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J GINECO B You Mars 2016
GINEGEPS GINECO Group on Early Phase Studies
Dr Benoit You, MD PhD GINECO-GINEGEPS
Institut de Cancérologie des Hospices Civils de Lyon Centre d'Investigation de Thérapeutiques en Oncologie et
Hématologie de Lyon (CITOHL) EMR UCBL/HCL 3738
J GINECO B You Mars 2016
GINEGEPS team Alexandra Leary
(Institut Gustave Roussy, Paris)
Olivier Tredan
(Centre Léon Bérard, Lyon)
Thibault de la Motte Rouge
(CLCC, Rennes)
Pierre Etienne Heudel
(Centre Léon Bérard, Lyon)
Manuel Rodriguez
(Institut Curie, Paris)
Etienne Rouleau
(Institut Curie, paris)
Pierre Combe
(HEGP, Paris)
CELLULAR
/MOLECULAR
BIOLOGY
(signalling
pathways,
apoptosis,
sequencing,
biobanking,
oncogenetics,
immunology …)
Jean Sebastien Frenel
(Institut de la Loire, Nantes)
Philippe Follana
(Centre Lacassagne, Nice)
CIRULATING TUMOR
MARKERS
(CTCs, circulating
tumor nucleic acids)
Audrey Dugué
(Centre F Baclesse, Caen)
Supervision de D Pérol
(Centre Léon Bérard)
Julien Péron
(Institut de cancérologie
HCL)
STATISTICS
Benoit You
(Institut de cancérologie HCL,
Lyon)
PHARMACOLOGY
(PK, modeling)
Laure Fournier
(APHP, Paris)
Nicolas Aide
(Centre F Baclesse, Caen)
IMAGING
(perfusion CT-scanner,
DCE-MRI, PET- CT
scanner)
GINEGEPS
Pierre Alexandre Just
(Hopital Cochin, Paris)
Sabrina Croce
(Instuut Bergonie, Bordeaux)
PATHOLOGY
(tumor banking)
Elisabeth Chereau
(Institut Paoli Calmette, Marseille)
Claire Bonneau
(Institut Curie, Paris)
GYNECOLOGY
SURGERY
J GINECO B You Mars 2016
GINEGEPS objectives and tasks
Creation in 2013
Objective: to participate in translational research and
early phase trials within GINECO
To propose new
hypotheses and lead translational
research projects
To propose ancillary translational studies
in GINECO trials
To design early phase trials with
new designs or new concepts
J GINECO B You Mars 2016
GINEGEPS: strengths and weakness Strengths
Young motivated physicians or scientists
All subspecialities are incorporated:
• Oncologists and surgeons involved in
- Drug development
- Trials
- Biology
• Pathologists
• Radiologists
• Statisticians
From all parts of France
Support from GINECO
Any translational
or trial should be possible !
J GINECO B You Mars 2016
Early phase trials
- MONAVI: ABT 263 => ovaire platine résistant
- ENDOLA: ENDOxan métronomique +
OLAparib + metformine => endomètre
- VICTORIA: AZD2014 + anastrozole, =>
endomètre
J GINECO B You Mars 2016
Etude de phase II évaluant l’intérêt de l'ABT-263 (Navitoclax) en monothérapie dans le cancer de
l'ovaire réfractaire ou platine-résistant
Investigateur coordonnateur : Pr Florence JOLY
Etude translationnelle : Dr Stéphanie LHEUREUX => Pierre
Emmanuel BRACHET
Essai phase précoce 1: MONAVI
J GINECO B You Mars 2016
Objectif principal :
Déterminer l’activité de l’ABT-263 chez les patientes en rechute réfractaire ou résistant au platine
Principaux critères :
Cancer de haut grade de type séreux de l’ovaire, des trompes de
fallope ou du péritoine
Résistance au platine OU réfractaire (sauf en 1ère ligne)
Demande d’ajout de l’ANSM :
Patiente ayant reçu au moins 2 lignes de traitement antérieur, incluant le
traitement par sels de platine
Plusieurs lignes de chimiothérapies antérieures possibles
Patiente présentant une maladie progressive mesurable selon les critères
RECIST v1.1
Biopsie obligatoire au screening
Essai phase précoce 1: MONAVI
J GINECO B You Mars 2016
ABT-263 (NAVITOCLAX)
Traitement oral – Prise en continu - Cycles de 21 jours
jusqu’à progression ou
toxicité. NAVITOCLAX
150 mg/j
D1 D7 D14
NAVITOCLAX 250 mg/j PO
Période d’induction pendant 7 à 14 j selon niveau de plaquettes
D1 D21 cycle 1 cycle 2
Augmentation de la dose si bonne tolérance hémato pendant induction (si taux de plaquettes ≥ 50 000/mm3 pendant induction)
NB: EI interêt : Thrombopénie
Essai phase précoce 1: MONAVI
J GINECO B You Mars 2016
Etude de phase II multicentrique
Soutien PHRC 2011
+ prix MARIAPIA BRESSAN GINEGEPS translationnel
Nombre de patientes à inclure : 46
Durée des inclusions : 24 mois
Nombre de centres en France : 16
Etudes translationnelles : biologique (expression BIM ), Imagerie : TEP , PK
Essai phase précoce 1: MONAVI
J GINECO B You Mars 2016
ETAT D’AVANCEMENT DE L’ETUDE
1ère patiente incluse en janvier 2016
6 patientes incluses jusque là
Essai phase précoce 1: MONAVI
J GINECO B You Mars 2016
Cancers de l’endomètre avancés: 2 essais
CLIP2-INCA
ENDOLA avec Endoxan métronomique + Olaparib
+ Metformine (Dr B You)
VICTORIA avec anastrozole + AZD2014 (dual
mTORC1/mTORC2 inhibitor) (Dr PE Heudel)
Essai phase précoce 2 et 3: ENDOLA et VICTORIA
J GINECO B You Mars 2016
ENDOLA VICTORIA
Investigateur Principal Dr B. You Dr P.E. Heudel
Type d’essai Phase I/II Phase II randomisée
Pathologie Carcinome endométrial Carcinome endométrial
avec récepteurs hormonaux
positifs
Drogues ENDOxan métronomique
+ OLAparib
+ Metformine
Anastrozole
+/- AZD2014 (dual
mTorC1/mTorC2 inhibitor)
Objectif principal Phase 1 : Tolérance et dose
recommandée pour phase II
Expansion de cohorte :
Non-progression à 8
semaines
Interim safety analysis :
Tolérance
Efficacy analysis : efficacité
sur la non-progression à 8
semaines
Critères d’inclusion
discriminatifs
-Progression après 1 ligne
de chimiothérapie à base de
platine
- ECOG PS 0-2
- Pas de maladie à risque
d’acido-cetose sous
metformine : insuffisance
rénale < 60 ml/min, insuff
cardiaque…
- Récepteurs hormonaux
positifs
-Progression après max 1
ligne de chimiothérapie et
max 2 lignes
d’hormonothérapie
- Disponibilité de matériel
archivé (FFPE)
- Au moins 1 lésion
biopsiable
- ECOG PS 0-1
- Fasting plasma glucose ≤7
mmol/L (126 mg/dL)
- Pas de diabète de type 1
Escalade de dose Oui guidée par CRM Non
Nombre de patientes Phase 1 : Max 23 patientes
Expansion de cohorte : 6-13
patientes
Max 36 patientes
Max 76 patientes
J GINECO B You Mars 2016
ENDOLA VICTORIA
Investigateur Principal Dr B. You Dr P.E. Heudel
Type d’essai Phase I/II Phase II randomisée
Biopsie tumorale Non
(sauf si pas de matériel archivé
ou évaluable)
Oui, 2 biopsies :
baseline et à 8 semaines
Pharmacocinétique Non Oui à baseline, 2 heures et 6
heures à 2 reprises (2 jours
HDJ)
Etudes translationelles Non financées
GINEGEPS +++
* CRM => A Dugué (Caen)
*Marqueurs sériques : analyse
dynamiques répétées
- PBMCS : PI3KCA-AKT-
mTor et PAR1
=> B You (Lyon)
- CA125, IGF1 et insuline
=> B You (Lyon)
- ADN tumoral circulant
=> JS Frenel (Nantes)
*Marqueurs sériques : baseline
- DNA repair pathways
=> A Leary (IGR) ; M Rodriguez
et E Rouleau (Curie)
*Marqueurs tumoraux :
PI3KCA-AKT-mtor ; IGFR1, DNA
repair pathways
=> M Rodriguez et E Rouleau
(Curie)
Financées
*Marqueurs tumoraux :
PIK3CA-AKT-mTor, Ribosomes
PE Heudel , I Ray Coquard ,
JJ Diaz (CLB)
*Marqueurs circulants:
ADN tumoral circulant
JS Frenel (Nantes)
J GINECO B You Mars 2016
Où en est-on ?
ENDOLA:
Accords CPP et ANSM : OK
=> Activation des centres au printemps 2016
VICTORIA:
Accords CPP et ANSM : OK
=> Activation prévue printemps 2016
Essai phase précoce 1: MONAVI
J GINECO B You Mars 2016
Translational studies: n= 7
- ATALANTE
- TransCHIVA
- Collaborations PHARMAMAR
- TAPAZ
- PAOLA
- CHRONO
- Chemoradiation in elderly patients
J GINECO B You Mars 2016
ATALANTE
J GINECO B You Mars 2016
• A RANDOMIZED PHASE III STUDY OF ATEZOLIZUMAB (MPDL3280A) VERSUS PLACEBO IN PATIENTS PLATINUM SENSITIVE RELAPSE OF EPITHELIAL OVARIAN, FALLOPIAN TUBE, OR PERITONEAL CANCER TREATED BY PLATINUM-BASED CHEMOTHERAPY AND BEVACIZUMAB
• Scientific coordinator : Prof. Eric Pujade-Lauraine MD, PhD Hôpital Hôtel-Dieu, Paris, France
• Principal Investigator : Prof. Jean-Emmanuel Kurtz MD, PhD Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, France
• 447 patients recruited in approximately 100 sites
• Indication Patients with epithelial ovarian cancer (including patients with primary peritoneal and / or fallopian tube adenocarcinoma) who have first or second platinum-sensitive relapse (platinum-free interval > 6 months)
Etudes translationnelles1: ATALANTE
J GINECO B You Mars 2016
Sollicitation en novembre
Participation active d’une dizaine de membres pour
propositions
Retour sur propositions en décembre 2015
Etudes translationnelles1: ATALANTE
J GINECO B You Mars 2016
Samples Sampling times Conservation Volume Methodology Budget
Tumor samples
Screening and first
progression : 3* to
6 cores
1 block FFPE*
NA
TMA for angiogenesis
& immune infiltrate
(TIL CD8+, CD95L+,
CD31+ , PD1, B7-H4,
PDL1, CD103, CD3,
CD8, CD4, FOXP3,
CD163, CD68,
NKp46, HLA class I,
CD107a,CD11b, TP53
…)
100 euros / patient
1 block FFPE IHC and multi-
parametric Immuno-
Fluorescence for
inhibitory and
activating receptors:
CTLA-4, CD137,
ICOS, Tim3, Lag3,
OX40
800 euros / patient
1 block FFPE Targeted NGS for
DNA repair : HR and
other repair genes,
p53
800 euros / patient
1 block FFPE* RNAseq or
transcriptome chip
array for gene
signature for
instability, TCGA,
SCNAs, hypoxia
800 euros/patient
1 frozen block* CGH or SNP array for
copy number and
evaluation of genome
instability,
500 euros/patient
1 frozen block Somatic neoepitopes Depending on the budget. > 1000 euros per
patient. TBD if sufficient money (need good
WES + bioinformatics so probably
>1000€/patient)
J GINECO B You Mars 2016
Blood samples at any time EDTA buffycoat
centrifuged
10 mL
Sanger sequencing or
MLPA/CGH array to
confirm germline origin of
somatic DNA repair genes
mutations
50€/patient
Screening, 3 weeks, 6
weeks and at
progression
EDTA pour ficoll
Frozen PBMCs
10 mL
Whole blood multi-
parametric flow cytometry
phenotype for peripheral
immune parameters
storage:
absolute number and the
state of activation (CD69,
CD25, ICOS, Ki67, CD95,
CD137, GITR, OX40 ..) or
exhaustion/inhibition
(PD1, Tim3, Lag3,
BTLA…) of different T cell
subsets (CD4+, CD8+,
Tγδ, Treg,
memory/effector, Th
subset, …), as well as B
cell subsets and innate
immune cells (monocyte,
DC subsets, and NK cells)
and their co-stimulatory/
regulatory molecules
expression (CD40, CD86,
CD80, PDL1, PDL2,
B7H3, B7H4, Vista,
HVEM, Gal3,..).
120 euros / timepoint
2 tubes STRECK 7 mL * 2
7 mL
NGS for Circulating tumor
DNA
+/- miRNA
630 euros for 2 timepoints
300 euros for 4 timepoints + 5000 euros for analysis
Samples Sampling times Conservation Volume Methodology Budget
J GINECO B You Mars 2016
CHIVA
J GINECO B You Mars 2016 022
Theme de RT Responsables Prélèvements Objectifs Etat des lieux et Budget
Biomarqueurs histologiques P Just, C Genestie.
Cochin/IGR
- FFPE Identification de nouveaux biomarqueurs
pronostiques
Motivés
72,000 euros
Pharmacogénétique Pr Jacques ROBERT
Institut Bergonié
- Tube de sang sous
EDTA conservé à –20°C
dans un tube en
plastique.
Corrélation entre l’existence de
polymorphisme et la réponse au traitement
Toujours intéressé mais technique non définie
9,400 euros
Pharmacocinétique M. Vidal ; APHP Paris
Pr Michel VIDAL
UMR 8638 CNRS -
- Plasma Etude de la variation de la concentration
plasmatique en Vargatef® au cours du temps
Toujours intéressés
Plasma OK.
Cout = 50000 euros
miRNA
ADN tumoral circulant
B You
Centre Hospitalier Lyon Sud
JS Frenel ICO
Plasma
Plasma
to assess the predictive value of circulating
tumor DNA kinetics
Motivés
69,000 euros
Très motivé
Transcriptome Equipe de Pr Gwenael Ferron
Jeremie Arash Rafii Tabrizi Cornell
Claudius Regaud -Toulouse
- Tumeur congelée
- sang
Evaluer la réponse au TRT par l’analyse de
l ’évolution du profil transcriptionnel de la
tumeur de la biopsie initiale à la chirurgie
d’intervalle
Toujours intéressés
Financement assuré
Tumor genomic profiling A Leary
Gustave Roussy/INSERM U981
- FFPE
- frozen on a subset for
CGH?
Evaluer la correlation entre alterations
genomiques tumorales (Mutations et
applications/pertes) et benefice du traitement
Evaluer l’evaluation du profile genomique
(Mutations et SCNAs) Pre/post tx
Motivés
NGS sur FFPE (70 genes) profondeur 500x pour
150 tumeurs pre et post traitement (300
echantillons) :
205,000 euros
[Optionnel si faisable : CGH sur 100 paires de
tumeurs congelées (pre/post)
110,000 euros]
Projets imagerie : PET SCAN
C. Blanc-Fournier
N. Elie ; F. Baclesse Caen
SCAN DYNAMIQUE
Dr Laure FOURNIER
HEGP
INSERM - U970 -
Toujours intéressés.
50 Petscanner prévus sur 68.
PHRC de Caen 230 000
Toujours intéressée mais doute sur les
réalisations pratiques
75 000 euros
J GINECO B You Mars 2016
Recensement des échantillons disponibles en cours
Contacts avec investigateurs
=> La répartition des échantillons est prévue en lien
avec le GINECO
Etudes translationnelles 2: CHIVA
J GINECO B You Mars 2016
PharmaMAR : TMA OVA 301 (O Tredan et A Leary)
Infiltrat Immunitaire (O Tredan CLB)
Impact de YONDELIS sur infiltrat immunitaire des échantillons tumoraux
Valeur pronostique de l’infiltrat immunitaire: CD8 ou lymphocytes T
régulateurs + macrophages. En cours
Génotypage Somatic Copy number Alterations by SNParray-Oncoscan (Affymetrix).
(A Leary CLB)
SCNAs profile : exhaustive panel of genes involved in DNA repair (not limited to HR)
and immune response by SNP array technology (Affymetrix – oncoscan®). This
technology offers the advantage of addressing both DNA repair and host immunity as
predictive biomarkers using a single technique. Bio informatics analysis will be
performed at Gustave Roussy, and results send to PharmaMar for statistical analysis.
120 samples of genomic DNA from patients affected by ovarian carcinoma.
Etudes translationnelles 3: OVA301
J GINECO B You Mars 2016
• 159 FFPE tumor samples (duplicates) from OVA-301, obtained at
diagnosis, in 2 TMAs.
Methodology: O Tredan => Immunology
2 blocs de TMA construits (correspondant à 82 et 77 tumeurs)
Immuno-histochimiepour les 159 échantillons tumoraux
-population lymphocytaire T : .
=>CD3 représente la population lymphocytaire T totale
=> CD8 représente la population lymphocytaire T8 .
=> FoxP3 représente la population lymphocytaire Treg
-population macrophagique: .
=> CD68 (PGM1) représente la population macrophagique totale .
=>CD163 représente la population macrophagique dite M2
+/-CSF1R, le récepteur modulant la production et la fonction des macrophages
Etudes translationnelles 3: OVA301
J GINECO B You Mars 2016
OS (Kaplan –Meier. Log-rank test). Categorical variable
Cu
mu
lati
ve
pro
bab
ilit
y
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Time (months)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
OS (RESISTANT T+PLD population. FOXP3).
(p-value=0.0116)
0 (N=9 C=0)>0 (N=6 C=2)Censored
FOXP3=0 FOXP3>0 p-value
N 9 6
Events 9 (100%) 4 (66.7%)
Censored 0 (0%) 2 (33.3%)
Median 9.1 95% CI (1.9-26.3) 37.0 95% CI (7.3-) 0.0116
OS at 12 months 44.4% 95% CI (12.0%-76.9%) 83.3% 95% CI (53.5%-100%) 0.0838
OS at 24 months 22.2% 95% CI (0%-49.4%) 66.7% 95% CI (28.9%-100%) 0.0609
Olivier Tredan
« Je souhaite particulièrement reprendre les données de longues survivantes dans le groupe platinorésistant : génomique tumorale ? »
J GINECO B You Mars 2016
TAPAZ-P3S (B You)
• Etude PK-PD-PG de pazopanib + paclitaxel
• En attente des patients et des prélèvements (12
patientes incluses)
PAOLA: propositions par A Leary
Revues avec I Ray Coquard et A Leary en novembre
2015
Biomarqueurs de la réparation de ADN au delà de RH;
Biomarqueurs du cycle cellulaire;
Biomarqueurs du stress hypoxique;
Profil immunitaire
+/- ADN circulant
Etudes translationnelles 4 et 5: TAPAZ et PAOLA
J GINECO B You Mars 2016
CHRONO (JS Frenel)
• Analyse des cinétiques de cfDNA
• Objectifs
Aim 1: The variation of the allele frequency of identified
mutations at baseline, at week 3 and week 6 will be
correlated with the probability of performing a complete
resection.
Aim 2: We will correlate the presence/absence of
mutations in blood at day 15 post surgery with
progression free survival.
Etudes translationnelles 6: CHRONO
J GINECO B You Mars 2016
Targeted NGS of plasma will be performed with the Ion Torrent PGM
platform using the Ampliseq technology available
A specific panel of 25 genes (15kb) will be developed using the
Ampliseq plateform targeting hotspot mutation of ovarian cancer.
A ddPCR approach will be used to evaluate the molecular residual
disease after surgery.
Etudes translationnelles 6: CHRONO
J GINECO B You Mars 2016
C-NOW study (Cervical Neoplasms in Older
Women) (M Rodriguez, with C falandry)
Role of chemoradiation treatment in elderly patients
with cervix and endometrial cancers
Etudes translationnelles 7: C-NOW
J GINECO B You Mars 2016
Au total
3 essais cliniques de phase précoce,
dont une phase I
Incluant des études translationnelles
fortes
7 études translationnelles
J GINECO B You Mars 2016
Prix Maria Pia Bressan 2016
=> 2 propositions faites des membres du
GINEGEPS
J GINECO B You Mars 2016
Avenir du GINEGEPS
J GINECO B You Mars 2016
Nouveau responsable pour 3 ans …
Alexandra Leary , IGR
J GINECO B You Mars 2016
Merci !
J GINECO B You Mars 2016
Avenir du GINEGEPS
Changement de responsable aux Journées du
GINECO
Basé sur un vote des membres
J GINECO B You Mars 2016
J GINECO B You Mars 2016
Translational Research pour PAOLA
Contexte:
Biomarqueurs prédictifs pour les iPARP:
• Les études à ce jour se focalisent sur les biomarqueurs de la
réparation d’ADN par recombinaison homologue (RH)
Biomarqueurs prédictifs pour les anti-angiogeniques:
• Biomarqueurs angiogéniques (VEGF..)? Peu convaincants
• Profile immunitaire? 2 études à ASCO et une à ESMO
J GINECO B You Mars 2016
Translational Research pour PAOLA
Contexte:
Biomarqueurs prédictifs pour les iPARP:
• Les études à ce jour se focalisent sur les biomarqueurs de la
réparation d’ADN par recombinaison homologue (RH)
Biomarqueurs prédictifs pour les anti-angiogeniques:
• Biomarqueurs angiogéniques (VEGF..)? Peu convaincants
• Profile immunitaire? 2 études à ASCO et une à ESMO
Etudes TR a priori anticipées par AZ pour PAOLA:
(Discussion May 2014)
Valeur prédictive du Génotype « RH déficient »: Déterminer si des mutations de gènes de la voie RH sont prédictives
Valeur prédictive du Phénotype « RH déficient »: Déterminer si un score de cicatrisation de l’ADN (LOH score) est prédictif d’un bénéfice des PARPi
J GINECO B You Mars 2016
BUT: Identifier des biomarqueurs prédictifs d’un bénéfice de l’addition d’Olaparib au Bevacizumab dans les CO (BRCA-M+ et sauvages)
GINEGEPS propositions de TR dans PAOLA
2 Thèmes non-redondants avec AZ:
- Biomarqueurs de réparation d’ADN au-delà de la voie RH
- Profile immunitaire
Echantillons et Techniques:
- Tumeurs archivées fixées (IHC, SNParray et
targeted NGS)
- Echantillons sanguins (ADN circulant)
J GINECO B You Mars 2016
Proposition 1: Déterminer la valeur prédictive
(corrélation avec PFS, OS) de biomarqueurs
impliqués dans la réparation d’ADN au-delà de la voie
RH
GINEGEPS propositions de RT dans PAOLA
Evaluer si des biomarqueurs-clés d’autres voies de réparation prédisent un bénéfice NER : ERCC1, ERCC1-XPF
BER : PARP1, PAR NHEJ : DNA-pK, TP53BP1 MMR : MLH1, MSH2 Autres : FANCD2…
Rationnel: - iPARP pourraient avoir une activité dans des tumeurs avec d’autres déficits de réparation de l’ADN, (dans la voie de NHEJ, par ex) - Des essais d’iPARP sont en cours dans des tumeurs ERCC1 deficientes (voie NER)
J GINECO B You Mars 2016
Prop 2: Déterminer la valeur prédictive de
biomarqueurs impliqués dans 1) le control du cycle
cellulaire ou 2) dans le ‘hypoxic-stress response’
GINEGEPS propositions de RT dans PAOLA
Evaluer si des altérations de gènes impliqués dans le control du cycle cellulaire (Chk1, ATM/ATR, Cyclin D1…) ou Dans la réponse à l’hypoxie (HIF1a, SHMT2…) prédisent un bénéfice du beva seul ou en association aux iPARP
Rationnel: 1) La capacité de controller le cycle cellulaire et de permettre des ‘pauses’ pour réparer l’ADN est souvent deregulée ds les CO de haut grade et pourrait prédire une sensibilité aux iPARP
2) L’hypoxie induite par le beva pourrait augmenter l’efficacité des iPARP, les tumeurs caractérisées par des déficits in ‘hypoxic-stress response’ pourrait être particulièrement sensibles aux iPARP
J GINECO B You Mars 2016
Prop 3: Déterminer la valeur prédictive de l’ADN
circulant
GINEGEPS proposition de RT dans PAOLA
Corréler la cinétique de l’ADN circulant à la PFS/SG, Evaluer le profil mutationel de l’ADN circulant et Déterminer si la rechute est associée à des mutations restoratrices de fonction chez les ptes BRCA mutées.
Rationnel: 1) La cinétique de l’ADN circulant (total) pourrait avoir une valeur pronostique et prédictive
2) L’ADN circulant permet accès au profil génomique de la tumeur ‘aujourd’hui’ plutôt qu’au diagnostique pré-chimio
3) Les mutations restauratrices de fonction BRCA sont décrites comme un mécanisme de résistance acquise aux iPARP
J GINECO B You Mars 2016
Prop 4: Déterminer la valeur prédictive du profil
immunitaire
GINEGEPS proposition de RT dans PAOLA
Valider la signature immune de ICON 7 dans PAOLA bras beva seul Evaluer la valeur prédictive de la signature pour l’addition de l’olaparib Déterminer si les TILs offre une information pronostique et prédictive avec beva +/- olaparib
Rationnel: 1) Les tumeurs ‘immune-high’ ont un bon pronostic et peu de bénéfice du bevacizumab (signature de Gourley ASCO 2014)
2) Les TILs (tumor infiltrating lymphocytes) prédisent un bon pronostic dans les cancers du sein
3) Les tumeurs ‘immune-low’ ou ‘proangiogéniques’ ont un mauvais pronostic, et pourraient particulièrement bénéficier de l’association beva + iPARP
J GINECO B You Mars 2016
Translational studies: TAPAZ
TAPAZ-P3S, a Pharmacogenetic-Pharmacokinetic Profiling Study of patients enrolled in TAPAZ trial
Primary objective:
To characterize the relationships between pharmacokinetic (PK) parameters of paclitaxel and pazopanib and SNP-based pharmacogenetic (PG) profiles of pazopanib metabolism enzymes.
Secondary objectives To identify interactions between paclitaxel and pazopanib
To search for links between PK-PG profiles and toxicity/efficacy outcomes
To identify patient PG profiles associated with high risks of drug-drug interactions (DDIs) leading to exacerbated toxicity or reduced efficacy
To define the rational basis of potential drug dose adjustment based on PG profiles of patients
J GINECO B You Mars 2016
Translational studies: TAPAZ
• Pharmacocinétique
• Full PK of pazopanib: 20 patients
• Run-in period: pazopanib seul: Cycle 1 day 7: predose; 1 ; 2; 4; 6;
8; 12 and 24h ;
• Combination period: Cycle 1 day 22: predose; 1 ; 2; 4; 6; 8; 12
and 24h
• Limited sampling of pazopanib: remaining patients
• Cycle 1 day 22: predose; 2h; 6h (and +/- 24h if the patient is
hospitalized for any reason)
• Pharmacogénétique
Baseline: CYP3A4: *1B et *22 ; CYP3A5 : *3 et *6 ; CYP1A2 : *1F; ABCB1 :
1236, 2677 et 3435 ; SLCO1B1 : *5 et *15 + B3; UGT1A1 *28 et *6
J GINECO B You Mars 2016
Translational studies: TAPAZ
Costs: Budget planned for PK of 20 full PK patients
and all limited PK patients and for PG of all patients
Pharmacokinetic assays: 12,900 euros
Pharmacogenetic assays: 10,000 euros
Data analysis: 15,000 euros
Logistic costs: 23,660 euros
Total: 61,560 euros
J GINECO B You Mars 2016
Prix maria Bressan
Appel d’offre lancé le 8 octobre 2014
« projet de recherche translationnelle en cancérologie gynécologique et tout particulièrement sur les cancers ovariens »
Date limite : 8 janvier
2 propositions déposées:
Marqueurs prédictifs de réponse au bevacizumab pour les tumeurs malignes des cordons sexuels et du stroma de l'ovaire dans le cadre de l’essai ALIENOR (Avastin and weekly pacLItaxel use in sEx cord-stromal ovariaN tumORs): Pierre Etienne Heudel
TAPAZ-P3S, a Pharmacogenetic-Pharmacokinetic Profiling Study of patients enrolled in TAPAZ trial: Benoit You
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Points généraux
15 décembre 2014: réunion face to face Règles de fonctionnement: 3 réunions de visu par an
Equipe directrice renouvellée par périodes de 3 ans
Réflexion autour d’un essai de phase précoce sur lequel les membres grefferont des études de RT
Prochaine réunion GINEGEPS aux Journées du GINECO
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Altered DNA damage repair
OLAPAR
IB METRONOMIC
CYCLOPHOSPHAM
IDE
Endometrial cancer cell
Anti-cancer
effets
Biomolecular alterations in
endometrials cancer cells
ENDOLA trial Tested
drugs
METFORMI
N
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Objectives Principal objective
To assess the safety and recommended phase 2 trial dose (RP2D) of olaparib
combined to metronomic cyclophosphamide and metformin in patients with recurrent
advanced/metastatic endometrial carcinomas.
Secondary objectives
To assess the efficacy of olaparib combined to metronomic cyclophosphamide and
metformin in patients with advanced/metastatic endometrial carcinomas
To obtain data on the pharmacokinetic parameters of olaparib when combined to
metronomic cyclophosphamide and metformin, including data on the risk of
pharmacokinetic interactions
To obtain data on the respective pharmacodynamic effects of the 3 drugs on involved
signaling pathways (PI3K-AKT-mTor-S6K; PAR1 in PBMCs) and on CA-125, along
with potential pharmacodynamic interactions
To obtain data about impact of DNA damage repair alterations: homologous
recombination, Lynch syndrome on the combination effects
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Prospective multicentric phase I/II open-label dose-escalation
study meant to assess the safety, the RP2D, potential PD and
PK interactions, as well as the efficacy of olaparib combined to
metronomic cyclophosphamide and metformin in patients with
recurrent advanced endometrial carcinomas.
During cycle 1 only, the 3 drugs will be gradually given in run-in
periods:
Olaparib alone from day1 to day 7 (week 1).
Olaparib + metronomic cyclophosphamide from day 8 to day 14 (week 2).
Olaparib + metronomic cyclophosphamide + metformin on day 15, and
onwards (week 3).
It will enable assessment of PK and PD
interactions induced by the 3 drugs in PBMCs (PI3KCA-AKT-mTor
and PARP-1).
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Escalade de dose guidée par CRM
Dose levels Olaparib dose (mg qd PO) Cyclophosphamide (mg qd PO) metformin (mg qd
PO)*
-2 50 50 every other day 1500 (or 1000**)
-1 100 50 1500
1 (Starting dose) 150 50 1500
2 200 50 1500
3 300 50 1500
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Inclusion criteria
Woman older than 18 years et younger than 81 year old
Patients with histologically and/or cytologically documented endometrial
carcinoma (type I or type II), recurrent after platinum-based chemotherapy.
Patients with Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status
≤ 2
There is no limitation to prior number of therapies
Patients who have measurable disease according to Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
Patients with adequate bone marrow function
*Absolute granulocyte count ≥ 1.0 x 10 9 /L
*Platelet count ≥ 100 x 10 9 /L
Patients with adequate renal function :
* Calculated creatinine clearance >= 60 ml/min
Patients with adequate hepatic function
*Serum bilirubin < 1.25 x UNL and AST/ALT ≤ 2.5 X UNL (≤ 5 X UNL for patients
with liver metastases)
Patients who gave its written informed consent to participate to the study
Patients affiliated to a social insurance regime
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Participating centers
To be determined with GINECO and INCA …