Güncel ESA Uygulamaları

Dr. �ehsuvar Ertürk

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Hedef

� Kronik böbrek hastalığı (KBH) anemisi ve tedavisinin klinik sonuçlara etkisini bilmek,

� KBH anemisinin ESA’larla tedavisine kanıta dayalı tıp uygulamaları temelinde yaklaşımı öğrenmek.

Plan

� Renal anemi ve ESA’larla tedavisinin sonuçları

� Klinik kılavuzlar/öneriler

� Güncel uygulamalar� Güncel uygulamalar

25

30

35

40

KBH’de anemi sıklığı Yeni HD hastaları

%37.9%35.1

0

5

10

15

20

25

Hasta (%)

1 2 3 4

Hemoglobin (g/dL)

<8.0 8.0-9.9 10.0-11.9 >12.0

TND Kayıt Sistemi verileri. Registry, 2008.

%17.1

%9.9

Aneminin sonuçları

Egzersiz kapasitesiKoagülasyon

DepresyonAngina

İmmün yanıtKognitif fonksiyonSeksüel fonksiyonİştah/NütrisyonGelişme (çocuk) Yaşam kalitesi

AnginaSVHKKY

MiyopatiKBH progresyonu

MorbiditeMortalite

Gomez JML and Carrera F. Kidney Int 61 (Suppl 80):S39-S43, 2002

Aneminin klinik sonlanımlara etkisiGenel toplum

>1 Milyon Medicare bireyi ( > 67y )

1-yıllık mortaliteAnemi % 8KBH % 8KKY %13

Hiçbiri %4 Hepsi %23

Herzog CA, et al. J Card Fail 10:467-72, 2004

� 246 hasta, 12 ay izlemde,>%20 SVKİ artışı OR

Hb 0.5 g/dL 1.32

Levin A, et al. Am J Kidney Dis 27:347-54, 1996

Aneminin klinik sonlanımlara etkisiKBH-diyaliz öncesi

� 853 erkek hasta, Mortalite and SDBY

Hb<12 g/dL 1.97Hb<11 g/dL 2.57

Levin A, et al. Am J Kidney Dis 27:347-54, 1996

Kovesdy CP, et al. Kidney Int 69:560-64, 2006

Mortalite� 432 hasta

Hb 1 g/dL %14Foley RN, et al. Am J Kidney Dis 28:53-61, 1996.

Aneminin klinik sonlanımlara etkisiSDBY

� 93.087 hastaHb (g/dL) <10 %64 Hb (g/dL) 12-13 %21

Roberts TL, et al. Nephrol Dial Transplant 21:1652-62, 2006.

12.733 hasta Mortalite HR (%95 CI)

� BeyazlarHb (g/dL) <10 1.32 (1.16-1.48)

Aneminin klinik sonlanımlara etkisiSDBY

� AA’larHb (g/dL) <10 1.50 (1.27-1.76)

10-11 1.60 (1.37-1.84)

Servilla KS, et al. Am J Kidney Dis 54:498-510, 2009.

� Hedef Hb düzeylerine geç ulaşma

HR (%95 CI)

Hospitalizasyon 1.15 (1.12–1.19) Mortalite 1.26 (1.20–1.33)

Aneminin klinik sonlanımlara etkisiSDBY

Mortalite 1.26 (1.20–1.33)

Ishani A, et al. Nephrol Dial Transplant 22:2247-55, 2007.

� Hedefin altında kalış süresinde uzama

RR (%95 CI)

Hospitalizasyon 1.70 (1.63–1.76)Mortalite 2.48 (2.28–2.69)

Ishani A, et al. Nephrol Dial Transplant 23:1682-89, 2008.

KBH anemisinin ESA’lar ve demir ile tedavisinin olası sonuçları

Yarar

Yaşam kalitesinde artış

Risk

Hipertansiyon

Thromboz

SVKİ’de azalma

Progresyonda yavaşlama

Hospitalizasyonda azalma

Sağkalımda düzelme

Thromboz

Mortalite artışı

?

?

Tedavinin etkisiKBH-diyaliz öncesi (RCT)

� Egzersiz kapasitesi artışı

� Yaşam kalitesi artışı

Teehan BP, et al. Am J Kidney Dis 18:50-9, 1991.

Revicki DA, et al. Am J Kidney Dis 25:548-54, 1995.

Ritz E, et al. Am J Kidney Dis 49:194-207, 2007.

� SVKİ’ye etkisiz

155 hasta, Hb 12.1 vs. 10.8 g/dL

Roger SD, et al. JASN 15:148-56, 2004.

� SVKİ’ye etkisiz, Yeni SVH önlenmesi

Tedavinin etkisiKBH-diyaliz öncesi (RCT)

� SVKİ’ye etkisiz, Yeni SVH önlenmesi

172 hasta, DM Tip 1 ve 2, Hb 13.5 vs.12.1 g/dL

Ritz E, et al. AJKD 49:194-207, 2007.

� SVKİ’de azalma

101 hasta, Hb 11.3 vs. 9.1g/dL

Ayus JC, et al. Kidney Int 68:788-95, 2005.

CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency)

CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epo beta)

TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy)

Tedavinin etkisiKBH-diyaliz öncesi (RCT)

Kardiyovasküler ve renal yarar yokYüksek Hb hedeflerinde olumsuz sonuçlar

Singh AK, et al. N Engl J Med 355, 2006.Drüeke TB, et al. N Engl J Med 355, 2006.Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 361, 2009.

Sonlanım HR (%95 CI) p

Ölüm 1.05 (0.92-1.21) AD

AMİ 0.96 (0.75-1.22) AD

Tedavinin etkisiKBH-diyaliz öncesi (TREAT)

AMİ 0.96 (0.75-1.22) AD

İnme 1.92 (1.38-2.68) <0.001

KKY 0.89 (0.74-1.08 AD

SDBY 1.02 (0.87-1.18) AD

Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 361, 2009.

� Mortalite artışı (1.236 hasta, Hb 14 vs. 10 g/dL)

Besarab A, et al. N Engl J Med 339, 584-90, 1998.

� SVKİ’ye etki yok,

Tedavinin etkisiKBH-diyaliz (RCT)

Yeni SVD önlenmesi (146 hasta, Hb 13 vs. 10 g/dL)

Foley RN, et al. Kidney Int 58:1325-35, 2000.

� SVKİ’ye etki yok,

Yaşam kalitesi artışı (596 hasta, Hb 13.3 vs. 10.9 g/dL)

Parfrey PS, et al. J Am Soc Nephrol 16:2180-89, 2005.

Tedavinin etkisi-SVKİ(KBH, diyaliz+diyaliz öncesi) (Metaanaliz)

A: Ağır anemi-düşük Hb hedefi.

B: Orta düzeyde anemi-düşük Hb hedefi.

Parfrey PS, et al. CJASN 4:755-62, 2009.

Ulaşılan HbYüksek Düşük

12.7-13.3 10.0

12.3 10.4

14.3 11.3

13.1 10.8

12.6-13.0 11.5-11.7

Tedavinin etkisi-Mortalite(KBH-diyaliz+diyaliz öncesi) (Metaanaliz)

? ?

12.6 11.3

? ?

Phrommintikul A, et al. Lancet 369:381-88, 2007.

Yüksek Hb mi, ESA dozu mu?

Regidor DL, et al. JASN 17:1181-91, 2006.

Mortalite HR (95% CI)

Beyazlar

EPO dozu (UI/hft) <4,500 0.82 (0.72-0.93)

Yüksek Hb mi, ESA dozu mu?

AA’lar

EPO dozu (UI/hft) >20,000 1.32 (1.12-1.53)

Servilla KS, et al. Am J Kidney Dis 54:498-510, 2009.

Klinik uygulama kılavuzları / önerileri

Tanı/Değerlendirme/Hedef Hb/ESA-Demir kullanımı/Direnç

EBPG KDOQI

Hedef Hb düzeyleri

Hb 11-12 g/dL olmalı,

> 13 g/dL amaçlanmamalı.

ESA kullanımı

� Aneminin diğer sebepleri dışlandığında, iki hafta ara ile yapılan ölçümlerde Hb < 11 g/dL ise ESA başlanmalıdır.

ESA kullanımı

� Başlangıç dozu ve doz ayarlamaları:

Hastanın Hb düzeyi

Hedef Hb

Hb düzeyinde gözlemlenen artışHb düzeyinde gözlemlenen artış

� Hb düzeyi ayda bir kez ölçülmelidir.

ESA kullanımı

� Hb düzeylerinin 1-2 g/dL/ay artışı amaçlanmalıdır.

ESA doz değişiklikleri uygulanan � ESA doz değişiklikleri uygulanan dozun %25’i kadar olmalıdır.

ESA kullanımı

� ESA uygulama yolu ve sıklığıDiyaliz öncesi Subkutan

HD hastaları Subkutan (İV)

� Özellikle diyaliz öncesi hastalarda daha seyrek uygulama tercih edilmelidir.

� Epo-alfa

� Epo-beta

� Darbepoetin

ESA tipi

Yeni ESA’lar

� Epo-delta

� CERA (Modifiye rHuEpo)

� Epo-zeta (EPO-alfa biyobenzeri)

Transfüzyon

� Transfüzyon endikasyonu doğuran özgül bir Hb düzeyi yoktur.

� TanımSabit bir Hb hedefini sağlamak için ESA dozunda anlamlı artış gereksinimi,> 500 IU/kg/hft epo dozuna eşdeğer ESA’ya karşın Hb > 11 g/dL olmaması.

� Sebep

Yanıtsızlık

� SebepDemir eksikliğiHiperparatiroidizmİnfeksiyon /İnflamasyonKateter uygulamalarıHipoalbüminemi /CRP yüksekliği Aplastik anemi / Hemolitik anemiKanser / Kemoterapi / RadyoterapiAIDS

Yanıtsızlık Demir eksikliği

Kalantar-Zadeh K, et al. AJKD 53:823-34, 2009.

Yanıtsızlık Hiperparatiroidizm yüksek dönüşümlü kemik hastalığı

Kalantar-Zadeh K, et al. AJKD 53:823-34, 2009.

Güncel pratikDOPPS

Locatelli F, et al. Am J Kidney Dis 44(Suppl 2):S27-S33, 2004.

Güncel pratikUSRDS 2006

Foley RN and Collins AJ. JASN 18:2644-48, 2007.

Güncel pratikTürkiye, 2008

40

50

60

70

TND Kayıt Sistemi verileri. Registry, 2008.

0

10

20

30

Hasta (%)

HD 62,7 54,7 37,5

PD 51,8 47,9 41,7

ESA Demir Hb hedefte değil

Güncel pratik AÜTF-HD

� ESA kullanımı %65

� Hemoglobin ortalaması 11 g/dL

� EPO uygulaması SC, 3/hafta

� EPO dozu 6000 UI/hafta

� Darbepoetin dozu 40 mcg/hafta

Kılavuzlar yararlı mı?

------------------------------------------------------------------------------------------------------------

KDOQI kılavuzlarının sağlanması ve mortalite riski:(Hematokrit, Serum albumin, Fosfor, Kalsiyum, PTH, and spKt/Vüre)

Sıklık: %1 HR (%95 CI) 0.11 (0.06-0.19)

------------------------------------------------------------------------------------------------------------Hematokrit Sıklık Mortalite(33 - 36%) (%) HR (%95 CI) ------------------------------------------------------------------------------------------------

0 / 3 28.1 1.001 / 3 36.5 0.88 (0.82 to 0.94)2 / 3 25.4 0.81 (0.75 to 0.87)3 / 3 10.0 0.68 (0.61 to 0.76)

------------------------------------------------------------------------------------------------

Tentori F, et al. JASN 18:2377-84, 2007.

FDA / Kılavuzlar

��ESA dozu kan transfüzyonunu

önleyecek en düşük hemoglobin düzeyleri

hedeflenerek ayarlanmalıdır. hedeflenerek ayarlanmalıdır. Hekimler ve hastalar kan transfüzyonunun ve ESA tedavisinin

olası risklerini dikkatle değerlendirmelidir.

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm108864.htm(Ulaşım tarihi: 15 Kasım 2009).

Pratik / FDADiyaliz-Medicare

En az bir kez transfüzyon uygulanan hasta yüzdesi (sol Y aksisi)Ortalama Hb düzeyi (sağ Y aksisi)

Coyne DW and Brennan DC. Semin Dial 22:590-91, 2009.

SUT 25 Mart 2010; 6.2.9.A-1

� Tedavi öncesi TSAT ve/veya Ferritin bakılacaktır.

� TSAT<%20 ve/veya Ferritin<100 mg/L ise hastaya öncelikle

SGK / Kılavuzlar

� TSAT<%20 ve/veya Ferritin<100 mg/L ise hastaya öncelikle oral veya intravenöz demir tedavisine başlanacaktır.

� TSAT≥%20 ve/veya Ferritin≥100 mg/L olduğunda, Hb 10 g/dL altında ise Eritropoetin Alfa-Beta veya Darbepoetin tedavisine başlanabilir.

� Hedef Hb 11-12 g/dL arasıdır.

� Hb 11 g/dL’ye ulaşıncaya kadar başlangıç dozunda,

SGK / Kılavuzlar

başlangıç dozunda,

Hb 11-12 g/dL arasında tutabilmek için idame dozda devam edilir.

� Hb 12 g/dL’yi aşınca tedavi kesilir.

� Eritropoetin Alfa-Beta

tedaviye başlama dozu 50-150

idame dozu 25-75 UI/kg/hft

SGK / Kılavuzlar

� Darbepoetin

tedaviye başlama dozu 0.25-0.75

idame dozu 0.13-0.35 mcg/kg/hft

Sonuç

� KBH’li hastalarda anemi sık görülür ve yüksek morbidite/mortaliteye yol açar.

Hastalar bireysel olarak ele alınmalı, � Hastalar bireysel olarak ele alınmalı, Hb 11-12 g/dL hedeflenmeli ve demir tedavisi ile birlikte ılımlı dozlarda ESA uygulanmalıdır.

ESA’lar

Sonuç

Renal anemi tedavisinde devrim?