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Grippe saisonnière et pandémique Surveillance de l’efficacité vaccinale
Difficultés méthodologiques
A.A. MorenMoren, M. Valenciano, B. Ciancio, C. SavulescuB. et partenaires du projet ECDC : B. et partenaires du projet ECDC :
“Monitoring vaccine effectiveness during seasonal and pandemic influenza in EU”
JustificationVaccination contre la grippe� Meilleure intervention contre la grippe saisonnière
� L’une des interventions en cas de pandémie
Mesure de l’efficacité vaccinale nécessaire pour � Guider les recommandations d’utilisation du vaccin
� Cibler des mesures complémentaires (ex. anti viraux)
� Mesurer l’impact de la vaccination � Mesurer l’impact de la vaccination
� Guider et cibler les investigations
En Europe � Pas de mesure régulière de l’EV grippe
EV varie chaque année
ECDC
EISS
Health Protection Surveillance Centre, Dublin, Ireland
Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain
Institut de Veille Sanitaire, Paris, France
National Center for Epidemiology, Budapest, Hungary
National Institute of Research –Development for Microbiological and Immunology, Bucharest, Romania
National Institute for Pubic Health and the Environment (RIVM), Bilthoven, The Nertherlands
Norvegian Institute of Public Health, Oslo, Norway
National Public Health Institute, Helsinki, Finland
� ECDC� 18 partenaires� EpiConcept
Projet ECDC
Phase I (Jan-Juin 2008)
- Revue littérature EV grippe
- Enquêtes auprès des EM
- Groupe de travail Finland
Robert Koch Institute, Berlin, Germany
Scientific Institute of Public Health, Brussels, Belgium
Smittskiddsinstitutet, Stockholm, Sweden
Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark
Scottish Centre for Infection and Environmental Health (CIEH)
Austria, Ministry of Health
Slovenia, National Institute of Health
Greece, National Institute of Health
University of Nottingham, UK
Royal College of General practitioners Brimingham Research Unit, UK
Insituto Nacional de Saude Dr. Ricardo Jorge, Lisboa, Portugal.
- Groupe de travail
Phase II (Juil.2008 - Juin.2009)
- Identifier et tester méthodes
- 7 études pilotes ds EM de l’UE
- Système d’échange d’info
EV grippe entre EM
Efficacité vaccinale
� « Vaccine efficacy » vs « vaccine effectiveness »
� Efficacité vaccinaleInc. nv – Inc. v
EV = --------------------- x 100Inc. nv
� Essais cliniques « non éthiques »
� Etudes d’observation�Cohortes�Cas témoins�Méthodes administratives
Facteurs compliquant la mesure et l’interprétation de l’EV
Facteurs liés :
� à la population cible � à la population cible
� au virus
� au schéma d’étude
Facteurs liés aux définitions de cas et à la population cible
Efficacité contre :� L’hospitalisation toutes causes ou spécifique
� Les décès toutes causes ou spécifiques
� Les IRA ou SG
Specificité varie selon :- incidence de la grippe - présence autres virus- groupe d’âge
Spécificité faible = sous estimation de EV� Les IRA ou SG
� La grippe confirmée au laboratoire
EV varie selon :� L’âge
� Les groupes à risque
Spécificité faible = sous estimation de EV
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Grippe: EV ajustées, revue de littérature, Tous âges, groupes à risque, définitions,
schémas d’étude et saisonsEV % & IC
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Cohort in Nursing homes
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Grippe : EV, études de cohorte et cas-témoins
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Cohort Case control
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EV études de cohorte et cas témoins Adultes > 59 ans
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Pneum/ ILI /influenza Hospitalisations Hosp or death
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Grippe : EV étude de cohorte et cas témoins, chez les groupes à risque
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)Clinical
influenza ILI ILI Lab confirmed
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EV, méthode adminisrative et cohortes, Groupe d’âge 15-64 ans
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Authors, year
Facteurs liés au virus
Prélèvements & confirmation au laboratoire
� Prélèvements : méthode & délais (< 72 h ?)
� Début des signes / consultation
- Varie par pays, par âge
� Lab tests (culture, RT-PCR, RDT)si spécificité <> 100%, VE sous - estimée si spécificité <> 100%, VE sous - estimée quel que soit le shéma d’étude
� Sets de validationIncidence
Type de Virus
� Virulence de la souche épidémique
� Concordance antigènique virus / vaccin
Quantifying influenza vaccine efficacy and antigenic distance Vaccine efficacy for years when A/H3N2 was the predominant influenza virus
Years are coloured to represent the degree of vaccine/circulating strain match as determined using P epitope. P epitope defines the degree of antigenic drift. Gupta V, Earl DJ, Deem MW.
Source Carrat. Vaccine 2006; 24(18):3881–8
Facteurs liés au schéma d’étude
Essais comparatifs� RCT
� GRT
Observation� Etude de cohorte
� Risque (%)
� Taux (personnes-temps)
� Etudes cas-témoins
� Traditionnelles (Odds Ratio)� Density (Ratio des taux)� Cas-cohortes (Ratio des risques)
� Méthode administrative
Meta analysesModèles
Source des données
Cohortes� Registre de population
� Assurances
� Réseaux de généralistes
� Institutions
Données - qualité, validation
- complétude
- représentativité
- réactivité� Institutions
� Ad hoc
Etudes cas témoins� Hôpitaux
� Bases de données
� Réseaux de généralistes
Facteurs de confusion
Vaccination
Charactéristique
MaladiesRR, OR
Confusion négative = sous estimation de l’EVConfusion par indication
Individus plus fragile plus fréquemment vaccinés
Confusion positive = surestimation de l’EVIndividus en bonne santé acceptent plus facilement la vaccination
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Différences entre EV brutes et ajustées, études de cohortes
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VE estimates in cohort studies by influenza activity season and by outcome
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Grippe : EV études de cohortes avec hospitalisation, selon l’activité grippale
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Influenza, Pneumonia
EV selon la définition, personnes > 64 ans, selon l’activité grippale Etude de cohorte, Jackson 2006
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Outcome & season
VE
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Cerebro vascular disease
CHF
IHD
Influenza, Pneumonia
Trauma injury
Facteurs de confusion
NegatifsSous-estimation de l’EV
Maladies chroniques� Asthme
� Autres Mies respiratoires
� Mies cardio vasculaires
� Diabète & autres Mies endocrines
Positifs Surestimation de l’EV
Non fumeurs Vaccination passées contre grippe et pneumo.
Statut Socio. Eco. � Diabète & autres Mies endocrines
� Pathologies rénales
� Cancers
� Pathologies neurologiques (démences, Parkinson & Mies cérébrovasculaires)
� Connectivites
� Immunosuppressions
En institution ou nonStatut fonctionnel (autonomie) Gravité
Statut Socio. Eco. Niveau d’éducation Activité physique
Contrôle des facteurs de confusion
Restriction
Analyse multivariable
� Ts les F. confusionnels (ICDs?)
Score de propension
Analyse avant / pendant / après
saison grippale
Conclusions
Difficultés majeures pour mesurer / comparer / interpréter
� Population cibles
� Définitions
� Facteurs de confusions + et –
� Concordance vaccin/virus circulant
Mesurer l’EV :
� Dans la même population
� Plusieurs fois dans la saison (temps réel ?)
� Définition spécifique (confirmation labo.)
� Par type de virus
� Controle des facteurs de confusion
7 études pilotes en Europe
• 7 / 13 études pilotes• 2 cohortes (bases de données)• 5 études cas témoins• Déf. confirmation laboratoire• Echantillon systématique• Type de virus• Type de virus• Contrôle des facteurs de
confusion (même liste)• Plusieurs groupes témoins• Mesure avant/pendant/après
saison grippale• Comparaison résultats
– entre méthodes – entre pays
Source population( community )
Sources de cas pour les études cas témoins
GPs
Les cas identifiés réprésentent-ils
Hospitalised
Registries
Institutions
Les cas identifiés réprésentent-ils le status vaccinal et les caractéristiques cliniques
des cas de la population source ?
Population source
Généralistes sélectionnés
Sources de témoins pour les études cas – témoinsCas de SG (ILI) identifiés chez le généraliste
3
Les témoins représentent –ils la couverture vaccinale de population source ?
Pouvons-nous documenter
ILI
ILI FLU - FLU +
Cas: FLU +
Témoins:
1 – Echantillon aléatoire ILI FLU -
2 – Echantillon aléatoire chez généralistes
3 – Echantillon aléatoire communauté
(méthode administrative inclue)
1
2
Pouvons-nous documenter tous les fcateurs confusionnels ?
Population source( communauté )
Sources de témoins pour les études cas témoins Incluant les cas sévères hospitalisés
2
3
Généralistes
Hospitalisés PatientsCas infl & pneumoniesCardio vasc.
Cas : Hospitalisés• Patients• Influ & pneumonia• Cardio vasc
Témoins :1 – Echantillon aléatoire patients hospitalisés2 – Echnatillon aléatoire clients généralistes3 – Echantilon aléatoire de la population source
1
2
Grippe : définitions de cas
ILI: influenza-like illness
URI: upper respiratory tract illness
Hosp: hospitalizationSource: Hak 2006
VE estimates in screening and cohort studies in elderly (> 64 years)Outcome including clinical symptoms
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iarc
a A
198
5
De
guchi Y
2000
Monto
A 2
001
Str
assburg
M 1
986
De
guchi Y
2000
Aym
ard
1979
Aym
ard
1979
Patr
iarc
a A
198
5
Authors, year
Facteurs liés à l’étude
� Dénition de cas (sp)
� Schéma
� Sources des cas et témoins
� Validation des données
� Vérification du statut vaccinal
� Facteurs de confusion (+ or -), à quantifier
� Modification de l’effet
� Analyse
Cohort study
Currently at risk
CE Cases exposed
Person years at risk
among exposed (pyarE)
Initiallyat
RiskNE
Exposed population (E = vaccinated)
Still at riskNE - CE
Start of study End of study
Currently at riskPerson years at risk
among unexposed (pyarU)
Initiallyat
RiskNu
Unexposed population (U = unvaccinated)CU Cases unexposed
Still at riskNu - Cu
Time
Rodrigues L et al. Int J Epidemiol. 1990;19:205-13.
Symptoms and signs Se Sp PPV NPV Definition for symptoms and signs*
Cough and fever 75 61.7 32.2 91.1 1
56.5 55.9 14.9 90.4 2
88.5 27.6 56.3 69.6 3
Cough, fever and fatigue 65.6 77.7 41.6 90.3 1
Test performances for several combinations of clinical influenza symptoms and signs,
according to 3 ILI definitions (of 3 surveillance systems); from Thursky et al. J Clin Virology 2003
43.5 80.4 23.3 91.2 2
75.1 46.6 59.7 64.3 3
Cough, fever, fatigue and myalgia
56.3 84.9 47.4 88.9 1
34.8 86.9 26.7 90.7 2
72.1 46.6 58.7 61.4 3
ILI N/A N/A 19.5 78.7 1
N/A N/A 12.0 85.5 2
N/A N/A 51.3 49.7 3
Study Number confirmed influenza/total tested
(%)
Zambon et al., 2001 709/2226 (32)
Carrat et al., 1997 29/94 (31)
Carrat et al., 1999 168/610 (28)
Review of studies of proportion of ILI cases in elderly that are influenza during an influenza season,
adapted from HTA report (HTA 2003)
Carrat et al., 1999 168/610 (28)
Van Elden et al., 2001 42/81 (52)
Lieberman et al., 1998 38/122 (31)
Heijnen et al., 1999 77/251 (31)
Monto et al., 1995 558/2331 (24)
Total 1621/5715 (28)
Real time VEDatabases� ICD, real time data entry / analysis
� Lab. component (validation sets)
� Representativeness
� Long term committment
Screening method� No confounding measured
� Real time VC
Case control studies� Which control group?
� Logistics
Influenza Vaccine Effectiveness Trials in Healthy Children by Outcome
ILI InfluenzaLower respiratory
infections
Influenza Vaccine Effectiveness Trials in Healthy Children - Secondary Cases in Household Contacts
children adults
Influenza Vaccine Effectiveness Trials in Healthy Adults- Influenza Like Illness
Influenza Vaccine Effectiveness Trials in Healthy Adults - Influenza
0,8
1
1,2
1,4
Ris
k ra
tio
Adjusted rate ratios (RRs) of the effect of influenza vaccination against admissions to the hospital for acute respiratory disease
from 1990–1991 to 1998–1999, by season
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1990
–199
1 19
91–1
992
1992
–199
319
93–1
994
1994
–199
519
95–1
996
1996
–199
719
97–1
998
1998
–199
9
Years
Ris
k ra
tio
Infl season
Peri-infl.
Summer
Source: Mangtani 2004
Projet ECDC : objectifs
Phase I (Jan-Juin 2008)
� Revue Litérature identifier les meilleures méthodes de mesure de l’EV
� Enquêtes auprès des Etats membres description des méthodes utilisées et données disponibles
� Protocoles pour des études piolotes de l’EV grippe � Protocoles pour des études piolotes de l’EV grippe
Phase II (Juil.2008-Dec.2009)
� Etudes pilotes dans 7 états membres de UE
� Développer un système d’échange d’information EV grippe entre les EM
Méthodes
Consultation des :� Méta-analyses
� Cochrane, HTA, SPMSD
� Références
� Estimations EV, schémas d’étude, méthodes
d’analyse, résulats� Articles 284
Organisés par :� Extimations EV
� Schémats d’étude
� Définition de cas
� Population cible
Groupe de travail avec 18 EM partenaires
� EV Sélectionnés 92– Cohortes 34– Epidémies 26– Cas témoins 30– Méthode administrative 2
� Méthodes 23
Grippe saisonnière et pandémique Surveillance de l’efficacité vaccinale
Difficultés méthodologiques
A.A. MorenMoren, M. Valenciano, B. Ciancio, C. SavulescuB. et partenaires du projet ECDC : B. et partenaires du projet ECDC :
“Monitoring vaccine effectiveness during seasonal and pandemic influenza in EU”
