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Libro 2.Retina mdica y quirrg

Oftalmologaen la opinin de los expertos

Editor en JefeArturo Santos Garca

SERIE PARA LA EDUCACIN MDICA CONTINUA EN OFTALMOLOGA

Libro 2Retina mdica y quirrgicaDr. en C. Enrique A. Roig Melo Granados

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OFTALMOLOGAENL

AOPIN

IND

ELOSEXPERTOS

AutoresEditor en JefeDr. Arturo Santos GarcaEditor de la Seccin:Retina mdica y quirrgicaDr. en C. Enrique A. Roig Melo Granados

Dr. en C. Arturo Santos GarcaEspecialista en Retina Mdica y QuirrgicaDirector del Instituto de Oftalmologa y CienciasVisualesCentro Universitario de Ciencias de la SaludUniversidad de GuadalajaraGuadalajara, JaliscoCoordinador del Programa de Retina Mdica yQuirrgicaUniversidad de Guadalajara

Dr. en C. Enrique A. Roig Melo GranadosEspecialista en Retina Mdica y QuirrgicaDirector de EnseanzaInstituto de Oftalmologa y Ciencias VisualesCentro Universitario de Ciencias de la SaludUniversidad de GuadalajaraGuadalajara, Jalisco

Jefe de Enseanza del Programa de Retina Mdicay QuirrgicaUniversidad de Guadalajara

Dr. Juan Carlos Altamirano VallejoEspecialista en Retina Mdica y Quirrgica

Director MedicoCentro de Retina Mdica y QuirrgicaCentro Mdico Puerta de HierroGuadalajara, Jalisco

Dra. Mnica Ayala FernndezEspecialista en Retina Mdica y QuirrgicaSan Luis Potos S.L.P. Mxico

Dr. Jos Daniel Barbosa GonzlezEspecialista en Retina Mdica y QuirrgicaUnidad Oftalmolgica Gonzlez SiritCaracas, Venezuela

Dr. Marco CoassinEspecialista en Retina Mdica y QuirrgicaProfesor del Departamento de OftalmologaHospital UniversitarioUniversidad de RomaRoma, Italia

Dra. Sonia Cisneros GmezEspecialista en Retina Mdica y QuirrgicaDirectora de CalidadCentro de Retina Mdica y QuirrgicaCentro Mdico Puerta de HierroGuadalajara, Jalisco

Dr. en C. Gerald J. ChaderEspecialidad en Investigacin en Retina MdicaProfesor y Director CientficoInstituto de Retina DohenyInstituto Oftalmolgico DohenyUniversidad del Sur de CaliforniaLos ngeles, CaliforniaProfesor del Programa de Retina Mdica y

QuirrgicaUniversidad de Guadalajara

Dr. Gustavo Del Castillo RuizEspecialista en Retina Mdica y QuirrgicaPuebla, Puebla, Mxico

Dr. en Med. Jess H. Gonzlez CortsEspecialista en Retina Mdica y QuirrgicaServicio de OftalmologaHospital UniversitarioUniversidad Autnoma de Nuevo LenMonterrey, Nuevo Len

Dr. en C. Mark S. HumayunEspecialista en Retina Mdica y QuirrgicaProfesor de Oftalmologa, Ingeniera Biomdica,Biologa Celular y NeurobiologaInstituto Oftalmolgico DohenyUniversidad del Sur de CaliforniaLos ngeles, CaliforniaProfesor del Programa de Retina Mdica yQuirrgicaUniversidad de GuadalajaraDr. Jos D. Luna PintoEspecialista en Retina Mdica y QuirrgicaFundacin VerCentro Privado de Ojos Romagosa, SACrdoba, Argentina

Dra. Yael I. Morales MartnezEspecialista en Retina Mdica y QuirrgicaCentro de Retina Mdica y QuirrgicaGuadalajara, Jalisco

Dra. en C. Weng TaoDirectora Cientfica

Departamento de Investigacin y DesarrolloNeurotechLincoln, Rhode Island

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicacin puede ser reproducida, almacenada en un sistema de recuperacin o transmitida en ningunaforma o por ningn medio electrnico, ptico, mecnico, fotocopiado o de cualquier clase sin permiso escrito del editor. Esta edicin ha sido producida enMxico por Garaitia Editores, S.A. de C.V.

Copyright 2010 Garaitia Editores, S.A. de C.V.

Oftalmologa en la opinin de los expertos Serie para la Educacin Mdica Continua en Oftalmologa

Libro 2. Retina mdica y quirrgica

ISBN 978-607-9024-01-7

Diseo y formacin: Garaitia Editores

Impreso en Mxico

Declaracin de intereses:El autor manifiesta que no tiene o ha tenido relacin de algn tipo con las compaas con las que directa o indirectamente se podran asociar con lainformacin del manuscrito. No existe ninguna influencia en el proceso de seleccin de informacin, redaccin o de contenido, por lo que no existeningn tipo de sesgo, en este sentido; en la expresin del criterio cientfico.

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ContenidoEdema macular diabticoIntroduccin .......................................... ............................................ ......................... 5Epidemiologa y factores de riesgo ........................................ ................................ 5Fisiopatogenia y aspectos moleculares ........................................ ........................ 7 Aldosa reductasa. Ruta del sorbitol .......................................................... 8 Protenas productos de la glucosilacin no enzimtica (AGEs) y receptores

para los productos finales de glucosilacin avanzada (RAGE) ...................... 8 Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) ....................................... 8 Molcula de adhesin (I-CAM ) ............................................................... 9 Factor derivado del epitelio pigmentario de retina (PEDF) ........................... 9Mtodos diagnsticos y clasificacin ......................................... .......................... 9 Clasificacin ......................................................................................... 9 Mtodos de diagnstico ......................................................................... 10 Importancia de la clasificacin del edema macular .................................... 10Tratamiento del edema macular diabtico ....................................... ................... 11Tratamiento con fotocoagulacin lser en mcula ETDRS ............................... 11Antiangiognicos en el tratamiento del edema macular diabtico ................ 12Estudios con antiangiognicos para EMD .......................................... ................... 12 Pegaptamib .......................................................................................... 12 Bevacizumab ......................................................................................... 12

Ranibizumab ......................................................................................... 13Acetnido de triamcinolona en el tratamiento del edema macular diabtico 13Tratamientos combinados para edema macular diabtico .............................. 13Tratamiento quirrgico para edema macular diabtico .................................... 13Uso de acetnido de triamcinolona durante la vitrectoma paraedema macular diabtico ....................................... ............................................ ..... 14Recomendaciones y ruta crtica para el manejo del EMD ................................. 14Conclusiones ...................................... ............................................. ........................... 15Autoevaluacin ................................................................................................... 16Referencias bibliogrficas ................................................................................. 17

Tecnologa de clulas encapsuladas de enfermedades vitreorretinianasIntroduccin .......................................... ............................................ ......................... 20

Descripcin del dispositivo ....................................... ............................................ .. 21Modificacin gentica celular .......................................... ....................................... 23Procedimiento de implantacin ...................................... ....................................... 24Ensayos clnicos en curso ........................................... ............................................ .. 24Uso potencial de la TCE en enfermedades vitreorretineanas .......................... 24 TCE basada en la liberacin de factores neurotrficos para el tratamiento

de la retinitis pigmentosa ........................................................................ 24 TCE basado en la liberacin de factores neurotrficos para el tratamiento

de atrofia geogrfica .............................................................................. 26 TCE- Factores neurotrficos para el tratamiento del glaucoma ECT factores antiangiognicos en el tratamiento de degeneracin macular

relacionada con la edad y la retinopata diabtica ...................................... 27

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TCE factores antiinflamatorios para el tratamiento de uvetis ....................... 27Conclusiones ........................................ ............................................. ......................... 28

Autoevaluacin ................................................................................................... 29Referencias bibliogrficas ................................................................................. 30

Inyeccin intravtrea de agentes farmacolgicosIntroduccin .......................................... ............................................ ......................... 31

Tcnica para aplicacin de inyecciones intravtreas ........................................ .. 32Recomendaciones antes de la inyeccin ...................................... ........................ 32Alteraciones con potencial de riesgo ............................................ ........................ 32Procedimiento de inyeccin ...................................... ............................................ .. 33Recomendaciones despus de la inyeccin ......................................... ................. 35Complicaciones ............................................ ............................................. ................. 36Agentes farmacolgicos intravtreos ............................................ ........................ 36Antiangiognicos intravtreos ......................................... ....................................... 36 Pegaptamib .......................................................................................... 37 Bevacizumab............................................................................................................................ 38 Ranibizumab ............................................................................................................................ 38Indicaciones reportadas del uso de antiangiognicos en IIV ........................... 38Uso de antiangiognicos en Oftalmologa .......................................... ................. 39Esteroides intravtreos ....................................... ............................................. ......... 39

Dexametasona ...................................................................................... 39 Acetnido de triamcinolona .................................................................... 39Antibiticos intravtreos ............................................ ............................................ .. 40Antimicticos intravtreos ........................................ ............................................ .. 40Antivirales intravtreos ...................................... ............................................. ......... 40Conclusiones ......................................... ............................................ ......................... 40Autoevaluacin ................................................................................................... 41Referencias bibliogrficas ................................................................................. 43

Visin artificial: prtesis electronica epirretinianaIntroduccin .......................................... ............................................ ......................... 45Enfermedades degenerativas retinianas: una visin general ........................... 46Perspectivas de las terapias disponibles para pacientes con

degeneraciones retinianas ......................................... ............................................ .. 47Dispositivos electrnicos: consideraciones generales ....................................... 49Bases morfolgicas y neuronales para la implantacin de una prtesisretiniana .......................................... ............................................ ................................ 52Conexiones centrales en degeneraciones retinianas y la implantacinde la prtesis ......................................... ............................................ ......................... 54Percepcin visual: mediciones en baja visin y procesamiento cerebraldespus de la intervencin teraputica ........................................ ........................ 55El protocolo clnico y las pruebas del dispositivo epirretiniano ...................... 57Estudios futuros .......................................... ............................................. ................. 61Conclusiones ......................................... ............................................ ......................... 63Autoevaluacin ................................................................................................... 64Referencias bibliogrficas ................................................................................. 65

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Introduccin

La diabetes mellitus (DM) es la causa ms fre-cuente de ceguera en la poblacin en edad la-boral en el mundo occidental que da por resul-

tado una prdida significativa de la productividad.Muchos estudios sugieren que despus de 15 aosde vivir con diabetes, cerca de 2% de los individuosafectados presenta ceguera y 10% desarrolla unaincapacidad visual grave1. La retinopata diabtica(RD) causa discapacidad visual por una o varias delas siguientes condiciones: edema macular, isque-

mia macular, hemorragia vtrea, desprendimientode retina traccional y glaucoma neovascular. El ede-ma puede ocurrir en cualquier parte de la retina,sin embargo, por lo general se detecta principal-mente en el rea macular, donde es ms probableque produzca sntomas visuales. El edema maculardiabtico (EMD) es una manifestacin importantede la retinopata diabtica, puede estar presente encualquier estadio de la retinopata y representa laprimera causa de ceguera legal (AV corregida paradistancia 20/200, en el mejor de los ojos) en pa-

cientes diabticos. Esta entidad se caracteriza porpresentar engrosamiento retiniano que resulta de latrasudacin de elementos sanguneos hacia el espa-cio extracelular, debido a la permeabilidad anormalde las clulas endoteliales de los microaneurismas,los capilares telangiectsicos y las anormalidadesmicrovasculares intrarretinianas. El desarrollo deledema macular requiere la acumulacin de lquidoen el espacio extracelular de la retina. Se piensa quela absorcin del lquido trasudado ocurre a travs de

los capilares adyacentes y/o las clulas del epiteliopigmentado de la retina. El edema retiniano se de-sarrolla nicamente cuando el trasudado es mayorque la absorcin. El objetivo de este captulo es ha-cer una descripcin del conocimiento actual de estaentidad, abordando aspectos bsicos y clnicos, dediagnstico y tratamiento.

Epidemiologa y factores de riesgoSe ha estimado que 10% de todos los pacientes conDM desarrollar EMD a lo largo de su vida. La mag-

nitud del problema puede ser apreciada consideran-do que la diabetes es un problema muy comn enMxico, lo que significa que aproximadamente unos200 000 diabticos en Mxico tienen EMD. Muchosde estos casos suponen problemas sobre la agudezavisual ya que hasta 30% de los pacientes con ede-ma macular clnicamente significativo, tendrn unaprdida de visin moderada y discapacitante.

Es importante destacar que el EMD no es unacondicin que se desarrolla independientemente deotros problemas de la diabetes. Por el contrario, est

claramente asociado a varios factores (Cuadro 1).

Genero, raza y edadEn los diversos estudios publicados es comn ob-servar que el gnero, la raza y la edad de los pa-cientes, no influyen en la aparicin o desarrollo deledema macular. Solamente la edad temprana en elmomento del diagnstico, en los pacientes con DMtipo 2, se asocia con una mayor incidencia de apari-cin de edema macular.2-4

Edema macular diabticoDr. en C. Enrique Roig Melo GranadosDr. en C. Jess Hernn Gonzlez CortsDra. Sonia CisnerosDr. Marco CoassinDr. en C. Arturo Santos Garca

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Tipo de diabetes y tratamiento con insulinaExiste la creencia de que el edema macular es msfrecuente en los pacientes con DM tipo 2 respectoa los tipo 1. Pero los estudios publicados demues-tran que el EMD es ligeramente ms frecuente enla DM tipo 1. As Klein, et al.2-4encontraron una in-cidencia a los 10 aos de 13.6% en los pacientescon tipo 1 frente a 12.6% en los pacientes con tipo2. Respecto al tratamiento con insulina, el mismoautor demostr que los pacientes con una inciden-

cia ms elevada de edema macular son los diabti-cos tipo 2 insulinotratados con 17.6% a los 10 aosde seguimiento, frente a 9.2% de incidencia en lospacientes diabticos tipo 2 no insulinotratados y13.6% en los diabticos tipo 1.

Grado de retinopata diabticaSe ha establecido claramente una correlacin po-sitiva entre el grado de RD y la presencia de EMDEn los pacientes con RD no proliferativa leve, hayaproximadamente 3% de incidencia de EMD y en

los que tienen RD no proliferativa de moderada agrave puede llegar hasta 40%. En los pacientes conRD proliferativa, la incidencia del EMD puede llegarhasta 71%.5

Tiempo de evolucin de la diabetes mellitusLa duracin de la diabetes tambin afecta al edemamacular: en los pacientes con diabetes tipo 1 de 10aos de evolucin, hay una incidencia de 13.6% deEMD. A los 20 aos, esta cifra aumenta a 25-30%.

En el caso de los diabticos tipo 2 la incidencia delEMD depende no slo de la duracin de la enfer-medad, sino tambin del uso de la insulina. Si estospacientes estn tratados con insulina, la incidenciadel EMD es 10% a los 10 aos y 30 a 35% a los 20aos. Estas cifras son mucho menores si los pacien-

tes no estn bajo tratamiento con esta hormona(5% a los 10 aos y 15% a los 20 aos).6Es impor-tante hacer mencin que el uso de la insulina noes directamente responsable de este aumento en laincidencia, sino el hecho de que estos pacientes hantenido un control metablico inadecuado durantemucho tiempo.

Control de la glucemiaLa presencia de niveles elevados de HbA1cse asocia

a una mayor incidencia de EMD en todos los estu-dios publicados, tanto para los pacientes con DMtipo 1 como para los que tienen tipo 2. En el Dia-betes Control and Complications Trial(DCCT),7-10sedemostr que el control de la glucemia es uno delos factores ms importantes en el desarrollo deledema macular en pacientes diabticos tipo 1.7-10

En este estudio se encontr que un estricto controlde la glucemia, durante un periodo prolongado (sesiguieron 1 441 pacientes con DM tipo 1, duranteun periodo medio de 6.5 aos) reduce la incidencia

de EMD, con un riesgo relativo de 0.78, el porcen-taje de cambio es de 22.1%.

Presencia de hipertensin arterial (HTA)Respecto a la influencia de la HTA sobre la aparicindel EMD, la relacin no est tan claramente demos-trada. As Klein, et al.4, a los 10 aos de seguimientode sus pacientes, encontraron una mayor incidenciade EMD en los pacientes con niveles elevados de ten-sin arterial diastlica en los pacientes con DM tipo2, pero no en los diabticos tipo 1. Pero estos resul-

tados se contradicen con los que encontraron en losprimeros cuatro aos de seguimiento.11-12En este pri-mer estudio la hipertensin arterial diastlica se rela-cion con la presencia de edema macular, solamenteen los pacientes con DM tipo 1 y no con el tipo 2.

Nivel de lpidos y ateroesclerosisSe ha demostrado una correlacin entre los niveleselevados de colesterol y la mayor presencia de exu-dados duros en la retina.13,14Klein, et al.,15publica-

Gnero, raza y edad

Tipo de diabetes y tratamiento con insulina

Grado de retinopata diabtica

Tiempo de evolucin de la diabetes mellitus

Control de la glucemia

Presencia de hipertensin arterialNivel de lpidos y ateroesclerosis

Presencia de microalbuminuria o nefropata diabtica

Fotocoagulacion panretiniana

Ciruga de catarata

Uso de hipoglucemiantes orales del grupo de las tiazoli-

dinedionas

Cuadro 1.Factores de riesgo asociados con el desarrollo deledema macular diabtico

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ron un estudio en el que relaciona la presencia deexudados duros con niveles elevados de colesterolLDL y lipoprotena A. Por otra parte en un estudiode Santos et al.,16se ha podido identificar a ciertospolimorfismos de la apolipoprotena E como facto-res de riesgo para desarrollar grados ms graves de

edema macular diabtico y exudados duros.

Presencia de microalbuminuria o nefropatadiabticaLa asociacin de nefropata diabtica y la aparicinde formas graves de retinopata (edema macular, re-tinopata diabtica proliferativa) se ha demostradoen diversos estudios,17pero no la relacin inversa. Enel estudio ms extenso de Klein, et al.,18la presenciade insuficiencia renal al inicio del estudio no result

ser un factor de riesgo en la aparicin de EMD.

Fotocoagulacin panretiniana (FCPR)En diversos estudios se ha observado que la apli-cacin FCPR con lser empeora o produce la apari-cin de edema macular.19,20Donald, et al.,21en unarevisin de 175 pacientes tratados por retinopatadiabtica proliferativa con caractersticas de altoriesgo, encontraron que 43% de casos presentabaun aumento del edema macular preexistente, quepersista a las 10 semanas del tratamiento; tras 15

meses de seguimiento 27% de los casos seguacon edema macular pero slo en 8% se traducaen prdida de agudeza visual. Igualmente, el Estu-dio multicntrico de tratamiento temprano de laretinopata diabtica (ETDRS)22 demostr que en10% de los casos de pacientes sometidos a FCPR,se produca un descenso en la agudeza visual debi-do a la aparicin de edema macular o un empeo-ramiento del mismo. Ante estos hechos el estudioETDRS51 aconseja empezar tratando las lesionescausantes del edema macular, antes de iniciar la

FCPR; y en caso de necesidad de empezar el trata-miento de forma inmediata, aconseja asociar a lafotocoagulacin focal de la mcula la fotocoagula-cin del rea nasal, siguiendo con el lado temporaltras dos semanas de descanso.

Ciruga de catarataLos estudios respecto al riesgo de desarrollo deEMD o empeoramiento del mismo posterior a laciruga de catarata son contradictorios ya que algu-

nos demuestran una asociacin positiva23-27y otrosno;28-32sin embargo, un consejo de utilidad es diag-nosticar y aplicar tratamiento para el EMD previo ala ciruga de ser posible, aunque no se cumpla conlos criterios del ETDRS, cuando la catarata impide eltratamiento focal con lser se puede optar por una

aplicacin intravtrea de antiangiognico y/o triam-cinolona antes, durante, o inmediatamente despusde la ciruga de catarata.

Uso de tiazolidinedionassta es una clase de hipoglucemiantes orales quese utilizan para el control de la DM, los cuales fun-cionan mejorando la sensibilidad a la insulina. Larosiglitazona es un agonista altamente selectivo ypotente para los receptores activados de los proli-

feradores del peroxisoma-gamma (PPAR). Estudiosrecientes han demostrado una relacin directa entrela incidencia del EMD y el uso de estos medicamen-tos, en especial la rosiglitazona, lo que representaun factor predisponente para la aparicin del EMDo a la pobre respuesta al tratamiento de pacientescon esta complicacin asociada a la RD, de hecho seha reportado mejora del edema al suspender estosmedicamentos.53,54

Fisiopatogenia y aspectos moleculares

(Figura 1)La caracterstica clave de la diabetes es la presenciade hiperglucemia, dado que estos pacientes carecende insulina o bien de una respuesta adecuada a lamisma, esta situacin descrita en forma simple esel detonador de una serie de eventos intra y extra-celulares que implican la alteracin estructural dediversas sustancias que conforman el organismo, ascomo el disparo de varias cascadas de sealizacinintracelular que producencambios en la expresinde diversos genes, lo que se traduce en alteracio-

nes en la respuesta celular a diversos estmulos,teniendo como intermediarios a citosinas, factoresde crecimiento, hormonas, radicales libres, etc. Es-tas alteraciones moleculares llevan a modificacio-nes histolgicas y morfolgicas de los tejidos, que asu vez, se traducen en alteraciones anatmicas queson visibles clnicamente, y finalmente funcionalesque llevan a una disminucin de la agudeza visual.

La hiperglucemia per se induce la expresinde protenas proapoptsicas, particularmente en

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neuronas de la retina y pericitos; por otro ladolleva a la formacin de productos finales de glu-cosilacin avanzada (AGE) estos productos tien-den a acumularse en la pared vascular, donde el

entrecruzamiento de estas molculas cambia elambiente extracelular y aumenta la permeabili-dad endotelial, induce quimiotaxis de leucocitos yactivacin de la secrecin de citocinas y factoresde crecimiento.

Aldosa reductasa, ruta del sorbitolEn la DM, la ruta del sorbitol es la principal va porla cual la glucosa es convertida a sorbitol por laaccin de la aldosa reductasa (AR). Posteriormente,el sorbitol se oxida a fructosa y como resultado de

este par de reacciones, se produce un desequilibrioen la osmolaridad intracelular. En las clulas cuyacaptacin de glucosa es independiente de insulina(entre ellas los pericitos y clulas endoteliales), lahiperglucemia intracelular conduce a una constan-te acumulacin intracelular de sorbitol, lo que pue-de explicar la muerte de estas clulas lo que puedecontribuir a la formacin de lo que clnicamentese traduce en microaneurismas y aumento de lapermeabilidad capilar.

Protenas productos de la glucosilacin no enzi-mtica y receptores para los productos finales deglucosilacin avanzada (AGE)Se ha identificado a la hiperglucemia y consecuen-

temente a los AGE como el factor de riesgo msimportante para el desarrollo y la progresin de laRD. El mecanismo de accin de los AGE es por me-dio de la unin a sus receptores y a la produccinde intermediarios reactivos de oxgeno (ROS). Se hademostrado que los AGE son un factor potente parala sobreexpresin del factor de crecimiento vascularendotelial.

Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)El VEGF ha sido identificado como el mediador

principal en la neovascularizacin de la retina aso-ciado a la isquemia y al aumento de la permeabili-

dad vascular, que finalmente se traduce en edemamacular. La expresin del VEGF es inducida por laausencia de oxgeno en una amplia variedad declulas y tejidos. Pero tambin se ha identificadoal aumento en la concentracin de los productosfinales de la glucosilacin (AGE) como uno de losprincipales estmulos de la sobreexpresin de VE-GF.10En cuanto a la generacin de EMD es impor-

Figura 1.

Mecanismos moleculares y fisiopatogenia del edema macular diabtico.

Hiperglucemia

Acumulacin de AGE Sorbitol intracelular

Disfuncin endotelial

Aumento de lapermeabilidad endotelio

Adherenciavitreorretiniana anormal

Microaneurismas

Edema macular difuso Edema macular traccionalEdema macular focal

VEGFPEDF

Apoptosis de pericitos

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tante mencionar que esta molcula es 50 000 ve-ces ms potente que la histamina para aumentar lapermeabilidad vascular.

Molcula de adhesin (I-CAM )Se ha determinado que en retinas diabticas hay

un aumento de I-CAM y agregacin leucocitaria, loque se traduce en un aumento de la permeabilidadque se pudiera considerar como un componente in-flamatorio. El acetnido de triamcinolona ha sidodescrito como un agente til para el tratamientode esta condicin posiblemente mediante la regu-lacin de esta parte de los eventos moleculares aso-ciados al EMD.

Factor derivado del epitelio pigmentario de retina

(PEDF)El PEDF se ha reconocido en informes recientescomo un poderoso antiangiognico endgeno quese sintetiza en varios tejidos del cuerpo incluyendoalgunos del ojo como el epitelio ciliar y del epiteliopigmentario de la retina. Se ha encontrado que laconcentracin intraocular de esta protena es inver-samente proporcional a la del VEGF y al grado deretinopata diabtica. Es decir, la concentracin in-traocular est notablemente disminuida en pacien-tes con grados ms avanzados de retinopata diab-

tica y edema macular. Por lo tanto se ha consideradocomo una protena candidata para el tratamientodel edema macular y la retinopata diabtica.

Mtodos diagnsticos y clasificacin

ClasificacinLa necesidad de clasificar al edema macular dia-btico, deriv de la observacin clnica de que losefectos de diferentes tratamientos tenan como re-

sultado una variabilidad en la agudeza visual final.Aunque en diferentes estudios y publicaciones seha clasificado al EMD de diversas maneras, el es-tudio multicntrico de tratamiento temprano de laretinopata diabtica (ETDRS) se ha tomado comoestndar durante muchos aos.

En este estudio se clasific al edema maculardiabtico con base en la observacin clnica del au-mento de grosor de la mcula en dos grupos: ede-ma macular clnicamente significativo(EMCS) y no

clnicamente significativo. Este estudio defini alEMCS como aquel que cumpliera alguna de estastres caractersticas:

1. Engrosamiento retiniano dentro de las 500 centrales contando desde el centro de la fvea.

2. Presencia de exudados duros dentro de las

500 centrales si se relacionan con engrosa-miento de la retina adyacente.

3. Presencia de zonas de engrosamiento de reti-na del tamao de un dimetro papilar o ma-

yor; si alguna parte del mismo est dentro deun dimetro papilar, contando desde el centrode la fvea.

Posteriormente, el EMCS se subclasific en tressubgrupos con base en sus caractersticas angiogr-fcas en:

1. Edema macular focal.Aquel relacionado conla presencia de microaneurismas con fuga defluorescena en fases tardas (que clnicamen-te se relaciona muy a menudo con exudadosduros circinados) (Figura 2).

2. Edema macular difuso. Con fuga difusa delcolorante, pocos microaneurimas, relacionadocon edema qustico (Figura 3).

3. Maculopata isqumica.Edema macular rela-cionado con aumento de tamao de la zonafoveal avascular.

Figura 2.

Fotografia clnica de fondo de ojo de un paciente con edema maculardiabtico focal.

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Hay que tomar en cuenta que en la poca quese realiz este estudio, no se contaba con la tomo-grafa de coherencia ptica (OCT) as es que la ad-herencia vitreorretiniana era muy difcil de valorar.

Despus del advenimiento de la OCT hace algu-nos aos, no solamente se puede detectar la pre-sencia o no del engrosamiento y cuantificarlo enmicras (), sino tambin observar las caractersticasmorfolgicas alteradas de la mcula y la presenciade quistes, desprendimientos serosos subfoveales

y principalmente valorar la interfase vitreorretinia-na con la que se puede evidenciar la presencia detraccin vitreomacular, membranas epirretinianas yengrosamiento de la hialoides posterior. Por tanto,adems de clasificar al edema macular en focal ydifuso ahora se agrega otra subclasificacin:

1. Edema macular con componente traccional(Figura 4)

2. Edema macular sin componente traccional

Mtodos de diagnstico

Con base en lo anterior, en cualquier prctica mdi-ca oftalmolgica se debe contar con al menos dosmtodos para diagnosticar y clasificar al EMD, ade-ms de la valoracin clnica por supuesto:

1. Tomografa de ptica coherente.Permite de-tectar y cuantificar el engrosamiento macularan en condiciones en las que clnicamente esdifcil. Se considera en general, que un grosorde la fvea mayor a 275 es indicativo deedema macular. Adems permite diferenciar y

clasificar el componente traccional. Adicional-mente, proporciona un mtodo objetivo paraevaluar el efecto del tratamiento y dar segui-miento (Figura 5).

2.Angiografa de fondo de ojo con fluoresce-na. Con este estudio se puede diferenciar y

definir la presencia de microaneurismas quetienen fugas (edema focal) (Figura 6) o unafuga difusa del colorante (edema difuso) (Fi-gura 7) adems de descartar la falta de perfu-sin macular (maculopata isqumica).

Importancia de la clasificacin del edemamacularLa clasificacin del edema macular es bsica paraplanear el tratamiento adecuado. Primeramente, se

Figura 3.

Fotografia clnica de fondo de ojo de un paciente con edema maculardiabtico difuso.

Figura 4.

OCT de alta resolucin de un paciente con edema macular con com-ponente traccional.

Figura 5.

OCT de alta resolucin de un paciente con edema macular sin com-ponente traccional.

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debe utilizar OCT para hacer una clasificacin encuanto las caractersticas de la interfase vitreoma-cular para definir si existe componente fraccional(Figura 4). De ser as, se debe considerar el trata-

miento quirrgico, ya que otra modalidad de tra-tamiento (como lser o inyeccin de agentes far-macolgicos) tendr un efecto parcial y temporal.El uso de OCT para clasificar el EMD en diferentespatrones (esponjoso, difuso, etc.) es de poco valoren la eleccin del tratamiento ya que se ha demos-trado que un mismo paciente puede tener variospatrones dependiendo del corte tomogrfico.

Una vez descartado un componente traccional,la angiografa nos permite diferenciar el edema fo-

cal del difuso (Figuras 6 y 7). Esta diferenciacin esimportante ya que el tratamiento y el pronsticovisual son diferentes. En primera instancia se debedescartar falta de perfusin macular (maculopataisqumica), y clasificar despus en edema focal odifuso. En caso de edema focal se debe considerar

la aplicacin de lser focal a los micoraneurismasque se encuentren entre 500 y 3 000 del centrode la fvea, esta modalidad se puede o no combinarcon la aplicacin de antiangiognicos y/o triamci-nolona. En caso de edema difuso, probablemente laaplicacin de antiangiognicos y/o triamcinolonasea la opcin ms adecuada.

Tratamiento del edema maculardiabtico

Esta complicacin de la retinopata diabtica es laresponsable de la discapacidad visual en un grannmero de pacientes. Desde 1985 con el ETDRS

y hasta el da de hoy, se ha buscado la mejor al-ternativa para su tratamiento. Se debe reconocerque la nica opcin teraputica aceptada comoestndar de manejo es la fotocoagulacin focal/parrilla macular. Sin embargo, en los ltimos aoshan aparecido tratamientos alternativos que handemostrado beneficio visual; especialmente con laaplicacin intravtrea de medicamentos antiangio-

gnicos y esteroides aunque falta comprobar unefecto favorable a largo plazo en estudios multi-cntricos fase III. En algunas ocasiones el trata-miento quirrgico tambin ha ofrecido beneficios.A continuacin se describe un panorama de lasmodalidades de tratamiento para el EMD.

Tratamiento con fotocoagulacinlser en mcula ETDRSEn 1985, el estudio multicntrico del tratamientotemprano de la retinopata diabtica (ETDRS) de-

mostr que la fotocoagulacin lser focal podareducir 50% la posibilidad de perdida visual en pa-cientes con EMCS y retinopata diabtica no prolife-rativa leve o moderada.(33-34)Aquellos pacientes conuna agudeza visual menor que 20/40 quienes reci-bieron un tratamiento focal adecuado tuvieron eldoble de posibilidades de presentar una mejora ensu agudeza visual. Adems, el tratamiento aumentla posibilidad de resolucin del edema. En aquelloscasos con EMCS, 30% de los ojos sin tratamiento

Figura 6.

Angiografa con fluorescena de un paciente con edema macular focal.

Figura 7.

Angiografa con fluorescena de un paciente con edema macular di-fuso.

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comparado con 15% en ojos con tratamiento focaldesarroll prdida visual moderada en un periodode tres aos. En los ojos con agudeza visual menora 20/40, retinopata menos grave y edema macularque involucraba el centro de la fvea, ocurri unamejorara visual moderada en 5% de los ojos sin

tratamiento y 17% de los ojos con tratamiento fo-cal en un periodo de tres aos.

Es evidente que el tratamiento focal del ede-ma macular diabtico deber considerarse siempreque se identifique un engrosamiento retiniano queinvolucre o que amenace el centro de la mcula.Siempre que sea posible se debern seguir los linea-mientos del ETDRS y tratar nicamente aquelloscasos que presenten edema macular clnicamentesignificativo, una vez que se descarte componente

traccional con el OCT. Sin embargo, existen algunassituaciones clnicas en las que el oftalmlogo de-ber considerar el tratamiento del edema macularaunque este no cumpla con los criterios para serclnicamente significativo. Por ejemplo, (1) en aque-llos pacientes en los que el seguimiento clnico serinadecuado, (2) en aquellos pacientes en los quese observa edema macular que no es clnicamen-te significativo, pero que avanza rpidamente, (3)en pacientes con edema macular que no es clnica-mente significativo con cataratas densas que estn

progresando y que dificultarn el tratamiento focal,(4) pacientes con edema macular que no es clni-camente significativo que sern intervenidos conciruga de catarata, especialmente si existen ante-cedentes de empeoramiento del edema macularposterior a la ciruga de catarata del ojo contralate-ral y (5) en aquellos pacientes con edema macularque no es clnicamente significativo que evolucio-nan rpidamente a retinopata diabtica prolifera-tiva con caractersticas de alto riesgo con el fin deproducir la resolucin del edema antes de iniciar la

fotocoagulacin panretiniana.

Antiangiognicos en el tratamientodel edema macular diabticoComo ya se mencion previamente, se ha docu-mentado el papel del VEGF en la generacin delEMD. Hace algunos aos se desarroll un anticuer-po monoclonal humanizado anti-VEGF para el tra-tamiento del cncer de colon, el bevacizumab. Estefrmaco revolucion el tratamiento de la forma

exudativa de la degeneracin macular relacionadacon la edad (DMRE). Con este mismo razonamiento,se comenz a utilizar para el tratamiento del EMDcon resultados prometedores. Posteriormente, sedesarroll el primer medicamento para uso ocularanti-VEGF, el pegaptamib y posteriormente el ra-

nibizumab. Aunque estos dos ltimos estn apro-bados para el tratamiento de la DMRE exudativa yel primero para cncer de colon, se han estudiadoampliamente para el tratamiento del EMD solos oen combinacin con otras formas de tratamiento.

Estudios con antiangiognicospara EMD

Pegaptamib

El pegaptamib fue una de las primeras molculas es-tudiadas como tratamiento potencial para el EMD. ElMacugen Diabetic Retinopathy Study Group, condujoun estudio fase II para EMD con afectacin de la f-vea.35Se administr el medicamento en la semanas0, 6, y 12. Se poda inyectar adicionalmente despusde la semana 12 a juicio del investigador. Los resul-tados demostraron un efecto favorable con aplica-cin de 0.3 mg despus de un seguimiento de 36semanas; 73% de los pacientes registr una mejorade la agudeza visual con un promedio de mejora de

4.7 letras y 18% gan ms de tres lneas. Adems, elgrupo de estudio requiri menos tratamiento lserfocal que el grupo control.

BevacizumabPor razones de costo y disponibilidad es, la molculaanti-VEGF ms estudiada para el tratamiento delEMD. Varios estudios, comenzando con el DRCRNet36han demostrado que el bevacizumab puedeser un tratamiento efectivo para el EMD al mostraruna mejora de la agudeza visual y el grosor en el

OCT. En este primer estudio el grupo al que se in-yectaron 2.5 mg a las semanas 0 y 6 mostr unamejora de seis letras, tambin demostr que losojos sin tratamiento previo y aquellos con despren-dimiento seroso foveal respondan mejor.

Faghihi et al.,37compararon el uso de bevacizu-mab vs triamcinolona o la combinacin de ambos.Al final del estudio se pudo observar una tendenciaa que el efecto favorable de una sola inyeccin debevacizumab no durara ms de 16 semanas y que

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la combinacin con triamcinolona puede tener unaaccin aditiva adicional al prolongar el efecto.

Despus de analizar los reportes de la literaturarespecto al uso de bevacizumab se puede concluirque su uso ofrece efectos favorables a corto plazo,especialmente en ojos sin tratamiento previo. Aun-

que el periodo para hacer un retratamiento no esclaro, se puede decir que est entre tres y 12 sema-nas. Una repeticin entre tres a seis semanas ofre-ce un efecto mximo. As mismo el uso combinadocon triamcinolona puede alargar este efecto hasta24 semanas.

RanibizumabNguyen et al.38han informado los resultados a seismeses del Ranibizumab for Edema of the Macula in

Diabetes(READ-2). En este estudio se compararontres grupos: 0.5 mg de ranibizumab basal y a losmeses 1, 3 y 5. El segundo grupo: lser focal/parrillabasal y tres meses despus. El tercer grupo: lser +inyeccin de ranibizumab basal y en el tercer mes. Aseis meses de seguimiento, el mejor grupo fue el deslo ranibizumab con una ganancia de 7.24 letras.Veintids por ciento de los pacientes en este grupogan tres o ms lneas.

Actualmente se llevan a cabo varios estudiosmulticntricos con el uso de ranibizumab a diferen-

tes dosis y54,55

periodos de reinyeccin. El VEGF esuna molcula que cuando se sobreexpresa desen-cadena el EMD pero que es necesaria para el buenfuncionamiento de las clulas de la retina por lo quese estudia la posibilidad de utilizar microdosis deeste frmaco con lo que se obtendran los efectosfavorables con una posible disminucin de los efec-tos indeseables del bloqueo total del VEGF.

Acetnido de triamcinolona enel tratamiento del edema macular

diabticoEl acetnido de triamcinolona (AT) ha demostradoser de utilidad en el tratamiento del EMD en ml-tiples estudios. Inicialmente Martidis lo utiliz paracasos refractarios al tratamiento con lser focal conbuenos resultados. Encontr una mejora de 2.4 l-neas a seis meses de seguimiento y una reduccindel grosor macular por OCT de 38%. Desde entoncesse han publicado muchos estudios con el uso solo ocombinado de AT con bevacizumab, ranibizumab y

lser focal. En todos ellos se ha observado una me-jora de la visn a mediano plazo. Sin embargo, unade las preocupaciones del uso del AT son las com-plicaciones relacionadas a los conservadores de lapresentacin comercial comn en Estados Unidos.En Mxico (ATLC, Laboratorios GRIN) y ms recien-

temente en Estados Unidos (Triesence, ALCON La-boratories) ya se cuenta con presentaciones libres deconservadores que pueden disminuir en forma signi-ficativa estos efectos indeseables.

Despus de la aparicin de los antiangiognicos,se pens que el AT sera desplazado por estos, sinembargo; en muchos estudios se ha demostradouna superioridad de la triamcinolona sobre los an-tiangiognicos cuando se comparan, especialmenteen cuanto a los resultaos visuales a largo plazo (ms

de seis meses), solos o en combinacin con otrasmodalidades de tratamiento como el lser.Algunos estudios menores han comparado be-

vacizumab vs triamcinolona como el de Paccola39en el que se demostr que los resultados son mejo-res y ms duraderos con la triamcinolona. Shimuraet al.,40 trataron varios pacientes con 1.25 mg debevacizumab vstriamcinolona 4 mg y encontraronque los efectos favorables duran hasta 24 semanascon la triamcinolona.

Tratamientos combinados para edemamacular diabticoComo consecuencia de la aparicin de estas di-ferentes modalidades de manejo para el edemamacular y usando el razonamiento de que cadauna de las tres opciones de tratamiento (foto-coagulacin lser, antiangiognicos y triamcino-lona) tiene mecanismos de accin diferentes enel tratamiento del EMD se han informado resul-tados favorables41-44 combinando estas opciones,buscando mejores agudezas visuales y menores

tasas de retratamiento. Se han reportado buenosresultados con combinaciones de antiangiognicocon triamcinolona, lser con triamcinolona y con eluso de combinacin de lser con antiangiognico.Quiz la opcin de utilizar una combinacin de lastres mejore los resultados visuales y disminuya lastasas de retratamiento. En la descripcin de los an-tiangiognicos se han descrito varios estudios quesoportan la idea de que la combinacin ofrece me-

jores resultados a largo plazo que el uso slo de un

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antiangiognico, sin embargo, la confirmacin sedeber hacer hasta que se realice un estudio mul-ticntrico comparativo.

Tratamiento quirrgico para edemamacular diabticoLa relacin existente entre el vtreo y la retina a ni-vel macular ha sido objeto de mltiples estudios,con diversos resultados. En 1991 el ETDRS comu-nic que 35% de los ojos tuvo una resolucin es-pontnea del EMD en seis meses de seguimiento.(45)Hilel Lewis fue el primero en describir el beneficiode la vitrectoma para el tratamiento del edemamacular diabtico.(46)Desde entonces y hasta antesde la aparicin de la tecnologa del OCT, esta formade manejo se reservaba para los casos refractarios al

tratamiento convencional con lser focal, o cuandoera muy evidente que el edema estaba relacionadocon una proliferacin fibrovascular o hialoides ten-sa que progresivamente traccionaba a la mcula. Apartir del advenimiento de la OCT se pudo obser-var que muchos casos de edema macular diabticoestaban relacionados con una adherencia anormalexcesiva de la corteza vtrea posterior que ocasio-naba una traccin anteroposterior o tangencial dela mcula, lo que se traduce en edema macular,situacin que era imposible valorar clnicamente y

que slo con el OCT se haca evidente. sta es unaexplicacin de la razn por la que muchos casos deedema macular no mejoraban con el tratamientoconvencional con lser o incluso con el uso de me-dicamentos antiangiognicos intravtreos.

La vitrectoma con eliminacin de la cortezavtrea posterior se ha convertido en una forma detratamiento muy eficaz para ciertos casos de ede-ma macular que ha sido reportado en numerosasocasiones.

A la publicacin original de Lewis, et al. en 1992,

en la que describa el resultado visual en 10 pacien-tes con EMD difuso sometidos a vitrectoma pos-terior en los que pudo observar la presencia de unahialoides posterior engrosada, en los cuales la agu-deza visual mejor en 9 de los 10 casos,45siguieronotros como los de Harbour, et al.,47y de Gandorfer,et al.,48en los que adems se realizaba la remocinde la membrana limitante interna. Respecto a la re-lacin entre mejora de la agudeza visual y mejoradel espesor macular, Massin, et al.,49encontraron que

la vitrectoma posterior se traduca en un aumentode agudeza visual slo en aquellos pacientes en losque se observaba la presencia de traccin macular,pero no en los que no apareca dicha traccin en elOCT, si bien en ambos grupos de pacientes el espe-sor macular disminua.

Uso de acetnido de triamcinolonadurante la vitrectoma para edemamacular diabticoLa hialoides posterior y la membrana limitante in-terna (MLI) son estructuras transparentes que, enuna retina edematosa son an ms difciles de vi-sualizar. El uso de AT como adyuvante durante laciruga de vtreo para facilitar la visualizacin y re-mocin de la corteza vtrea posterior y la MLI ha

sido descrito ampliamente y ha comprobado suefectividad para facilitar dichas maniobras.(50-51)EnMxico existe una presentacin libre de conserva-dores (ATLC, Laboratorios GRIN S.A. de C.V.) queelimina los riesgos del uso de las presentaciones co-merciales con conservadores (Figura 8).

Recomendaciones y ruta crticapara el manejo del EMDSe pueden sugerir la siguientes recomendaciones yruta crtica para el manejo del EMD:

1. Ante la presencia de un paciente diabticocon disminucin de agudeza visual es reco-

Figura 8.

Fotografa transoperatoria de la remocin de la MLI utilizando ATLCcomo adyuvante.

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mendable realizar una evaluacin clnica de-tallada del segmento anterior y la retina paradescartar otras causas de disminucin de lavisin (catarata, desprendimiento de retina oglaucoma).

2. Si se sospecha o confirma un engrosamiento

macular, se recomienda realizar OCT para:a) Determinar el grado de engrosamiento

macular (generalmente mayor a 275 ) b) Tener una medicin objetiva del grosor

macular para evaluar el resultado deltratamiento

c) Descartar la presencia de alteraciones enla interfase vitreorretiniana (membranaepirretiniana, hialoides tensa o traccinvitreomacular)

d) Determinar la morfologa macular (pre-sencia de quistes, despegamiento serosode fvea, agujero macular etc.).

3. Realizar una angiografa con fluorescenapara:

a) Descartar isquemia macular b) Hacer una clasificacin del edema en fo-

cal o difuso c) Observar los micoraneurismas que fugan

(en fases tardas).4. En caso de detectar alteraciones en la interfa-

se vitreorretiniana por OCT valorar vitrecto-ma con remocin de corteza vtrea posterior

y en algunos casos de la membrana limitanteinterna. Considerar el uso de AT como adyu-vante para la visualizacin y remocin de es-tas estructuras.

5. Si se descartan alteraciones en la interfase vi-treorretiniana por OCT, determinar con baseen la angiografa si se trata de edema macular

focalo difuso. Nunca planear un tratamientopara EMD con base nicamente en el aumen-

to del grosor evidente en la OCT.6. En caso de edema macular focaliniciar la apli-

cacin de fotocoagulacin lser focal a losmicroaneurimas que fugan situados entre 500

y 3 000 del centro de la fvea y considerarla aplicacin intravtrea previa, concomitante

o posterior de antiangiognicos y/o triamci-nolona.(52)

7. En caso de edema macular difusoconsiderar laaplicacin intravtrea de antiangiognicos y/otriamcinolona.

8. Si se ha decidido aplicar antiangiognicos in-

travtreos, los datos publicados sugieren unefecto favorable a corto plazo, por lo tanto, sedebe considerar la combinacin con triamci-nolona y/o lser o aplicar un retratamiento acorto plazo.

9. Hacer un seguimiento clnico (agudeza visual)y por OCT del paciente y considerar retrata-miento si no hay disminucin del edema des-pus de al menos seis semanas.

10.- Independientemente del tratamiento a se-

guir aconsejar al paciente un control estric-to de la glucemia y la tensin arterial ascomo de los niveles de colesterol.

Conclusiones1. El edema macular diabtico es una de las cau-

sas ms frecuentes de discapacidad visual enpacientes diabticos y en edad productiva.

2. El diagnstico de EMCS es principalmenteclnico y se recomienda realizar siempre OCTpara descartar un componente traccional y

una angiografa de fondo de ojo con fluores-cena para clasificarlo en focal o difuso y des-cartar isquemia macular.

3. El tratamiento de eleccin con resultados alargo plazo sigue siendo la fotocoagulacinlser a la mcula.

4. A pesar de no contar con estudios multicntri-cos fase III a gran escala, los antiangiognicosson de utilidad en el tratamiento del EMCS,sin embargo se debe considerar combinarloscon lser, triamcinolona o ambos ya que va-

rios estudios comparativos demuestran unefecto ms prolongado.

5. El control metablico tanto de la glucemiacomo de la presin arterial debe acompaarsiempre al tratamiento del oftalmlogo.

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1. El tratamiento de eleccin para el edema macular focal es: a) Bevacizumab intravtreo b) Pegaptamib intravtreo c) Ranibizumab intravtreo

d) Fotocoagulacin lser focal

2. En un paciente que se sospeche edema macular se debe realizar: a) Biomicroscopia de fondo de ojo con lente diagnstico de contacto b) OCT c) Angiografa de fondo de ojo con fluorescena d) Todos los anteriores

3. Cul de los siguientes factores se ha relacionado con el desarrollo y gravedaddel EMCS?

a) Aplicacin de fotocoagulacin panretiniana

b) Uso de rosiglitazonac) Falta de control estricto de la glucemia

d) Grado de retinopata diabtica e) Todos los anteriores

4. Todos los siguientes factores se han relacionado con la fisiopatogenia del EMCSexcepto:

a) Disminucin del PEDF b) Acumulacin de productos de glucosilacin avanzada (AGE) c) Disminucin de VEGF d) Aumento de sorbitol intracelular

5. La OCT se recomienda en el manejo del EMD para: a) Planear el tipo de antiangiognico a utilizar b) Descartar isquemia macular c) Poder clasificarlo en esponjoso o difuso d) Descartar un componente traccional

Autoevaluacin

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6. La angiografa con fluorescena de fondo de ojo se recomienda en el manejodel EMCS para:

a) Diferenciar el tratamiento quirrgico o con lser b) Planear el tipo de antiangiognico a utilizar c) Descartar un componente isqumico d) Todas las anteriores

7. Cules de los siguientes medicamentos han demostrado ser de utilidad en eltratamiento del EMCS?

a) Ranibizumab b) Acetnido de triamcinolona

c) Ambosd) Ninguno

8. Cul de las aseveraciones siguientes es correcta respecto al uso de antiangio-gnicos intravtreos para el tratamiento del EMCS?

a) La combinacin de antiangiognicos con triamcinolona, lser o ambas puede resultar en unefecto ms duradero y reducir el nmero de retratamientos

b) Bevacizumab es el tratamiento de eleccin para el edema macular focal c) Ranibizumab es el tratamiento de eleccin para el enema macular focal d) Todas son correctas

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Introduccin

La tecnologa de clulas encapsuladas (TCE) esesencialmente un sistema de liberacin pro-longada que puede ser usado para actuar en

tejidos especficos liberando agentes teraputicos,incluyendo el sistema nervioso central (SNC) y losojos, para tratar enfermedades crnicas. En stecaptulo nos enfocaremos en sus aplicaciones paraenfermedades retinianas.

Los avances en biologa molecular en las dosltimas dcadas han permitido descubrir molcu-

las y protenas con potenciales teraputicos muyprometedores, incluyendo citocinas, factores neu-rotrficos y antagonistas. Sin embargo, el valor deestas nuevas molculas no ha sido bien establecidopara su uso clnico, debido principalmente a la faltade un sistema eficaz para su liberacin. La barrerahematoenceflica (BHE) o hematorretiniana (BHR)previene el paso de molculas de gran tamao deltorrente sanguneo al cerebro o a la retina, y ven-cer estas barreras es uno de los principales desafospara la liberacin sostenida a largo plazo de prote-

nas en el SNC y la retina.Para la liberacin de protenas en el SNC o en

la retina, los enfoques tradicionales son bastantelimitados. Esto queda demostrado con el fracasode un estudio clnico en el que se pretenda admi-nistrar de forma sistmica el factor neurotrfico ci-liar (CNTF 24 kD), un miembro de la familia de lascitocinas IL-6, para la esclerosis lateral amiotrfica(ELA) (patrocinado por Regeneron). En este estu-dio, la administracin sistmica de CNTF (inyeccin

subcutnea) dio como resultado niveles no detec-tables de CNTF en el SNC a pesar de las altas dosisutilizadas y, como consecuencia, no se demostrbeneficio teraputico alguno. De hecho, los altos ni-veles de CNTF perifricos se relacionaron con msefectos secundarios como fiebre, fatiga y cambiosen la qumica sangunea, los cuales son consistentescon la activacin de la respuesta en la fase aguda.1,2

Por lo tanto, la administracin sistmica de grandesmolculas, como CNTF y otros factores neurotr-ficos, simplemente no es un mtodo eficaz para el

tratamiento de enfermedades del SNC y trastornosretinianos.

Existen otras dos opciones para liberar molculasen la cavidad vtrea y la retina: la inyeccin en bolode protenas recombinantes purificadas y la terapiagnica. El xito del ranibizumab (Lucentis, labora-torios Genentech, CA, EUA) y bevacizumab (Avas-tin, laboratorios Genentech, CA, EUA) ha hecho dela inyeccin intravtrea el estndar para el mane-

jo de la degeneracin macular relacionada con laedad variante exudativa. Sin embargo, la inyeccin

en bolo es inconveniente y requiere inyecciones re-petidas para una terapia a largo plazo con todos losriesgos que esto conlleva, como la inhibicin de laspropiedades neuroprotectoras del factor de creci-miento del endotelio vascular (VEGF) y la atrofiade las clulas ganglionares con el uso crnico de losmismos (Figura 1). La terapia gnica, por otra parte,puede lograr una expresin sostenida a una prote-na determinada. Sin embargo, las dosis de una pro-tena teraputica son difciles de controlar debido al

Tecnologa de clulasencapsuladas en enfermedadesvitreorretinianasDra. en C. Weng TaoDr. Juan Carlos Altamirano VallejoDr. Jos Daniel Barbosa GonzlezDr. en C. Arturo Santos Garca

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hecho de que ningn medio fiable est disponiblepara regular los niveles de expresin del transgn.Adems, es imposible revertir el tratamiento unavez que el gen ha sido transfectado.

La tecnologa de clulas encapsuladas o TCE es

un sistema de liberacin prolongada que utiliza c-lulas vivas de una cepa inmortalizada para secretarun agente teraputico determinado. Esto se logranormalmente mediante ingeniera gentica aplica-da a un tipo de clulas especficas para expresar unamolcula (agente) en particular. Las clulas modifi-cadas por ingeniera gentica son encapsuladas enpolmeros semipermeables. Posteriormente la cp-sula es implantada en el lugar que se va a tratar (porejemplo, la cavidad vtrea). Hay varias ventajas de la

TCE; primero, permite cualquier codificacin gen-tica para una protena teraputica, la cual puede sermodificada por ingeniera gentica dentro de las c-lulas y por lo tanto tiene una amplia gama de apli-caciones. Adems, la protena teraputica se sinteti-

za al momento y es liberada in situ, de manera quees necesaria una cantidad relativamente pequeade la protena para alcanzar un efecto teraputico.La liberacin prolongada garantiza no slo la dispo-nibilidad de la protena en el lugar elegido, sino, unaliberacin continua y a largo plazo. De esta forma,la cantidad liberada de la molcula seleccionadapuede ser controlada para alcanzar la dosis ptimadel tratamiento. Por ltimo, el tratamiento con TCEpuede ser suspendido si as se desea, simplemente

retirando el implante capsular. Por lo tanto, la TCEes un medio muy eficaz de liberacin prolongada deprotenas biolgicamente activas y polipptidos enel SNC y en la retina. De hecho, la TCE ha demos-trado ser una excelente alternativa para las enfer-medades degenerativas de la retina, especialmenteconsiderando la limitada distribucin de volumen,el fcil acceso a la cavidad vtrea, y la naturalezacrnica de las enfermedades.

La eficacia teraputica que los factores de cre-cimiento liberados por la TCE han demostrado en

un nmero considerable de modelos animales conenfermedades neurodegenerativas, incluyendoCNTF en roedores, y primates con el modelo deenfermedad de Huntington,3,4 factor neurotrficoderivado de la glia (GDNF) en ratas con modelo deenfermedad de Parkinson,5,6y factor de crecimientode las neuronas (NGF) en roedores y primates conmodelos de Alzheimer.7-9Por otra parte, los estudioshan demostrado que los factores de crecimientoproducidos por clulas de mamferos, sintetizadasde novo, son ms potentes que los recombinantes

purificados expresados en Escherichia coli.10,11 Eltrasplante de clulas de mamferos encapsuladaspuede liberar agentes teraputicos en sitios efecto-res en el SNC para producir efectos teraputicos endosis ms bajas que las requeridas en otros mediosde liberacin.10

Descripcin del dispositivoUn prototipo del dispositivo para implante in-traocular con TCE ha sido desarrollado por Neuro-

Figura 1.

A.Corte tomogrfico en un paciente con edema macular diabtico(AVMC 20/70) antes de recibir tratamiento con inyeccin intravtreade antiangiognico.B.Una vez que el paciente ha sido sometido a su

tercera inyeccin, la imagen muestra un adelgazamiento a expensasde la atrofia de la capa de clulas ganglionares (AVMC 20/60). C.Nueve meses despus, y tras cinco inyecciones intravtreas de agentesfarmacolgicos (antiangiognico) la imagen muestra una atrofia gra-

ve de la capa de clulas ganglionares (AVMC 20/200).

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tech, para liberacin prolongada de agentes tera-puticos en el tratamiento de enfermedades oftl-micas12(Figura 2). El dispositivo consiste en clulas

genticamente modificadas empaquetadas en untubo hueco de membrana semipermeable que evitaque los factores inmunes, por ejemplo, anticuerpos

y clulas inmunes del paciente (receptor), entren aldispositivo, permitiendo solamente la entrada denutrientes y la salida de las molculas teraputicasque se difunden libremente a travs de la mem-brana (Figura 3). Las clulas encapsuladas secretanagentes teraputicos continuamente, y reciben susustento del medio en el que se encuentran (porejemplo, la cavidad vtrea). El dispositivo est dise-

ado para ser implantado a travs de una pequeaincisin va pars plana y una pequea asa de tita-nio le permite ser anclado a la esclera (Figura 4). Eldispositivo actual mide 6 mm de largo (incluyen-do el asa de titanio) y aproximadamente 1 mm dedimetro. Estas dimensiones nos aseguran que eldispositivo se encuentra fuera del eje visual del ojohumano.

El dispositivo vaco est compuesto de un an-damio, que proporciona adhesin celular, dentro de

una membrana de fibra hueca sellada, y cuenta conel asa en uno de sus extremos para su manipulacinquirrgica y su posterior fijacin. Antes de la encap-

sulacin de las clulas, los dispositivos son ensam-blados en un ambiente controlado, son empacados

y esterilizados. Por otra parte, la membrana de fibrahueca semipermeable est compuesta de polisulfo-na (PS). La PS se considera un polmero cuya estabi-lidad perdura por dcadas.

El sustrato de la matriz es creado por la extru-sin de tereftalato de polietileno en monofilamen-tos. Los hilos de los monofilamentos son trenzadosen S en 30 cordones de filamentos con una den-sidad de 150 Dtex. Hay 180 cordones de esta unin

de monofilamentos por dispositivo. No hay matrizbiolgica exgena (como colgeno, etc.) agregadaal sustrato de la matriz en la encapsulacin. Las cp-sulas de membrana de polmero aproximadamentede 6 mm de largo y 1 mm de dimetro son manu-facturadas usando membrana de fibra hueca e hilosde tereftalato de polietileno. Los extremos del dis-positivo son fijados con pegamento de metacrilatode uso mdico con un asa de titanio en uno de ellos.Despus los dispositivos preensamblados son llena-

Figura 2.

Esquema del implante de ECT. El implante es construido con una seccin de membrana de polmero semipermeable y matrices de soportepara acomodar las clulas vivas. Los dos extremos de la seccin del polmero son sellados y un asa de titanio es colocada en el extremo deanclaje. El asa permite que el implante sea anclado a la esclera. La longitud total del implante es de 6 mm.

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dos por las clulas modificadas genticamente.

Modificacin gentica celularLas lneas celulares que producen agentes terapu-

ticos (como los factores de crecimiento, citocinas,anticuerpos, o receptores) fueron generadas por latransfeccin de clulas NTC-200 (derivadas de reti-na humana) con un gen especfico que contiene un

Figura 3.

Imagen del dispositivo en donde se muestran las propiedades de la membrana semipermeable.

Y

Y

Y

Y

YY

Y

Membranainmunoisolatoria

TECNOLOGADECLULAENCAPSULADA

Componentesdel sistema inmune

Oxgenoy nutrientes

Factores teraputicos

Figura 4.

A.Imagen del dispositivo (cpsula) con TCE en una base que le brinda soporte durante el procedimiento quirrgico. B.Acercamiento de lamisma en donde se puede apreciar el asa de titanio mediante la cual es fijada a la esclera en pars plana (flecha roja).

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plsmido usando Fugene 6 (Roche, Indianpolis, IN)de acuerdo al protocolo del fabricante. Las lneascelulares estables y policlonales fueron selecciona-das usando G418 (Gibco-BRL, Gaithersburg, MD)a una concentracin de 1.0 mg/ml y mantenida a0.25 mg/ml. Una vez hecho esto, se establecieron-

mltiples lneas celulares. Las lneas celulares fueroncultivadas continuamente por lo menos en 40 oca-siones para determinar su estabilidad.

Procedimiento de implantacinEl dispositivo es removido de su envase asegurando,manualmente, las muescas de la tapa que permitenel cierre del interior del deflector del envase al girarla tapa en sentido contrario a las manecillas del re-loj y suavemente jalar la tapa del envase. Esto per-

mite que se despliegue el dispositivo sujetado porun clip de titanio. El dispositivo es examinado porsi presenta algn defecto, y de ser as, se desecha.En caso de no presentar defecto alguno, una suturade Prolene 9-0 doble armada se pasar a travs delasa de anclaje del implante. El dispositivo se liberadel clip de titanio. Despus el implante es insertadoa travs de una incisin escleral de 2 mm, 3-4 mmposterior al limbo en el cuadrante inferonasal (Figu-ra 5). El dispositivo es posteriormente asegurado ala esclera, se cierra la incisin, como ha sido descrito

en los implantes para el dispositivo de liberacin deacetnido de fluocinolona. En el posoperatorio, sepuede apreciar la sutura de la herida quirrgica en elcuadrante temporal inferior, as como la presenciade la cpsula (Figura 6).

Ensayos clnicos en cursoEl estudio NT-501 (implante de TCE con factor neu-rotrfico ciliar-CNTF) est actualmente bajo inves-tigacin clnica activa para pacientes con retinitispigmentosa (RP) y atrofia geogrfica (AG) secunda-

ria a degeneracin macular relacionada con la edad(DMRE) seca.

Los siguientes ensayos clnicos de NT-501 hansido satisfactoriamente completados o estn anen curso:

a) CNTF 1. Estudio fase 1 de NT-501-10 y NT-501-6A.02, Implantes de clulas NTC-210humanas encapsuladas que liberan el factorneurotrfico ciliar (CNTF), en pacientes con

retinitis pigmentosa 10 Pacientes. Estatus:concluido.

b) CNTF 2. Estudio fase 2 de Implantes de c-lulas NTC-210 humanas encapsuladas libe-rando factor neurotrfico ciliar (CNTF), enpacientes con deterioro de la agudeza visual

asociado a degeneracin macular con AG 51 pacientes. Estatus: concluido.

c) CNTF 3. Estudio fase 3 de Implantes de c-lulas NTC-210 humanas encapsuladas libe-rando factor neurotrfico ciliar (CNTF), enpacientes con retinitis pigmentosa usando laagudeza visual como resultado primario 65pacientes. Estatus: concluido.

d) CNTF 4. Estudio fase 2 de Implantes de c-lulas NTC-210 humanas encapsuladas libe-

rando factor neurotrfico ciliar (CNTF), enpacientes con retinitis pigmentosa usandosensibiliadad del campo visual como resulta-do primario 68 pacientes. Estatus: en curso.

Uso potencial de la TCE enenfermedades vitreorretineanasAunque hay una gran cantidad de enfermedadesoculares, hay tres manifestaciones clnicas principa-les que constituyen un objetivo para esta terapia: ladegeneracin de fotorreceptores en la retina neuro-

sensorial, la proliferacin vascular y la inflamacin.Mltiples protenas muestran grandes propiedadesneurotrficas, antiangiognicas y/o antiinflamato-rias. Estas protenas tienen el potencial de retardarsignificativamente o incluso, detener diferentes en-fermedades retinianas.

Sin embargo, la falta de una concentracinefectiva en el sitio a tratar, los efectos secundarios,

y/o los inconvenientes asociados con la aplicacinde inyecciones intravtreas de agentes farmacol-gicos de forma frecuente son los desafos actuales

en la administracin de estas modalidades tera-puticas.

1) TCE basada en la liberacin de factoresneurotrficos para el tratamiento de la retinitispigmentosa

El NT-501 es un producto de TCE con CNTF queconsiste en clulas encapsuladas que secretanCNTF recombinante humano. Una vez implantado,el CNTF es liberado de forma continua en la cavi-

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dad vtrea. El objetivo teraputico de la liberacinintraocular del CNTF es reducir o detener la prdidaprogresiva de los fotorreceptores, lo cual es caracte-

rstico en la retinitis pigmentosa (RP) y otras retino-patas relacionadas.

La retinitis pigmentosa es un grupo de enfer-

Figura 5.

A.Imagen que muestra la realizacin de la incisin con una hoja de diamante B.Ampliacin de la incisin. CyD.Se toma el dispositivo desu contenedor protector.E. Se introduce el dispositivo a travs de la incisin realizada previamente. F.Se procede a fijar la cpsula por mediodel asa de titanio en la misma, y G.La incisin es suturada. F.Imagen en la que se aprecia la cpsula gracias a la indentacin generada con elhisopo.

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medades degenerativas retinianas incurables quetienen una etiologa molecular compleja. Aproxi-madamente 100 000 norteamericanos padecen RP.Ms de 100 mutaciones inducidas en RP han sidoidentificadas en diferentes genes, incluyendo: ro-dopsina, pigmento visual de los bastones; periferina,una protena de estructura de membrana y PDEB,la subunidad beta de la fosfodiesterasa cclica delGMP (GMPc) de los bastones. Sin embargo, el ge-notipo es desconocido en la mayora de los pacien-tes. A pesar de esta heterogeneidad gentica, tien-

de a haber un patrn comn de prdida visual enlos pacientes con RP, y por lo general, los pacientesexperimentan alteraciones en la visin nocturna aedades tempranas de la vida debido a una dege-neracin de fotorreceptores (bastones). Los conosrestantes llegan a ser su principal sostn de visin,pero con los aos y dcadas, los conos poco a pocose degeneran, conduciendo a la ceguera. Estas dosfases de degeneracin en la vida visual de un pa-ciente con RP pueden implicar diferentes mecanis-mos patgenos subyacentes. Independientemente

de los efectos causales iniciales, el resultado final esla degeneracin progresiva de los fotorreceptores.Esta va patognica comn nos brinda un objetivopara la intervencin teraputica.

Existe un gran nmero de modelos de RP de ori-gen natural y/o producto de la ingeniera genticaen animales. Diversos estudios han demostrado lasprometedoras posibilidades teraputicas que losfactores de crecimiento, los factores neurotrficos,

y las citocinas tienen en modelos animales de RP a

corto plazo, y de todos ellos, el CNTF ha mostradoser el ms eficaz en cuanto a la reduccin de la de-generacin de la retina.13Desafortunadamente, losefectos adversos locales asociados con la adminis-tracin intraocular de estos factores en niveles rela-tivamente altos, su vida media tan corta cuando seadministran mediante inyecciones intravtreas y laexistencia de la barrera hematorretiniana que impi-de que estos factores sean administrados de formasistmica, han impedido que estos agentes y fac-tores sean administrados de forma til y prctica

para el tratamiento de la RP. Para poder evitar estosproblemas de liberacin en el caso del CNTF, se hadesarrollado el dispositivo NT-501 con TCE.

b) TCE basado en la liberacin de factoresneurotrficos para el tratamiento de atrofiageogrfica

Actualmente, no existen tratamientos disponiblespara la discapacidad visual progresiva secundaria ala degeneracin macular con atrofia geogrfica. Losresultados de los estudios preclnicos de Neurotech

(estudios fase 1) en pacientes con RP establecen laprobabilidad de un tratamiento seguro y una fuerterazn para realizar investigaciones clnicas de la li-beracin intraocular de CNTF usando el dispositivoNT-501 para el tratamiento de formas atrficas enla degeneracin retiniana de este tipo. Los resultadosde un estudio clnico fase 1 de RP en 10 pacientes,recibiendo una cantidad ms baja (cinco pacientes)o ms alta (cinco pacientes) de CNTF sugieren elpotencial de actividad biolgica y la posible eficacia

Figura 6.

Imgenes de un paciente en su estatus posoperatorio (da 7) que fue sometido a una ciruga para el implante de una cpsula con TCE. Sepuede apreciar la sutura que sostiene la cpsula en el cuadrante temporal inferior, as como la cpsula implantada cuando se pide al pacienteque mire hacia abajo.

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de este factor. Estos pacientes seleccionados pre-sentaban retinitis pigmentosa en etapas avanzadas

y todos tenan un componente de degeneracinmacular con atrofia que era la principal causa dela disminucin en la agudeza visual. Cuatro de loscinco pacientes pertenecientes al grupo con el dis-

positivo de liberacin baja comenzaron el estudiosin la capacidad de leer letras. Un paciente, que alempezar el estudio no lea ninguna letra, pudo ver20 letras al sptimo mes, lo que represent unamejora considerable. En el caso del grupo con eldispositivo de liberacin alta, los pacientes tuvieronuna agudeza visual mejor corregida (AVMC) basalen un rango de 24 a 49 letras (cada uno tena unseguimiento mnimo de cuatro meses). El aumentopromedio de la visin en el ojo tratado al momento

de finalizar el estudio, fue de 13 letras (rango de 4 a17 letras) comparado con nicamente tres letras enel caso del ojo control (rango de 0 a 7 letras). Estoda como resultado la hiptesis de que los implantesproductores de CNTF mejoran la agudeza visual enalgunos de estos pacientes con RP avanzada y dege-neracin macular con atrofia geogrfica.14

c) TCE- Factores neurtropos para el tratamientodel glaucoma

Adems de patologas como la RP y la DMRE con

atrofia geogrfica, la TCE puede ser aplicada parael tratamiento de la neurodegeneracin en el glau-coma. Esta condicin es caracterizada por una de-generacin progresiva de la retina neurosensorial,llevando eventualmente a la ceguera. En una seriede modelos in vitro, algunos factores neurotrficosprotegen a diversos tipos de neuronas retinianas,incluyendo a las clulas ganglionares retinianas y alos fotorreceptores. Estos factores han demostradotener efectos neuroprotectores en la retina de mo-delos animales, as como tambin en otras partes

del SNC a pesar de la complicada naturaleza de losmecanismos moleculares subyacentes que provocanla degeneracin en sta y en otras enfermedades. Lapreservacin de los fotorreceptores y de las clu-las ganglionares al retrasar el proceso degenerativopuede tener enormes beneficios teraputicos, aun-que la fisiopatologa subyacente de la enfermedadno sea corregida. La liberacin de factores neuro-trficos en el ojo mediante las clulas encapsuladaspodra retardar en forma significativa la prdida de

la funcin visual asociada a enfermedades en las quela degeneracin juega un papel importante. Una delas molculas ms prometedoras que ha demostra-do una eficacia significativa en estos modelos es elCNTF y la eficacia de la administracin local de esteagente ha sido demostrada en un gran nmero de

modelos animales.

d) ECT factores antiangiognicos en el tratamientode degeneracin macular relacionada con laedad y la retinopata diabtica

La proliferacin vascular en la retina puede ocurriren sitios diferentes dentro del ojo, y desempea unpapel relevante en muchas enfermedades oculares.En el caso de la DMRE, la angiognesis de la vascu-latura coroidea puede causar fuga de lquidos, he-

morragias subretinianas, intrarretinianas, subepite-lio pigmentario de la retina (EPR), y en los espaciossubneurosensoriales, llevando en ltima instancia, ala prdida de los elementos neurosensoriales de laretina. En la retinopata diabtica, la neovasculariza-cin del nervio ptico y de la retina puede conducira la aparicin de hemorragias en la cavidad vtrea yposteriormente, a desprendimientos traccionales deretina. Adems, la angiognesis en el iris (rubeosisiridis) puede causar glaucoma neovascular. La libe-racin de factores antiangiognicos, ya sea sola o

en combinacin con factores neurotrficos, podraafectar de forma significativa la progresin de estasenfermedades.

Algunos de los factores antiangiognicos queparecen ser prometedores en el tratamiento de en-fermedades vasoproliferativas son los inhibidoresdel factor de crecimiento del endotelial vascular(VEGF), los receptores solubles del VEGF, la endos-tatina, la angiostatina y el factor derivado del epite-lio pigmentario (PEDF). Todos ellos pueden ser eva-luados mediante la utilizacin de modelos animales

bien establecidos que imitan estas enfermedadeshumanas.

e) TCE factores antiinflamatorios parael tratamiento de uvetis

Uvetis es un trmino general que se usa para des-cribir un grupo de afecciones que tienen, como ca-racterstica comn, la inflamacin del tracto uveal.La uveorretinitis autoinmune experimental (URAE)puede ser inducida en muchos animales tras la in-

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