Standard-RABS durchaus

ffnungen, zum Beispiel fr den Austritt der Luftstrmung,

beinhalten kann (diese mssen selbstverstndlich so konzipiert

sein, dass kein Hineingreifen mglich ist).

( RABS)

Cross ContaminationKontamination eines Ausgangsstoffes oder Produkts durch

unerwnschte Vermischung mit einem anderen Stoff whrend

des Herstellungsprozesses.

CSV= Computer-System-Validierung/Computer- und Software-

validierung ( Computervalidierung)C

25

DAB= Deutsches Arzneibuch: enthlt ergnzende Regelungen zum

EP (Europisches Arzneibuch) ber Verfahren und Wirkstoffe,

die nicht in allen Lndern Europas gelufig sind. Das DAB kann

ber den Deutschen Apotheker Verlag bezogen werden und

besteht aus den drei Arzneibchern Europisches Arzneibuch,

Deutsches Arzneibuch und Homopathisches Arzneibuch

(HAB).

DatenreviewEin Datenreview kann, gesetz den Fall, dass seit der Validierung

keine kritischen Vernderungen am Prozess vorgenommen

wurden, eine praktische Revalidierung ersetzen. Es reicht dann

aus, die Prozess- und Produktdaten des vergangenen Zeit-

raums auszuwerten; eine berprfung des validierten Status an

eigens dafr vorgesehen Chargen entfllt.

Disaster recovery= Notfallwiederherstellung nach einem IT-Blackout; hierzu ge-

hrt sowohl die Wiederherstellung wichtiger Daten als auch die

Reparatur bzw. der Ersatz zerstrter Hardwarekomponenten.

Design of Experiments (DoE)= statistische Versuchsplanung; Methode zur Ermittlung des

Zusammenhangs zwischen Einflussfaktoren und Ergebnissen

eines Prozesses. Indem die beeinflussbaren Faktoren verndert

und die daraus resultierenden Ergebnisse gemessen werden,

sollen die Zusammenhnge anhand von Koeffizienten in einem

Modell beschrieben werden. Es wird der Zusammenhang

zwischen Regel- und Strgren im Prozess und den resultie-

renden Produkt- und Prozesseigenschaften ermittelt. D

26


Designqualifizierung (DQ)= Design Qualification: Ein dokumentierter Nachweis, dass das

fr Einrichtungen, Anlagen und Ausrstung vorgesehene

Design fr den beabsichtigten Verwendungszweck geeignet ist.

Die DQ, die vor der Anschaffung der Ausrstung erfolgt, um-

fasst die Dokumentation der Planungsphase inkl. der Ent-

scheidungsfindung fr die Anschaffung einer Anlage. Darin

sollten die Anforderungen an die geplante Anlage definiert und

spezifiziert werden. Die Elemente der DQ sind in der Regel:

der Designqualifizierungsplan,

die User Requirement Specification (Nutzeranforderungen),

das Lastenheft (= Anforderungen des Auftraggebers zum

Liefer- und Leistungsumfang),

das Pflichtenheft (Ausfhrung des Auftragnehmers zur

Realisierung der Anlage bzw. Abwicklung des Projekts) sowie

der Designqualifizierungsbericht.

Die DQ ist die Dokumentation des Abgleichs zwischen Lasten-

heft und Pflichtenheft sowie den zugrundeliegenden Gesetzen,

Regularien und Normen.

DesinfektionBei der Desinfektion erfolgt eine gezielte Keimreduktion

bestimmter unerwnschter Keimspektren mit dem Ziel, deren

Weiterverbreitung zu verhindern.

Deviation Management Abweichungsmanagement

D

27D

DIN EN ISO 13485DIN EN ISO: Norm des Deutschen Instituts fr Normung auf

Grundlage einer von ISO und/oder CEN erarbeiteten, inter-

nationalen Norm.

Die ISO 13485 legt das Qualittsmanagementsystem und

dessen Aufbau fr Medizinprodukte fest, das fr Design und

Entwicklung, Produktion und Installation sowie die Instand-

haltung von Medizinprodukten angewendet werden kann. Sie

leitet sich von der ISO 9001 ab und erweitert diese um die

spezifischen Anforderungen fr den Bereich Medizinprodukte.

DIN EN ISO 14644Die ISO 14644 beschftigt sich mit den Themen Reinraum und

Kontaminationskontrolle. Zu den Produkten und Prozessen,

die von beherrschter luftgetragener Kontamination profitieren,

zhlen u. a. jene, die in der Raumfahrt-, Mikroelektronik-,

pharmazeutischen und Nahrungsmittelindustrie sowie in der

Medizintechnik und im Gesundheitswesen zur Anwendung

kommen. Neben der Partikelreinheit der Luft sind viele zustz-

liche Aspekte in der Planung, Festlegung, im Betrieb und in der

Kontrolle von Reinrumen und anderen zugehrigen Bereichen

zu bercksichtigen. Die Norm untergliedert sich daher in

verschiedene Teile (Stand: 11/2014):

14644-1*: Klassifizierung der Luftreinheit anhand der

Partikelkonzentration

14644-2*: berwachung zum Nachweis der Reinraumleistung

bezglich Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration

14644-3: Prfverfahren

14644-4: Planung, Ausfhrung und Erst-Inbetriebnahme

14644-5: Betrieb

14644-6: Begriffe/Terminologie

14644-7: SD-Module (Reinlufthauben, Handschuhboxen,

Isolatoren und Minienvironments)

28


14644-8: Klassifizierung der Luftreinheit anhand der

Chemikalienkonzentration (ACC)

14644-9: Klassifizierung der partikulren Oberflchenreinheit

14644-10: Klassifizierung der chemischen Oberflchen-

reinheit

14644-12*: Klassifizierung der Luftreinheit anhand der

Nanopartikelkonzentration

14644-14*: Bewertung der Reinraumtauglichkeit von Gerten durch Partikelkonzentration in der Luft

* zur Zeit in berarbeitung, Neuerscheinung in 2015 erwartet

DMS Dokumentenmanagementsystem

Dokumentenmanagementsystem (DMS)Elektronisches Dokumentenmanagementsystem (deshalb auch

oft eDMS genannt) in Form einer IT-Lsung.

DQ Designqualifizierung

DruckkaskadeDie Druckdifferenz zwischen verschiedenen Rumen und

Arbeitsbereichen wird als Druckkaskade bezeichnet. In Rein-

raumbereichen herrscht beispielsweise gegenber der Um-

gebung mit niedrigerer Luftreinheit ein berdruck, um die ber-

strmung gezielt in eine Richtung zu lenken und das Eindringen

von Verunreinigungen zu minimieren (= Clean-Room-Prinzip).

Im Gegensatz dazu gibt es auch Arbeitsbereiche in der

Pharmazie, wie beispielsweise beim Umgang mit Zytostatika D

29D

oder Viren, in denen Unterdruck gegenber ihrer Umgebung

herrscht (= Clean Corridor-Prinzip). Auf diese Weise soll ein

Austreten der gefhrlichen Substanzen verhindert werden.

D-WertDer D-Wert gibt eine Dosis oder Zeitspanne an, durch die/in

der sich ein bestimmter Keim (Prf-Mikroorganismus) bei

definierten Bedingungen durch Absterbevorgnge (Inaktivierung)

um eine Logstufe bzw. 90 % reduziert. Der D-Wert ist eine

wichtige Kenngre bei Sterilisationsvorgngen (z. B. thermi-

sche Sterilisation).

30


EDMF= European Drug Master File: Ein Drug Master File doku-

mentiert die pharmazeutische Herstellung & Qualittssiche-

rung von Arzneistoffen. Dieses Dokument dient der Vorlage

bei der zustndigen Arzneimittelbehrde zur Zulassung eines

Arzneimittels. Ein EDMF findet meist dann Verwendung, wenn

der Hersteller des Arzneistoffes und der Hersteller des fertigen

Arzneimittels nicht identisch sind. So kann der Arzneistoff-

hersteller sein Produktgeheimnis wahren, indem er nur im

vertraulichen Teil des Drug Master File die Synthesewege und

Prozessentwicklung der Herstellung beschreibt. Dieser Teil ist

der zustndigen Behrde zugnglich, jedoch nicht dem Arznei-

mittelhersteller.

eDMS Dokumentenmanagementsystem

EDQM= European Directorate for the Quality of Medicines and

HealthCare = Europisches Direktorat fr Arzneimittelqualitt:

Das EDQM ist verantwortlich fr die Erarbeitung und Heraus-

gabe des Europischen Arzneibuches, koordiniert die regel-

mige Untersuchung von Arzneimittelproben durch die ent-

sprechenden Untersuchungsstellen der Mitgliedsstaaten und

gibt Standardsubstanzen zur Qualittsprfung frei. Die Kontakt-

stelle des EDQM fr den Probenzug vom deutschen Markt ist

die ZLG.

E

31E

EG-Richtlinie= Rechtsetzung der Europischen Gemeinschaft: Mitglieds-

staaten haben bei deren Umsetzung in innerstaatliches Recht

einen gewissen Spielraum (Umsetzung in Gesetz oder Verord-

nung).

EG-Verordnung= Rechtsakt der Europischen Gemeinschaft: hat allgemeine

Geltung, ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt in jedem

Mitgliedstaat d. h. sie muss nicht in nationales Recht umge-

setzt werden, wodurch auch keine Modifikationen mglich sind.

EichenEichen ist die amtliche berprfung auf Einhaltung der Eich-

fehlergrenzen. Eine Eichung wird ausschlielich vom Landes-

eichamt durchgefhrt. Eichfhig sind nur diejenigen Messgerte

und Maverkrperungen, die eine Bauartzulassung haben. Im

Gegensatz zur Kalibrierung wird beim Eichen keine Abweichung

vom Prfling zu einer Referenz ermittelt. Eichpflicht besteht

vorrangig bei Gerten die dem Verbraucherschutz und der

Rechtssicherheit dienen (z. B. Wasserzhler, Ladentischwaage,

Verkehrsradarmessgerte).

EinschleuseprozedereDas Einschleuseprozedere besteht aus genau festgelegten

An- und Ablegevorschriften fr die prozess- bzw. produkt-

spezifische Arbeitskleidung in einem Reinraum, um z. B. die

Kontamination der Auenseite von Reinraumkleidung beim

Ankleiden zu vermeiden. Im Allgemeinen wird beim Umkleiden

von oben nach unten vorgegangen. Mit dem Eintritt von einem

Reinraum in einen hher klassifizierten Reinraumbereich wird

32


ein zustzliches Umkleidungsprozedere erforderlich. Zum

Einschleusen von Mitarbeitern sind darber hinaus Manahmen

zur Hndehygiene notwendig.

EMA/EMEA= Europische Arzneimittel-Agentur (European Medicines

Agency): Die EMA ist eine dezentralisierte Agentur der EU mit

Sitz in London. Seit 1995 ist sie fr die wissenschaftliche

Evaluation von Arzneimitteln zustndig, die von Pharmaunter-

nehmen fr den Gebrauch innerhalb der Europischen Union

entwickelt werden. Die EMA hat eine zentrale Rolle in der

Arzneimittelzulassung innerhalb der EU und den EWR-Staaten

inne, da die Europische Kommission auf Grundlage ihrer Be-

wertungen die Bescheide zur Zulassung erteilt.

EMA-LeitlinieLeitlinie, ausgegeben von der Europischen Arzneimittel-

Agentur (European Medicines Agency) z. B. zu den Themen

Human- und Tierarzneimittel sowie Gesundheitsschutz und

GDP (Good Distribution Practice).

EndotoxinePyrogene, die in Form von Lipopolysacchariden in der bak-

teriellen Zellwand bei gramnegativen Bakterien vorkommen.

Endotoxine knnen bei Patienten durch parenterale Verab-

reichung Reaktionen von Fieber bis Tod auslsen. Endotoxine

knnen durch den Kaninchen-Pyrogentest oder den sogenann-

ten LAL-Test nachgewiesen werden. E

33E

EP= European Pharmacopoeia: Europisches Arzneibuch, heraus-

gegeben vom European Directorate for the Quality of Medicines

& Health Care (EDQM); enthlt die offiziellen Standards und

Methoden, welche fr Medizinprodukte und pharmazeutische

Substanzen innerhalb der EU gelten.

Erholzeitmessung (Recovery Test)Messung der Zeitdauer, die ein turbulenter Reinraum bentigt,

um eine gegebene Partikelkonzentration/Verunreinigung um

einen bestimmten Faktor abzubauen. Beim Recovery Test

1:100 in Reinrumen wird die Erholzeit (Zeitspanne) ermittelt,

die zur Abreicherung der Ausgangskonzentration von Partikeln

auf 1 % bentigt wird.

ETA Event Tree Analysis

ETD= erlaubte Tagesdosis; ADI (acceptable daily intake)

EU-GMP-Leitfaden= Leitfaden der Guten Herstellungspraxis: Die erste Version

dieses Leitfadens, in dem detailliert die europischen Richt-

linien umgesetzt sind, wurde 1989 verffentlicht. Mittlerweile

besteht er aus 3 Teilen sowie den Anhngen 119 (Annexe).

Teil I: GMP-Grundstze fr die Herstellung von Arzneimitteln

Teil II: Gute Herstellungspraxis fr Wirkstoffe

Teil III: GMP-bezogene Dokumente (inkl. Qualittsrisiko-

management)

34


Europische Pharmakope/European Pharmacopoeia EP

Europisches Arzneibuch (Ph. Eur./EP) EP

Event Tree AnalysisDie Ereignisbaumanalyse ist eine Methode zur Bestimmung

der mglichen Folgen, die durch einen Fehler ausgelst

werden. Ausgehend von einem Initialfehler wird mit Hilfe von

verschiedenen Pfaden, welche die mglichen Reaktionen der

einzelnen Systemkomponenten darstellen, ein Baumdiagramm

entwickelt, an dessen Ende alle mglichen Fehlerfolgen und

Auswirkungen stehen.

EFolge 1.11

Folge 1.0

Unerwnschtes Ereignis

Folge 1.12 Folge 2.11

Folge 2.0

Folge 2.12

35F

Fachtechnisch verantwortliche PersonDie in der Schweiz fr die unmittelbare Aufsicht ber den Be-

trieb verantwortliche Person, die sicherstellt, dass die Leitlinien

einer Guten Herstellungspraxis (GMP) eingehalten werden und

die ber die Marktfreigabe bzw. Nichtfreigabe einer Charge

entscheidet. Synonym wird der Begriff Qualified Person im

EU Raum verwendet. ( Sachkundige Person)

Factory Acceptance Test (FAT)Abnahme/Kontrolle von bestellten Gerten und Anlagen

direkt beim Lieferanten vor Ort. In der Regel erfolgt nach der

Lieferung und Montage noch der Site Acceptance Test (SAT).

Fault Tree AnalysisBei der Fehlerbaumanalyse wird das Baumdiagramm, im

Gegensatz zur Ereignisanalyse (vgl. Event Tree Analysis),

vom Fehler zur Ursache entwickelt. D. h. es wird die fr einen

Fehler wahrscheinlichste Ursache bzw. Ursachenkombination

gesucht.

Basisereignis

Unerwnschtes Ereignis

Basisereignis Basisereignis Basisereignis

36


FDA= U. S. Food and Drug Administration; Die FDA ist die hchste

Gesundheitsbehrde der USA und fr die Arzneimittelzulassung

zustndig. Um die Einhaltung der Standards auch bei den

zahlreichen, in die USA importierten Arzneimitteln zu sichern,

ist die FDA international ttig und fhrt bei den exportierenden

Herstellern auerhalb der USA Audits durch.

FDA Guidance for Industry Process Validation= Leitfaden fr die Industrie zur Prozessvalidierung: enthlt

unverbindliche Empfehlungen zur Umsetzung der Prozess-

validierung, die auf der aktuellen Sichtweise der US-Behrde

FDA beruhen. Es wird ausdrcklich darauf hingewiesen, dass

auch eine Orientierung an anderen Leitfden mglich ist, sofern

dadurch die Einhaltung aller GMP-Regularien gesichert ist.

Federal Food, Drug and Cosmetic Act= U.S.-Bundesgesetz ber Lebensmittel, Arzneistoffe und

Kosmetika: Der FFDCA ist die Gesetzesgrundlage fr alle

Handlungen und die Existenz der FDA. Sichergestellt wird die

Einhaltung dieses Gesetzes durch Inspektionen von Werken

und Produkten, Probeanalysen und Aufklrung der Verbraucher.

FFDCA Federal Food, Drug and Cosmetic Act

Filter Fan Unit (FFU)Filter Fan Unit bezeichnet ein kombiniertes Bauteil aus

Ventilator und Filter, welches einseitig Luft ansaugt und zur F

37F

anderen Seite durch den Filter in einen in sich geschlossenen

(Rein-)Raum abgibt. Neben dieser Raum-in-Raum-Lsung kann

eine FFU auch ber ein Versorgungsnetz mit Luft versorgt

werden. Whrend eine lokale Umluft-FFU lediglich den Luft-

wechsel zur Abreicherung von partikulren Lasten erhhen

kann und fr lokale Schutzkonzepte eingesetzt wird, kann

mittels einem zentral versorgten FFU zustzlich Frischluft in

den Reinraum eingebracht sowie die bentigte Luftmenge zur

Aufrechterhaltung der Druckkaskade zugefhrt werden.

Fischgrtendiagramm/-methodeDie Fischgrtenmethode (auch Ishikawa-Diagramm) ist eine

graphische Methode zur Anzeige von Fehlern/Ursachen und

daraus resultierenden Effekten (Fehlerfolge). Die Bezeichnung

leitet sich aus der optischen hnlichkeit mit einer Fischgrte ab.

Oft wird die Methode auch nach ihrem Entwickler, Kaoru

Ishikawa, benannt. Durch die Darstellungsart, welche auf ein

klares Ziel zuluft, vermittelt diese Methode gutes Prozess-

verstndnis.

Problem

MilieuMaschine

Ursache Wirkung

Mensch

Material

Hauptursache

Neben-ursache

Methode Messung

Laminar-Flow-Einheit mit FFU (Bild: Franz Ziel GmbH)

38


FMEA (Failure Mode and Effects Analysis)= Fehler-Mglichkeits- und Einflussanalyse oder auch Fehler-

zustandsart- und Auswirkungsanalyse: FMEA ist ein Risiko-

analyseverfahren, das zur Analyse von Einzelfehlern sowie auch

von Fehlerfolgen und -ursachen verwendet wird. Es findet ins-

besondere in Industrien, in denen hohe Anforderungen an Pro-

dukt- und Prozesssicherheit gestellt werden, groe Verbreitung.

Die FMEA ist derzeit die am hufigsten angewandte Methode

zur systematischen Risikoanalyse in der Pharmaindustrie und

kann auch sehr komplexe Betrachtungen abbilden. Je nach Art

der FMEA wird das Zusammenwirken von Komponenten eines

komplexen Systems (System-FMEA), die Konstruktion von

Produkten oder Bauteilen (Konstruktions-FMEA) oder die

Schritte eines Fertigungs- bzw. Leistungsprozesses (Prozess-

FMEA) betrachtet. Bei der FMEA wird fr jeden einzelnen

Teilschritt eines Vorgangs eine Risikopriorittszahl ( Risiko-

priorittszahl) ermittelt. Falls diese einen zuvor festgelegten

Grenzwert berschreitet, ist es ntig risikoreduzierende Ma-

nahmen zu ergreifen.

FMECA (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis)= Ausfallbedeutungsanalyse: FMECA ist eine Erweiterung der

FMEA um den Faktor Kritikalitt bzw. Ausma der Kon-

sequenzen eines Fehlers. FMEA

FormulierungDie Formulierung eines Arzneimittels beinhaltet dessen Zuberei-

tung mit den entsprechenden Bestandteilen sowie auch dessen

Formgebung (Darreichungsform). Nach Abschluss des Formu-

lierungsprozesses eines Produktes spricht man von Bulkware.F

39F

Fortlaufende ValidierungValidierung wird heute nicht mehr als eine zeitlich begrenzte,

einmalige Aktivitt gesehen, sondern als eine permanente, den

Prozess ber die gesamte Zeitspanne von der Designphase bis

zur Marktrcknahme des Produkts begleitende Verifizierung.

Der neue Ansatz der Prozessvalidierung folgt damit konsequent

dem Lebenszyklusmodell. Somit handelt es sich bei jeder her-

gestellten Charge im weiteren Sinn um eine Validierungscharge.

FreigabeDie Freigabe darf nur durch eine Sachkundige Person nach

14 AMG erfolgen und ist der letzte Schritt vor dem Inverkehr-

bringen einer Charge. Sie erfolgt nur unter der Voraussetzung,

dass das Herstellungs- und Prfverfahren entsprechend den

Regularien und Spezifikationen erfolgt ist und dies auch korrekt

dokumentiert wurde.

FTA Fault Tree Analysis

Funktionsqualifizierung (OQ)= Operational Qualification: Dokumentierter Nachweis darber,

dass Einrichtungen, Anlagen und Ausrstung, so wie sie in-

stalliert oder modifiziert wurden, im Rahmen der gesamten vor-

gesehenen Betriebsbereiche vorschriftsgem funktionieren.

Die OQ dokumentiert, dass alle Anlagen inklusive aller dazu-

gehrigen Ausrstungsteile den Spezifikationen entsprechend

betrieben werden knnen. Desweiteren muss die Steuerung

der Betriebsparameter mit den vorher getroffenen Definitionen

bereinstimmen.

40


GalenikDie Lehre von der Arzneimittelherstellung. Dazu gehren die

Formgebung sowie die technologische Prfung der Arzneimittel.

GAMP= Good Automated Manufacturing Practice; Bezieht sich auf

die Validierung computergesttzter Systeme.

GCP= Good Clinical Practice; gltig fr den Bereich klinischer

Studien: Qualittsanforderungen fr die Planung und Durch-

fhrung klinischer Studien.

GDP= Good Distribution Practice; Gute Vertriebspraxis: Kontrollierter,

sicherer Vertriebsweg der Arzneimittel vom Verlassen des

Herstellers bis zum Endverbraucher.

GEP= Good Engineering Practice; relevant fr den Bereich

Engineering: Gute und effektive Planung der Anlagen.

GLP= Good Laboratory Practice; relevant fr den Bereich Labor:

Validierung nicht-klinischer Sicherheitsprfungen und Verfahren.

G

41G

GMP= Good Manufacturing Practice; Gute Herstellungspraxis fr

Arzneimittel: Gesamtheit an nationalen und internationalen

Regeln zur Arzneimittelherstellung und Qualittssicherung, die

die Gesundheit der Bevlkerung sichern und den Verbraucher

vor zweifelhaften Produkten schtzen sollen.

GMP-konformes AnlagendesignEine Anlagenplanung und -konstruktion, die sich nach den

GMP-Regularien richtet und bereits eine Optimierung des

spteren GMP-gerechten Betriebs zum Ziel hat, wie beispiels-

weise einfach zugngliche und reinigbare Maschinenteile.

(vgl. Hygienedesign)

GSP= Good Storage Practice; relevant fr den Bereich Lagerung:

Lagerung unter kontrollierten, konstanten Bedingungen

(Temperatur, Feuchte, Licht).

GxP= Good x Practice; berbegriff fr spezifische GMP-regulierte

Teilbereiche, Beispiele: GAMP, GCP, GEP, GLP, GDP, GSP.

42


HACCP= Hazard Analysis of Critical Control Points; Gefahren- bzw.

Risikoanalyse kritischer Kontroll- bzw. Lenkungspunkte. Ein

kritischer Kontrollpunkt ist dabei ein Schritt oder eine Phase,

an der eine Gefhrdung erkannt und durch gezielte und kon-

trollierte Manahmen beseitigt oder auf ein akzeptables Niveau

verringert wird. HACCP ist ein prventives Risikoanalyseverfah-

ren, welches vor allem in der Lebensmittelindustrie angewendet

wird, und kann als eine Art GMP-Vorstufe angesehen werden.

HndedesinfektionDa sich Keime permanent und durch jede Berhrung verteilen

und Mikroorganismen weitergegeben werden, kann die Anzahl

der Keime nur durch periodische Hndedesinfektion reduziert

werden. Es mssen aus diesem Grund vor jeder Ttigkeit in

Reinrumen oder Hygienezonen bzw. vor Wiederaufnahme der

Ttigkeit die Hnde/Handschuhe desinfiziert werden. Bei der

Hndedesinfektion wird eine Verringerung der Keimzahl um 5

Log-Stufen (99,999%) erreicht.

HAZOP= Hazard and Operability Studies; Gefhrdungs- und Betreib-

barkeitsuntersuchung: Methode zur systematischen Identi-

fizierung von mglichen Fehlern durch Brainstorming anhand

von relevanten Leitwrtern (z. B. kein, mehr, auer), die auf

relevante Parameter (z. B. Verunreinigung, Temperatur) an-

gewandt werden. Daraus werden potenzielle Risiken und

Gefahren ermittelt.

H

43H

HeilmittelGemeinsamer Begriff fr Arzneimittel und Medizinprodukte in

der Schweiz (HMG; Art. 2a).

Heilmittelgesetz (HMG)Bundesgesetz ber Arzneimittel und Medizinprodukte (Schweiz)

Heilmittelkontrolle (Kantonal in der Schweiz)Die aktuellen Aufgaben der Schweizer berwachungsbehrde

ergeben sich aus den folgenden Gesetzen:

Bundesgesetz ber Arzneimittel und Medizinprodukte

Bundesgesetz ber die Betubungsmittel und die

psychotropen Stoffe

Bundesgesetz ber die universitren Medizinalberufe

Gesundheitsgesetz (Kanton Zrich)

In diesen Erlassen sind die Zustndigkeiten der beteiligten

eidgenssischen und kantonalen Kontrollinstanzen in den

Bereichen Marktzulassung und Marktberwachung von Heil-

mitteln festgelegt. Die Kantone haben bestimmte Kontroll-

aufgaben ihren regionalen Fachstellen bertragen. Die

Kantonale Heilmittelkontrolle ist eines dieser Kompetenz-

zentren. Die frhere Interkantonale Kontrollstelle fr Heilmittel

(IKS) wurde auf den 1. Januar 2002 in das Schweizerische

Heilmittelinstitut Swissmedic berfhrt.

HEPA-Filter= High Efficiency Particulate Air Filter: HEPA-Filter sind

Schwebstofffilter mit einer extrem hohen Rckhalteeffizienz.

Klassifizierung und Prfung der HEPA-Filter sind in der

DIN EN 1822 (Teil 15) genormt.

44


HerstellungserlaubnisWer

1. Arzneimittel im Sinne des 2 Absatz 1 oder Absatz 2

Nummer 1,

2. Testsera oder Testantigene,

3. Wirkstoffe, die menschlicher, tierischer oder mikrobieller

Herkunft sind oder die auf gentechnischem Wege hergestellt

werden, oder

4. andere zur Arzneimittelherstellung bestimmte Stoffe

menschlicher Herkunft

herstellt, bedarf laut AMG 13 einer Herstellungserlaubnis.

Eine solche wird von der zustndigen Landesbehrde erteilt. Im

Fall von gentechnisch hergestellten Arzneimitteln sowie Wirk-

stoffen und anderen zur Arzneimittelherstellung bestimmten

Stoffen, die menschlicher, tierischer oder mikrobieller Herkunft

sind oder die auf gentechnischem Wege hergestellt werden

etc., ergeht die Entscheidung ber die Erlaubnis im Benehmen

mit der zustndigen Bundesoberbehrde. Der Inhaber einer

Herstellungserlaubnis muss gem 14 Abs. 1 Nr. 6a AMG

dafr Sorge tragen, dass die Herstellung und Prfung nach

dem aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik erfolgen.

Er muss dazu ein GMP-konformes Qualittsmanagement-

system betreiben.

HygienedesignUnter Hygienedesign versteht man das hygieneoptimierte

Konstruieren und Planen von Bauteilen, Rumen und Produk-

tionsanlagen. Ziele des Hygienedesigns sind beispielsweise die

Vermeidung von Totrumen, freier Zugang zu allen Flchen zum

Zweck der Reinigung und Desinfektion sowie die Minimierung

der Maschinenoberflche (Vermeidung von Ablagerungsflchen).H

45

Hygiene-ZonenkonzeptTtigkeitsspezifische Anordnung von Rumen unterschiedlicher

Luftreinheitsklassen/Reinraumklassen. Beispiel: Aseptische

Zubereitungen; Die aseptische Zubereitung und Abfllung

erfolgen in einem Raum der Luftreinheitsklasse A. Der Um-

gebungsbereich von A entspricht der Reinheitsklasse B. Die

Zubereitung von Lsungen, die vor dem Abfllen steril filtriert

werden erfolgt in Reinheitsklasse C. In Luftreinheitsklasse D

erfolgt die Handhabung von Anlagenbestandteilen nach dem

Waschen bzw. vor der Autoklavierung.

H

46


ICH= International Conference on Harmonisation of Technical

Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human

Use; Die ICH verfolgt das Ziel der Vereinheitlichung der

Kriterien zur Zulassung eines Arzneimittels in Europa, den

USA und Japan. Mitglieder sind die Europische Kommission,

die FDA, sowie das japanische Ministry of Health Labour and

Welfare (MHLW).

InformationsbeauftragterDie gesetzlichen Anforderungen an den Informationsbeauftrag-

ten sind vergleichbar mit denen, die an eine Sachkundige Per-

son gestellt werden. Der Informationsbeauftragte ist zustndig

fr die Herausgabe von wissenschaftlichen Informationen ber

das Arzneimittel und ist in diesem Zusammenhang fr die Ein-

haltung des Verbots der Irrefhrung verantwortlich. So muss

er sicherstellen, dass Kennzeichnung, Packungsbeilage, Fach-

information und Werbung mit dem Inhalt der Zulassung und

Registrierung bereinstimmen. Seine Arbeit ist damit Teil des

vorbeugenden Verbraucherschutzes. Der Informationsbeauf-

tragte kann zeitgleich die Position der Sachkundigen Person

und des Stufenplanbeauftragten inne haben.

InprozesskontrollePrfungen, die whrend der laufenden Produktion durchgefhrt

werden, werden als Inprozesskontrolle bezeichnet. Ziel ist die

berwachung und bei Bedarf die Anpassung des Prozesses an

die gegebenen Spezifikationen. Im weiteren Sinne knnen auch

die Kontrolle der Umgebung und der Ausrstung als Teil der

Inprozesskontrolle angesehen werden.I

47

Installationsqualifizierung (IQ)= Installation Qualification; Die Installationsqualifizierung

dokumentiert die korrekte Umsetzung der zuvor definierten

Anforderungen an die Installation und Modifikation der Anlage.

Die IQ erfolgt primr auf Grundlage der in der DQ verfassten

Spezifikationen. Die entsprechenden Dokumente werden auf

Ihre Vollstndigkeit und Korrektheit berprft und sofern ntig

aktualisiert und ergnzt. Desweiteren wird mit den IQ-Dokumen-

ten der Beweis erbracht, dass alle Ausrstungsteile fachgerecht

und gesetzeskonform geliefert, montiert sowie installiert wurden.

Klassische IQ-Prfungen sind u. a. die Kontrolle der Abnahme,

die Prfung der Elektroinstallation und MSR-Stellen, die Prfung

der Ein- und Ausgnge (I/O-Test).

IPC Inprozesskontrolle

IPK Inprozesskontrolle

IQ Installationsqualifizierung

Ishikawa-Diagramm/-Methode Fischgrtendiagramm/-methode

ISO 14644 DIN EN ISO 14644 I

48


ISO 13485 DIN EN ISO 13485

IsolatorSicherheitswerkbank Klasse III; Rumlich begrenztes, dekon-

taminiertes Element i. d. R. mit Luftqualitt der Reinheitsklasse

ISO 5 oder hher, die fr eine ununterbrochene Isolation des

Innenraumes gegenber der Umgebung sorgt (z. B. gegenber

Personal). Es werden zwei Isolatoren-Typen differenziert:

Geschlossene Isolatorsysteme

Durch eine ber den gesamten Arbeitsvorgang whrende Ab-

dichtung werden Kontaminationen des Innenraumes von auen

vermieden. Die Materialeinbringung erfolgt ausschlielich ber

aseptische Schleusen.

Offene Isolatorsysteme

Das System verfgt ber ffnungen, welche jedoch so kon-

struiert sind, dass Kontaminationen ausgeschlossen sind. Dies

erfolgt beispielsweise durch konstanten berdruck im Innen-

raum. Viele Isolatoren werden zum Zweck des Mitarbeiter-

schutzes im Unterdruck betrieben.

ISPE= International Society for Pharmaceutical Engineering;

ISPE ist eine internationale Non-profit-Organisation mit derzeit

20.000 Mitgliedern in ber 90 Lndern weltweit und beschftigt

sich mit Schulungen und dem Informationsaustausch von Mit-

arbeitern in der pharmazeutischen Industrie. Mitglieder sind bei

der Erstellung der Regelwerke von FDA und EMA eingebunden

und geben diverse eigene ISPE-Guides heraus. Diese ISPE-

Guides gehen sehr ins Detail und stellen den Stand der Technik

fr die Pharmazeutische Industrie dar.I

49

Japanisches Arzneibuch (JP)Das Japanische Arzneibuch, erstellt von der Pharmaceuticals

and Medical Devices Agency (PMDA), einer Unterorganisation

des japanischen Ministry of Health Labour and Welfare (MHLW),

umfasst vier Teile:

Allgemeine Bestimmungen zu Rohstoffen und Zubereitungen

Allgemeine Prfungen und Untersuchungen

Monographien

Allgemeine Informationen

Alle fnf Jahre erscheint eine vollstndig berarbeitete Version

des JP.

JP Japanisches Arzneibuch

J

50


KalibrierungKalibrieren ist der Vergleich eines Messwertes oder einer

Maverkrperung mit dem richtigen Wert bei vorgegebenen

Bedingungen, das Dokumentieren der Abweichung, die Berech-

nung der Messunsicherheit und das Erstellen des Zertifikates

bzw. Kalibrierscheins. Als eines der wichtigsten Kriterien einer

fachgerechten Kalibrierung gilt eine lckenlose Rckfhrbar-

keit auf nationale und internationale Normale.

KapazittstestDer Kapazittstest ist ein langfristiger Stresstest, der zeigen

soll, ob ein (IT-)System auch unter Volllast langfristig funktions-

fhig bleibt. Eventuelle Kapazittsgrenzen werden so sichtbar.

Ein Dokumentenmanagementsystem sollte beispielsweise

auch dann noch den korrekten, auf das Gltigwerden eines

Dokuments folgenden Workflow starten, wenn beispielsweise

hunderte Dokumente zeitgleich gltig werden.

KBE (Koloniebildende Einheit)engl. colony forming unit (CFU): Dient der Qualifizierung von

Mikroorganismen/Keimen in der Mikrobiologie. Beispielsweise

wird bei einem Abklatschtest Nhrmedium auf eine Oberflche

eine gewisse Zeit lang (z. B. 10 sec) aufgebracht. Nach der In-

kubation des Nhrmediums vermehrt sich der Mikroorganismus

und wird als Kolonie sichtbar (= KBE).

Konformitt ComplianceK

KBE auf einer Agarplatte

51

KontaminationDas unerwnschte Einbringen von Fremdstoffen oder Verun-

reinigungen, chemischer oder mikrobiologischer Art, in oder auf

einen Ausgangsstoff oder ein Zwischen- oder fertiges Produkt

bei der Herstellung, der Probenahme, der Verpackung, der

Lagerung oder dem Transport.

Kontinuierliche Validierung/Verifikation Fortlaufende Validierung

Korrektur- und Vorbeugemanahmen Corrective Action/Preventive Action

K

52


LAF/LF Laminar (Air) Flows

Laminar (Air) FlowsLaminar Airflows sind Einhausungen mit endstndigen HEPA-

Filtern, um Maschinen oder Arbeitsbereiche zu schtzen; meist

umgesetzt mit FFUs (Fan Filter Units). Es herrscht eine turbu-

lenzarme Verdrngungsstrmung (laminar flow). Der Luftstrom

bewegt sich ausschlielich in eine Richtung und in parallelen

Ebenen mit konstanter Geschwindigkeit. Hier ist laut Annex1

(EU-GMP-Leitfaden) ein Richtwert von 0,360,54 m/s zu

erreichen, sofern es sich um aseptische Herstellung handelt.

Ansonsten sind auch abweichende, am Prozess ausgelegte,

Geschwindigkeiten mglich (z. B. in Wiegekabinen).

LastenheftDas Lastenheft dokumentiert im Rahmen der Qualifizierung die

Anforderungen des Auftraggebers zum Liefer- und Leistungs-

umfang. Diese technischen bzw. regulatorischen Anforderungen

werden von den jeweiligen Fachabteilungen (Engineering und

QS/QA) in Zusammenarbeit mit dem Betreiber definiert.

Inhalte des Lastenheftes sind z. B.:

Zweck des Gerts/der Anlage

technische Eckdaten, wie beispielsweise die Dimensionierung

Details der Konstruktion (Materialien, produktberhrende

Oberflchen)

die Beschaffenheit der Steuerung

Garantieleistungen/Serviceanforderungen an den Lieferanten

Anforderungen an Materialien und Oberflchen

Informationen zum Kundendienst (Erreichbarkeit, Reaktions-

zeit etc.)

Anforderungen an die GMP-ComplianceL

53

Lebenszyklusmodell Life-Cycle-Approach

Leistungsqualifizierung (PQ)= Performance Qualification; Nachweis der dauerhaften

Spezifikationskonformitt einer Anlage im Betriebszustand.

Hierbei wird das Zusammenspiel bzw. die Zusammenstellung

aller Anlagenkomponenten berprft und die Leistungsgrenzen

getestet. Dadurch ist eine Differenzierung von Leistungs-

qualifizierung und Prozessvalidierung nicht immer eindeutig.

Die Leistungsqualifizierung kann dahingehend abgegrenzt

werden, dass ein produktbezogener Nachweis ber die Effekti-

vitt und Reproduzierbarkeit des Gertes/der Anlage erbracht

werden soll.

Leiter der HerstellungDer Leiter der Herstellung ist verantwortlich fr die Sicher-

stellung der vorschriftsmigen Herstellung, der Validierung der

Herstellungsverfahren und der Schulung des Personals fr den

Bereich Herstellung ( 12 AMWHV). Der Leiter der Herstellung

muss ber eine ausreichende fachliche Qualifikation verfgen.

Ein entsprechender Nachweis der Qualifikation und Zuverls-

sigkeit (Fhrungszeugnis) muss der berwachungsbehrde

vorliegen. Der Herstellungsleiter muss grundstzlich unab-

hngig vom Leiter der Qualittskontrolle sein.

Leiter der QualittskontrolleDer Verantwortungsbereich des Leiters der Qualittskontrolle

umfasst u. a. die Prfung der Ausgangsstoffe, Zwischen- und

Endprodukte, die Genehmigung von Spezifikationen, die Vali-

dierung der Prfverfahren und die Sicherstellung der Schulung L

54


des Personals in seinem Bereich. Die gesetzlichen Anforderun-

gen an den Leiter der Qualittskontrolle sind die erforderliche

Zuverlssigkeit fr die Ausbung der Aufgaben und Ttigkeiten

sowie die Vertrautheit mit den Produkten und Verfahren.

LieferantenauditAuditierung eines Unternehmens/einer Organisation (Lieferant)

durch einen Kunden.

Audit

Life-Cycle-ApproachQualittssicherungsverstndnis, welches darauf ausgerichtet

ist, dass alle QS-Manahmen (Risikomanagement, Qualifizie-

rung, Validierung etc.) den kompletten Lebenszyklus einer

Anlage oder eines Prozesses abbilden mssen. Das gesamte

Konzept muss auf den Lifecycle eines Prozesses oder des

Produktes ausgelegt sein.

LIMS= Laborinformations- und Managementsystem; IT-System

zur Verwaltung und Verarbeitung von Daten, die im Labor

gewonnen werden.

LogbuchEin Logbuch dient der kontinuierlichen Dokumentation fr

kritische Ausrstungsgegenstnde. Hierzu zhlen allgemein

Maschinen, Anlagen und Gerte und insbesondere Lftungs-

anlagen, Wassersysteme und Rume. Im Logbuch werden

smtliche Validierungen, Kalibrierungen, Wartungen und

Reparaturen, Reinigungen und Sterilisationen sowie smtliche L

55

nderungen, Umbaumanahmen und gegebenenfalls weitere

Vorgnge vermerkt.

LuftwechselrateAls Luftwechselrate wird der Luftvolumenstrom bezogen auf

das Raumvolumen bezeichnet, d. h. die Luftwechselrate ist

die Angabe darber, wie oft die Luft im turbulenten Raum pro

Stunde ausgetauscht wird und ist ein wichtiges Kriterium zur

Beurteilung der Leistungsfhigkeit eines Reinraums.

L

56


Major changeAls major change werden kontrollbedrftige nderungen am

Prozess/an einer Anlage bezeichnet, welche die Produktqualitt

und/oder Prozesssicherheit beeinflussen. Beispiele hierfr sind

nderungen in der Herstellung/Produktion, ein Umzug im Sinne

eines Standortwechsels oder nderungen der Zusammen-

setzung/Prozessparameter.

MaterialflussMaterialfluss ist die aufeinander abgestimmte Abfolge der

einzelnen Herstell- und Lagerschritte von den Rohstoffen bis

zur Fertigware. Durch den Materialfluss soll ein versehentliches

Auslassen eines qualittsbestimmenden Herstell- oder Kontroll-

schrittes ausgeschlossen werden. Auerdem werden Ver-

wechslungen vermieden und die Vertrglichkeit mit anderen

Herstellungsvorgngen gesichert.

MatrixingMatrixing ist eine Methode der Reinigungsvalidierung mit der

Zielsetzung, den Validierungsumfang insgesamt zu reduzieren.

Ansatz ist eine ausrstungsbezogene Durchfhrung.

Media Fill TestDer Media Fill Test ist eine Methode zur Validierung der

aseptischen Durchfhrung von Abfllprozessen. Bei dieser

Prozesssimulation erfolgt die Abfllung mit Nhrmedien, um zu

testen, ob diese aseptisch/steril ist. Hufig wird der Media Fill

unter Worst-Case-Bedingungen durchgefhrt.M

57

Medizinproduktbegriff (nach MPG)gem Medizinproduktgesetz 3:

Medizinprodukte sind [] Instrumente, Apparate, Vorrichtun-

gen, Software, Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen oder

andere Gegenstnde [], die vom Hersteller zur Anwendung

fr Menschen mittels ihrer Funktionen zum Zwecke

a. der Erkennung, Verhtung, berwachung, Behandlung oder

Linderung von Krankheiten,

b. der Erkennung, berwachung, Behandlung, Linderung oder

Kompensierung von Verletzungen oder Behinderungen,

c. der Untersuchung, der Ersetzung oder der Vernderung des

anatomischen Aufbaus oder eines physiologischen Vorgangs

oder

d. der Empfngnisregelung

zu dienen bestimmt sind und deren bestimmungsgeme

Hauptwirkung im oder am menschlichen Krper weder durch

pharmakologisch oder immunologisch wirkende Mittel, noch

durch Metabolismus erreicht wird, deren Wirkungsweise aber

durch solche Mittel untersttzt werden kann.

Methodenvalidierung (analytisch)Nachweis, dass eine Analysemethode, wie in der Prf-

anweisung spezifiziert, korrekte und zuverlssige Ergebnisse

liefert. Text und Methodologie sind in der ICH Q2 fr EU, Japan

und USA harmonisiert.

Mikrobiologisches MonitoringUntersuchung der (Reinraum-)Kontaminationsquellen Luft,

Medien, Oberflchen und Personal auf mikrobielle Belastung

z. B. KBE/m3 oder KBE/25 cm2. M

58


Minor changeUnter minor change wird eine kontrollbedrftige nderung, die

sich beeinflussend auf eine kontrollbedrftige Einheit auswirkt,

verstanden. Hierzu zhlt zum Beispiel der Austausch eines

Gerteteils, der Wechsel eines Reinigungsmittels oder auch der

Wechsel der Wscherei fr Arbeitskleidung.

Monitoringberwachung der Einhaltung spezifizierter Parameter, z. B.

in Reinrumen die Kontrolle der Luftreinheit oder die ber-

wachung des Raumklimas.

MPG= Medizinproduktegesetz; Das MPG regelt den Verkehr mit

Medizinprodukten und sorgt dadurch fr die Sicherheit,

Eignung und Leistung der Medizinprodukte sowie die Gesund-

heit und den erforderlichen Schutz der Patienten, Anwender

und Dritter. Das MPG findet keine Anwendung bei Arzneimitteln.

M

59

NhrmedienIn der Mikrobiologie verwendet, um Mikroorganismen zu

kultivieren. Nhrmedien gibt es in flssiger sowie fester Form

(Agar) und sie enthalten die wichtigsten Nhrstoffe fr Mikro-

organismen. Selektive Nhrmedien sind durch ihre Inhaltsstoffe

auf spezielle Mikroorganismen ausgelegt. Hierdurch kann das

Wachstum unerwnschter Keimarten reduziert oder verhindert

werden.

Nhrmedienabfllung Media Fill Test

NOAEL= no observed adverse effect level: Hchste Dosis eines Stoffes

ohne negative beobachtbare Wirkung.

NOEL= no observed effect level: Hchste Dosis eines Stoffes ohne

beobachtbare Wirkung bzw. kritischen Effekt.

N

Agarplatten in verschiedenen Ausfhrungen

60


OOS Out-of-specification

OOT Out-of-Trend

Operational Qualification (OQ) Funktionsqualifizierung

OQ Funktionsqualifizierung

Out-of-Specification (OOS)Ein Ergebnis, das nicht der Spezifikation entspricht.

Out-of-Trend (OOT)Ein Ergebnis, welches zwar noch innerhalb der Spezifikationen

liegt, aber dadurch, dass es nicht dem ber einen lngeren Zeit-

raum beobachteten Trend entspricht, eine gewisse Aufflligkeit

vorweist.

O

61

ParenteraliaParenteral bedeutet unter Umgehung des Verdauungstraktes.

Das Europische Arzneibuch definiert Parenteralia dement-

sprechend als sterile Zubereitungen, die zur Injektion, Infusion

oder Implantation in den menschlichen oder tierischen Krper

bestimmt sind. Die enterale Resorption und damit das

unspezifische Immunsystem (Speichel, Magen-Darm-Trakt)

werden dabei umgangen. Deshalb sind Verunreinigungen in

Parenteralia mit hohen Gesundheitsrisiken verbunden.

PartikelmonitoringDas Partikelmonitoring dient der berwachung der partikulren

Luftreinheit. Eine zu hohe Partikelbelastung kann zu einer

bermigen Kontamination des betreffenden Produktes mit

Partikeln aber auch mit mikrobiologischen Organismen fhren.

PEI= Paul Ehrlich-Institut: Bundesinstitut fr Impfstoffe und bio-

medizinische Arzneimittel und gehrt zum Bundesministerium

fr Gesundheit. Es ist fr die Genehmigung klinischer Prfun-

gen sowie fr die Zulassung bestimmter Arzneimittelgruppen

(biomedizinische Arzneimittel: Impfstoffe fr Mensch und Tier,

Antikrper enthaltende Arzneimittel, Allergene fr Therapie und

Diagnostik, Blut und Blutprodukte) verantwortlich.

PersonalflussEin durchdachter und abgestimmter Personalfluss ist Vor-

aussetzung fr eine GMP-gerechte Fertigung. Er ist Teil der

Umsetzung des Hygienezonenkonzeptes und verhindert da-

durch Kreuzkontaminationen. Auerdem dient er dem Produkt-

und Personenschutz. Der Begriff Personalfluss umfasst die P

62

Anforderungen, Zutritt zu pharmazeutischen Bereichen nur ber

Schleusen und Umkleiden zu ermglichen, nur entsprechend

geschultes Personal einzusetzen und stets zu ermitteln, wie

viele Personen fr das Betreiben, berwachen und Warten der

Anlagen ntig sind.

PflichtenheftDas Pflichtenheft enthlt die Ausfhrungen des Auftragnehmers

zur Realisierung und Abwicklung eines Projektes (z. B. Bau

einer Anlage). Es ist die detaillierte Beschreibung des Lieferan-

ten zur Umsetzungsstrategie des Lastenheftes und sollte

dementsprechend alle, in diesem genannten obligatorischen

Forderungen enthalten. Hufig wird kein separates Pflichtenheft

erstellt. Stattdessen wird es durch das entsprechende Angebot

des Auftragnehmers ersetzt, vorausgesetzt, dass dieses an-

gemessen detailliert ausgearbeitet ist.

Ph. Eur. EP

PharmakologiePharmakologie ist die Lehre von den Wechselwirkungen

zwischen Arzneistoffen und Lebewesen.

Pharmazeutischer HilfsstoffPharmazeutische Hilfsstoffe sind Substanzen, die Teil eines

Arzneimittels, jedoch selbst keine Wirkstoffe sind. Sie werden

beigemischt, um beispielsweise die Formgebung des Arzneimit-

tels oder dessen Freisetzung im Organismus zu beeinflussen.


P

63

PIC/S= Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme;

Zusammenschluss von vielen Mitgliedslndern aus aller Welt,

der es sich zum Ziel gesetzt hat, GMP gemeinsam weiterzu-

entwickeln und die resultierenden Regularien zu harmonisieren.

Auerdem soll, um Mehrfachinspektionen zu vermeiden, die

gegenseitige Anerkennung von Inspektionen verbessert und

der Arzneimittelverkehr durch Abbau von Handelsbarrieren

vereinfacht werden. Die PIC/S gibt PIC/S-Guides und PIC/S-

Recommendations aus.

Postalisches AuditEin postalisches Audit erfolgt ohne tatschlichen Besuch des

zu auditierenden Unternehmens. Stattdessen wird ein um-

fassender Fragenkatalog vom Auditor an den Lieferanten

gesendet, der diesen selbststndig mit den entsprechenden

Informationen und relevanten Referenzen fllt. Eine Verifizierung

dieser Angaben kann zu einem spteren Zeitpunkt bei einem

Vor-Ort-Termin erfolgen.

PPQ Process Performance Qualification

PQ Leistungsqualifizierung

PQR Product Quality Review P

64


PrimrpackmittelDas Primrpackmittel ist der Teil einer Verpackung, der das

Produkt unmittelbar umgibt, d. h. direkten Kontakt mit ihm hat.

Dementsprechend sind Primrpackungen oft aus Aluminium,

Glas oder Kunststoff, da diese Werkstoffe inert sind oder kaum

Abrieb verursachen.

Process Performance Qualification (PPQ)= Prozessleistungsqualifizierung; Die PPQ ist Teil des neuen

Life-Cycle-Approach und ersetzt bzw. beinhaltet DQ, IQ, OQ

und PQ des bisherigen Validierungsansatzes. In der PPQ muss

die Stabilitt des Prozesses nachgewiesen werden.

(vgl. Life-Cycle-Approach)

Process Validation Prozessvalidierung

Product Quality Review (PQR)= Periodische Produktqualittsberprfung; Regelmige

Qualittsberprfungen von Arzneimitteln, mit dem Ziel, die

Konsistenz des gegenwrtigen Prozesses und die Angemessen-

heit der aktuellen Spezifikationen sowohl fr die Ausgangs-

stoffe als auch fr das Fertigprodukt zu besttigen, um Trends

hervorzuheben und um Produkt- und Prozessverbesserungen

zu identifizieren. Die PQR sollte unter Bercksichtigung frherer

berprfungsergebnisse jhrlich durchgefhrt werden.

P

Primrpackmittel von Arzneimitteln

65

Produktqualittsberprfung Product Quality Review (PQR)

ProduktspezifikationEine Produktspezifikation sollte alle Informationen enthalten,

die notwendig sind, um die genauen schriftlichen Anweisungen

fr Verarbeitung, Verpackung, Qualittskontrolle, Chargen-

freigabe und Versand eines Produkts auszuarbeiten.

Prospektive QualifizierungQualifizierung einer Neuanlage vor Produktionsaufnahme.

Prospektive ValidierungValidierung vor Produktionsstart/Vertrieb eines Arzneimittels.

ProzessJeder definierte organisatorische Ablauf oder Schritt einer

Ablaufkette, der im Zusammenhang mit der Beschaffung, der

Handhabung, der Herstellung und dem Vertrieb von Arznei-

mitteln steht. Prozesse sind klar definiert und eindeutig hin-

sichtlich der Verantwortlichkeiten abgegrenzt.

ProzessfhigkeitProzessfhigkeit bedeutet, dass ein Prozess beherrschbar,

stabil und spezifikationskonform ist. Dies ist dann gegeben,

wenn die kritischen Parameter lediglich einer rein zuflligen

Streuung (Normalverteilung) unterliegen und sich die ent-

sprechenden Werte innerhalb der oberen und unteren Eingriffs-

grenzen/Toleranzgrenzen befinden. P

66


ProzessfhigkeitsuntersuchungStatistisches Verfahren zum Vergleich der Prozessinformationen

mit den zulssigen Toleranzen zur Ableitung einer Aussage ber

die Prozessfhigkeit.

Prozessvalidierung (PV)Prozessvalidierung ist die dokumentierte Beweisfhrung, dass

der Prozess innerhalb bestimmter Parameter auf effektive und

reproduzierbare Art ein Arzneimittel hervorbringt, das im Voraus

festgelegte Spezifikationen und Qualittsattribute erfllt. Es soll

hierbei bewiesen werden, dass selbst schwer kontrollierbare

kritische Prozessschritte einem vordefinierten Ablauf folgen und

der Gesamtprozess vollstndig reproduzierbar ist bei gleich-

bleibender Qualitt und spezifikationsgerecht. Der Umfang der

PV wird durch das Risikomanagement bestimmt.

PrfplanEin Prfplan ist ein Dokument, welches Zielsetzung(en), Design,

Methodik, statistische berlegungen sowie die Organisation

einer Prfung prospektiv beschreibt.

PV (Process Validation) Prozessvalidierung

Pyrogenitt/PyrogenePyrogene sind Stoffe, die bei parenteraler Verabreichung Fieber

auslsen knnen. Dies knnen molekulare Verbindungen wie

Lipopolysaccharide (Bakterien-Endotoxine; Verfallsprodukt

eines Bakteriums) oder auch Partikel sein, z. B. Abrieb von

Injektionsflaschen und mikroskopische Kunststoffteilchen.P

67

QA Qualittssicherung

QbD Quality by Design

QP Sachkundige Person

Qualified Person (QP) Sachkundige Person

QualifizierungQualifizierung ist die dokumentierte Beweisfhrung, dass ein

Gert/eine Anlage fr den vorgesehenen Zweck geeignet ist,

die spezifizierten Funktionen zu erfllen bzw. Produkte zu

produzieren und dass diese dauerhaft den Regularien und

Normen gengen (= GMP-konform sind).

Qualifizierungsbericht Qualifizierungsreport

QualifizierungsmasterplanDer Qualifizierungsmasterplan ist ein bergeordnetes

Dokument, welches die Qualifizierungsstrategie und die

Organisationsstruktur im Allgemeinen wiedergibt. Es werden

dabei die einzelnen Qualifizierungsobjekte definiert und die

notwendigen Qualifizierungsschritte mit Art und Umfang der Q

68


Qualifizierungsaktivitten beschrieben. Er dient somit als

bersicht ber Gerte und Anlagen in Bezug auf die zeitliche

Planung und definiert die entsprechenden Verantwortlichkeiten

zur Erledigung der Qualifizierungsttigkeiten.

QualifizierungsplanInhalte des Qualifizierungsplans sind Ziel, Gegenstand und

Umfang der Qualifizierung, die Benennung der Personen und

Verantwortlichkeiten im Qualifizierungsteam und die Beschrei-

bung der Qualifizierungsstrategie. Die wichtigsten Bestandteile

sind dabei die detaillierte Benennung der einzelnen Prfungen,

die Beschreibungen zu deren Durchfhrung sowie die entspre-

chenden Akzeptanzkriterien (auch Testplne genannt; knnen

ggf. auch aus dem Qualifizierungsplan ausgegliedert werden).

Desweiteren sollte im Plan der Qualifizierungsgegenstand und

ggf. der Prozess beschrieben, die kritischen Anlagenparameter

benannt und eine Dokumentenliste enthalten sein. Das Doku-

ment muss abschlieend freigegeben werden.

QualifizierungsreportDer Qualifizierungsreport oder auch Qualifizierungsbericht

bildet immer den Abschluss einer Qualifizierung. Hier werden

alle Ergebnisse zusammengefasst. nderungen an den Test-

plnen sowie eventuelle Abweichungen sind entsprechend zu

dokumentieren. Es ist zu beachten, dass zu diesem Zeitpunkt

alle kritischen Abweichungen behoben sein mssen, lediglich

unkritische Abweichungen knnen bei entsprechender Begrn-

dung akzeptiert werden. Zustzlich muss der Report die In-

standhaltungsprogramme, Rekalibrierungsdaten, Bedienungs-

anleitungen, SOPs und den Qualifizierungsstatus der Anlage

enthalten. Der Qualifizierungsreport ist Voraussetzung fr die

Freigabe zur Benutzung der Anlage bzw. zur Validierung.Q

69

QualittsmanagementhandbuchDas Qualittsmanagementhandbuch ist ein bergeordnetes,

verbindliches Dokument, welches die Qualittspolitik und

-leitlinien eines Unternehmens wiedergibt. Als wesentliches

Element zur langfristigen Umsetzung des Qualittmanagement-

systems umfasst es die Beschreibung der Aufbau- und Ablauf-

organisation und verweist auf die entsprechenden Verfahrens-

anweisungen, Normen und Vorschriften.

Qualittsrisikomanagement (QRM)(Qualitts-)Risikomanagement ist der systematische Prozess

fr die Bewertung, Kontrolle, Kommunikation und berprfung

von Risiken fr die Qualitt der Arzneimittel ber den gesamten

Lebenszyklus des Produktes. Die Bewertung der Qualittsrisiken

sollte gem ICH Q9 auf wissenschaftlichen Erkenntnissen

beruhen und immer vor dem Hintergrund des Patientenschutzes

gesehen werden. Hierfr sind umfangreiche Kenntnisse des

Prozesses sowie klar definierte Rahmenbedingungen not-

wendig. Teile des Qualittsrisikomanagements sind die Risiko-

beurteilung, die Risikokontrolle, die Risikoberprfung sowie

die Risikokommunikation. (vgl. Risikobeurteilung, Risikober-

prfung, Risikokommunikation, Risikosteuerung/Risikokontrolle)

Qualittssicherung (QS/QA)Qualittssicherung ist ein weitreichendes Konzept, das alle

Bereiche abdeckt, die im Einzelnen oder insgesamt die Qualitt

eines Produktes lenken. Sie stellt die Gesamtheit aller vorge-

sehenen Manahmen dar, die getroffen werden, um sicherzu-

stellen, dass Arzneimittel die fr den beabsichtigten Gebrauch

erforderliche Qualitt aufweisen. Q

70


Quality Assurance (QA) Qualittssicherung

Quality by Design (QbD)Quality by Design ist ein ganzheitlicher, risikobasierter Ansatz

bei der Entwicklung und Herstellung von Arzneimitteln, der das

Ziel verfolgt, einen Prozess zu entwickeln, bei dem kritische,

qualittsrelevante Schritte identifiziert werden, ihr Einfluss

gemessen und dieser innerhalb eines spezifizierten design

space (Entwicklungsrahmen) festgelegt wird.

Q

71

RABS Restricted Access Barrier System

Recovery Test Erholzeitmessung

ReinigungsvalidierungBei der Reinigungsvalidierung handelt es sich um eine

dokumentierte Beweisfhrung, dass mit einem Reinigungs-

verfahren ein Anlagenzustand erreicht wird, der sich fr die

Herstellung von Arzneimitteln eignet. Hierzu wird die Wirksam-

keit und Reproduzierbarkeit des gesamten Reinigungsverfah-

rens verifiziert. Die vier entscheidenden Parameter, die den

Erfolg der Reinigung beeinflussen, werden im Sinnerschen

Kreis dargestellt: Chemie, Mechanik, Temperatur und Zeit

(vgl. Sinnerscher Kreis). Eine weitere Voraussetzung fr eine

erfolgreiche Reinigung ist ein GMP-konformes Anlagendesign.

ReinraumEin Reinraum ist ein Raum, der durch seine Konzeption darauf

ausgelegt ist, eine definierte partikulre und mikrobiologische

Kontamination nicht zu berschreiten. Entsprechend der Rein-

heitsspezifikationen, die ein solcher Raum dauerhaft erfllt,

wird ihm eine Reinheitsklassifizierung zugeschrieben. Weiterhin

ist ein Reinraum mit Schleusen und einem Zutrittsschutz aus-

gestattet.

Reinraum der Testo Industrial Services

72


ReinraumklassenIn der DIN EN ISO 14644-1 werden die verschiedenen Rein-

raumklassen (ISO 19) anhand der Hchstwerte der zulssigen

Partikelkonzentration (in Partikel je Kubikmeter Luft) klassifiziert.

ISO-Klasse 1 ist dabei die Reinraumklasse mit der geringsten

zulssigen Partikelkonzentration. In den EU-GMP-Richtlinien

werden den Reinraumklassen die Buchstaben A bis D zugeord-

net, wobei zustzlich zwischen Fertigungs- und Ruhezustand

unterschieden wird.

ReproduzierbarkeitUnter Reproduzierbarkeit werden eine gleichbleibende Produkt-

qualitt und konstante Herstellungsablufe verstanden. Ein

Prozess ist nur dann GMP-konform, wenn sein Ergebnis repro-

duzierbar ist. Nur so ist gewhrleistet, dass beispielsweise bei

der stichprobenartigen Prfung einer Charge, die daraus ge-

wonnenen Erkenntnisse auch auf alle einzelnen Produkte dieser

Charge bertragbar sind.R

Klassifizierungsgrenzen im Annex 1EC Guidelines to Good Manufacturing Practice, Revision to Annex 1, Stand 2014

Raumklasse

Maximal zulssige Anzahl Partikel pro m3, gleich oder grer der tabellierten Gre

Ruhezustand 0,5 m 5,0 m

Fertigung 0,5 m 5,0 m

A 3.520 20 ISO 5 ISO 4.8 3.520 20 ISO 5 ISO 4.8

B 3.520 29 ISO 5 352.000 2.900 ISO 7

C 352.000 2.900 ISO 7 3.520.000 29.000 ISO 8

D 3.520.000 29.000 ISO 8Nicht definiert

73

RequalifizierungQualifizierung nach nderungen bzw. wiederkehrende, zykli-

sche berprfung kritischer Parameter, um zu gewhrleisten,

dass die Anlage/das Gert sich weiterhin in einem qualifizierten

Zustand befinden.

Restricted Access Barrier System (RABS)RABS ist ein Konzept zur Abkapselung einer Maschine, hufig

eingesetzt bei aseptischer Fertigung oder als Personenschutz

bei hoc

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