Günümüzde, yeni ilaç molekülleri keşfi ve geliştirilmesi nasıl olmaktadır ?

Prof.Dr. Erhan Palaska Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi

Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

H.Ü. Medisinal Kimya Araştırma ve Uygulama Merkezi Başkanı

§ Farmasötik kimya, kelime anlamıyla eczacılık kimyasıdır. İlaç olabilecek yeni bileşiklerin sentezi ve ilaçların analizi konularını içermektedir,

§ Medisinal kimya, yeni terapötik bileşiklerin tasarımı ve bu bileşiklerin yararlı ilaçlar haline getirilmesiyle ilgilenen ve bunun için ilaç etkisinin mekanizmasını anlamaya ve açıklamaya, ilacın kimyasal yapısı ile aktivitesi arasında ilişkiler kurmaya çalışan bilim dalıdır.

Özgün (Yeni / Orijinal) İlaç

Araştırmalar ve klinik çalışmaları sonucu belli bir hastalık üzerinde olumlu etki yaptığı kanıtlanmış, temeli patentli bir moleküle dayanan ve daha önceden benzeri olmayan yeni ilaçlar için kullanılan bir terimdir.

•  İnovasyon - İnovatör

Jenerik İlaç Patent koruma süresi bittikten sonra özgün ilacın eşdeğeri yapılabilir. •  Kimyasal eşdeğerlik (aynı yapıda/miktarda etkin madde

bulunması) •  Farmasötik eşdeğerlik (aynı etkin maddenin aynı miktarını

standartlara uyan farmasötik şekillerde bulundurma)

•  Biyoeşdeğerlik (farmasötik eşdeğer olan iki ürünün biyoyararlanım, etkinlik ve güvenlik açısından benzer olmaları)

Tedavideki İlaç Sınıfları-Satış miktarları

DÜNYA İLAÇ DEVLERİ

DÜNYA İLAÇ DEVLERİ

İlaç Ar-Ge Süreci

Farmasötik Ar-Ge ve Patent Koruma Süreci

İlaçta Buluşların Kronolojisi

Yeni ilaç molekülleri geliştirmenin amacı, var olanlardan daha güçlü, daha az toksik ve yan etkileri en aza indirilmiş, yararlınımı yüksek terapötik bileşikler geliştirmektir. İlaç olmak üzere sentezi yapılan çok sayıda bileşik bu aşamalardan herhangi birinde elenir. Çünkü, sentezi yapılan bileşikler: § Beklenen aktiviteyi göstermeyebilir, § Gösterdiği aktivitenin gücü düşük olabilir, yani var olan ilaçlara

göre bir üstünlük getirmeyebilir, § Yeterince aktif olmasına rağmen, toksik olabilir veya

istenmeyen, ciddi yan etkiler gösterebilir, § Dayanıklı olmayabilir, § Elde edilmesi çok zor veya pahalı olabilir, § Farmasötik preparat haline getirilmesinde teknolojik güçlükler

çıkabilir.

İlaç geliştirmede iki önemli aşama söz konusudur:

1) Öncü bileşiğin bulunması: Öncü bileşik, belli bir farmakolojik aktivite için model (prototip) moleküldür.

§ Doğal kaynaklar § Tesadüfen bulma § Klinik gözlemler § Farmakolojik tarama testleri § İlaç metabolizma çalışmaları § Etkin endojen moleküllerin yapılarını taklit etmek § Akılcı (rasyonel) ilaç tasarımı § Kombinatoryal kimya

2) Öncü bileşiğin optimizasyonu: Amacı öncü molekülde amaçlanan; -  Aktivitenin gücünü değiştirilmesi -  Spesifiklik -  Etki süresinin değiştirilmesi -  Uygulama kolaylığı -  Stabilitenin artırılması -  Toksisite gibi istenmeyen etkilerin veya özelliklerin

iyileştirilmesini sağlayacak olan moleküler modifikasyonların yapılmasıdır.

Akılcı İlaç Tasarımı Biyolojik hedefe ait bilgilere dayanarak, yeni ilaç moleküllerinin tasarlandığı ilaç geliştirme yöntemidir.

Bağlanacağı hedef biyomakromoleküle yani reseptöre şekil ve yük olarak uygun olan, anahtar-kilit modelinde olduğu gibi reseptörü (kilit) tamamlayan küçük moleküllerin (anahtar) geliştirilmesidir.

Akılcı ilaç tasarımıyla yeni ilaç moleküllerine ulaşmak üzere kullanılan önemli bilgisayar destekli yöntemler:

§ Bilgisayar-destekli ilaç tasarımı (Computer-Assisted Drug Design=Computer-Aided Drug Design=CADD)

§ Moleküler modelleme

§ Kombinatoryal kimya

§ Yüksek verimli aktivite tarama sistemleri (High Throughput Screening)

Bilgisayar-destekli ilaç tasarımı (Computer-Assisted Drug Design=Computer-Aided Drug Design=CADD)

Ligand-temelli ilaç tasarımı •  Belirli bir biyolojik aktivite gösteren veya belirli bir hedefle

(üç boyutlu yapısı bilinmeyen) etkileştiği bilinen ligandlardan elde edilen bilgilerden hareketle oluşturulan biyolojik hedef modelleri kullanılır.

•  Ligandların iki ve üç boyutlu yapıları, fizikokimyasal ve farmakokinetik özellikleri, molekülü oluşturan parçalar (fragmanlar) irdelenir.

•  Bu etkileşme özellikleri hidrojen bağı donör ve akseptör grupları, aromatik gruplar, lipofilik gruplar belirlenir.

Yapı-temelli ilaç tasarımı •  Reseptörün üç boyutlu yapısının bilindiği durumlarda

kullanılır

•  Hedef makromoleküllerlerin üç boyutlu yapıları X-ışınları kristalografisi, bazı durumlarda ise NMR spektroskopisi veya kriyoelektron mikroskopisi ile yapılır.

•  Hedef proteinin aktif yöresinin tanımlanmasında genellikle protein veri bankalarında bulunan, daha önceden agonistle birlikte kristallendirilen proteinin X-ışınları kristalografisi verilerinden yararlanılır.

Yapı-temelli ilaç tasarımında hedefler

§ Enzimler: Metabolik aktiviteden sorumludurlar. § Reseptörler: Hücresel aktiviteyi değiştirmek üzere sinyalci

moleküllerin (ilaç veya kimyasal mediyatörlerin) etkileştiği yörelerdir.

§ Taşıyıcı sistemler: Hücre içine giriş-çıkışa seçici olarak izin veren iyon kanalları, taşıyıcı moleküller gibi sistemlerdir.

§ Depolama yöreleri: Moleküllerin inaktif şekilde, daha sonra salıverilmek üzere korunduğu mast hücreleri, nöronlar gibi yörelerdir.

§ Hücre çoğalması ve protein sentezi: DNA ve RNA ile kontrol edilirler.

Makromolekül üzerinde yapılan düzenlemeler § Homoloji modelleme yöntemi § Hedef validasyonu § Hedef proteinin aktif yöresinin tanımlanması

Protein-ligand etkileşmeleri § Moleküler kenetleme (molecular docking) § Poz oluşturma, § Skorlama

Akılcı ilaç tasarımında makromolekül (protein) düzenleme ve protein-ligand etkileşmesi

Akılcı İlaç Tasarımında makromoleküller

Biyomakromoleküller üzerinde yapılan yapısal çalışmalarda, sözkonusu moleküllerin kristal yapıları “x-ışınları difraksiyon analizleri”, “nükleer magnetik rezonans spektroskopisi” (NMR) ve “kriyoelektron mikroskopisi” ile gerçekleştirilmektedir. Bu çalışmalara Research Collaboratory for Structural Bioinformatics (RCSB) (http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do) internet adresinden ulaşılabilmektedir.

Akılcı ilaç tasarımında makromoleküller

§ Bilgisayar-yardımlı ilaç tasarımı (Computer-Assisted Drug Design=Computer-Aided Drug Design=CADD) ve moleküler modelleme § MOE: Molecular Operating Environment Drug

Discovery Software § Discovery Studio: Accelrys § Autodock: The Scripps Research Institute § Live Design: Schrödinger

Akılcı ilaç tasarımında kullanılan yazılımlar

§ 3-D Makromolekül aktif bölge tespiti ve görüntüsü § 3-D Ligand üretimi § Ligandlarda farmakofor grup tespiti § Protein-ligand etkileşmeleri § Poz oluşturma ve skorlama

Akılcı ilaç tasarımında kullanılan yazılımlar

Kombinatoryal kimya, yapısal farklılıklar gösteren çok sayıda molekülün aynı anda sentezine olanak tanıyan tekniklerin genel adıdır. Kombinatoryal kimya yaklaşımı iki aşamadan oluşur: § Kütüphanelerin oluşturulması, § Bu karışımdan aktif bileşiğin bulunması.

Kombinatoryal kimya

Kombinatoryal kimya uygulamasının bir ihtiyacı olarak hızlı aktivite taramayı sağlamak amacıyla geliştirilmiştir. § Robotik sistemler, veri işleme/kontrol yazılımları, sıvı

numunelerin hazırlanması için otomatik cihazlar, hassas dedektörler kullanılır.

§ Milyonlarca kimyasal, genetik veya farmakolojik testi hızlı bir şekilde gerçekleştirmesini sağlar.

§ Belirli bir biyomoleküler yolağı değiştiren aktif bileşikler, antikorlar veya genler hızlı bir şekilde taranarak aktiviteleri belirlenebilir.

Yüksek verimli aktivite tarama testleri (High-throughput screening, HTS)

Eski ilaçlara veya başarısız ilaç adaylarına yeni kullanım alanları (endikasyonlar) bulmaktır. Örnekler: Aspirin: Analjezik + Antiplatelet Talidomid: Hamilelerde bulantı önleyici + Lepra Sidenafil: Anjina + Erektil disfonksiyon

İlaç Yeniden Konumlandırma (Drug repositioning, Drug repurposing)

§ Birbirine benzemeyen iki farmakofor grubun birleştirilmesiyle elde edilen hibrid moleküller (örneğin dual etkili antihipertansif ilaçlar) en basit polifarmakolojik ilaçlardır.

Polifarmakoloji