20 ISSN 0326-2383

PALABRAS CLAVE: Disolución, Fluidez, Fluconazol, Lecho Fluido.KEY WORDS: Dissolution, Flowability, Fluconazol, Fluid bed.

* Autor a quien dirigir la correspondencia. E-mail: siglieri@usp.br

Desarrollo de Granulados de Fluconazol obtenidosen Lecho Fluido para Producción de Cápsulas y Tabletas

Vladi CONSIGLIERI*, Patrícia RIVAS, Pedro LÓPEZ, Maurício SAMPAIO, Rodrigo SPRICIGO,Samanta MOURÃO, Valeska MARTINELLO & Humberto FERRAZ

Departamento de Farmacia, Programa de Post-graduación en Fármaco y MedicamentosFacultad de Ciencias Farmacéuticas, Universidade de São Paulo, Brasil.

RESUMEN. Fluconazol es un fármaco que presenta baja fluidez, por tanto la finalidad de la presente in-vestigación fue mejorar sus características reológicas, mediante el método de granulación en lecho fluido.Fueron desarrollados ensayos utilizando aglutinantes, tipo almidón modificado y hidroxipropilmetilcelulo-sa (HPMC). Los granulados obtenidos fueron evaluados en cuanto a características de: velocidad de flujo,ángulo de reposo e índice de compresibilidad, observándose una mejora significativa en las característicasde fluidez, en la formulación con HPMC. Estos granulados fueron utilizados en la formulación de cápsulasde gelatina y tabletas por compresión directa. Las cápsulas obtenidas se evaluaron en: peso promedio yperfil de disolución y las tabletas se evaluaron en: peso promedio, dureza, friabilidad y perfil de disolu-ción. El perfil y eficiencia de las disoluciones de las formulaciones desarrolladas fueron comparados con elperfil del medicamento de referencia. Las tabletas producidas con ambos granulados mostraron mejor de-sempeño, siendo aquellas producidas con HPMC (10%), las que se mostraron significativamente superio-res en ambas formas farmacéuticas, observados en el perfil y eficiencia de disolución.SUMMARY. “Developments of Fluconazol Granulation by Fluid Bed for Capsules and Tablets Manufacturing”.Fluconazol is a drug that present low fluidity, therefore the purpose of the present research was to improve its re-ologics characteristics, by means of the fluidized bed granulation. Tests using modified starch and hydrox-ypropylmethylcellulose (HPMC) were development. The granulated obtained was evaluated based on the follow-ing characteristics: powder flowability, angle of repose and compactibility index, being observed improvementssignificant in the fluidity characteristics, in the formulation with HPMC. These granulates were used in the for-mulation of capsules of gelatin and tablets by direct compression. The obtained capsules were evaluated inweight average and profile of dissolution and the tablets were evaluated in weight average, hardness, friabilityand profile of dissolution. The profile and efficiency of the dissolutions of the developed formulations were com-pared with the profile of the reference medicine. The tablets obtained with both granulated showed better perfor-mance, being those produced with HPMC (10%), those that were significantly superior in both pharmaceuticalforms, observed in profile and efficiency dissolution.

INTRODUCCIÓNEn las dos últimas décadas se ha observado

un gran incremento en la incidencia de infeccio-nes fúngicas, debido fundamentalmente al au-mento de personas con factores de riesgo parapadecerlas: epidemia de SIDA, mayor númerode transplantes de órganos, antibióticos de am-plio espectro, hemodiálisis, nutrición parenteraly otros 1.

En la década de 1990 aparecieron el flucona-zol (FCZ) y el itraconazol, miembros de una

nueva clase de compuestos antimicóticos, lostiazoles. Fluconazol (Fig. 1), su fórmula molecu-lar es C1 3H1 2F2N6O, la denominación químicaes [2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-

Figura 1. Fluconazol.

Latin American Journal of Pharmacy(formerly Acta Farmacéutica Bonaerense)

Lat. Am. J. Pharm. 26 (1): 20-5 (2007)

Trabajos originales

Recibido el 22 de julio de 2006Aceptado el 2 de agosto de 2006

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il)-propano-2-ol] y es un inhibidor potente y es-pecífico de la síntesis de los esteroles de loshongos, siendo altamente específico para inhibirlas enzimas dependientes de citocromo P-450de los hongos 1-3.

El fluconazol es una alternativa terapéuticamuy usada en el tratamiento de infecciones fún-gicas sistémicas específicas, caracterizado porun mayor espectro de acción, alta biodisponibi-lidad (>80%) y prolongada vida media, con unmejor perfil de tolerabilidad. Administrado tantopor vía oral como intravenosa, ha mostrado seractivo en una variedad de infecciones micóticas.Se ha demostrado actividad contra micosis opor-tunistas, como infecciones causadas por Candi -da spp, incluyendo candidiasis sistémica en pa-cientes inmunocomprometidos, contra C r y p t o -coccus neoformans, incluyendo las infeccionesintracraneales; igualmente contra Microsporum yTrichophyton spp. También se ha demostradoque fluconazol es activo en micosis endémicas,causadas por Blastomyces dermatitidi, C o c c i -dioides immitis, así como aquellas producidaspor Histoplasma capsulatum, tanto en pacientesnormales como inmunodeprimidos 4-6.

Por otro lado, durante el desarrollo de unaformulación la fluidez de una mezcla puede de-terminar la elección de los excipientes, así comodeterminar si puede ser usado el método decompresión directa o algún tipo de granulación.Comprender el comportamiento de la fluidez deun polvo es esencial para evitar problemas desegregación. En casos extremos el éxito o fraca-so de un producto depende de la fluidez delpolvo durante la manufactura 7.

La fluidez de un polvo es la capacidad dedeslizarse libremente. Está fluidez nunca es ex-presada como un índice o valor solo y no esuna propiedad inherente al material solamente;es el resultado de la combinación de las propie-dades físicas del material y de los equipos usa-dos para la manufactura, procesamiento y alma-cenamiento de éste. En un polvo las principalespropiedades que afectan el flujo incluyen: den-sidad (compresibilidad), fuerzas de cohesión yfuerzas de fricción, estas se refieren al materialen bulk y surgen de las fuerzas colectivas de laspartículas individuales como fuerzas de van derWaals, electrostáticas, tensión superficial y defricción 7.

Por tanto una buena capacidad de flujo deun polvo es la principal características, ya quede ello se deriva una buena biodisponibilidad,aunque esta capacidad de flujo este influenciada

por otros factores como tamaño de partícula,distribución, composición química, forma geo-métrica y fuerzas de unión. La fluidez de unpolvo durante la manufactura determina la cali-dad del producto en términos de peso y unifor-midad de contenido, por cuanto es de vital im-portancia una buena fluidez de una sustanciapulverulenta en la dosificación de formas farma-céuticas sólidas 8,9.

A pesar de sus excelentes propiedades anti-fúngicas, el fluconazol, es un principio activoque presenta inadecuadas características reológi-cas, lo que dificulta la producción de formas só-lidas. Por lo tanto, el objetivo del presente tra-bajo es mejorar las características de fluidez me-diante método de granulación en lecho fluido,obteniéndose así gránulos con buena fluidezque permitan formular y elaborar cápsulas ycomprimidos, evaluando las características físi-co-químicas de estas formas farmacéuticas sóli-das preparadas con los gránulos, especialmentetabletas por método de compresión directa aúnno disponibles en el mercado farmacéutico.

MATERIALES Y MÉTODOSMateriales

Todas las materias primas se utilizaron talcual fueron recibidas: fluconazol, SPFarma;Starch 1500® (almidón pré-gelatinizado) y Met-hocel E5LV PR® ( h i d r o x i p r o p i l m e t i l c e l u l o s a ) ,Colorcon; celulosa microcristalina y croscarme-losa de sódio, Blanver; estearato de magnésio,Natural Pharma. Producto de referencia, Zoltec®(fluconazol 150 mg cápsula, Pfizer), lote:40492006k, fecha de fabricación agosto/2004, fe-cha de caducidad; agosto/2006, comprado enfarmacia local.

Preparación de los granuladosEl fluconazol (FCZ) fue individualmente gra-

nulado en lecho fluido con dos diferentes agen-tes aglutinantes: Starch 1500® y Methocel E5LVPR® . Para la granulación con Starch 1500®, sepesaron 200 g de FCZ y a través del sistema topspray generado por un Fluid Bed Spray Granu-lation modelo FBS-1 y con el auxílio de unabomba peristáltica, se agregó 15% de Starch1500® en la forma de solución a 10%. Las con-diciones de temperatura de entrada fueron 99,0°C y de salida 66,0 °C. Para la granulación conMethocel E5LV PR® se pesaron 200 g de fluco-nazol a través del mismo sistema, se agregó 10%de methocel E5LV PR® en la forma de soluciónal 10%.

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CONSIGLIERI V., RIVAS P., LÓPEZ P., SAMPAIO M., SPRICIGO R., MOURÃO S., MARTINELLO V. & FERRAZ H.

Ensayos de flujo de los granuladosVelocidad de flujo y ángulo de reposo

La velocidad de flujo fue medida en un ana-lizador de reología ERWEKA GT, midiendo eltiempo de caída de 100 g de granulado en unorificio de 10 mm y el ángulo de reposo, calcu-lado por el equipo, a partir de la tangente deter-minada por la altura y el radio formado por elcono del granulado.

Índice de compresibilidadEn una probeta de 100 mL fueron colocados

30 g de cada granulado de modo que se obtu-vio un volumen libre de aproximadamente 50mL. La probeta fue colocada en un Tap DensityTester (TAP -2 Logan Instrument) y fue someti-do a 3000 golpes, obteniéndose después la lec-tura del volumen compactado. Luego el valor dela compresibilidad puede ser calculado median-te la formula siguiente:

(dl – dc)C = x 100

dl

donde: d l = densidad libre y d c = densidadcompactada.

Preparación de las tabletas y cápsulas Para la preparación de las formulaciones se

adicionaron excipientes a los granulados obteni-dos. La composición de las formulaciones estádescrita en la Tabla 1. Las cápsulas fueron pre-paradas manualmente empleándose un encap-sulador manual, mediante las etapas de pesada,mezcla y llenado. Se utilizó cápsulas tamaño n°1(v=0,458 cm3) y la cantidad producida fue de 20unidades por formula testada, la determinaciónde la cantidad de los excipientes para el llenadofue basado en cálculos sobre la densidad com-pactada.

Las tabletas fueron obtenidas en una máqui-na de comprimir de simple impacto Fabbe, conpunzones de 10,0 mm de diámetro y las caracte-rísticas físicas evaluadas fueron: peso promedio,pesando 10 cápsulas y tabletas en Balanza analí-tica Sartorius BL 21OS; dureza de 10 tabletasempleando durómetro Logan HDT-300 y friabili-dad de 10 tabletas empleando un friabilómetroNova Ética.

Ensayo de disoluciónLos ensayos de disolución fueron realizados

en un disolutor Logan D-800, utilizando las si-guientes condiciones: aparato 1 (cesta), medio 10

HCl 0,01 N, velocidad 75 rpm, volumen 900 mL

y temperatura 37 °C ± 0,5 °C. El perfil de disolu-ción fue determinado por la obención de unaalícuota de 10 mL a los 5, 10, 15, 20, 25 y 30min, con inmediata reposición del medio 8,9. Seutilizo um espectrofotómetro Beckman CoulterDU 640 (longitud de onda de 260 nm) paracuantificar el porcentaje de fluconazol disuelto.

Para el cálculo del porcentaje disuelto de fár-maco fue empleada la ecuación de la recta decalibración obtenida previa validacion del méto-do espectrofotométrico, con diferentes concen-traciones de solución padrón de fluconazol(>99,0 %) en HCl 0,01 N, com lecturas en 260nm de longuitud de onda.

Eficiencia de la disolución (ED)Los valores ED de disolución de las muestras

fueron determinadas mediante la razón entre elárea bajo la curva de disolución, entre los tiem-pos 0 e 30 min (ASC 0-30), y el área total del rec-tángulo (ASCTR) definido por la ordenada (100%de disolución) y por la abscisa (t = 30 min) 11.

RESULTADOS Y DISCUSIÓNLa propiedad de flujo de un material sólido

es de importancia crítica en la obtención de for-mas farmacéuticas sólidas. Un flujo adecuadonos lleva a un llenado uniforme de la matriz decompresión o de los dispositivos de dosificaciónde la encapsuladora, lo que favorece en la uni-formidad de peso 12. Para la evaluación del flujode los granulados fueron utilizados los ensayosde velocidad de flujo, ángulo de reposo y calcu-lado el índice de compresibilidad. Los resulta-dos son mostrados en la Tabla 2.

Se observa que el proceso de granulación enlecho fluido mejoró el flujo del fluconazol, elcual como materia prima no desliza. Conside-rando el ángulo de reposo no hubo variaciónsignificativa entre los granulados; según Aulton12, un polvo con flujo excelente debe tener unángulo de reposo próximo a los 25 °. En rela-ción a velocidad de flujo, la mejora fue muy sig-nificativa para el fluconazol granulado conHPMC (FCZ-H).

El índice de compresibilidad también está re-lacionado con el flujo de un polvo. Mientrasmenor es el valor, mejor es el flujo del producto12. A través de la evaluación de la compresibili-dad (Tabla 2) se observa la significativa mejoradel flujo del fluconazol mediante el proceso degranulación en lecho fluido: fluconazol-starch1 5 0 0® (FCZ-S), fluconazol-HPMC (FCZ-H), ob-servándose en estos ensayos que el granuladocon HPMC muestra una mejora más significati-va.

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La caracterización física de las cápsulas fuerealizada por el peso medio y para la caracteri-zación de las tabletas se evaluó peso medio, du-reza y friabilidad (Tabla 3). Debido a que lascápsulas fueron obtenidas en un encapsuladormanual, no fue observada diferencia significati-va en la variación de peso. Entre tanto, se pue-

Cantidad (mg)

FCZ FCZ-S FCZ-H

Cápsulas

Fluconazol 150.0 181.3* 181.1*

Estearato de magnésio 2 2 2

Croscamelosa 3 3 3

Celulosa microcristalina c.s.p. 1 cápsula N°1

Tabletas

Fluconazol 150.0 181.3* 181.1*

Estearato de magnésio 3 3 3

Croscamelose 9 9 9

Celulosa microcristalina 138.00 106.63 106.85

Tabla 1. Composición de las formulaciones de las cápsulas y las tabletas conteniendo fluconazol y granulados:fluconazol-Starch 1500( (FCZ-S) y fluconazol-HPMC (FCZ-H).* Valores correspondientes a 150 mg de fluconazol.

Propiedad FCZ FCZ-S FCZ-H

Velocidad de flujo (g/s) –* 16.61 20.92

Ángulo de reposo (α) –* 40.25 42.50

Compresibilidad (%) 38.78 15.38 9.80

Tabla 2. Evaluación de la velocidad de flujo, ángulode reposo y compresibilidad de fluconazol y granula-dos: fluconazol-starch 1500® (FCZ-S) y fluconazol-HPMC (FCZ-H). * no fue posible obtener lecturas conlas condiciones establecidas.

Lote Peso promedio (g) Dureza (Kgf) Friabilidad (%)

Cápsulas*

FCZ 0.3523 (1.3389) – –

FCZ-S 0.3462 (2.0563) – –

FCZ-H 0.3570 (1.6707) – –

Tabletas*

FCZ 0.3181 (5.2660) 7.10 (87.05) 0.3850

FCZ-S 0.3014 (0.6380) 8.63 (7.69) 0.1294

FCZ-H 0.3075 (0.4561) 6.22 (15.13) 0.2420

Tabla 3. Propiedades físico-químicas de las cápsulas y tabletas, obtenidas con fluconazol y con los granulados:fluconazol-starch 1500® (FCZ-S) y fluconazol-HPMC (FCZ-H). * Promedio de diez determinaciones; ( ) desvia-ción estándar relativa en %.

de destacar que el encapsulamiento del flucona-zol en granulados fue facilitado. La friabilidadde los comprimidos se observó conforme a loespecificado (menor que 1%) 1 4 , 1 5. Se observatambién que la desviación estándar relativa delpeso promedio y dureza de las tabletas de flu-conazol es muy alta, debido a la dificultad delpolvo para fluir por las matrices; lo contrario seobserva cuando el fluconazol es tratado con elproceso de granulación en lecho fluido.

Los perfiles de las disoluciones de las cápsu-las y las tabletas se muestran en las Figs. 2-4.Estos perfiles fueron comparados con el perfildel medicamento de referencia. Las tabletas pro-ducidas con los granulados FCZ-H y FCZ-S,mostraron mejor desempeño, siendo que FCZ-Hfue significativamente superior en ambas formasfarmacéuticas, observándose además en la Fig. 4

Componente

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CONSIGLIERI V., RIVAS P., LÓPEZ P., SAMPAIO M., SPRICIGO R., MOURÃO S., MARTINELLO V. & FERRAZ H.

la comparación de todas las formulaciones, don-de las tabletas producidas con el granuladoFCZ-:H fueron las de mejor desempeño y desa-rrollo tecnológico.

Figura 2. Perfil de disolución de las cápsulas con flu-conazol, granulados: fluconazol-starch 1500( (FCZ-S),fluconazol-HPMC (FCZ-H) y fluconazol de referencia(Zoltec®).

Figura 3. Perfil de disolución de las tabletas con flu-conazol, granulados: fluconazol-Starch 1500® (FCZ-S),fluconazol-HPMC (FCZ-H) y fluconazol de referencia(Zoltec®).

Figura 4. Comparación de los Perfiles de disoluciónde las tabletas y cápsulas con fluconazol, granulados:fluconazol-Starch 1500( (FCZ-S), fluconazol-HPMC(FCZ-H) y fluconazol de referencia (Zoltec®).

Las Figs. 5 y 6 muestran la eficiencia de lasdisoluciones, se observa que las formulacionesdesarrolladas presentan valores significativamen-te superiores al medicamento de referencia Zol-tec (42,13%); cápsulas FCZ-H (79,93%), FCZ-S(76,50%) y tabletas FCZ-H (91,69%), FCZ-S(56,32%) donde también es notable que las ta-bletas tuvieron la eficiencia mejorada cuando secomparan con las cápsulas.

Figura 5. Eficiencia de Disolución de las cápsulas confluconazol, granulados: fluconazol-Starch 1500( (FCZ-S), fluconazol-HPMC (FCZ-H) y fluconazol de refe-rencia (Zoltec®).

Figura 6. Eficiencia de Disolución de las tabletas confluconazol, granulados: fluconazol-Starch 1500( (FCZ-S), fluconazol-HPMC (FCZ-H) y fluconazol de refe-rencia (Zoltec®).

CONCLUSIONESLa granulación del fluconazol (FCZ) por vía

húmeda utilizando lecho fluido presentó signifi-cativas mejoras relacionadas a velocidad de flu-jo, ángulo de reposo e índice de compresibili-dad cuando fueron comparados con la materiaprima sin granular; también podemos decir queeste proceso mejoró significativamente el perfily eficiencia de la disolución. Con relación a lasformas farmacéuticas producidas, los resultadossugieren que la presencia de los agentes agluti-

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nantes (Starch 1500® y Methocel E5LV PR®)proporcionan mayor desintegración y mejor hi-dratación de las partículas del fármaco dispersasen el granulado.

A g r a d e c i m i e n t o s. Agradecemos a COLORCON porproveernos de las materias primas Starch 1500® yMethocel E5LV PR®; así como del equipo de lechofluido, para el desarrollo del presente trabajo. Los au-tores agradecen a CNPq (Conselho Nacional de De-senvolvimento Científico e Tecnológico) y CAPES(Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Ní-vel Superior) por el apoyo financiero.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Sádaba, B., E. Garcia-Quetglas & J.R. Azanza(2004) Rev. Esp. Quimioterapia 17: 71-8

2. The Merck index (2001) 13 ed. Merck & Co.,INC. White house station, NJ, págs. 728-9.

3. United States Pharmacopeia. USP 28 (2005)Rockville: United States Pharmacopeial Con-vention, INC. págs. 828-9.

4. Diccionario de Especialidades Farmacéuticasde PLM (2003). 49 ed. Mexico Disponible enh t t p : / / w w w . f a c m e d . u n a m . m x / b m n d / p l m / m e x /productos/8399.htm. Acceso: Dic. 2005

5. Korolkovas,S.A. & F.F.A.C. França (2005) “Di -cionário Terapêutico GUANABARA”. 12 ed. Ríode Janeiro: Guanabara Koogan. págs.18.14,18.18 y 18.19.

6. Fica, C.A. (2004) Rev. Chil. Infect. 21: 26-38.7. Presscott J.K. & R.A.Barnum (2000) P h a r m .

Technol. 24: 60-74.8. Qin L., V.Rudolph, B.Weigl & A. Earl (2004)

Int. J. Pharm. 280: 77-93.9. Kaerger S.J., S. Edge & R. Price (2004) Eur. J.

Pharm Sci. 22: 173-910. Porta V, K.H. Chang & S. Storpirtis (2005) Int.

J. Pharm. 6: 81-6.11. Khan, K.A. (1975) J. Pharm. Pharmacol. 2 7:

48-9. 12. Aulton, M.E. (2005) “Delineamento de Formas

Farmacêuticas”. 2da ed. Porto Alegre: Artmed.Págs. 34-5.

13. Jen-Sen, W., H. Hsiu-O & S. Ming-Thau (2001)Eur. J. Pharm. Biopharm. 51: 63-9.

14. Farmacopea Argentina, 7. ed. (2002) BuenosAires: Vol. 1. pág. 110.

15. Farmacopéia Brasileira, 4. ed. (1996) São Pau-lo: Atheneu, pt. 1.