1

GHR, teknisk och vetenskaplig monografi för BIE

Framställd av: Doktor Carolyn Dean MD, ND

För: BIE Health Products o/b 2037839 Ontario Ltd.

För: Tuck’s Professional Services Canada Belleville, Ontario, Kanada

12 augusti 2005 Översättning till svenska av Sanna Simán 2008 för Naphtor AB med varumärket Lewoka

2

GHR, teknisk och vetenskaplig monografi för BIE Innehållsförteckning A. Teorin och vetenskapen bakom GHR B. Ingredienserna i GHR 1. Pulvriserade vävnadsextrakt Främre hypofysen: bovin källa Hypotalamus 2. Aminosyrablandning: Lysin, histidin, arginin, asparagin, treonin, serin, glutamin, leucin, fenylalanin, prolin, glycin, alanin, cystin, valin, metionin, isoleucin, tyrosin 3. Fytosterolkomplex Betasitosterol, kampesterol, stigmasterol 4. Sojafosfolipidkomplex Fosfatidylserin, fosfatidyletanolamin, fosfatidylinositol 5. Panax ginseng C. REFERENSER D. BILAGA A- LÄNKAR TILL ABSTRAKT E. BILAGA B- AMINOSYRAREFERENSER-ABSTRAKT 1. Arginin 2. Taurin 3. Glutamin 4. Histidin

3

A. TEORIN OCH VETENSKAPEN BAKOM GHR De flesta människor vet att det kvinnliga hormonet östrogen minskar med åldern hos kvinnor. En liknande minskning sker med testosteron, progesteron, melatonin, DHEA och humant tillväxthormon (HGH, human growth hormone). Den medicinska standardbehandlingen för hormonbrist är att ersätta hormonet med syntetiska hormoner. GHR är dock en naturlig "hormonfrisättare", inte ett syntetiskt hormon. Den stimulerar den naturliga produktionen av human tillväxthormon (HGH) och har inga biverkningar. Vetenskapen bakom GHR inkluderar användningen av HGH-frisättare, även kallade agonister, som är ingredienser som åstadkommer frisättningen av humant tillväxthormon från hypofysen. Kroppen och dess vävnader och funktioner är endast så bra som de råmaterial vi ger dem för produktion och reparation. Vi tycker det är förnuftigare att använda byggstenar av hög kvalitet för att kroppen ska kunna göra sitt eget HGH i stället för att införa en syntetisk hormonprodukt som antingen godtas av kroppen eller inte. HGH-agonister får hypofysen att insöndra extra HGH. Det är också möjligt att förstärka den effekten till dess fulla potential med hjälp av rätt diet och HGH-frisättande övningar. Nivån på tillväxthormoner hos män och kvinnor börjar sjunka i 25-årsåldern. Vid 35 sjunker nivån snabbt och i slutet av 50-årsåldern frisätts små spårmängder av HGH. Både yngre och äldre personer kan intyga att de får mer energi, ökad muskelmassa (kroppsbyggare), minskad vikt samt ser bättre ut och känner sig bättre än de har gjort på länge. Ingredienserna i GHR inkluderar extrakt från hypofysen och hypotalamus, en aminosyrablandning, ett fytosterolkomplex, fosfolipidkomplex samt Panax ginseng. Körtelextrakt Orala och injicerbara körtelprodukter har använts säkert i Europa i årtionden som en behandling mot åldrande. Dessa produkter kommer från animala källor, lamm, nöt eller gris. GHR-extrakt är av bovint ursprung och farmaceutisk grad och speciellt beredda från argentinska djur som aldrig har påverkats av humana sjukdomar. Inget av de vanliga hormonerna östrogen, testosteron, progesteron, melatonin eller DHEA är kopplade till att motverka åldrande. Endast HGH har visat sig förebygga biologiskt åldrande och vända utvecklingen av en stor mängd tecken och symtom på åldrande. HGH-behandling har faktiskt vetenskapligt bevisats vrida tillbaka den biologiska klockan så mycket som 20 år.

(1) LÄNK TILL STUDIE:

New England Journal of Medicine, Volume 323 July 5, 1990 Number 1 ���EFFECTS OF HUMAN GROWTH HORMONE IN MEN OVER 60 YEARS OLD Daniel Rudman, M.D.with team

4

HGH, eller somatotropin, är det rikligaste hormonet som insöndras av hypofysen; en process som når sin höjdpunkt under ungdomstiden. Denna hormoninsöndring sjunker gradvis med åldern. När du är i 60-årsåldern kanske du bara insöndrar 25 % av mängden hos en genomsnittlig 20-åring. Detta bidrar i stor utsträckning till accelerationen av åldrandeprocessen. HGH frisätts i första hand under de inledande faserna av sömnen. HGH omvandlas snabbt av levern till den viktiga tillväxtstimulerande metaboliten somatomedin C, som sedan transporteras ut till hela kroppen. De flesta av de goda effekterna av GHR är direkt kopplade till somatomedin C. Somatomedin C är avgörande för att få cellerna att producera protein och reparera sig själva och låga nivåer har tydligt kopplats till en omvändning av åldrandeprocessen. Nedgången av tillväxthormon med stigande ålder är direkt kopplad till många av symtomen på åldrande. Dessa symtom omfattar rynkor, grått hår, minskad energi och nedsatt sexuell funktion. Brist på tillväxthormon bidrar till ökande kroppsfett, hjärtkärlsjukdomar, osteoporos och en tendens till andra åldersrelaterade sjukdomar. Aminosyror Tjugo aminosyror är de byggstenar som alla proteiner är gjorda av och de behövs för att kroppen ska kunna tillverka enzymernas proteiner, många hormoner, muskler, ben, hud, organ osv. Åtta av dem är essentiella och kan inte tillverkas i kroppen, utan måste tillföras via födan eller genom supplement. Ett antal av dessa aminosyror har visats inducera insöndring av tillväxthormon och GHR sammanställer dem på ett sätt som maximerar deras goda effekt. På grund av det dåliga näringsinnehållet i den mat som äts i västvärlden idag finns det en hög sannolikhet att människor inte får tillräckligt med kvalitetsprotein via maten för att kunna utföra de grundläggande livsförbättrande funktionerna. Vi vet också att de flesta hormonnivåer sjunker med åldern. Den medicinska standardinställningen att behandla symtomen på hormonbrist, t.ex. sköldkörtelbrist och menopaus, är att använda hormonersättningsbehandling. När det gäller ersättningsbehandling med syntetiskt östrogen och progesteron kan biverkningarna olyckligtvis omfatta cancer. Vår inställning till att motverka åldrandet och till de goda effekterna av tillväxthormon i kroppen är att förbättra kroppens förmåga att tillverka sitt eget tillväxthormon med hjälp av kroppens egna DNA- och RNA-ritningar i stället för att införa en syntetisk produkt som med tiden kan visa sig skadlig. B. INGREDIENSERNA I GHR 1. Främre hypofysen och hypotalamus För att förstå hur extrakten från främre hypofysen och hypotalamus fungerar i GHR måste vi utforska cellbehandlingen, som innebär att man använder extrakt från djurorgan för att förbättra människors hälsa. För flera tusen år sedan beskrev östasiatiska författare hur

5

hjorttestiklar användes för att förbättra styrka. I modern tid, med början under det tidiga 1930-talet, har den schweiziskfödde läkaren Paul Niehans förespråkat användningen av djurorgan för att behandla sjuka organ hos människor. Hans första behandling var slumpmässig. Han injicerade bisköldkörtlar i en patient som led av livshotande anfall efter att hennes bisköldkörtlar hade avlägsnats av misstag vid ett kirurgiskt ingrepp. Till allas förvåning överlevde patienten och cellbehandlingen var född. Sedan den tiden har tyska forskare visat att radioaktivt märkta celler från djurorgan hittar vägen till motsvarande organ i människor. Unga leverceller av djurursprung hamnar i människans lever och bidrar antingen med färskt genetiskt material till organet eller stimulerar utsöndringar som återställer den friska funktionen. Det anses att Niehans gjorde 45 000 injektioner av levande celler utan allvarliga biverkningar under sin 42-åriga verksamhetsperiod. Niehans lär ha sagt att "cellbehandling är en metod att behandla hela organismen på biologisk grund och att den har förmågan att vitalisera den mänskliga organismen med sina miljarder celler, genom att tillföra de embryonala eller unga celler som den behöver. . . selektiv cellbehandling ger en plågad och sjuk organism nytt liv". (Live Cell Tissue Extracts: Little Known Therapy With Great Promise By James L. Wilson, PhD. Townsend Newsletter. #205, p.73-77, 2001.) Detta citat kommer från doktor James Wilsons översikt över cellbehandling i Townsend Letter, 2001. Han hävdar att "cellbehandling är den enda behandling som faktiskt kan återbilda celler och vävnader". Han skriver också att mellan åren 1954 och 1993 publicerades mer än 1 500 experiment som omfattade hela celler, cellextrakt och cellfraktioner i vetenskapliga tidskrifter. Han citerar Chase och Landsteiner, två av grundarna av cellulär immunologi, som utförde djurförsök som bevisade att injektioner av hela mjältceller eller tymusceller i levande djur, t.ex. möss eller marsvin, kunde förbättra immuniteten. Så tidigt som 1933 "hade tiotusentals läkare i USA behandlat många tusen patienter som led av olika åkommor med levande celler, oralt eller via injektion, eller torkad körtelvävnad för att återställa eller återbilda celler och förbättra funktionen". Det är inte särskilt känt att "substanser som extrakt av hypofys, bukspottkörtel, sköldkörtel, binjure, äggstock och testikel var kommersiellt tillgängliga och användes av några av de mest framstående läkarna". Den självklara frågan är: varför då och inte nu? Doktor Wilson säger att "införandet av syntetiska hormoner och deras nästan omedelbara och skenbart mirakulösa effekt ledde till en minskning av tillgängligheten och användningen av dessa helkörtelkoncentrat". Han skriver dock att när läkare upptäcker begränsningarna och farorna med att använda syntetiska hormoner återgår de till perorala eller injicerade levande celler eller torkad körtelvävnad. BIE:s produkt GHR innehåller torkad oral körtelvävnad som återställer och återbildar celler och förbättrar funktionen. Främre hypofysen Hypofysen skulle man kunna kalla chefskörteln, för den styr alla övriga endokrina körtlar. Hypofysen är en liten oval körtel av ungefär en ärtas storlek och ligger på undersidan av hjärnan strax bakom näsan. Den främre loben, även kallad främre hypofysen, är betydligt större än den bakre loben. Den utgör 80 procent av hypofysen. Den producerar hormoner som styr sköldkörtel, binjurar, äggstockar och tillväxthormon.

6

Främre hypofysen Hormon Påverkad vävnad Producerade effekter Tillväxthormon Lever, fettväv Protein-, lipid- och

kolhydratmetabolism Tyreoideastimulerande hormon Tyreoidea Stimulerar insöndring av

tyreoideahormon T2, T3, T4

Adrenokortikotropt hormon Binjurebarken Stimulerar insöndring av glukokortikoider

Prolaktin Bröstvävnad Mjölkproduktion

Luteiniserande hormon Äggstock och testikel Reglering av reproduktiv funktion

Follikelstimulerande hormon Äggstock och testikel Reglering av reproduktiv

funktion

Bakre hypofysen Hormon Påverkad vävnad Producerade effekter Antidiuretiskt hormon Njure Bevarande av kroppsvatten Oxytocin Äggstock och testikel Stimulerar mjölkutflöde och

uterinkontraktioner

Främre hypofysen tillverkar en frisättningsfaktor för tillväxthormon, GHRH (Growth Hormone Releasing Factor), som stimulerar tillverkningen av humant tillväxthormon (HGH). HGH stimulerar celltillväxt och metabolismreglering. Tillväxten i kroppen förmedlas framför allt av somatomedin-C, en tillväxtfaktor vars syntes styrs av HGH. HGH fungerar på två sätt. För att få byggstenar till tillväxten fungerar den delvis som insulin för att öka glukosupptaget i muskler och fettvävnad, dessutom stimulerar den aminosyraupptaget och proteinsyntesen i levern och muskler samt hämmar nedbrytningen av fett i fettvävnad. När detta är på plats börjar effekterna på tillväxten. HGH stimulerar somatomedin C, som i sin tur stimulerar förökningen av broskceller, vilket leder till bentillväxt. Somatomedin C främjar också tillväxten och förökningen av muskelceller. Både HGH och somatomedin C stimulerar aminosyraupptaget och proteinsyntesen i muskler och många andra vävnader, vilket håller dem starka och friska. HGH hjälper till att bryta ned triglycerider och bidrar till kolhydratmetabolismen, så att blodsockerhalten hålls inom normalintervallet. Hypotalamus:

7

Hypofysen är visserligen chefskörteln, men det är hypotalamus som styr hypofysens aktivitet. Hypotalamus är ett vävnadsområde i hjärnan strax under talamus, som den har många nervkopplingar till. Den ligger bakom ögonen vid synnervernas bas. Den sitter ordentligt fast i hypofysen med en stjälkliknande struktur. Den registrerar återkopplingar från kroppens organ och använder denna information för att främja eller hämma sekretionen av hormoner som tillverkas i hypofysen. De hormoner som frisätts av hypotalamus skulle kunna kallas frisättningshormoner och hämningshormoner och som sagts ovan, påverkar de hypofysen direkt, d.v.s. den främre hypofysen. Med andra ord insöndras ett hypotalamushormon i de vener som går från hypotalamus till främre hypofysen och hormonet binder till lämpliga hormonreceptorställen. Meddelandet till främre hypofysen är vilket hormon och hur mycket av det som måste frisättas eller hämmas för att skapa en viss nödvändig aktivitet i kroppen.

Hypotalamus Hypotalamushormoner Hormoner från främre

hypofysen Påverkad vävnad

Tyrotropinfrisättande hormon (TRH) (TSH)

Tyreoideastimulerande hormon (TSH)

Tyreoidea

Tyrotropinfrisättande hormon (TRH) Prolaktin (PRL) Bröst

Gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)

Follikelstimulerande hormon (FSH) Luteiniserande hormon (LH)

Äggstock

Tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH) Tillväxthormon (GH) Alla

Kortikotropinfrisättande hormon (CRH)

Adrenokortikotropt hormon (ACTH) Binjure

Somatostatin

Hämmar frisättningen av tillväxthormon (GH) Hämmar frisättningen av tyreoideastimulerande hormon (TSH)

Dopamin Hämmar frisättningen av prolaktin (PRL)

Antidiuretiskt hormon (ADH) ADH frisätts Njure

Oxytocin Oxytocin frisätts Äggstock 2. Aminosyrablandning: Aminosyror är de grundläggande byggstenarna i proteiner. De skapar proteiner genom att först bilda korta kedjor som kallas peptider och polypeptider och som kopplas ihop till proteiner. Det finns bara 20 standardaminosyror skapade av den mänskliga genetiska koden. Andra aminosyror kan dock införlivas i proteiner och över 100 har hittats i naturen. Förutom proteinsyntes har aminosyrorna en lång rad andra biologiskt viktiga uppgifter.

8

Isomeri Av alla aminosyror utom glycin finns två optiska isomerer, som kallas D och L. L-aminosyrorna utgör den betydande majoriteten av de aminosyror som finns i proteiner och är också de aminosyror som finns i GHR. D-aminosyror finns naturligt i vissa proteiner som tillverkas av exotiska havsorganismer, t.ex. kägelsnäckor. De finns också rikligt i cellväggarna hos bakterier. D-aminosyror tillverkas också syntetiskt och bör inte förväxlas med den naturliga formen. De essentiella aminosyrorna är: tryptofan, metionin, fenylalanin, treonin, valin, lysin, leucin och isoleucin. Histidin och arginin är essentiella aminosyror för barn. Essentiella aminosyror tillverkas inte av kroppen och måste tillföras via födan eller som supplement. De icke-essentiella aminosyrorna är arginin, tyrosin, glycin, serin, glutamin, asparagin, taurin, cystin, histidin, prolin och alanin. Effekter på HGH: I en studie från 2003, där en standardiserad lösning av essentiella aminosyror användes, påvisades "en ökning av HGH-sekretionen med maximala koncentrationer på 2100 +/-1013 % högre än basvärdena (P<0,0001). Däremot påvisades inga förändringar av HGH-koncentrationerna i de isokaloriska kontrollerna och i fastekontrollerna påvisades endast en liten ökning av HGH mot slutet av fasteperioden." (2,3) (LÄNK ABSTRAKT # 1, 2) GHR-aminosyrakapslarna innehåller nästan alla essentiella och icke-essentiella aminosyror: Lysin, histidin, arginin, asparagin, treonin, serin, glutamin, leucin, fenylalanin, prolin, glycin, alanin, cystin, valin, metionin, isoleucin, tyrosin. Översikt över aminosyror: (4) Vi har inkluderat aktuell vetenskaplig information om aminosyror i GHR. Vi har dock upptäckt en trend i forskningen, bort från användningen av enstaka aminosyror mot ett fokus på hundratals aminosyraanaloger för varje aminosyra som utvecklas av livsmedels- och läkemedelsindustrierna. Orsaken till detta är delvis att skapa patenterbara produkter av ekonomiska skäl. L-lysin: Lysin är en av de 20 aminosyror som normalt finns i proteiner. Det är en essentiell aminosyra. Brist på lysin kan ge upphov till brist på niacin (B3-vitamin) och niacinbristsjukdomen pellagra. Hydroxylysin, som härleds från lysin, förekommer rikligt i kollagen. Hydroxylysin är nödvändigt för bildningen av ben och ligament. Det är också en viktig komponent i elastin, som håller blodkärlsväggarna i trim. Lysin metaboliseras för att ge den viktiga molekylen acetyl-CoA. Acetyl-CoA är en prekursormolekyl till HMG CoA, som är en avgörande komponent vid kolesterol- och ketonsyntes. Den bidrar också med acetylgruppen vid bildningen av acetylkolin som är en viktig neurotransmittor.

9

Lysin deltar också i bildningen av glykogen (sockerlager), glukos, lipider (och därmed hormoner) och energi. Trots lysinets mycket stora betydelse för produktionen av kollagen, kolesterol, acetylkolin, glykogen, glukos och energi beror det mesta av dess popularitet som födoämnestillskott på behandlingen av herpes simplex-virus. Studier visar att lysin kan minska recidivfrekvensen för detta vanliga virus. Det bör sägas att när immunsystemet tvingas vara på sin vakt för att förhindra virusinfektioner distraheras det från uppgifterna inom återbildning och reparation. Det finns också preliminär forskning som tyder på att lysin skulle kunna fungera som behandling för osteoporos på grund av sin betydelse för kollagensyntesen. Studier visar att lysin dessutom underlättar absorptionen av kalcium från tunntarmen. I en studie från Syrien resulterade lysintillskott i födan i minskad oro och stress i studiepopulationen. (5) Lysinbrist kan ge upphov till trötthet, oförmåga att koncentrera sig, irritation, blodsprängda ögon, fördröjd tillväxt, hårförlust, anemi och reproduktionsproblem. Effekter på HGH: Många av ovanstående effekter av lysinbrist skulle också kunna kallas effekter av åldrande. De specifika effekterna på HGH presenteras bland annat i en studie från 1981 av den italienska forskaren A. Isidori, M.D. och hans medarbetare vid universitetet i Rom. (6) De upptäckte att det var tio gånger så effektivt att ta en kombination av 1 200 milligram l-lysin och 1 200 milligram l-arginin än att ta endast arginin. Studien gjordes på femton frivilliga män mellan femton och tjugo år. Enligt forskarna "kunde vi demonstrera att kombinationen av de två aminosyrorna resulterar i frisättningen av ett biologiskt aktivt hormon som kan påverka perifera cellreceptorer och därmed celltillväxten i allmänhet". Det faktum att lysin och arginin tillsammans var aktiva i oral form säger forskarna "tydligt är av stor vikt vid klinisk och diagnostisk verksamhet, då den erbjuder en mer praktisk och fysiologisk inriktning". Enligt Roy Walford finns det bevis för att en kombination av lysin och arginin kan öka tymushormonsekretionen hos äldre djur och människor, vilket delvis vänder åldrandets immunbristtillstånd. Forskningssituation: Vid en MeSH-sökning på PubMed hittades totalt 1 265 studier om terapeutisk användning av lysin. Det huvudsakliga fokuset för de nyligaste studierna var tillskott av lysin till livsmedel och djurfoder, på grund av lysinets effekter på tillväxt. L-tyrosin: Tyrosin har fenol (karbolsyra) som sidokedja. Den spelar en nyckelroll vid överföringen av signaler från en cell till en annan. Tyrosin är en viktig prekursor för tyroxin (tyreoideahormonet), pigmentet melanin och hjärnneurotransmittorerna dopamin, noradrenalin och adrenalin, som bidrar till humöret, mental funktion och sexualdrift. Effekter på HGH: Tyreoideahormonet tyroxin, som syntetiseras från tyrosin, är ett viktigt hormon som medverkar vid tillväxtreglering och metabolism samt påverkar hudens kondition

10

och mentalt tillstånd. Kliniska studier tyder på att tyrosin kan vara användbart för att minska irritationen, tröttheten och nedstämdheten vid PMS. Forskningssituation: Vid en sökning av MeSH PubMed hittades 1 116 studier om terapeutisk användning av tyrosin. Många studier fokuserade på tyrosinanaloger. De nyligaste studierna undersökte användningen av tyrosin vid följande tillstånd: hypertermi, förhöjt noradrenalin, tillväxt hos djur, sömn och kognitiv funktion. L-glutamin: Glutamin är den aminosyra som förekommer rikligast i kroppen. Det är en villkorligt essentiell aminosyra, vilket betyder att kroppen kanske inte kan tillverka allt den behöver vid fysisk stress, sjukdom eller skada. Glutamin är den aminosyra som kroppen använder mest av, i synnerhet under stress. Immunsystemet och tarmarna är mycket beroende av glutamin. Glutamin är energikällan för snabbt delande celler, till exempel immunceller och tarmmukosa. Om kroppen inte producerar tillräckligt med glutamin kan muskelförtvining och immunrubbningar uppstå. Utan snabb celldelning i mag-tarmkanalen förtvinar tarmarna, vilket innebär att näringsämnen av olika slag inte kan absorberas ordentligt. En studie från 1995 av Vanier på mänsklig skelettmuskulatur visade att glutamintillskott förbättrar uppbyggnaden av glykogen efter fysisk aktivitet, vilket förebygger acidos och muskelnedbrytning. (7) Enligt Tudy Shabert, M.D., författare av The Ultimate Nutrient Glutamine, skulle tillskott av glutamin, i synnerhet under stress, kunna förebygga muskenedbrytning. (8) I förordet till Shaberts bok påpekar Douglas Wilmore M.D., vid Harvard Medical School, att glutamin är nyckeln till metabolismen och underhållet av musklerna, den primära energikällan för immunsystemet samt essentiell vid DNA-syntes, celldelning och celltillväxt - alla faktorer som förbättras av HGH. Den korsar också blod-hjärnbarriären in i hjärnan där den förhöjer energin och den mentala vakenheten. Vetenskapliga översikter från 2003 och 2004 tog upp några av de fördelar med glutamin som hittills upptäckts. (9,10) Författarna rapporterar att glutamin har en stor inverkan på immunsystemets funktion. Den har en skyddande effekt på celler i immunsystemet och också på celler i andra organ, t.ex. hjärtceller. Den kan skydda proteiner mot värmechock, tillsammans med taurin. Den har en mycket viktig effekt eftersom den kan skydda tarmbarriärfunktionen mot tarmpermeabilitet. Glutamin tycks också vara nära förknippad med den tarmassocierade lymfvävnad som kallas GALT och har en positiv effekt på det vävnadssystemet. Författarna av denna översikt fastställde att glutamin har en fördelaktig inverkan på infektionskomplikationer och kan minska sjukhustiden. Hos allvarligt sjuka patienter kan ett tillskott av enbart glutamin minska sjukligheten och dödligheten. Vi vet att aminosyror arbetar bättre tillsammans. En studie av Hickson visade att en kombination av alanin och glutamin som infunderades i djur förebyggde muskelatrofi. (11) Effekter på HGH: Glutamin är den senaste aminosyran att skapa förhoppningar som HGH-frisättare tack vare en studie från 1995 av Thomas C. Welbourne vid Louisiana State

11

University College of Medicine i Shreveport. (12) (LÄNK ABSTRAKT # 3) Welbourne visade att en förvånansvärt liten oral dos på cirka 2 gram glutamin förhöjde halterna av tillväxthormon mer än fyra gånger över placebodosen. Dessutom visade det sig att åldern inte minskade responsen, åtminstone inte i denna lilla studie på frivilliga som var från 32 till 64 år gamla. Forskningssituation: Vid en sökning av MeSH PubMed hittades 1079 studier om terapeutisk användning av glutamin. De nyligaste studierna undersökte användningen av glutamin vid följande tillstånd: lunginfektion, blodförgiftning, inflammation, sportutövning, små barn med låg födelsevikt, tarmpermeabilitet, kirurgpatienter, kolit, HIV, intensivvård, akut pankreatit, läkemedelsbiverkningar, trauma och många fler. L-alanin: Alanin är en av de 20 vanligaste naturliga aminosyrorna. Den är hydrofob och har en metylgrupp som sidokedja. Alanin är näst störst, efter glycin. Den är icke-essentiell, vilket innebär att kroppen kan syntetisera alanin. Alanin är inblandad i socker- och syrametabolismen, förhöjer immuniteten och ger energi till muskelvävnad, centrala nervsystemet och hjärnan. Den är avgörande för energimetabolismen och är en byggsten för muskelprotein. Alanin syntetiseras i muskler från pyruvat (LÄNK OM PYRUVAT NEDAN) och använder glutamat som kvävegivare. I levern kan alanin omvandlas till pyruvat genom den motsatta reaktionen. LÄNK, pyruvat: Puryvat är den joniserade formen av pyruvatsyra som är en mycket viktig biokemisk komponent som bildas när glukos bryts ner för att frigöra energi. När glukos genomgår glykolysen bildas pyruvatsyra och blir till bränsle för citronsyracykeln (även kallad Krebs cykel). Slutresultatet av citronsyracykeln är tillverkning av ATP, de energimolekyler som utgör bränsle för alla celler i kroppen. Vitaminer och mineraler är essentiella kofaktorer för varje steg i glykolysen och citronsyracykeln. SLUT LÄNK Forskningssituation: Vid en sökning av MeSH PubMed hittades 494 studier om terapeutisk användning av alanin. De flesta studier handlade dock om användningen av alaninanaloger med något fokus på djurtillväxt och hypoglykemi för den fria aminosyran. L-arginin: Arginin är en icke-essentiell aminosyra för vuxna, men essentiell för barn. Många studier har dock bekräftat att den är villkorligt essentiell för personer under fysisk stress och måste tillföras via födan eller som tillskott. En översiktsartikel från 2005 uppger att arginin används vid syntesen av kroppsproteiner. Den är essentiell för ammoniakavgiftning genom ureasyntes, vilket förhindrar toxicitet orsakad av förhöjda halter av ammoniak i vävnad. Den är dessutom essentiell vid bildning av kreatin (en huvudkälla av högenergifosfat för återbildning av ATP i muskler) och ornitin samt medverkar vid bildningen av aktiva enzymcentra. (13) Den är också en viktig komponent vid sårläkning och behandling av njursjukdom. (14,15) Arginin i terapeutiska mängder stimulerar tymus och GH-sekretion enligt en översiktsartikel från 1986. Enligt en studie på mogna råttor ökar glukostoleransen,

12

övermättnadsgraden vid allvarlig proteinundernäring och återhämtningen efter trauma signifikant med arginin i fodret. (16,17) LÄNK # 4, 5) En annan studie i denna översikt visade att oral eller intravenös administrering av ett överflöd av arginin vänder utvecklingen av kväveförlust och immunsuppression efter trauma hos råttor. Ytterligare studier på friska frivilliga visade en signifikant förbättrad lymfocytimmunreaktion i blodet med en oral dos på 30 gram arginin. Författarna till denna översikt från 1986 upptäckte att beräkningar grundade på kreatininutsöndring visar att 0,8 gram protein per kg kroppsvikt av den kvalitet som vanligen fås via den normala kosten i USA inte ger tillräckligt med arginin för syntesen av den mängd kreatinin som dagligen utsöndras via urinen hos en vuxen person som väger 70 kg. Patienter som ofta äter mindre än denna mängd protein uppvisar en minskning av kreatininutsöndring vid sjukdom; denna minskning tyder på att deras intag av arginin ligger under en optimal nivå. En artikel från 1996 bekräftar att behovet av arginin ökar vid stress och understödde användningen av arginin för skadade patienter. (18) En översikt över arginin och dess effekter på hjärtsjukdom visar att den är nära besläktad med den viktig signalmolekylen kväveoxid (NO). (19) Faktum är att l-arginin är det enda substratet för NO-produktion. Den har därför en mycket stor inverkan på hjärt-kärlsystemet (blodkärl och hjärta). Flertalet experimentella och kliniska studier visar tydligt de goda effekterna av l-arginin på endotel (cellskikt som klär blodkärlens insida) när det fungerar sämre än normalt och därför producerar mindre kväveoxid. Studier på friska frivilliga eller patienter som lider av högt blodtryck och diabetes tyder på att den också skulle kunna reglera kärlhemostas (ett komplicerat samspel mellan olika cellulära och molekylära komponenter i blodkärlen). Experiment som utförs på djur och in vitro-data tyder på att l-arginin kan ha en komplicerad antiaggregatorisk, antikoagulerande och profibrinolytisk effekt. Effekter på HGH: Arginin utlöser sekretionen av tillväxthormon. En 15 till 30 gram intravenös infusion av arginin används som endokrint standardtest för att stimulera hypofysen att frisätta tillväxthormon. Enligt en översikt över arginin från 2005 visar forskning att en oral dos på 5 och 9 gram arginin resulterade i ett signifikant GH-svar ungefär 30 minuter efter intag och toppen nåddes ungefär 60 minuter efter intag. (20) Författarna medger att intravenöst arginin ger en ökning av GH, men ville bekräfta att oral administrering gör samma sak. En översikt av Cynober och hans medarbetare bekräftar att arginin stimulerar tillväxthormon och insulinsekretion. (21) Arginin hjälper till att förbättra förmågan vid fysisk aktivitet eftersom den tillsammans med glycin är en av huvudingredienserna som levern behöver för att tillverka kreatin. Tillskott av kreatinmonohydrat är mycket populära bland kroppsbyggare eftersom de förhöjer nivån av högenergihaltiga kreatinfosfater i de muskler och nervceller som behövs för högintensiv, kortvarig fysisk aktivitet. Med arginin får du alltså högre nivåer av tillväxthormon och det råmaterial du behöver för att höja din energi. Arginin tycks stimulera HGH genom att blockera sekretionen av det tillväxthormonhämmande hormonet somatostatin. Den förbättrar också avsevärt effekten av

13

tillväxthormonfrisättande hormon när de ges tillsammans. Positiva utlåtanden om arginin omfattar ökad fettförbränning och uppbyggnad av muskelvävnad, förmodligen genom stimulering av tillväxthormon, ökning av vikt och aktivitet i tymuskörteln, förstärkning av immuniteten, cancerbehandling, underlättad läkning av olika typer av sår, skydd av levern och avgiftning av skadliga ämnen samt förhöjning av den manliga fertiliteten (varav nästan alla förbättras av GH).

14

Den återställer också den sexuella funktionen hos impotenta män. År 1994 fann man vid avdelningen för urologi vid New York University School of Medicine att sex av femton män som tog 2 800 milligram arginin per dag i två veckor fick förnyad sexuell funktion med förbättrad erektionsförmåga. Ingen av männen i placebogruppen upplevde någon förbättring. (22) Forskarna tror att arginin fungerade eftersom den är en prekursor till kväveoxid som spelar en nyckelroll för erektionens igångsättning och kvarhållande. En studie med arginin och s.k. yohimbie visade goda effekter på erektionsrubbningar och det fanns inga biverkningar med behandlingen. (23) Forskningssituation: Vid en sökning i MeSH PubMed fanns det 2768 studier om arginin. De nyligaste studierna undersökte användningen av tyrosin vid följande tillstånd: endotelförstärkning, hemorragisk chock, omfattande kirurgiskt ingrepp, lunghypertension, fettförlust, analsprickor, läkemedelsbiverkningar, infektion och sepsis, sårläkning, cystisk fibros, preeklampsi, tarmläkning, diabetesrelaterade fotsår, förebyggande av kirurgisk infektion och postoperativ infektion, förstärkning av immunsystemet, hypertension samt blodförtunning. L-histidin: Hisitidin är en av de tio aminosyror som är essentiella för barn. Det är en villkorligt essentiell aminosyra för vuxna, vilket innebär att även om histidin kan syntetiseras i vävnaderna hos vuxna människor är det inte säkert att det produceras tillräckligt stora mängder för att motsvara extra behov som uppkommer vid stress och sjukdom. Forskning visar att histidin kan fungera som en antioxidant och påverka immunsystemet. Det finns många aspekter av histidin som undersöks vetenskapligt. Patienter med reumatoid artrit (RA) tenderar att ha låga nivåer av fritt histidin i serum, medan andra aminosyror ligger på normala nivåer. Det verkar som att histidin är en utmärkt kelatbildare för att avlägsna överflödig koppar, järn och zink från kroppen. Hos RA-patienter som inte har tillräckligt med histidin, kan dessa metaller ackumuleras och fungera som fria radikaler som ger skador i vävnader och leder. PDRHealth.com rapporterar om en pilotstudie där RA-patienter fick upp till 6 gram histidin som tillskott dagligen och att så litet som 1 gram dagligen hade en gynnsam inverkan. Histidin är också en viktig prekursor för histamin, ett ämne som frisätts av immunsystemets celler under en allergisk reaktion. Histamin är en kemisk transmittor som liknar serotonin, adrenalin och noradrenalin och som är involverad i lokala immunreaktioner och allergiska reaktioner samt bidrar till att reglera magsyraproduktionen. Histamin utövar en antioxiderande aktivitet och modulerar immunsystemet. T-suppressorceller har en särskild receptor som aktiveras av histamin. Främjande av T-suppressorcellernas aktivitet skulle kunna vara gynnsamt vid reumatoid artrit och andra autoimmuna sjukdomar. Histamin har också visat sig nedreglera produktionen av reaktiva syreföreningar i fagocytiska celler, t.ex. monocyter, genom att binda till H2-recptorerna på dessa celler. Minskad produktion av reaktiva syreföreningar av fagocyter skulle kunna spela en antioxiderande, antiinflammatorisk och immunmodulerande roll vid många sjukdomar.

15

Denna senare mekanism är argumentet för användning av histamin i flera kliniska prövningar som studerar histamin som behandling mot vissa typer av cancer och virussjukdomar. I dessa prövningar verkar det som histaminets nedreglering av bildningen av reaktiva syreföreningar hämmar suppressionen av NK-celler (natural killer-celler) och cytotoxiska T-lymfocyter, vilket gör att dessa celler blir mer effektiva i att attackera cancerceller och virusinfekterade celler. Lågdosinjektioner av histamin är också en bra behandling mot astma och allergier. Som med de flesta aminosyror behövs histidin för tillväxt och reparation av vävnader. Den är också viktig för underhållet av myelinskidorna som fungerar som skydd för nervceller. Den behövs dessutom vid produktionen av vita blodceller och är därmed viktig för immunsystemet. (24) Histidin hjälper också till att skydda kroppen från skador orsakade av strålning och bidrar till att avlägsna tungmetaller från kroppen. I magen medverkar histidin vid bildningen av magsafter. Personer med brist på magsafter eller som lider av matsmältningsbesvär kan också må bra av detta näringsämne. Det finns några rapporter som tyder på att en ökning av histidinintaget skulle bidra till förlängda orgasmer samt till ökad sexuell njutning. Forskningssituation: Vid en sökning i MeSH PubMed på terapeutisk användning av histidin hittades 311 studier. De nyligaste studierna omfattade forskning med histidin på: diarré, aptitsuppression, fettförlust, minimering av sidoeffekterna av chockterapi, reglering av kopparnivåer, zinkassimilering samt cerebral ischemi. Asparagin: Asparagin är en aminosyra som fungerar som excitatorisk transmittor som visat sig höja nivåerna av tillväxthormon i blodet, möjligen genom att påverka nervtransmissionen i hypotalamus, det centrum i hjärnan som direkt styr produktion och sekretion av tillväxthormon. Den bidrar vid avlägsnandet av skadlig ammoniak från kroppen. När ammoniak kommer in i cirkulationen fungerar den som ett mycket toxiskt ämne som kan vara skadligt för det centrala nervsystemet. Nyliga studier har visat att asparagin också kan öka motståndskraften mot trötthet och förbättra uthålligheten. Forskningssituation: Vid en sökning av MeSH PubMed hittades 1034 studier om terapeutisk användning av asparagin. Merparten av dessa studier handlade dock om NMDA, som är ett vattenlösligt syntetiskt derivat av asparagin som inte normalt förekommer i biologisk vävnad. Treonin: Treonin är en viktig komponent i kollagen, elastin och emaljprotein och bidrar till att underhålla proteinbalansen i kroppen. Den hjälper mag-tarmkanalen att fungera bättre samt underlättar metabolism och assimilation. Den är också involverad i leverfunktionen genom att förebygga ackumulation av fett i levern. Treonin har förstärkta lipotropiska funktioner i kombination med asparagin och metionin. Den hjälper immunsystemet genom att underlätta produktionen av antikroppar och stimulerar tymustillväxt och tymusaktivitet. Andra näringsämnen absorberas också lättare i närvaro av treonin och den har också använts som adjuvant behandling vid mentala tillstånd. Detta är förståeligt eftersom treoninbrist hos människa kan leda till irritabilitet och humörsvängningar.

16

Forskningssituation: Vid en sökning av MeSH PubMed hittades 192 studier om terapeutisk användning av treonin. De nyligaste studierna undersökte användningen av treonin vid följande tillstånd: mukusproduktion i tarmen, studier av tillväxt hos djur, amyotrofisk lateral skleros, multipel skleros, spastiska tillstånd. L-serin: Serin är en icke-essentiell aminosyra som syntetiseras från glycin och treonin. Den fungerar som lagringsplats för glukos i levern och musklerna, hjälper till att bilda fettsyraskiktet kring nervceller och bidrar till att stärka immunsystemet genom att producera antikroppar. Serin och glycin är båda viktiga källor för en-kolsenheter som behövs för nysyntesen av purinnukleotider och tymidylat. Purinnukleotider är prekursorer för DNA och RNA och tymidylat är en prekursor för DNA. Forskningssituation: Vid en sökning av MeSH PubMed hittades 780 studier om terapeutisk användning av serin. De vanligaste användningsområdena för serin var i behandling av schizofreni och förebyggande av homocystinuri. L-glutamin: Den är en av de 20 vanligaste naturliga aminosyrorna som används vid proteinsyntes. Glutamin är avgörande för att cellerna ska fungera ordentligt, men, per definition, betraktas den inte som ett essentiellt näringsämne hos människa eftersom kroppen kan tillverka den från enklare ämnen. Den förebygger muskelnedbrytning genom att fungera som bränsle för muskelenergi, som glukos. Glutamin lagras i musklerna och är den vanligaste primära aminosyran där. Glutamin omvandlas till L-glutamin som tar sig genom blod-hjärnbarriären där den fungerar som en excitatorisk aminosyra. Glutamin är den vanligaste neurotransmittorn i det centrala nervsystemet och är en prekursor för syntes av GABA (ett ämne som stimulerar tillväxthormon). Glutamin aktiverar NMDA-receptorer och är involverad i kognitiva funktioner som inlärning och minne. En form av glutamin som bör undvikas är dess natriumsalt, mononatriumglutamat, som används som smakförstärkare i mat. Många människor reagerar starkt på mononatriumglutamat, vilket kan komma sig av en B6-vitaminbrist och oförmåga att bryta ned mononatriumglutamat innan den fungerar som excitotoxin i hjärnan. Forskningssituation: Vid en sökning av MeSH PubMed hittades 1497 studier om terapeutisk användning av glutamin. De flesta studier undersökte dock derivat av glutamin som används vid cancerkemoterapi. L-leucin, L-isoleucin och L-valin: Dessa är essentiella aminosyror som inte kan syntetiseras i kroppen utan måste tillföras via födan. Dessa tre essentiella aminosyror är aminosyror med grenade kedjor och har många liknande funktioner. De finns i proteinerna hos alla livsformer. L-leucin och L-isoleucin bidrar till proteinstrukturen genom att deras sidokedjor (som endast består av kol och väte) söker sig till en miljö som består av liknande sidokedjor, t.ex. sidokedjorna hos valin, tryptofan och fenylalanin, samt skyr vatten. Denna

17

hydrofoba egenskap är analog med den som gör att olja inte löser sig i vatten. Dessa hydrofoba delars tendens att associeras sig med varandra är uppenbarligen mycket viktig för hur peptidkedjan i ett protein böjer sig och viker sig (tertiärstrukturen). Isoleucin isolerades ur sockerbetsmelass 1904. Den kemiska sammansättningen av isoleucin är identisk till den hos leucin, men dess atomer är ordnade på ett något annat sätt, vilket leder till annorlunda egenskaper. Båda två bidrar med ingredienser för tillverkning av andra essentiella biokemiska komponenter i kroppen, av vilka några används till produktion av energi och hjärnstimulanter. L-valin: Den är en av de åtta essentiella aminosyrorna och måste tillföras via födan eftersom människokroppen inte kan syntetisera den själv. Sidokedjan på valin är hydrofob och förklarar dess egenskaper. Den stimulerar tillväxt hos barn och bidrar till att underhålla kvävebalansen hos vuxna. Den har de egenskaper som beskrivs ovan i stycket om grenade aminosyror. Enligt PDR Health tyder en pilotstudie på att patienter med amyotrofisk lateral skleros (ALS) upplever en symtomförbättring när de får stora doser av grenade aminosyror. Det föreslogs att grenade aminosyror möjligen skyddar mot neuronskador orsakade av den neuroexcitatoriska neurotransmittorn glutamat. Grundat på denna pilotstudie fick grenade aminosyror godkännande som särläkemedel för behandling av ALS. Tyvärr var de flesta uppföljande studierna negativa. Detta betyder att ingen enda aminosyra är själva nyckeln till hälsa. Grenade aminosyror används ibland i enteral och parenteral nutrition vid behandling av hepatisk encefalopati. De kan också användas vid behandling av tardiv dyskinesi, omfattande brännskador och allvarliga traumatillstånd på grund av sina antikataboliska egenskaper vid dessa tillstånd. Med andra ord förebygger grenade aminosyror muskelnedbrytning och stimulerar proteinsyntes. Det har föreslagits att vissa symtom på hepatisk encefalopati orsakas av ackumulation av toxiska metaboliter som fungerar som falska neurotransmittorer i hjärnan. Grenade aminosyror kan möjligen förbättra symtomen något vid encefalopati genom att minska ackumulationen av dessa falska neurotransmittorer och andra ämnen som är inbegripna i encefalopatin. Grenade aminosyror fungerar som viktiga bränslekällor för skelettmuskulatur under perioder av metabolisk stress, inklusive stark fysisk aktivitet. Under sådana förhållanden kan grenade aminosyror stimulera proteinsyntes, hämma proteinnedbrytning och fungera som substrat för glukoneogenes. Grenade aminosyror bryts huvudsakligen ned i skelettmuskulatur, vilket tillsammans med andra ämnen stimulerar produktionen av L-alanin och L-glutamin. Grenade aminosyror når ut till kroppens olika vävnader via cirkulationssystemet. Grenade aminosyror verkar framför allt tas upp av skelettmuskulaturen där de genomgår liknande nedbrytningsreaktioner som beskrivits ovan. Skelettmuskulatur verkar vara den främsta platsen för båda transaminering och oxidation av grenade aminosyror hos människa. Grenade

18

aminosyror tas också upp av andra organ, framför allt hjärnan och njurarna, där de också genomgår oxidation. Varning: Grenade aminosyror kontraindikeras för personer med de ovanliga medfödda metaboliska rubbningarna MSUD (maple syrup urine disease) och isovalerisk acidemi. Grenade aminosyror kontraindikeras också för personer som är överkänsliga mot någon komponent i det tillskott som innehåller de grenade aminosyrorna. Forskningssituation: Vid en sökning av MeSH PubMed hittades 1 128 studier om terapeutisk användning av valin. Mycket forskning i denna kategori gäller valinanaloger. Det mest undersökta området för användning av valin är experiment med tillväxt hos djur. L-fenylalanin: Prolin är en essentiell aminosyra som måste tillföras via födan eller genom tillskott. Den är en av de 20 aminosyror som används till att syntetisera protein. Fenylalanin är en prekursor för melanin, dopamin, noradrenalin och tyroxin. Den är därmed kopplad till humörstegring och tyreoideafunktion. Varning: Strax efter födelsen testas alla barn avseende en genetisk rubbning som kallas fenylketonuri, vilket är en oförmåga att metabolisera fenylalanin. De som har fått diagnosen fenylketonuri ska undvika GHR. Forskningssituation: Vid en sökning av MeSH PubMed hittades 14 973 studier om terapeutisk användning av fenylalanin. De flesta nyliga studier handlar dock om användningen av fenylalaninanaloger och inte om L-fenylalanin som en prekursoraminosyra. L-prolin: Prolin är en av de tjugo aminosyror som används av levande organismer som byggsten i proteiner. Den är en icke-essentiell aminosyra som syntetiseras från glutamin. Strukturell är prolin mycket viktig för att leder och senor ska fungera ordentlig, eftersom den är en essentiell komponent i kollagen. Kollagen bidrar också till att underhålla och stärka hjärtmuskeln. Forskningssituation: Vid en sökning i MeSH PubMed hittades 5 111 studier om terapeutisk användning av prolin. De nyligaste studierna hade undersökt användningen av prolin vid följande tillstånd: läkning av sår och frakturer, ulkus och järnbrist. L-glycin: Glycin är en icke-essentiell aminosyra, vilket innebär att kroppens celler kan syntetisera tillräckliga mängder för att möta de fysiologiska behoven, förutsatt att den får rätt byggstenar. Den är den enklaste av de 20 aminosyrorna och dess sidokedja är en väteatom. På grund av sin lilla sidokedja kan den passa in i många platser där inga andra aminosyror passar. Till exempel kan endast glycin utgöra den inre aminosyran i en kollagenspiral (LÄNK TILL KOLLAGEN NEDAN). De flesta proteiner innehåller endast små mängder glycin. Kollagen består dock till en tredjedel av glycin. LÄNK Kollagen är det huvudsakliga proteinet i bindväv. Det har stor tensionsstyrka och är

19

huvudkomponenten i ligament och senor. Det är kollagen som gör huden elastisk och när det bryts ned bildas de rynkor som hör till åldrandet. Kollagen fyller också ut hornhinnan där den förekommer i kristallin form. Kollagen är det vanligast förekommande proteinet hos däggdjur. Kollagen innehåller stora mängder glycin och prolin och dessutom två aminosyror, hydroxyprolin och hydroxylysin, som bildas av prolin och lysin genom en enzymatisk process som kräver närvaro av C-vitamin. Detta är kopplat till varför C-vitaminbrist kan orsaka skörbjugg, en sjukdom som leder till tandlossning och benägenhet för blåmärken orsakad av minskad styrka i bindväven på grund av brist på kollagen eller defekt kollagen. Det stora antalet glycinrester i kollagen gör att kollagenspiralen kan lindas mycket tätt, tack vare att glycin är så litet. Det finns elva typer av kollagen. Typ 1-kollagen är den vanligast förekommande i människokroppen. Den förekommer i ärrvävnad när vävnad läks vid reparation. Den finns också i senor och de organiska delarna av skelettben. Andra typer av kollagen finns i brosk, granulationsvävnad, basallamina (basalmembranet som epitelet vilar på) och bindväv. SLUT LÄNK Glycin är en hämmande neurotransmittor i centrala nervsystemet, speciellt i ryggmärgen. I centrala nervsystemet är den dock en excitatorisk neurotransmittor tillsammans med glutamat. Glycin är evolutionärt mycket stabil i vissa positioner på några proteiner (till exempel i cytokrom C (LÄNK TILL CYTOKROM C NEDAN), myoglobin, (LÄNK TILL MYOGLOBIN NEDAN) och hemoglobin, eftersom mutationer som byter ut den mot en aminosyra med en större sidokedja skulle kunna bryta proteinets struktur. LÄNK Cytokrom C är ett litet hemoprotein som är löst kopplat till mitokondriernas inre membran. Det är ett lösligt protein och en avgörande komponent i elektronöverföringskedjan. Cytokrom C är ett ytterst väl bevarat protein över hela artspektrat; det finns i växter, djur och många encelliga organismer. SLUT LÄNK LÄNK Myoglobin är en enkelkedjigt protein med 153 aminosyror och innehåller en hemgrupp (järninnehållande porfyrin) i mitten. Det är det primära syrebärande pigmentet i muskelvävnad. Myoglobin är det målprotein som orsakar akut njursvikt vid snabb nedbrytning av muskler (t.ex. rhabdomyolys orsakad av statinläkemedel), allvarliga krosskador, malign hypertermi, epileptiskt tillstånd samt neuroleptiskt malignt syndrom) på grund av att det är toxisk för tubulärt njurepitel. Myoglobin är en känslig markör för muskelskada, vilket gör den till en möjlig markör för myokardieinfarkt hos patienter med bröstsmärtor. SLUT LÄNK Forskningssituation: Vid en sökning av MeSH PubMed hittades 1 720 studier om

20

terapeutisk användning av glycin. De nyligaste studierna undersökte användningen av glycin vid följande tillstånd: periodontal sjukdom, ulkus, hemorragisk chock, tillväxt hos djur, alkoholskadad lever, schizofreni, förebyggande av reperfusionsskada efter levertransplantatoin, antioxidantaktivitet, reperfusionsskada vid tarmischemi, leverskada, inflammation och insulinrespons. L-cystin: Cystin är den oxiderade formen av cystein, som är två cysteinmolekyler bundna till varandra med en disulfidbindning. Cystein är en naturligt förekommande hydrofob aminosyra som har en sulfhydrylgrupp och återfinns i de flesta proteiner i små mängder. Svavelgruppen i cystein gör den till en kraftig antioxidant som skyddar kroppen mot strålning och föroreningar. Som sådan kan den bidra till att fördröja åldrandeprocessen, inaktivera fria radikaler, neutralisera toxiner och förebygga cellskador. Den är en nödvändig komponent i hud och hår och utgör 10-14 procent av dess innehåll. Innan cystein började tillverkas genom fermentation var hår utgångspunkten för produktionen av alla cysteininnehållande födoämnestillskott. Cystin är en essentiell prekursor för N-acetyl-cystein, som är en kraftig antioxidant. Forskningssituation: Vid en sökning av MeSH PubMed hittades 182 studier om terapeutisk användning av cystin. Den nyligaste studierna undersökte användningen av cystin vid följande tillstånd och inklusive många studier där N-acetyl-cystein användes: normala behov, tillväxt hos djur, homocystinuri, nefropati, antioxidantpotential, lungskador orsakade av rökning, lunginfektion och överdosering av acetaminofen. L-metionin: Metionin är en essentiell aminosyra som hjälper till att bryta ned fetter. De enda två aminosyror som har en svavelgrupp är cystein och metionin. Metionin är viktig för produktionen av cystein, karnitin och taurin. Den medverkar också vid lecitinproduktionen och syntesen av fosfatidylkolin och andra fosfolipider. Metionin är en säker och effektiv kelatbildare som binder till metaller och avlägsnar dem från kroppen. I sin roll som huvudsaklig källa för svavel bidrar den till att förebygga sjukdomar i hår, hud och naglar och stimulerar hårtillväxt. Metionin reglerar också bildningen av ammoniak och skapar ammoniakfritt urin, vilket gör urinblåsan mindre irriterad. Eftersom metionin är lipotropisk bidrar den till att sänka kolesterolnivåerna och också på grund av att den sänker leverns produktion av lecitin. Den minskar också leverfett och skyddar njurarna. Forskningssituation: Vid en sökning av MeSH PubMed hittades 1 935 studier om terapeutisk användning av metionin. Många studier fokuserade på metionin som en komponent i SAMe eller selenometionin. De nyligaste studierna undersökte användningen av metionin vid följande tillstånd: homocystinuri, tillväxt hos djur, högt kolesterolvärde och myelopati. 3. FYTOSTEROLER Betasitosterol, kampesterol, stigmasterol

21

Fytosteroler är växtrikets kolesterol. Alla steroler har en kemisk ringstruktur. Vi får i oss fytosteroler varje dag via maten. Ett typiskt dagligt intag av fytosteroler via födan ligger mellan 100 och 300 milligram; vegetarianer ligger i den högre delen av intervallet. Eftersom mindre än tre procent av populationen är vegetarianer kan vi anta att huvuddelen av populationen inte får i sig tillräckliga mängder fytosteroler via födan. Betasitosterol är den vanligast förekommande av cirka 40 fytosteroler. Den utgör ungefär 50 procent av fytosteroler i livsmedel. De näst vanligaste fytosterolerna är kampesterol (cirka 33 procent) och stigmasterol (cirka två till fem procent). Andra fytosteroler som finns i födan är t.ex. brassicasterol, delta-7-stigmasterol och delta-7-avenasterol. Betasitosterol skiljer sig endast från kolesterol genom förekomsten av en etylgrupp på den 24:e kolpositionen i sidokedjan. När det gäller kampesterol upptar en metylgrupp denna position. Till skillnad från kolesterol ökar inte fytosteroler kolesterolnivåerna, men de kan sänka dem. Så tidigt som 1951 visade man att fytosteroler sänkte kolesterol hos kycklingar och därefter upptäckte man att de sänkte kolesterolnivån hos människor. I en studie med växtsteroler sänkte kolesterolnivåerna med 15,1 procent hos icke-diabetiska försökspersoner och med 26,8 procent hos diabetiska försökspersoner. (25) Inte bara växtsteroltillskott, utan även mervärdesmat som innehåller växtsteroler, marknadsförs i form av margariner, pålägg och salladssåser. Det finns en stor mängd grundforskning om växtsteroler. Vid en sökning på fytosteroler i MeSH PubMed hittades 3 720 studier. 4. FOSFOLIPIDER Fosfatidylserin, fosfatidyletanolamin, fosfatidylinositol Fosfolipider bildas från fyra komponenter: fettsyror, en negativt laddad fosfatgrupp, en alkohol och en ryggradsstruktur, t.ex. glycerol. Fosfoliper med en ryggrad av glycerol kallas glycerofosfolipider eller fosfoglycerider. Fosfolipider är en huvudkomponent i alla biologiska membran, tillsammans med glykolipider och kolesterol. Fytosteroler är avgörande för membranpermeabilitet och transport av näringsämnen från blodet in i cellerna. På grund av sina polära egenskaper attraheras fosfolipidens huvud till vatten (hydrofil) medan svansen skyr vatten (hydrofob). När fosfolipider kommer i kontakt med vatten bildar de tvåskiktade strukturer där de hydrofoba svansarna vänder sig mot varandra för att undvika vattnet så att det bildas ett membran med de hydrofila huvudena vända ut mot vattnet. Ett sådan membran kan spontant bilda liposomer, som är små fettblåsor som kan transportera material i levande organismer. Detta membran är vad som krävs för att transportera näringsämnen genom membran. Det är delvis permeabelt, mycket elastiskt och har flytande egenskaper. Forskningssituation, fosfatidylserin: Vid en sökning av MeSH PubMed hittades 82 studier om terapeutisk användning av fosfatidylserin. De nyligaste studierna undersökte

22

användningen av fosfatidylserin i följande sammanhang: inflammation, immunitet, stress, minne, beteende, kognition, sinnesstämning, hjärtfrekvens, ischemi, amnesi, depression, neurit, Alzheimers sjukdom, ljuskänslighet, epilepsi, tumörnekrosfaktor. Forskningssituation, fosfatidyletanolamin: Vid en sökning av MeSH PubMed hittades 200 studier om terapeutisk användning av fosfatidyletanolamin. Flertalet studier fokuserar på användningen av fosfatidyletanolamin som en transportör av kemoterapeutiska medel vid cancerbehandling. Forskningssituation, fosfatidylinositol: Vid en sökning av MeSH PubMed hittades 26 studier om terapeutisk användning av fosfatidylinositol. De nyligaste studierna undersökte användningen av fosfatidylinositol i följande sammanhang: kolit, lungvävnad, insulinaktivering, immunitet och laktation. 6. Panax ginseng: Roten av Panax ginseng marknadsförs som ett medel mot trötthet, men den har många fler effekter. Enligt vetenskaplig forskning förbättrar den abstrakt tänkande, ökar reaktionstiden och förbättrar motståndskraften mot virusinfektioner. American Botanical Council har en allmänt tillgänglig monografi om Panax gingseng som beskriver dess gynnsamma effekter och är ett slags tvåtusenårig säkerhetsjournal. (26) I denna monografi beskrivs de farmakologiska och kliniska studier som har utförts de senaste 40 åren med fokus på strålningsskyddande, tumörmotverkande, antivirala och metaboliska effekter, antioxidantaktivitet, effekter på nervsystem och reproduktion, effekter på kolesterol och lipidmetabolism samt endokrinologisk aktivitet. Enligt American Botanical Council gav tidiga studier i Bulgarien en "farmakologisk grund för en skeneffekt av ginseng på det centrala nervsystemet, hypotensiv effekt, stimulerande effekt på respiration, blodsockersänkande effekt, ökad reaktivitet i cerebrocorticala celler som svar på stress, ökning av erytrocyttal och hemoglobintal samt blodkolesterolsänkande effekt." Forskning i dåvarande Sovjetunionen upptäckte att soldater som intog ginseng sprang fortare, gjorde färre fel, arbetade snabbare som radiooperatörer samt upplevde att de orkade mer. Monografin bekräftade att ginseng innehåller att antal aktiva komponenter, inklusive saponiner, essentiell olja, fytosterol, kolhydrater och sockerarter, organiska syror, kvävehaltiga ämnen, aminosyror och peptider samt vitaminer och mineraler. Minst 22 saponiner, s.k. ginsenosider (eller panaxosider) har isolerats och befunnits vara de mest aktiva beståndsdelarna. American Botanical Council rapporterar att forskning om den "farmakologiska aktiviteten av rena ginsengsaponiner antyder att ginsenosiden Rb-1 har en CNS-deprimerande aktivitet och är antikonvulsant, analgetisk, antipyretisk, antipsykotisk, ulkusskyddande och hämmar s.k. CAR (conditioned avoidance response), har svag antiinflammatorisk aktivitet och antihemolytisk effekt samt ger förstärkta mag-tarmrörelser. Dessutom accelererar den glykolysen samt syntes av kolesterol i serum och lever, kärn-RNA och serumprotein."

23

En annan ginsenoidfraktion, s.k. Rg-1, har uppvisat "svag CNS-stimulerande aktivitet, effekt mot trötthet, försvårande av stressrelaterad ulkus samt en svag höjning av motorisk aktivitet. Vid beteendetester visade den en acceleration av diskriminationsbeteende vid stångklättringstester och Y-labyrinttester, ett omvänt inlärningssvar i Y-labyrinttest samt passiv undvikandeinlärning på ett försök med den s.k. step-downmetoden." En funktion av särskild vikt för att motverka åldrandet är forskningen om nervvävnad. Under 1980-talet gjordes arbete som visade at ginsenoiderna Rb-1 och Rd förhöjde effekten hos nervtillväxtfaktor. American Botanical Council rapporterar: "Nervtillväxtfaktor har en påvisad viktig roll för överlevnad, återbildning och reglering av katekolaminerga neuron i hjärna och ganglier hos vuxna djur." Den dos som finns i den kombinerade GHR-sammansättningen medför inga biverkningar eller droginteraktioner med ginseng. Forskningssituation: Vid en sökning på ginseng i PubMed hittades 2 314 studier. C. REFERENSER 1. Rudman D, et al. Effects of Human Growth Hormone in Men Over 60 years old. NEJM. Volume 323 July 5, 1990 Number 1. 2. Groschl M, Knerr I, Topf HG, Schmid P, Rascher W, Rauh M. J Endocrinol. 2003 Nov;179(2):237-44. Endocrine responses to the oral ingestion of a physiological dose of essential amino acids in humans. 3. Di Luigi Luigi, Guidetti Laura, Pigozzi Fabio, Baldari arlo, Casini Alessandro, Nordio Maurizio, Romanelli Francesco. Acute amino acids supplementation enhances pituitary responsiveness in athletes. Medicine & Science in Sports & Exercise. Dec 1999. 4. Source for GHR basic ingredient information: PDRhealth at www.pdrhealth.com and Wikipedia at Wikipedia.com 5. Smriga M, Ghosh S, Mouneimne Y, Pellett PL, Scrimshaw NS. Lysine fortification reduces anxiety and lessens stress in family members in economically weak communities in Northwest Syria. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 1;101(22):8285-8. Epub 2004 May 24. 6. Smriga M, Ghosh S, Mouneimne Y, Pellett PL, Scrimshaw NS. Lysine fortification reduces anxiety and lessens stress in family members in economically weak communities in Northwest Syria. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 1;101(22):8285-8. Epub 2004 May 24. 7. Varnier et al. Stimulatory effect of glutamine on glycogen accumulation in human skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab.1995; 269: 309-315. 8. Shabert J, Ehrlich N. The Ultimate Nutrient: Glutamine-the Essential Nonessential

24

Amino Acid. 1994. Avery. New York. 9. Kelly D, Wischmeyer PE. Role of L-glutamine in critical illness: new insights. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2003 Mar;6(2):217-22. Review. 10. Melis GC, ter Wengel N, Boelens PG, van Leeuwen PA. Glutamine: recent developments in research on the clinical significance of glutamine. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004 Jan;7(1):59-70. 11. Hickson RC, Wegrzyn LE, Osborne DF, Karl IE. Alanyl-glutamine prevents muscle atrophy and glutamine synthetase induction by glucocorticoids. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 271: R1165-R1172, 1996. 12. Welbourne TC. Increased plasma bicarbonate and growth hormone after an oral glutamine load. Am J Clin Nutr. 1995 May;61(5):1058-61. 13. Cylwik D, Mogielnicki A, Buczko W. L-arginine and cardiovascular system. Pharmacol Rep. 2005 Jan-Feb;57(1):14-22. 14. Differential regulation of macrophage arginine metabolism: a proposed role in wound healing. Am J Physiol Feb 1997, 272 (2 Pt 1) pE181-90. 15. Dietary L-arginine in renal disease. Seminars in Nephrology. 1996, 16/6 (567-575). 16. Cynober L, et al. Arginine-enriched diets: Rationale for use and experimental data. Nutr Clin Metab. 1996, 10/2 (89-95). 17. Visek, W. J. Arginine needs, physiological state and usual diets. A reevaluation. J Nutr. Jan 1986, 116 (1) p36-46. 18. Arginine-enriched diets: Rationale for use and experimental data. Nutrition Clinique et Metabolisme (France), 1996, 10/2 (89-95. 19. Cylwik D, Mogielnicki A, Buczko W. L-arginine and cardiovascular system. Pharmacol Rep. 2005 Jan-Feb;57(1):14-22. 20. Collier SR, Casey DP, Kanaley JA. Growth hormone responses to varying doses of oral arginine. Growth Horm IGF Res. 2005 Apr;15(2):136-9. Epub 2005 Jan 26. 21. Cynober L, et al. Arginine-enriched diets: Rationale for use and experimental data. Nutr Clin Metab. 1996, 10/2 (89-95). 22. Zorgniotti AW, Lizza EF. Effect of large doses of the nitric oxide precursor, L-arginine, on erectile dysfunction. Int J Impot Res. 1994 Mar;6(1):33-5; discussion 36. 23. Kernohan AF, McIntyre M, Hughes DM, Tam SW, Worcel M, Reid JL. An oral

25

yohimbine/L-arginine combination (NMI 861) for the treatment of male erectile dysfunction: a pharmacokinetic, pharmacodynamic and interaction study with intravenous nitroglycerine in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol. 2005 Jan;59(1):85-93. 24. Cooperman JM, Lopez R. The role of histidine in the anemia of folate deficiency. Exp Biol Med (Maywood). 2002 Dec;227(11):998-1000. 25. Plat J, Mensink RP. Plant stanol and sterol esters in the control of blood cholesterol levels: mechanism and safety aspects. Am J Cardiol. 2005 Jul 4;96(1A):15D-22D. 26. http://www.herbalgram.org/default.asp?c=asian_ginseng D. LÄNKAR TILL ABSTRAKT ABSTRAKT # 1 LÄNK Groschl M, Knerr I, Topf HG, Schmid P, Rascher W, Rauh M. J Endocrinol. 2003 Nov;179(2):237-44. Endocrine responses to the oral ingestion of a physiological dose of essential amino acids in humans. Department of Paediatrics, Friedrich-Alexander-Universitat Erlangen-Nuremberg, Germany. Respons för insulin, humant tillväxthormon (hGH), kortisol, leptin och ghrelin, förutom diverse metaboliska parametrar, mättes vid 10-minutersintervall efter oralt intag av en standardiserad fysiologisk dos av essentiella aminosyror (AA). Tjugoåtta friska, fastande, frivilliga män (i åldrarna 18-40 år med BMI på 18,0-24,5 kg/m(2)) deltog i studien. Tretton frivilliga ingick i AA-gruppen och nio försökspersoner utgjorde en isokalorisk kontrollgrupp och ytterligare sex försökspersoner fungerade som fastekontroller. Tjugo minuter efter intag, nådde insulin toppkoncentrationer som nådde upp till 500 % högre än basvärdena (P<0,0001). AA-gruppen och den isokaloriska kontrollgruppen uppvisade liknande insulinrespons. AA-intag ledde till förhöjd hGH-insöndring med maximala koncentrationer på 2100+/-1013 % högre än basvärdena (P<0,0001). Däremot påvisades inga förändringar av HGH-koncentrationerna i de isokaloriska kontrollerna och i fastekontrollerna påvisades endast en liten ökning av HGH mot slutet av fasteperioden. Kortisol minskade signifikant (P<0,01) under studien i AA-gruppen, men ingen av kontrollgrupperna uppvisade någon signifikant förändring av denna parameter. Förändringar av leptinnivåerna var försumbara i alla tre grupperna, medan ghrelin uppvisade olika profiler i alla tre grupperna, d.v.s. en kontinuerlig ökning mot slutet av studieperioden (P<0,001) i AA-gruppen, en mindre signifikant effekt för fastegruppen och ingen effekt alls i den isokaloriska kontrollgruppen. Det fanns ingen signifikant korrelation mellan koncentrationerna eller arean under kurvan för de hormoner som mättes i någon av grupperna. De endokrinologiska data som gavs i denna studie antyder att en enkel dos av essentiella aminosyror hos fastande individer är kopplad till både anabola och katabola hormonresponser. ABSTRAKT-LÄNK # 2

26

Di Luigi Luigi, Guidetti Laura, Pigozzi Fabio, Baldari arlo, Casini Alessandro, Nordio Maurizio, Romanelli Francesco. Acute amino acids supplementation enhances pituitary responsiveness in athletes. Medicine & Science in Sports & Exercise. Dec 1999. 31(12):1748-54. Syfte: Syftet med denna studie var att fastställa effekten av en aminosyrablandning på hypofysresponsen på ett stimuleringstest (GnRH + CRH) hos idrottare. Metoder: Enligt ett dubbelblindat, balanserat experimentprotokoll utförde 10 måttligt tränade manliga idrottare hypofysstimuleringstestet 60 minuter efter en enkel oral administrering av placebo (Pl-AS) eller en lösning med en aminosyrablandning (AS) (L-argininhydroklorid 100 mg/kg + L-ornitinhydroklorid 80 mg/kg + L-grenade aminosyror 140 mg/kg 1: 50 % L-leucin, 25 % L-isoleucin, 25 % L-valin) vid två olika tillfällen. ACTH, LH, FSH, GH och kortisol i plasma utvärderades före (-60, -30, 0 min) och efter (+15, +30, +45, +60, +90 min) stimuleringstestet. Resultat: ACTH-, LH- och FSH-responsen på CRH + GnRH var signifikant högre i AS-gruppen, både i absoluta värden och som värden för area under kurvan, än i Pl-AS-gruppen. Kortisolnivåer enligt arean under kurvan före testet och efter testet var signifikant högre i Pl-AS-gruppen, trots att en högre procentuell ökning av kortisol efter testet förekom i AS-gruppen. Totalt GH enligt arean under kurvan var högre i AS-gruppen och de absoluta GH-koncentrationerna vid olika tidpunkter påverkades inte av administreringen av CRH + GnRH, vilket var förväntat. Slutsats: Den aminosyrablandning som användes förstärkte ACTH-, LH- och FSH-responsen på CRH + GnRH. ABSTRAKT-LÄNK # 3 Welbourne TC. Am J Clin Nutr. 1995 May;61(5):1058-61. Increased plasma bicarbonate and growth hormone after an oral glutamine load. Department of Physiology, Louisiana State University College of Medicine, Shreveport 71130, USA. En oral glutamindos gavs till nio friska försökspersoner för att fastställa effekten på koncentrationerna av plasmaglutamin, plasmabikarbonat och cirkulerande tillväxthormon. Två gram glutamin löstes i en coladryck och intogs under en 20-minutersperiod 45 minuter efter en lätt frukost. Venösa blodprover från underarmen togs vid tidpunkten noll och vid 30-minutersintervall under 90 minuter och jämfördes med de tidskontroller som tagits en vecka tidigare. Åtta av nio försökspersoner svarade på den orala glutamindosen med en ökning av plasmaglutamin vid 30 och 60 minuter innan nivåerna återgick till kontrollvärdet vid 90 minuter. Nittio minuter efter administreringen av glutamindosen var både koncentrationen av plasmabikarbonat och cirkulerande tillväxthormon i plasma förhöjda. Dessa fynd visar att en förvånansvärt liten oral glutamindos har förmågan att höja de alkaliska reserverna samt tillväxthormon i plasma. ABSTRAKT-LÄNK # 4

27

Cynober L, et al. Arginine-enriched diets: Rationale for use and experimental data. Nutr Clin Metab. 1996, 10/2 (89-95). Sedan det pionjärarbete som utfördes av Rose, som klassificerade arginin som en icke-essentiell aminosyra, har följande arbeten avslöjat att arginin kan bli en essentiell aminosyra i situationer av stress. Hos råttor med blodförgiftning förbättrar argininberikade näringsämnen (antingen enteralt eller parenteralt administrerade) kvävebalansen och proteinsyntesen, både totalt i kroppen och i levern. Dessutom stimulerar arginin tillväxthormon och insulinsekretion. Den mest uppseendeväckande effekten av arginin är nog dess effekt på cellulär immunitet. Denna effekt gäller tymus och områden utanför tymus. Slutligen gynnar arginin sårläkning, förbättrar värdförsvar vid cancer och minskar tumörtillväxten. Den farmakologiska effekten av arginin är förmodligen beroende på olika mekanismer: dess effekt på immunitet befordras kanske av syntes av kväveoxid och polyaminer (via ornitinsyntes). Effekten på sårläkning kan vara kopplad till prolinsyntes. Effekterna på kvävemetabolism kan vara kopplade till insöndring av tillväxthormon. Dessa observationer utgör argument för administrering av argininberikad föda till skadade patienter. ABSTRAKT-LÄNK # 5 Visek WJ. Arginine needs, physiological state and usual diets. A reevaluation. J Nutr. Jan 1986, 116 (1) p36-46. Här diskuteras bevis som ifrågasätter den gängse uppfattningen att vuxna däggdjur, inklusive människor, kan få alla sina argininbehov tillgodosedda genom endogen syntes. Arginin, som används vid syntes av kroppsproteiner, är avgörande för ammoniakdetoxifiering via ureasyntesen, vilket förhindrar metaboliska rubbningar orsakade av förhöjda halter av ammoniak i vävnader. Den är en prekursor för polyaminsyntes och är den enda källan till amidinogrupper vid bildning av kreatin, som är en huvudkälla för högenergifosfat vid återbildning av ATP i muskler. Arginin i suprafysiologiska doser är tymotropisk och en sekretagog för hormoner som kontrollerar tillväxt och metabolism. Studier på mogna råttor visar att glukostoleransen, övermättnadsgraden vid allvarlig proteinundernäring och återhämtningen efter trauma ökar signifikant med arginin i fodret. Oral eller intravenös administrering av överflödsarginin motverkar kväveförlust och immunsuppression efter trauma hos råttor och friska frivilliga försökspersoner som intog 30 g oralt arginintillskott har visat en signifikant förbättrad immunoreaktivitet hos lymfocyterna i det perifera blodet. Beräkningar grundade på kreatininutsöndring visar att 0,8 gram protein per kg kroppsvikt av den kvalitet som vanligen fås via den normala kosten i USA knappast ger tillräckligt med arginin för syntesen av den mängd kreatinin som dagligen utsöndras via urinen hos en vuxen person som väger 70 kg. Patienter som ofta äter mindre än denna mängd protein uppvisar en minskning av kreatininutsöndring vid sjukdom; denna minskning tyder på att deras intag av arginin ligger under en optimal nivå. Nyliga studier av olikheter inom arter och mellan arter i respons på arginin betonar åter att argininets umbärlighet eller oumbärlighet är en fråga om definition och att data rörande tillväxt och kvävebalans sätter betydande gränser för långtgående slutsatser om behovet av arginin hos vuxna däggdjur, inklusive människor. Utsöndring av orotsyra, immunrespons och cirkulerande hormonnivåer är mått som man borde utvärdera för att kunna fastställa när en förstärkning av argininintaget skulle kunna

28

vara gynnsam. E. AMINOSYRAREFERENSER 1. ARGININREFERENSER Cylwik D, Mogielnicki A, Buczko W. L-arginine and cardiovascular system.Pharmacol Rep. 2005 JanFeb;57(1):14-22. Department of Pharmacodynamics, Medical University, Mickiewicza 2C, 15-089 Bialystok, Poland. L-arginin är en grundläggande endogen aminosyra. Dess betydande metaboliska roll som produkt vid ammoniakdetoxifiering, metabolit i ureacykeln, prekursor för proteiner, ornitin, urea och kreatinin samt dess roll i bildningen av aktiva enzymcentra fastställdes mycket väl. Det aktuella intresset för denna aminosyra har i första hand att göra med dess nära förhållande till den viktiga signalmolekylen kväveoxid (NO). En litteraturöversikt visar att L-arginin, det enda substratet vid NO-bildning, påverkar hjärt-kärlsystemet (blodkärl och hjärta). De flesta experimentella och kliniska studier påvisar tydligt en gynnsam effekt av L-arginin på endotel vid tillstånd kopplade till dess bristande funktion och därmed till minskad NO-syntes. Några kliniska studier med friska frivilliga eller med patienter som lider av hypertension och diabetes antyder att den kanske också reglerar kärlhemostas. Dessutom tyder experiment som utförs på djur och in vitro-data på att l-arginin kan ha en komplicerad antiaggregatorisk, antikoagulerande och profibrinolytisk effekt. Därför bör en ny terapeutisk potential för L-arginin övervägas. Collier SR, Casey DP, Kanaley JA. Growth hormone responses to varying doses of oral arginine. Growth Horm IGF Res. 2005 Apr;15(2):136-9. Epub 2005 Jan 26. Department of Exercise Science, Syracuse University, 820 Comstock Avenue, Room 201, Syracuse, NY 13244, USA. Intravenöst arginin ger upphov till en ökning av koncentrationen GH (tillväxthormon), men litet är känt om effekten av oralt argininintag på GH-responsen. SYFTE: Syftet med denna studie var att fastställa den dos oralt administrerad arginin som ger ett optimalt GH-svar och att fastställa responsens tidsförlopp. DESIGN: Åtta friska män (18-33 år - 24,8+/-1,2 år) studerades vid fyra olika tillfällen. Efter en nattlig fasta sattes kl. 07.00 en kateter i en ven i underarmen. Blodprover togs var tionde minut under fem timmar. Trettio minuter efter att provtagningen påbörjats intog försökspersonen en dos arginin (5, 9 eller 13 g) eller placebo (slumpvis tilldelat). RESULTAT: Genomsnittliga GH-värden vid vila för placebo, 5, 9 och 13 g dagligen var 0,76, 0,67, 2,0 respektive 0,79 mg/l (n=6). Den integrerade arean under kurvan var inte annorlunda med 13 g (197,8+/-65,7 min mg/l), men den ökade med 5 och 9 g jämfört med placebo (301,5+/-74,6, 524,28+/-82,9 respektive 186,04+/-47,8 min mg/l, P<0,05). Genomsnittliga toppnivåer av GH var 2,9+/-0,69, 3,9+/0,85, 6,4+/-1,3 och 4,73+/-1,27 mg/l varje dag för placebo, 5, 9 och 13 g dagligen. SLUTSATS: Slutsatsen är att 5 och 9 g oralt administrerad arginin resulterade i en signifikant GH-respons. En dos på 13 g arginin

29

resulterade i avsevärd mag-tarmreaktion hos de flesta försökspersoner utan att förbättra GH-responsen. Förhöjningen av GH-koncentrationen startade ungefär 30 min efter intag och toppade ungefär 60 min efter intag. Mertz PM, Davis SC, Franzen L, Uchima FD, Pickett MP, Pierschbacher MD, Polarek JW. Effects of an arginine-glycine-aspartic acid peptide-containing artificial matrix on epithelial migration in vitro and experimental second-degree burn wound healing in vivo Journal of Burn Care and Rehabilitation (USA), 1996, 17/3 (199-206) Celler som är centrala för reparation av hudvävnad, t.ex. dermala fibroblaster och keratinocyter interagerar med arginin-glycin-asparagin-innehållande proteiner (RGD) i extracellulärmatrix, t.ex. fibronektin. Det har visats att syntetiska peptider som innehåller denna RGD-sekvens också kan gynna cellfästning och migration in vitro. Därför beslöt vi att testa om användningen av dessa peptider, i formen av ett syntetsikt RGD-peptidmatrix bestående av peptid komplexbundet till hyaluronsyra, kunde ha någon effekt på hastigheten hos epitelmigration. Utvärderingen bestod av en mätning av omfattningen av epitelutväxt från humana hudexplantat och epitelisering av experimentella brännsår av andra graden hos grisar. Vi visar här att RGD-peptidmatrisen gynnar migration av epitel från explantat på ett dosberoende sätt. Hos grisar med andra gradens brännsår återhämtade sig de sår som dagligen behandlats med RGD-peptidmatrisen under ocklusion signifikant snabbare (dag 7 = 57 % helt epiteliserade) än sår som behandlats med hyaluronsyra under ocklusion (dag 7 = 13 % helt epiteliserade, p < 0,01), endast ocklusion (dag 7 = 13 % helt epiteliserade, p < 0,01) eller luftexponering (dag 7 = 0 % helt epiteliserade, p < 0,001). Histologisk undersökning visade att sår behandlade med RGD-peptidmatrisen dessutom hade tjockare epitelskikt och större deponering av granulationsvävnad än sår behandlade med ocklusion, luftexponering och hyaluronsyra. Dessa data visar därför att användningen av RGD-peptidmatrix leder till snabbare epitelmigration för explantat och resulterar i snabbare läkning av experimentella brännskador av andra graden. Cooper ML, Hansbrough JF, Polarek JW. The effect of an arginine-glycine-aspartic acid peptide and hyaluronate synthetic matrix on epithelialization of meshed skin graft interstices. J Burn Care Rehabil. 1996 Mar-Apr;17(2):108-16 Keratinocyter och fibroblaster interagerar med proteiner i extracellulärmatrix, t.ex. fibronektin och vitronektin, via RGD-cellfästningssekvenser (arginin-glycin-asparagin). Denna studie utvärderade förmågan hos en provisorisk syntetisk matrix bestående av en RGD-peptid och hyaluronsyra att accelerera epiteliseringen av hålrummen i nätformad, förtunnad human hud, som placerats på sår av normal tjocklek hos atymiska möss. Defekter på hud av normal tjocklek, bortsett från panniculus carnosus, skapades på atymiska möss och 3:1-delad, nätformad human hud placerades på dem. Transplantaten hade fyra centrala, isolerade hål som epiteliserades genom migration av humana keratinocyter. Tillstånden var antingen att den syntetiska matrisen eller en matrix av endast hyaluronsyra lades på såret. Den tid det tog för transplantathålen att slutas minskade (p < 0,02) hos de sår som

30

behandlades med den provisoriska matrisen av RGD-peptid-hyaluronsyra. Det resulterande epitelet i de slutna hålen var signifikant tjockare åtta dagar efter det kirurgiska ingreppet hos de RGD-behandlade såren. Basalmembranproteiner (laminin och typ IV-kollagen) återfanns också vid hud-epitelövergången tidigare i de RGD-behandlade såren. Dessa resultat tyder på att användning av RGD-peptidkonjugatet för att påverka cell-matrixinteraktioner kan ha klinisk betydelse vid sårläkning. Can the length of hospital stay be influenced by enteral immunonutrition? Anasthesiologie und Intensivmedizin (Germany), 1997, 38/3 (137-147) Balansen i befintliga kliniska data antyder att tidig enteral nutrition kan påverka infektionskomplikationer hos allvarlig sjuka patienter. Vissa näringsämnen kan påverka organfunktion, oberoende av deras allmänna näringseffekter. Fyra av dessa näringsämnen är arginin, nukleotider, omega-3-fettsyror och glutamin. Målcellerna för dessa näringsämnens aktivitet tycks vara T-lymfocyter och makrofager. Enteral nutrition berikad med sådana näringsämnen kallas "immunonutrition". Nyliga bevis tyder på att immunonutrition kan ha en gynnsam effekt på förebyggandet av infektionskomplikationer och SIRS (systemiskt inflammationsresponssyndrom), minskningen av respiratordagar, IVA- och sjukhusvistelse. Detta verkar ha en koppling till en minskning av sjukhuskostnaderna. Förutom en terapeutisk inställning med specifika hämmare och receptorantagonister verkar den s.k. "immunonutritionen" spela en roll vid behandlingen av allvarligt sjuka patienter. L-arginine restores dilator responses of the basilar artery to acetylcholine during chronic hypertension. Hypertension (UNITED STATES) Apr 1996, 27 (4) p893-6 Syftet med denna studie var att testa hypotesen att administrering av L-arginin, ett substrat för kväveoxidsyntas, återställer den acetylkolininducerade dilatationen av arteria basilaris hos råttor med kronisk hypertension. Diametern av arteria basilaris mättes genom ett kraniellt fönster hos nedsövda hypertensiva råttor med stroketendens (SHRSP) och normaltensiva Wistar-Kyotoråttor (WKY) i åldrarna 6 till 7 månader (vuxna) och 12 månader (äldre vuxna). Under kontrollförhållandena var baslinjevärdet för diametern av arteria basilaris mindre hos SHRSP (vuxen, 239 +/- 30 µm; äldre vuxen, 198 +/- 13 µm) (medelvärde +/standardfel) än hos WKY (vuxen, 261 +/- 10 µm; äldre vuxen, 259 +/- 7 µm) (P <0,05 jämfört med SHRSP). Topisk administrering av acetylkolin (10(-5) mol/l) gav en dilatation av arteria basilaris hos WKY, vilken var nedsatt hos både vuxna och äldre SHRSP-råttor (P <0,05). Topisk L-arginin (10(-3) mol/l i 30 minuter) påverkade inte responsen på acetylkolin hos vuxna SHRSP men förbättrade vasodilatationen som respons på acetylkolin (10(-5) mol/l) hos äldre SHRSP utan att påverka responsen på natriumnitroprussid. Däremot påverkade inte D-arginin den acetylkolininducerade vasodilatationen hos äldre SHRSP. Dessa resultat antyder att försämrad dilatation av arteria basilaris som respons på acetylkolin hos äldre SHRSP återställs mot normalvärden av L-arginin, ett substrat för kväveoxidsyntas.

31

Yukihito Higashi; Tetsuya Oshima; Mitsuaki Watanabe; Hideo Matsuura; Goro Kajiyama. Renal response to L-arginine in salt-sensitive patients with essential hypertension. Hypertension.1996;27:643648.) I denna studie undersöktes om störningar i kväveoxidbildningen bidrog till njurdysfunktion hos saltkänsliga essentiellt hypertensiva patienter. Vi utvärderade effekterna av intravenös administrering av L-arginin (500 mg/kg under 30 minuter) på systemisk och renal hemodynamik hos 23 patienter med lindrig essentiell hypertension under en vecka på en diet med låg NaCl-halt (50 mmol/d) följt av en vecka på en diet med hög NaCl-halt (340 mmol/d). Patienterna klassificerades som saltkänsliga (n=10) eller salttåliga (n=13) grundat på saltinducerade förändringar av deras blodtryck. Saltbelastning ökade renala kärlresistensen men inte det renala plasmaflödet hos saltkänsliga patienter. L-arginininducerad renovaskulär relaxation sänktes signifikant av en diet med hög NaCl-halt (renal kärlresistens: låg NaCl -12,4 +/- 2,3 % jämfört med hög NaCl -7,1 +/- 1,8 %, P < 0,001) hos saltkänsliga patienter, medan den var oförändrad hos salttåliga patienter. Ökningen av cGMP i plasma som respons på L-arginin minskades också av en diet med hög NaCl-halt hos saltkänsliga patienter (låg NaCl 49 +/- 7 % jämfört med hög NaCl 36 +/- 8 %, P < 0,05) men inte hos salttåliga patienter (låg NaCl 51 +/- 6 % jämfört med hög NaCl 58 +/- 6 %). Dessa fynd antyder att NaCl-belastning till saltkänsliga patienter med lindrig essentiell hypertension minskar förmågan hos L-arginin att producera kväveoxid i njurkärlens endotel. Albert Mimran; Jean Ribstein; Guilhem DuCaila. Contrasting effect of antihypertensive treatment on the renal response to L-arginine. Hypertension. 1995;26:937-941. Vi utvärderade den renala hemodynamiska responsen på L-arginininfusion (30 g under 60 minuter) hos normotensiva försökspersoner, patienter med essentiell hypertension som aldrig behandlats och hypertensiva patienter under långtidsbehandling (mer än två år) med eller utan angiotensinomvandlande enzymhämmare. Den renala vasodilaterande responsen på L-arginin som observerades hos normotensiva försökspersoner (15 +/- 4 % ökning i effektivt renalt plasmaflöde) förekom inte hos obehandlade hypertensiva patienter och återfanns endast i den grupp som behandlades med angiotensinomvandlande enzymhämmare. I hela populationen fanns en positiv korrelation mellan förändringen i effektivt renalt plasmaflöde och förändringen i cGMP i urin. Det föreslås att abnormiteter i den renala kväveoxidsyntesvägen som inte korrigeras av ökad tillgång på L-arginin och som endast är reversibel med långtidsbehandling med angiotensinomvandlande enzymhämmare skulle kunna vara en underliggande orsak till den onormala renala resistens som observeras vid essentiell hypertension. Drexler H. Endothelial dysfunction: Clinical implications. Germany Progress in Cardiovascular Diseases 1997, 39/4 (287-324) Endotelet är inbegripet i styrningen av kärltonus och homeostas. Riskfaktorer för ateroskleros och andra tillstånd har visats vara kopplade till ett dysfunktionellt endotel. I kliniska situationer har endotelfunktion och -dysfunktion oftast utvärderats genom en

32

uppskattning av den endotelberoende relaxationen, t.ex. som respons på acetylkolin eller ökat inflöde. Den funktionella innebörden av endoteldysfunktion vid hjärt-kärlsjukdom är inte väl definierad, men nyliga kliniska prövningar tyder på att endoteldysfunktion skulle kunna påverka kärltonus och organperfusion, i synnerhet i stressituationer, t.ex. vid fysisk aktivitet. Dessutom kan endoteldysfunktionen representera en tidig händelse i utvecklingen av ateroskleros. Därför har kliniska studier nyligen genomförts i syfte att återställa den normala endotelfunktionen hos patienter med hjälp av behandling, t.ex. L-arginin, lipidsänkande medel, C-vitamin, andra antioxidanter eller fysisk aktivitet. L-Arginine reduces lipid peroxidation in patients with diabetes mellitus. Free Radic Biol Medicine.1997, 22 (1-2) p355-7 Ett aktuellt koncept gällande utvecklingen av långtidskomplikationer vid diabetes är inverkan av oxidativ stress, t.ex. lipidperoxidation, på det diabetiska tillståndet. Data som publicerades nyligen visar också oxidativa skador på DNA som skulle kunna vara en faktor för accelererat åldrande och diabetisk mikroangiopati. I vår studie testade vi hypotesen att L-arginin kunde reducera lipidperoxidation hos patienter med diabetes. Vi utförde en blindad placebokontrollerad studie med överkorsning under två behandlingsperioder i tre månader. Trettio patienter med diabetes mellitus delades slumpmässigt upp i en behandlingsgrupp A (först behandling, sedan placebo)och en grupp B (först placebo, sedan behandling). Behandlingen bestod av två dagliga doser på 1 g L-arginin, fri bas. Lipidperoxidation mättes via malondialdehyd i urin med en HPLC-standardanalys. Efter tre månaders behandling hade malondialdehydnivåerna i grupp A sjunkit signifikant (p < 0,032), medan det inte fanns några skillnader jämfört med baslinjevärdena efter tre månader i placebogruppen B (p < 0,97). Efter överkorsningen observerades en signifikant minskning av malondyaldehydnivåerna i grupp B (p < 0,0002). Grupp A uppvisade en signifikant ökning av malondialdehydnivåerna (p < 0,0063) som återgick till baslinjevärdena. L-argininbehandlingen hade förmågan att sänka nivåerna av lipidperoxidationsprodukten malondialdehyd. Detta är bevis för att behandling med L-arginin skulle kunna motverka lipidperoxidation och därmed minska långtidskomplikationer med mikroangiopati hos patienter med diabetes mellitus. Short-term oral administration of L-arginine reverses defective endothelium-dependent relaxation and cGMP generation in diabetes. Eur J Pharmacol (NETHERLANDS) Dec 19 1996, 317 (2-3) p317-20 I föreliggande studie har vi undersökt om akut tillskott av L-arginin i födan in vivo skulle kunna återställa den defekta endotelberoende relaxationen i diabetiska blodkärl som analyserats ex vivo. Vid åtta veckors diabetes gavs streptozotocininducerade diabetiska råttor 1,25 % L-arginin i dricksvatten tre dagar före isolering av aortaringar för ex vivo-undersökning. Argininkoncentrationen i plasma sänktes av diabetes men återställdes till normala nivåer hos diabetiska råttor som fick L-arginin i fodret. I noradrenalinkontraherade ringar minskade diabetes relaxationen av acetylkolin men inte av nitroglycerin. Behandling med L-arginin i fodret återställde relaxationen av acetylkolin utan att ändra relaxationen av nitroglycerin och återställde defekten i den

33

acetylkolinstimulerade cGMP-bildningen. Dessa data antyder att substratet för kväveoxidsyntes av endotel sannolikt är begränsat vid diabetes men detta kan korrigeras med tillskott av L-arginin via födan. Metformin improves hemodynamic and rheological responses to L-arginine in NIDDM patients. Diabetes Care. Sep 1996, 19 (9) p934-9 SYFTE: Endotelet spelar en avgörande roll vid reglering av kärltonus genom frisättning av kväveoxid (NO). Ökad tillgång på L-arginin, den naturliga prekursorn för NO, inducerar kärldilatation och hämmar trombocytaktivitet. Vi studerade effekten av metformin på hemodynamik och reologisk respons på L-arginin hos patienter med NIDDM. FORSKNINGSDESIGN OCH METODER: Tio nyligen diagnosticerade NIDDM-patienter med lindring hyperglykemi vid fasta (7,5 +/- 0,3 mmol/l) och utan tecken på vare sig mikro- eller makrovaskulära komplikationer undersöktes. De fick en intravenös infusion av L-arginine (1 g/min i 30 min) med undersökning av glukos och insulin i plasma, systoliskt (sBP) och diastoliskt (dBP) blodtryck, hjärtfrekvens och katekolaminer i plasma, trombocytaggregation samt blodviskositet och blodfiltrerbarhet. L-arginintestet upprepades efter en åtta veckors behandlingsperiod med metformin (850 mg två gånger dagligen). RESULTAT: Metforminbehandling minskade signifikant de basala fastevärdet för plasmaglukos, HbA1c samt trombocytaggregation till ADP (P < 0,05). De övriga parametrarna förändras inte. Under förbehandlingstestet minskade L-arginininfusionen sBP (från 137 +/- 4,1 till 129 +/- 4,5 mmHg, P < 0,01) och dBP (från 79 +/- 1,9 till 75 +/- 1,2 mmHg, P < 0,01) utan att påverka hjärtfrekvensen eller katekolaminer i plasma. Både trombocytaggregationen och blodviskositeten uppvisade signifikant minskning efter L-arginin, medan blodfiltrerbarheten inte förändrades. Efter metforminbehandling förstärktes blodtryckssänkningen efter L-arginininfusion signifikant, med en maximal sänkning av sBP på 12 +/- 3,4 mmHg (8 +/- 2,5 mmHg före behandling, P < 0,05) och av dBP på 9,5 +/-2,4 mmHg (4,5 +/- 1,9 mmHg före behandling, P < 0,01). Hjärtfrekvens, noradrenalinnivåer i plasma och blodfiltrerbarhet steg också signifikant (P < 0.05-0.01). Minskningen av både trombocytaggregation och blodviskositet efter L-arginin blev signifikant förstärkta av metformin. SLUTSATSER: Vi drar slutsatsen att L-arginininfusion till nyligen diagnosticerade NIDDM-patienter utan kärlkomplikationer ger relevanta hemodynamiska och reologiska förändringar som förstärks av en åtta veckors behandling med metformin. Det är fortfarande okänt om dessa effekter av metformin på kärlen förbättrar den dåliga hjärt-kärlprognosen för diabetiska patienter. ARGININE + LYSINE Role of lactose, arginine and lysine combination in fracture healing (an experimental study). Ann Ital Chir. Jan-Feb 1996, 67 (1) p77-82; discussion 82-3 L-arginin och L-lysin är essentiella aminosyror som tycks ha egenskaper som påverkar läkningen av benfrakturer. I själva verket en ökning av kalciumabsorption i tarmen men också av kollagensyntes, av insöndring av insulin och tillväxthormon och av osteoblastaktivitet. En experimentell in vivo-modell utfördes på 50 vuxna kaniner som under nedsövning genomgick en osteotomi av vänster fibula. Djuren delades in i fem

34

grupper och behandlades dagligen med en blandning av laktos, L-arginin och L-lysin eller med endast laktos (kontrollgrupp) i samma dos som rekommenderas för människor. De avlivades efter 15, 30, 40, 50 eller 60 dagar för radiologiska och histologiska studier. Resultaten av studien visar att den farmakologiska blandningen som innehöll L-arginin och L-lysin accelererar och förbättrar läkningsprocesserna och denna positiva effekt var särskilt tydlig från dag 30 efter osteotomin. Vi tror att dessa resultat är kopplade inte bara till kalciummetabolism, utan också till olika biologiska egenskaper som bidrar till bra läkning av benfrakturer. 2. TAURINREFERENSER Taurine deficiency after intensive chemotherapy and/or radiation. Am J Clin Nutr; 55(3):708-11 1992 Taurin är en icke-essentiell aminosyra och är den vanligast förekommande fria aminosyran i intracellulärrummet. Vi mätte aminosyrakoncentrationer i plasma hos 36 patienter 7-28 dagar efter intensiv kemoterapi och/eller strålbehandling. Taurinkoncentrationerna i plasma var enhetligt låga hos alla patienter (20,0 +/- 6,4 µmol/L, medelvärde +/- SA). Plasmataurin hos elva friska frivilliga kontrollpersoner var 45,0 +/- 20,3 µmol/L (P < 0,001). Övriga aminosyrakoncentrationer, särskilt de för prekursoraminosyrorna metionin och cystin, var normala. Prospektivt mätte vi aminosyrakoncentrationerna i plasma hos tolv patienter innan vi påbörjade och 6-10 dagar efter vi avslutade den intensiva cytotoxiska behandlingen. Värdena före behandling var 37,2 +/- 11,6, 109,6 +/- 30,7 och 18,5 +/- 4,8 för taurin, cystin respektive metionin och de var 24,3 +/- 6,0, 111,2 +/- 23,8 respektive 24,0 +/- 14,5 efter behandling. Plasmataurin före behandling var direkt korrelerat till storleken på minskningen av plasamtaurin under den cytotoxiska behandlingen (n = 12, r = 0,85, P < 0,01). Intensiv cytotoxisk kemoterapi och/eller strålbehandling leder till en minskning av taurinkoncentrationerna i plasma utan någon förändring av dess prekursoraminosyror, metionin och cystin. Den kliniska relevansen av utarmning av plasmataurin kräver vidare studier. Usefulness of taurine in chronic congestive heart failure and its prospective application. Jpn Circ J (JAPAN) Jan 1992, 56 (1) p95-9 Vi jämförde effekten av oral administrering av taurin (3 g/dag) och koenzymet Q10 (CoQ10) (30 mg/dag) hos 17 patienter med kongestiv hjärtsvikt sekundärt till ischemisk eller idiopatisk dilaterad kardiomyopati och som hade en ejektionsfraktion på mindre än 50 %, mätt med ekokardiografi. De förändringar av ekokardiografiska parametrar som sex veckors behandling ledde till undersöktes med en dubbelblindad metod. I den taurinbehandlade gruppen sågs en signifikant effekt av behandlingen på systolisk vänsterkammarfunktion efter sex veckor. En sådan effekt observerades inte i den CoQ10-behandlade gruppen.

35

Platelet taurine in patients with arterial hypertension, myocardial failure or infarction. Acta Med Scand Suppl (SWEDEN) 1980, 642 p79-84 Taurininnehållet i den hypertrofierade vänsterkammaren är förhöjd vid kongestiv hjärtsvikt och hos spontant hypertensiva råttor (SH). Hos SH-råttor är taurininnehållet i och taurinupptaget av trombocyter också förhöjda. De aktuella resultaten antyder att taurininnehållet också kan öka i trombocyter, liksom i hjärtat, hos patienter med kongestiv hjärtsvikt. Taurininnehållet och taurinupptaget är inte förhöjda i trombocyter hos hypertensiva patienter som de är i trombocyter hos SH-råttor. Det är sannolikt att en avsevärd mängd taurin frisätts från hjärtat till plasman vid akut myokardieinfarkt. Det finns dock ingen simultan ökning av taurininnehållet i trombocyter. Med denna studie kan vi endast dra slutsatsen att trombocyter skulle kunna återspegla taurinförändringar i hjärtat vid vissa patologiska tillstånd, t.ex. kongestiv hjärtsvikt. Physiological and experimental regulation of TAURINE content in the heart. Fed Proc (UNITED STATES) Jul 1980, 39 (9) p2685-90 Höga taurinkoncentrationer återfinns i hjärtat och dessa stiger ytterligare vid kongestiv hjärtsvikt. Det verkar som taurin i stor utsträckning kommer via inflödet från cirkulationen och detta inflöde stimuleras av cykliskt AMP, medan inflödet av alfaaminosyror är opåverkat. Inflödet sker via ett mättningsbart transportsystem som har ett strikt krav på ligander. Andra ämnen transporteras av detta system, inklusive betaalanin, hypotaurin, guanidoetylsulfonat och, i mindre utsträckning, guanidinopropionat och dessa är konkurrerande antagonister till taurintransport. Guanidinoetylsulfonat in vivo sänker taurinkoncentrationerna markant under några dagar i alla vävnader som undersöktes hos råtta och mus (men inte hos marsvin). Koncentrationerna av andra aminosyror var opåverkad. Guanidinoetylsulfonat skulle kunna visa sig vara ett användbart ämne vid studien av taurins biologiska roll, på grund av dess förmåga att reglera taurininnehållet hos ett antal arter. Trots taurins många farmakologiska effekter är dess fysiologiska funktion i hjärtat fortfarande problematisk. En funktion tycks vara att modulera kalciumrörelserna. Den inotropa aktiviteten hos taurin och den betaadrenerga aktiviteten skulle kunna vara länkade via den cykliskt AMP-beroende regleringen av taurininflöde. Taurine deficiency after intensive chemotherapy and/or radiation. Am J Clin Nutr; 55(3):708-11 1992 Taurin är en icke-essentiell aminosyra och är den vanligast förekommande fria aminosyran i intracellulärrummet. Vi mätte aminosyrakoncentrationer i plasma hos 36 patienter 7-28 dagar efter intensiv kemoterapi och/eller strålbehandling. Taurinkoncentrationerna i plasma var enhetligt låga hos alla patienter (20,0 +/- 6,4 µmol/L, medelvärde +/- SA). Plasmataurin hos elva friska frivilliga kontrollpersoner var 45,0 +/- 20,3 µmol/L (P < 0,001). Övriga aminosyrakoncentrationer, särskilt de för prekursoraminosyrorna metionin och cystin, var normala. Prospektivt mätte vi aminosyrakoncentrationerna i plasma hos tolv patienter innan vi påbörjade och 6-10 dagar efter vi avslutade den intensiva cytotoxiska behandlingen. Värdena före behandling var 37,2 +/- 11,6, 109,6 +/- 30,7 och 18,5 +/- 4,8 för taurin, cystin

36

respektive metionin och de var 24,3 +/- 6,0, 111,2 +/- 23,8 respektive 24,0 +/- 14,5 efter behandling. Plasmataurin före behandling var direkt korrelerat till storleken på minskningen av plasamtaurin under den cytotoxiska behandlingen (n = 12, r = 0,85, P < 0,01). Intensiv cytotoxisk kemoterapi och/eller strålbehandling leder till en minskning av taurinkoncentrationerna i plasma utan någon förändring av dess prekursoraminosyror, metionin och cystin. Den kliniska relevansen av utarming av plasmataurin kräver vidare studier. The antiarrhythmic effects of taurine alone and in combination with magnesium sulfate on ischemia/reperfusion arrhythmia. Chinese Pharmacological Bulletin (China), 1994, 10/5 (358-362) Arytmimotverkande effekt av taurin enbart och i kombination med magnesiumsulfat vid ischemisk arytmi och reperfusionsarytmi. Arytmin åstadkoms genom ocklusion av kransartär i tio minuter följt av reperfusion. Dessutom observerade den föreliggande studien också effekten på hemodynamiken av magnesiumsulfat enbart och i kombination med taurin. Resultaten visade att taurin (50 mg/kg) och magnesiumsulfat (25 mg/kg) hade en delvis arytmimotverkande effekt. Taurin (100, 150 mg/kg), magnesiumsulfat (50, 100 mg/kg) hade en signifikant arytmimotverkande effekt. Taurin (50 mg/kg) i kombination med magnesiumsulfat (25 mg/kg) förkortade längden på kammartakykardi mer än något av medlen gjorde på egen hand. Den hypotensiva effekten hos magnesiumsulfat (25 mg/kg) höjdes inte av administrering tillsammans med taurin, men syrekonsumtionen in myokardiet minskades. Dessa fynd antyder att taurin i kombination med magnesiumsulfat är mer effektivt mot reperfusionsarytmi och att mekanismen för den arytmimotverkande effekten av taurin och magnesiumsulfat skulle kunna vara inblandad i den myokardieskyddande effekten. METHIONINE Dietary methionine imbalance, endothelial cell dysfunction and atherosclerosis. Nutrition Research (USA), 1996, 16/7 (1251-1266) Dietfaktorer kan spela en avgörande roll vid utvecklingen av ateroskleros. Kost som är rik på fett och kalorier är en välkänd riskfaktor för denna sjukdom. Dessutom finns det starka bevis för att kost som innehåller animaliskt protein också kan bidra till utvecklingen av ateroskleros. De aterogena effekterna av animala proteiner är åtminstone delvis kopplade till de höga halterna metionin i dessa proteiner. Ett överskott av metionin i kosten kan ge upphov till ateroskleros genom förhöjda lipidnivåer i plasma och/eller bidra till endotelcellskador eller endotelcellsdysfunktion. Dessutom höjer metioninobalans homocysteinnivåerna i plasma/vävnad, vilket kan ge upphov till oxidativ stress och skador på endotelceller. Metabolism av metionin och homocystein regleras av det cellulära innehållet av vitaminerna B6, B12, riboflavin och folsyra. Därför kan brist på dessa vitaminer avsevärt påverka metion- och homocysteinhalterna samt deras effekt på utvecklingen av ateroskleros.

37

Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA (UNITED STATES) Jun 11 1997, 277 (22) p1775-81 SAMMANHANG: Förhöjda homocysteinnivåer i plasma är en känd riskfaktor för aterosklerotisk kärlsjukdom, men det är oklart hur starkt förhållandet och interaktionen är mellan plasmahomocystein och andra riskfaktorer. SYFTE: Syftet var att fastställa storleken på risken för kärlsjukdom kopplad till förhöjd homocysteinhalt i plasma samt att undersöka interaktionseffekterna mellan förhöjt plasmahomocystein och konventionella riskfaktorer. DESIGN: Fallkontrollstudie. UPPSTÄLLNING: Nitton centra i nio europeiska länder. PATIENTER: Totalt 750 fall av aterosklerotisk kärlsjukdom (kardiell, cerebral och perifer) samt 800 kontroller av båda könen, yngre än 60 år. MÄTNINGAR: Total homocysteinhalt i plasma mättes medan försökspersonerna fastade och enligt ett standardiserat metioninbelastningstest med administrering av 100 mg metionin per kg, vilket stressar den metaboliska reaktion som ansvarar för den irreversibla nedbrytningen av homocystein. Dessutom mättes plasmanivåerna av kobalamin och pyridoxal 5'-fosfat, folat i röda blodkroppar, serumkolesterol, rökning och blodtryck. RESULTAT: Den relativa risken för kärlsjukdom i den översta femtedelen jämfört med de nedre fyra femtedelarna av kontrollen för totalt fastehomocystein var 2,2 (95 % konfidensintervall, 1,6-2,9). Metioninbelastningen identifierade ytterligare 27 % av riskfallen. En dos-responseffekt observerades mellan total homocysteinnivå och risk. Risken var liknande och oberoende av den för andra riskfaktorer, men interaktionseffekter observerades mellan homocystein och dessa riskfaktorer. För båda könen tillsammans uppvisade en förhöjd homocysteinnivå vid fasta en mer än multiplikativ effekt på risk hos rökare och hypertensiva försökspersoner. Folat i röda blodkroppar, kobalamin och pyridoxalfosfat, som alla modulerar homocysteinmetabolismen, var omvänt relaterade till de totala homocysteinnivåerna. Jämfört med personer som inte använder vitamintillskott verkade det som att det lilla antal försökspersoner som tog sådana vitaminer hade en avsevärt mindre risk för kärlsjukdom, vilket delvis tillskrevs de lägre homocysteinnivåerna i plasma. SLUTSATSER: En förhöjd total homocysteinnivå i plasma medför en oberoende risk för kärlsjukdom, liknande den för rökning och hyperlipidemi. Den ökar avsevärt risken kopplad till rökning och hypertension. Det är dags att genomföra randomiserade kontrollerade studier av effekten på risken för kärlsjukdom av vitaminer som minskar homocysteinnivåerna i plasma. Hyperhomocysteinemia induced by folic acid deficiency and methionine load--applications of a modified HPLC method. Clin Chim Acta (NETHERLANDS) Aug 15 1996, 252 (1) p83-93 Den ökade möjligheten att homocystein skulle kunna vara inblandad i ateroskleros hos försökspersoner som inte lider av homocysteinuri krävde mätningar av låga koncentrationer av denna aminotiol i biologiska prover. Den procedur som beskrivs här innebär en förbättring av olika HPLC-metoder. Vi använde ett isokratiskt HPLC-system med fluorescensdetektering av totalt homocystein i plasma som härleddes efter reaktion med ammonium-7-fluoro-benzo-2-oxa-1,3-diazol-sulfonat. Med hjälp av den snabbeluerande inre standarden N-acetyl-cystein

38

garanterar metoden mycket bra utbyte (cirka 100 %), reproducerbarhet och precision (inom analysen 2,31 %; från dag till dag: 2,8 %) i det fysiologiska koncentrationsintervallet. Med denna procedur kunde vi validera diverse djurmodeller för hyperhomocysteinemi, t.ex. födorelaterad folsyrabrist hos råtta och akut metioninbelastning his råtta och hamster. Med denna metod kunde vi också bekräfta att män har högra totala homocysteinnivåer i plasma än kvinnor. Tack var metodens enkelhet och tillförlitlighet är den lämplig för rutinanalys av totalt homocystein och andra aminotioler (cystein, cysteinyl-glycin och glutation) i biologiska prover, vilket behövs vid klinik- och forskningslaboratorier. Male rats fed methyl- and folate-deficient diets with or without niacin develop hepatic carcinomas associated with decreased tissue NAD concentrations and altered poly(ADP-ribose) polymerase activity. Journal of Nutrition (USA), 1997, 127/1 (30-36) Folat är en essentiell kofaktor vid bildningen av endogent metionin och det finns bevis för att folatbrist förvärrar effekterna av en kolin- och metioninfattig kost, inklusive ändringar av aktiviteten hos poly-ADP-ribospolymeras (PARP), ett enzym som är kopplat till replikation och reparation av DNA. Eftersom PARP kräver NAD som substrat antog vi att en brist på både folat och niacin skulle förstärka utvecklingen av levercancer hos råttor som matades med metionin- och kolinfattigt foder. I två experiment matades råttor med kolin- och folatfattigt foder med låga halter metionin innehållande antingen 12 eller 8 % kasein (12 % MCFD, 8 % MCFD) eller 6 % kasein och 6 % gelatin med niacin (MCFD) eller utan niacin (MCFND) och jämfördes med kontroller som fick folattillskott. NAD-koncentrationerna i lever var lägre hos alla råttor med metylbrist efter 2-17 månader. Vid 17 månader var NAD-koncentrationerna i andra vävnader hos de råttor som fick detta foder också lägre än hos kontrollerna. Jämfört med kontrollvärdena var PARP-aktiviteten i lever förstärkt hos de råttor som matades med 12 % MCFD, men lägre hos de råttor som fick MCFND till följd av en ytterligare minskning av NAD-koncentration i lever. Dessa förändringar av PARP-aktivitet kopplade till lägre NAD-koncentrationer skulle kunna fördröja DNA-reparation och förstärka DNA-skador. Endast råttor som matats med MCFD och MCFND utvecklade levertumörer efter 12-17 månader. I experiment 2 observerades levertumörer hos 100 % av de råttor som matats med MCFD och MCFND. Dessa preliminära resultat antyder att folsyrabrist förstärker tumörutveckling. Eftersom NAD-koncentrationerna hos dessa djur också förekom i låga halter behövs ytterligare studier för att tydligt definiera niacinets roll hos råttor med metylbrist. Azuma J, Sawamura A, Awata N. Usefulness of taurine in chronic congestive heart failure and its prospective application. Jpn Circ J. 1992 Jan;56(1):95-9. Third Department of Internal Medicine, Osaka University Medical School, Japan. Vi jämförde effekten av oral administrering av taurin (3 g/dag) och koenzymet Q10 (CoQ10) (30 mg/dag) hos 17 patienter med kongestiv hjärtsvikt sekundärt till ischemisk eller idiopatisk dilaterad kardiomyopati och som hade en ejektionsfraktion på mindre än 50 %, mätt med ekokardiografi. De förändringar av ekokardiografiska parametrar som sex veckors behandling ledde till undersöktes med en dubbelblindad metod. I den

39

taurinbehandlade gruppen sågs en signifikant effekt av behandlingen på systolisk vänsterkammarfunktion efter sex veckor. En sådan effekt observerades inte i den CoQ10-behandlade gruppen. Azuma J, Sawamura A, Awata N, Ohta H, Hamaguchi T, Harada H, Takihara K, Hasegawa H, Yamagami T, Ishiyama T, et al. Therapeutic effect of taurine in congestive heart failure: a double-blind crossover trial. Clin Cardiol. 1985 May;8(5):276-82. I en dubbelblindad, randomiserad, placebokontrollerad överkorsningsstudie undersökte vi effekterna av att tillsätta taurin till den konventionella behandlingen för 14 patienter med kongestiv hjärtsvikt under en fyraveckorsperiod. Jämfört med placebo förbättrade taurin signifikant NYHA-funktionsklass (New York Heart Association) (p < 0,02), knastriga lungljud (p < 0,02) och onormala bröströntgenbilder (p < 0,01). En gynnsam effekt av taurin jämfört med placebo påvisades när den totala behandlingsresponsen för varje patient utvärderades vid en klinisk undersökning (p < 0,05). Ingen patient blev sämre under taurinadministreringen, men fyra patienter blev sämre med placebo. Preejektionsperioden (korrigerad för hjärtfrekvens) minskade från 148 +/- 14 ms före taurinbehandling till 137 +/- 12 ms efter taurinbehandling (p < 0,001) och kvoten preejektionsperiod/ejektionstid för vänster kammare minskade från 47 +/- 9 to 42 +/- 8 % (p < 0,001). Inga biverkningar observerades hos patienterna under taurinbehandling. Resultaten antyder att tillskott av taurin till konventionell behandling är säkert och effektivt vid behandling av patienter med kongestiv hjärtsvikt. Azuma J, Hasegawa H, Sawamura A, Awata N, Ogura K, Harada H, Yamamura Y, Kishimoto S. Therapy of congestive heart failure with orally administered taurine. Clin Ther. 1983;5(4):398-408. Den kliniska effekten av två gram två gånger dagligen av oralt administrerad taurin (2-aminoetansulfonsyra) studerades på 24 patienter med kongestiv hjärtsvikt. Vi uttryckte svårighetsgraden på den kongestiva hjärtsvikten med ett poängsystem grundat på kliniska tecken och symtom och på röntgendata. Den högsta möjliga poängen var 23 poäng, vilket motsvarar den svåraste kongestiva hjärtsvikten. Hur mycket de 24 patienterna förbättrades efter att ha fått taurin i fyra eller åtta veckor uppskattades med hjälp av skillnaden mellan poängvärdena före och efter behandling. Taurin var effektivt för 19 av 24 patienter. I gruppen som helhet sjönk de genomsnittliga poängvärdena (+/- medelvärdets medelfel) signifikant, från 7,3 +/- 0,6 före behandling till 4,4 +/- 0,5 efter behandling. Tretton av de 15 patienter som beskrevs som NYHA-funktionsklass III eller IV innan de fick taurin kunde kategoriseras som klass II när studien var avslutad. Denna pilotstudie borde föranleda ytterligare undersökningar om möjlig användning av taurin vid behandling av patienter med kongestiv hjärtsvikt. Kohashi N, Katori R. Decrease of urinary taurine in essential hypertension. Jpn Heart J. 1983 Jan;24(1):91-102.

40

I syfte att undersöka hur taurin är kopplat till patogenesen vid essentiell hypertension mättes taurinhalten i plasma, helblod och urin på 18 normala och 79 hypertensiva patienter. Bland patienterna fanns 32 fall med obehandlad essentiell hypertension, 32 fall med behandlad essentiell hypertension och 15 fall med labil hypertension. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de normala patienterna och patienterna med essentiell hypertension med avseende på taurininnehåll i plasma eller helblod. I jämförelse med urinutsöndring hos normala patienter (1594,0 +/- 143,7 (µmol/dag (medelvärde +/- SF)) var dock värdena för obehandlade fall med essentiell hypertension (708,1 +/- 57,1 (µmol/dag (p < 0,001))) och för behandlade fall med essentiell hypertension (953,6 +/- 94,3 (µmol/dag (p < 0,001))) signifikant lägre. Fallen med labil hypertension uppvisade nästan samma värde (1478,3 +/- 134,3 µmol/dag) som normala patienter. Taurinclearance och taurin/kreatinin-kvoten sjönk också märkbart hos patienter med obehandlad essentiell hypertension. För alla försökspersoner fanns en positiv korrelation mellan taurinclearance (r = 0,327, p < 0,01) och kreatininclearance, men korrelationen mellan systolisk blodtryck och daglig taurinutsöndring i urin var signifikant (r = -0,472, p < 0,01) och korrelationen mellan diastoliskt blodtryck och daglig taurinutsöndring i urin var signifikant negativ (r = -0,382, p < 0,01). Det fanns också signifikant positiva korrelationer mellan daglig taurinutsöndring i urin och serumhalten av HDL-kolesterol (r = 0,559, p < 0,01) samt mellan daglig taurinutsöndring i urin och hjärtindex (r = 0,547, p < 0,01). Dessa resultat antyder att taurinbrist spelar en viktig roll, inte endast för det förhöjda blodtryck vid essentiell hypertension, utan också vid aterogenes. Hansen SH. The role of taurine in diabetes and the development of diabetic complications. Diabetes Metab Res Rev. 2001 Sep-Oct;17(5):330-46. Department of Clinical Biochemistry, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Denmark. shhansen@rh.dk Den vanligt förekommande betaaminosyran taurin har flera fysiologiska funktioner, t.ex. vid gallsyrabildning, som osmolyt vid cellvolymreglering, i hjärtat, i näthinnan, vid bildningen av N-klorotaurin genom reaktion med underklorsyrlighet i leukocyter samt möjligen för intracellulär rensning av karbonylgrupper. Vissa djur, t.ex. katter och C57BL/6-möss, har rubbningar i taurinhomeostasen. C57BL/6-musstammen används i stor utsträckning som diabetisk och aterosklerotisk djurmodell. Vid diabetes rubbar de höga extracellulära glukosnivåerna den cellulära osmoregleringen och sorbitol bildas intracellulärt på grund av den intracellulära polyolsyntesvägen, som misstänks vara en av nyckelprocesserna vid sena diabeteskomplikationer och därtill kopplade celldysfunktioner. Intracellulär ackumulering av sorbitol leder högst sannolikt till utarmning av andra intracellulära ämnen, inklusive osmolyter som myoinositol och taurin. I fråga om kliniska diabeteskomplikationer kan flera kopplingar göras mellan förändrad taurinmetabolism och utvecklingen av diabetiska celldysfunktioner som ger upphov till de kliniska komplikationer som ses i samband med diabetes, t.ex. retinopati, neuropati, nefropati, kardiomyopati, trombocytaggregation, endoteldysfunktion och ateroskleros. Möjliga behandlingsperspektiv skulle kunna vara ett tillskott av taurin eller andra osmolyter och lågmolekylära ämnen, kanske i kombination med aldosreduktashämmare. Copyright 2001 John Wiley & Sons, Ltd.

41

Militante JD, Lombardini JB, Schaffer SW. The role of taurine in the pathogenesis of the cardiomyopathy of insulin-dependent diabetes mellitus. Cardiovasc Res. 2000 Jun;46(3):393-402. Department of Pharmacology, Texas Tech University, Health Sciences Center, Lubbock 79430, USA. Den cellulära och molekylära fysiologin och patologin vid insulinberoende diabetes mellitus (IDDM) och icke- insulinberoende diabetes mellitus (NIDDM) studeras och förstås oftast genom användningen av djurmodeller. De grundläggande skillnaderna mellan djurmodellerna för IDDM och NIDDM kan hjälpa oss att förklara etiologin bakom diabetisk kardiomyopati, en av de svåraste komplikationerna vid IDDM. Experimentella råttmodeller av IDDM uppvisar en typisk ökning av vävnadshalterna av taurin i hjärtat, en förändring som inte ses hos NIDDM-råttor. Denna artikel handlar om orsakerna till och möjliga konsekvenser av denna observation som skulle kunna bidra till utvecklingen av diabetisk kardiomyopati. Modulering av aktiviteten hos pyruvatdehydrogenas (lipoamid) (PDH; EC 1.2.4.1) befanns vara en möjlig väg för taurininblandning. PDH är ett mitokondrieprotein och är det hastighetsbegränsande steget vid bildningen av acetyl-CoA under glykolysen. Vid IDDM, är PDH-aktiviteten sänkt på grund av en mekanism som omfattar stimulering av de novo-syntes av ett kinasaktiverande protein som fosforylerar PDH och inaktiverar enzymet. Denna lesion förekommer inte i hjärta hos NIDDM-råttor. Vi vet att taurin hämmar fosforyleringen av PDH in vitro och att hos råttor med taurinbrist ökar PDH-fosforyleringen. Därför skulle de förhöjda taurinnivåerna i diabetiska hjärtan kunna hämma denna fosforylering som i sin tur kan stimulera syntesen av det kinasaktiverande proteinet via en negativ återkopplingsprocess. Huvudargumentet för denna teori skulle vara frånvaron av förändring av både taurinnivåer och PDH-aktivitet hos NIDDM-råttmodellen. Smith LJ, Lacaille F, Lepage G, Ronco N, Lamarre A, Roy CC. Taurine decreases fecal fatty acid and sterol excretion in cystic fibrosis. A randomized double-blind trial. Am J Dis Child. 1991 Dec;145(12):1401-4. Department of Pediatrics, Hopital Ste-Justine, Montreal, Quebec, Canada. Patienter med cystisk fibros kan ha en bestående signifikant steatorré, trots adekvat tillskott av pankreasenzym. Taurin är en villkorligt essentiell aminosyra som möjligen förbättrar micellärfasen av fettnedbrytningen. Tretton barn med cystisk fibros och en signifikant steatorrégrad (> 13 g/d) värvades till en randomiserad, dubbelblindad överkorsningsstudie av taurin (30 mg/kg per dag) i jämförelse med placebo, under två på varandra följande fyramånadersperioder. Ingen skillnad observerades i längd- och viktökningshastighet, lungfunktion, A-vitaminnivå och tillstånd för essentiella fettsyror. Tolv av de 13 patienterna uppvisade en minskning av fekal utsöndring av fettsyror (26,5 +/- 2,6 g/24 h jämfört med 15,4 +/- 2,5 g/24 h), vilket framför allt påverkade mättade och enkelomättade fettsyror, samt en minskning av total sterolutsöndring (1492,6 +/- 303 mg/24 h jämfört med 1211,7 +/- 213,8 mg/24 h) vid taurinintag. Taurin skulle kunna vara en användbar adjuvant för patienter med cystisk fibros och svår steatorré.

42

Skopnik H, Kusenbach G, Bergt U, Friedrichs F, Stuhlsatz H, Dohmen H, Heimann G. Kinderklinik, RWTH [Taurine supplementation in cystic fibrosis (CF): effect on vitamin E absorption kinetics]. Aachen. Klin Padiatr. 1991 Jan-Feb;203(1):28-32. [Article in German] Biotillgängligheten av oralt E-vitamin minskas hos CF-patienter, i synnerhet vid undernäring. Både exokrin pankreasinsufficiens och en förändrad gallsyrasammansättning med en förhöjd glycin-taurinkvot i konjugerade gallsyror, som orsakas av omfattande förlust av gallsyror via avföringen, skulle kunna bidra till denna observation. Eftersom taurintillskott minskar glycin-taurinkvoten i gallsyror i duodenumsaften hos CF-patienter var syftet med denna studie att undersöka effekten av taurintillskott på kinetiken för E-vitaminabsorption. Toleranstester med oralt E-vitamin (50 mg/kg) genomfördes före och efter tre månader med taurintillskott (30 mg/kg/dag) på elva CF-patienter (i åldrarna 7 till 22 år) under fasta. Kroppsvikten och/eller vikten i relation till längden var under den 25:e percentilen för alla patienter. Alla läkemedelsdoser utom för antibiotika hölls oförändrade under studien. Allt extra E-vitamintillskott stoppades 14 dagar före varje test. E-vitaminnivåer i serum mättes under en 24-timmarsperiod. Bestämning av E-vitaminkoncentrationer i serum gjordes med HPLC-fluorescensteknik. Glycin-taurinkvoten i serum fungerade som en överensstämmelseparameter och sjönk hos alla patienter utom en. Baslinjen för E-vitaminkoncentrationen och för kvoten mellan E-vitamin i serum och total lipidnivå i serum betraktades som parametrar för E-vitaminstatus och steg signifikant. Både den maximala E-vitaminkoncentrationen i serum och areorna under kurvorna för oral absorption uppvisade en signifikant ökning med taurintillskott. Denna studie visar att E-vitaminstatus hos undernärda CF-patienter kan förbättras med taurintillskott på grund av förbättrad kinetik för E-vitaminabsorption. Carrasco S, Codoceo R, Prieto G, Lama R, Polanco I. Effect of taurine supplements on growth, fat absorption and bile acid on cystic fibrosis. Acta Univ Carol [Med] (Praha). 1990;36(1-4):152-6. Department of Pediatrics, Children's Hospital La Paz, Autonoma University, Madrid, Spain. Vi har undersökt effekten av taurintillskott på näringsstatus, steatorré och gallsyra hos 22 patienter med cystisk fibros. Viktökning skedde hos 50 % av patienterna och längdtillväxt hos 48 % av dem. Steatorré förbättrades signifikant hos sex patienter i grupp II. Glycin-taurinkvoten sjönk. Rubbad gallsyraabsorption förbättrades endast hos de patienter som hade hög grad av steatorré. Gallsyrahalten i serum var signifikant förhöjd i båda grupperna. Detta resultat antyder att taurintillskott skulle kunna vara en användbar adjuvant till behandling av CF-patienter med rubbad fettabsorption. Thompson GN. Taurine uptake by normal and cystic fibrosis fibroblasts. Biochem Cell Biol. 1988 Jul;66(7):702-6. Department of Chemical Pathology, Adelaide Children's Hospital, North Adelaide, Australia.

43

Taurinbrist har nyligen föreslagits vara kliniskt signifikant vid cystisk fibros (CF). Upptag av [14C]-taurin av fyra fibroblastlinjer med cystisk fibros och tre kontroller undersöktes för att fastställa om en allmän defekt taurintransport skulle kunna bidra till bristen. Tidsåtgången för upptaget var linjärt upp till 20 h och var liknande för både CF- och kontrollfibroblaster. Kvarhållandet av taurin var starkt efter upptag och effekten av metaboliska (klorpromazin) och konkurrerande (hypotaurin, L-leucin) hämmare var liknande hos både CF- och kontrollcellerna. Däremot var taurinupptaget i kalciumfritt medium nedsatt både hos CF- och kontrollfibroblasterna, men försämringen var signifikant lägre för CF-cellerna. Fynden antyder att det är osannolikt att en allmän abnormitet i taurintransporten är orsaken till taurinbrist vid cystisk fibros. Thompson GN. Excessive fecal taurine loss predisposes to taurine deficiency in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1988 Mar-Apr;7(2):214-9. Department of Chemical Pathology, Adelaide Children's Hospital, South Australia. En förhöjning av kvoten glycinkonjugerade/taurinkonjugerade gallsyror (G/T-kvoten) antas bidra till fettabsorptionsrubbningen vid cystisk fibros (CF). Orsaken till, omfattningen av och reversibiliteten av taurinbrist vid cystisk fibros undersöktes med hjälp av balansstudier på sex försökspersoner (i åldrarna 8-14 år) som fick tillskott av taurin (0,24-2,4 mmol/kg/24 h) i en vecka. Taurin minskade G/T-kvoten i både serum och duodenumsaft hos alla barn. Den genomsnittliga taurinutsöndringen via avföringen hos försökspersoner med cystisk fibros [10,8 µmol/kg/24 h +/- 9,9 (SD), intervall 0.9-27.9] var mycket högre än hos kontrollerna (mindre än 0,1 µmol/kg/24 h, n = 4) och approximerade taurinintaget via födan (medelvärde 14,6 +/- 4,4 µmol/kg/24 h, n = 12). Absorption av oralt taurintillskott tycktes vara normal vid cystisk fibros. Omfattande taurinförlust via avföringen tycks göra CF-barn benägna för taurinbrist i gallsyran, en brist som kan korrigeras med oralt tillskott av taurin. Colombo C, Arlati S, Curcio L, Maiavacca R, Garatti M, Ronchi M, Corbetta C, Giunta A. Effect of taurine supplementation on fat and bile acid absorption in patients with cystic fibrosis. Scand J Gastroenterol Suppl. 1988;143:151-6. Dept. of Pediatrics, University of Milan, Italy. Elva barn med cystisk fibros (CF) och pankreasinsufficiens gavs tillskott av taurin (30-40 mg/kg/dag) i två månader, samtidigt som de tog sina vanliga doser enzymbehandling. En patient avbröt studien eftersom hon utvecklade svår förstoppning. Hos de övriga tio patienterna var taurinutsöndringen via urin (88 +/- 30,1 mg/m2s.a./24 h) liknande den hos kontrollerna (86,2 +/- 6 mg/m2s.a./24 h) före taurintillskottet och ökade markant efter tillskottet (618,2 +/- 79,97 mg/m2s.a./24 h), vilket antyder en effektiv tarmabsorption. Deras fettabsorptionskoefficient var 81,2 +/- 2,3 % och den ökade signifikant efter taurintillskott (91,3 +/- 1,13 %; p < 0,01). Arean under kurvan för triglyceriderhalter i plasma postprandiellt (1 +/- 0,1 mg X min/ml) ökade också signifikant efter taurintillskott (1,4 +/- 0,3 mg X min/ml; p < 0,05), vilket visar på värden som är mycket liknande

44

kontrollernas. Däremot observerades ingen förändring av glykokolsyranivåerna i serum postprandiellt: den maximala postprandiella toppen före (1,2 +/- 0,3 µmol/l) och efter taurintillskott (1 +/- 0,1 µmol/l) var fortsatt signifikant lägre än för kontrollerna (2,4 +/- 0,3 µmol/l); p < 0,01 respektive p < 0,001. Genomsnittlig total utsöndring av gallsyra via avföringen var 10,24 +/- 2,15 mg/kg/dag före taurintillskott och 12,8 +/- 4,27 mg/kg/dag efter taurintillskott (normala pediatriska värden är 2,91 +/- 1,1 mg/kg/dag). Vi observerade dock en varierande trend mellan de olika patienterna, där fyra av dem uppvisade en nettoförhöjning av gallsyrautsöndring via avföringen. (ABSTRAKT KLIPPT EFTER 250 ORD) Thompson GN, Tomas FM. Protein metabolism in cystic fibrosis: responses to malnutrition and taurine supplementation. Am J Clin Nutr. 1987 Oct;46(4):606-13. Department of Chemical Pathology, Adelaide Children's Hospital, South Australia. Ökad proteinnedbrytning har rapporterats vara en viktig orsak till näringsämnesförlust vid cystisk fibros (CF). Taurinbrist, som är vanligt vid CF, skulle kunna bidra till den ökade nedbrytningen. Förekomsten av och fördelarna med taurintillskott till onormal proteinmetabolism vid förmodat optimalt behandlad cystisk fibros undersöktes i en tolv månader lång dubbelblindad överkorsningsstudie på 14 välnärda och sju lindrigt-måttligt undernärda infektionsfria förpubertala barn med cystisk fibros. Nedbrytningen av muskelprotein (teknik med urinärt 3-metylhistidin) var signifikant lägre hos välnärda (1,35 % nedbrutet/24 h +/- 0,15, p < 0,05) och undernärda (1,24 +/- 0,11, p < 0,001) CF-barn jämfört med kontrollerna (1,50 +/- 0,17, n = 13). Helkroppsflöde, -syntes och -katabolism av protein ([15N]-glycinteknik) var liknande för alla grupper. Nettoökningen av protein var större hos CF-barn, i synnerhet de som var välnärda (0,55 g/(kg X 10 h) +/- 0,35, p < 0,01) jämfört med kontrollerna (0,16 +/- 0,26). Taurintillskott påverkade inte något index signifikant. I frånvaro av infektion svarar proteinmetabolismen hos CF-barn adekvat på undernäring. Belli DC, Levy E, Darling P, Leroy C, Lepage G, Giguere R, Roy CC. Taurine improves the absorption of a fat meal in patients with cystic fibrosis. Pediatrics. 1987 Oct;80(4):517-23. Department of Pediatrics, Hopital Ste-Justine, Montreal, Quebec, Canada. Effekten av taurintillskott på absorption av en fettportion undersöktes på patienter med cystisk fibros. I en överkorsningsstudie fick fem patienter med cystisk fibros (12,1 +/- 2,6 år) och tre kontrollpersoner antingen placebo eller taurin (30 mg/kg/d) under två enveckorsperioder med en månads mellanrum, följt av ett fettportionstest. Blodprover togs 0, 1, 2, 3, 5 och 8 timmar efter fettportionen. Fyra patienter med cystisk fibros och svår steatorré, trots adekvat enzymbehandling, uppvisade en signifikant (P < 0,05) förbättring av absorptionen av triglycerider, totala fettsyror och linolsyra när de fick taurintillskott. Tre kontrollpersoner och ett barn med cystisk fibros och lindrig steatorré och som fick enzymbehandling uppvisade ingen sådan effekt. Skillnaden i triglyceridabsorption, när den beräknades som arean under kurvan, intag av eller inte intag av taurin var signifikant (P < 0,05) korrelerat med graden av steatorré. Dessutom uppvisade fettsyrasammansättningen i

45

kylomikronerna hos dessa fyra försökspersoner, till skillnad från kontrollpersonerna, viktiga avvikelser från den i fettportionen och korrigerades delvis av taurintillskott. Dessa resultat antyder att taurintillskott skulle kunna vara en användbar adjuvant vid behandling av patienter med cystisk fibros och pågående fettabsorptionsrubbning och brist på essentiella fettsyror. Darling PB, Lepage G, Leroy C, Masson P, Roy CC. Effect of taurine supplements on fat absorption in cystic fibrosis.Pediatr Res. 1985 Jun;19(6):578-82. Patienter med cystisk fibros har en förhöjd andel glycinkonjugerade gallsyror och sänkt andel taurinkonjugater, vilket skulle kunna bidra till fettabsorptionsrubbningar. Tjugotvå barn med cystisk fibros och dokumenterad steatorré gavs taurintillskott i kapslar (30 mg/kg/dag) och placebo under separata sexmånaders behandlingsperioder. Förändringen i glycin-taurinkonjugationsmönstret bekräftades hos två patienter som uppvisade en övervikt på taurinkonjugater som ett resultat av taurintillskottet. Med taurin minskades steatorré (p < 0,05) med 17.6 +/- 9,7 % hos 19 patienter som slutförde studien. Detta gällde även utsöndringen av långkedjiga mättade fettsyror. Ingen förändring i utsöndringen av linolsyra (C 18:2) observerades. Hos de tio patienter som hade en svårare grad av steatorré närmade sig minskningen av fettförlust 20 % och ett nära förhållande (r = 0,84, p < 0,01) upptäcktes mellan omfattningen av fettsyraförlust med placebo och minskningen av denna förlust med taurin. Ett linjärt förhållande upptäcktes mellan den procentuella minskningen av enskilda fettsyror och deras logaritmiska löslighet i vatten. Ingen förändring observerades i den dagliga utsöndringen av gallsyror, neutrala steroler och kväve. Värdena för fettsyror, kolesterol och triglycerider i plasma vid fasta var också oförändrade. Övervakningen av tillväxt under de två sexmånadersperioderna uppvisade en marginell (p < 0,1) ökning av viktökningshastigheten uttryckt som en procentandel av det förväntade för åldern (83,4 +/- 11,3----117,1 +/- 16,5). Ökningen av längdökningshastigheten som respons på taurin uppvisade en svagare trend (95,3 +/- 7,8----110,7 +/- 10,6). Cammarata PR, Schafer G, Chen SW, Guo Z, Reeves RE. Osmoregulatory alterations in taurine uptake by cultured human and bovine lens epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 Feb;43(2):425-33. (Animal Study) Department of Pathology and Anatomy, Division of Cell Biology and Genetics, University of North Texas Health Science Center at Fort Worth and the North Texas Eye Research Institute, Fort Worth, Texas 76107, USA. pcammara@hsc.unt.edu SYFTE: Jämförande undersökning av odlade humana linsepitelceller (HLEC) och bovina linsepitelceller (BLEC) fastställde karaktäristika för förhållandet mellan taurinkoncentrerande kapacitet och intracellulär polyolackumulation eller extracellulär hypertoni. METODER: De kinetiska egenskaperna för aktiv taurinackumulation grundade på mätningar av [3H]-taurinupptag in vitro analyserades genom jämförande granskning av odlade HLEC och BLEC som först exponerats antingen för galaktosberikat medium eller extracellulär hypertoni. Kompetetiv RT-PCR användes för att undersöka variationen i

46

mängden taurintransport-mRNA (TauT) från celler som hållits i hyperosmotiskt medium under en 72-timmars exponeringsperiod. RESULTAT: Förmågan att ackumulera [3H]-taurin var signifikant lägre efter en förlängd (20 timmar) inkubering av odlade BLEC i 40 mM galaktos jämfört med HLEC, de sistnämnda cellernas hastighetskurva gick inte att skilja från kontrollcellernas i fysiologiskt medium. Hämning av det intracellulära taurintransportstället tycktes vara icke-konkurrerande, på så sätt att det fanns en markant minskning av V(max) utan signifikant förändring av K(m) till ett transportställe med hög affinitet. Galaktikolinnehållet i BLEC var mer än fem gånger så högt som i HLEC. Samtidig administrering av aldosreduktashämmare, sorbinil, med 40 mM galaktos förhindrade helt galaktosets hämmande effekten på [3H]-taurinupptaget. Akut exponering (3 timmar) av HLEC och BLEC för ett intervall på 10 till 40 mM galaktitol eller 10 till 40 mM galaktos plus sorbinilberikat medium föreslaget av Dixon visar att varken galaktikol eller galaktos interagerade med det extracellullära taurintransportstället. Däremot var [3H]-taurinackumulationen markant höjd hos både HLEC och BLEC efter längre tids exponering för galaktosfritt medium som gjorts hyperosmotiskt genom tillskott av natriumklorid. Den förbättrade taurinupptagningsförmågan omfattade en ökad topphastighet (V(max)) utan signifikant förändring av Michaelis Menten-konstanten (K(m)). Odlade HLEC och BLECs svarade på hypertoni med en inducerbar men övergående uppreglering av TauT-mRNA. SLUTSATSER: Dessa resultat visar att linsepitelceller uttrycker ett TauT-protein med hög affinitet som har kapacitet för aktivt upptag, men är benäget att hämmas av intracellulärt galaktikol när sockeralkoholen förekommer i tillräckligt hög koncentration för att störa cellmetabolismen. Dessutom svarar linsepitelceller på hypertonisk stress genom att höja taurintransportaktiviteten. Det ökade taurinupptaget orsakas av en ökning av antalet TauT med hög affinitet som uttrycks som ett resultat av en ökning av manifestationen av taurin-mRNA till följd av exponering för hypertont medium. Obrosova IG, Stevens MJ. Effect of dietary taurine supplementation on GSH and NAD(P)-redox status, lipid peroxidation, and energy metabolism in diabetic precataractous lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999 Mar;40(3):680-8. (Animal Study) Department of Internal Medicine, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, USA. SYFTE: Att undersöka förändringarna av glutation- och NAD(P)-redoxstatus, taurin- och malondialdehydnivåer, glukosanvändning samt energimetabolism hos förkataraktiska diabetiska linser och att undersöka om dessa förändringar kan förebyggas med taurintillskott i födan. METODER: Experimentgrupperna inkluderade kontrollråttor och streptozotocin-diabetiska råttor med en treveckors diabetesvaraktighet som fick oberikat foder eller taurinberikat foder (1 % eller 5 %). Halterna av glukos, sorbitol, fruktos, myoinositol, oxiderat glutation (GSSG), glykolytiska intermediat, malat, alfa-glycerofosfat och adeninnukleotider analyserades i enskilda linser med spektrofluorometri genom enzymatiska metoder, reducerat glutation (GSH) spektrofluorometriskt med O-ftaldialdehyd, MDA kolorimetriskt med N-metyl-2-fenylindol och taurin med HPLC. Kvoterna fritt NAD+/NADH och NADP+/NADPH i cytosolen beräknades via laktatdehydrogenas- och malatenzymsystemen. RESULTAT: Metaboliter i sorbitolsyntesvägen och MDA var förhöjda och GSH- och taurinnivåerna var sänkta hos diabetiska råttor jämfört med kontrollerna. Profilen för glykolytiska

47

intermediat (en ökning av glukos-6-fosfat, ingen förändring av fruktos-6-fosfat och fruktos-1,6-difosfat, en ökning av dihydroxyacetonfosfat, en minskning av 3-fosfoglycerat, fosfoenolpyruvat och pyruvat och ingen förändring av laktat) och en 9,2-faldig ökning av alfa-glycerofosfat antyder en diabetesinducerad hämning av glykolysen. Kvoterna för fritt NAD+/NADH i cytosol, ATP-nivåerna, ATP/ADP och adenylatmängden minskade, medan kvoterna för fritt NADP+/NADPH i cytosol ökade. Taurinnivåerna i linsen hos diabetiska råttor påverkades inte av tillskott av 1 % taurin. Med 5 % taurintillskott ökades de med en faktor på cirka 2,2 jämfört med de hos obehandlade diabetiska råttor men var fortfarande 3,4 gånger lägre än hos kontrollerna. GSH-nivåerna i linsen var liknande hos diabetiska råttor som gavs oberikat foder och foder med 5 % taurintillskott, medan GSSG- och MDA-nivåerna samt kvoterna för GSSG/GSH minskades med 5 % taurintillskott. Minskningen av fritt NAD+/NADH i cytosol, ATP/ADP samt adenylatenergimängd förbättrades av 5 % taurintillskott, medan ackumulationen av intermediära ämnen i sorbitolsyntesvägen, myoinositolutarmning, hämning av glykolysen, minskning av ATP och total mängd adeninnukleotid samt en ökning av fritt NADP+/NADPH i cytosol inte förhindrades. SLUTSATSER: Taurintillskott i fodret förbättrar MDA-nivåer, GSSG/GSH och NAD+/NADH men förhindrar inte den osmotiskt förmedlade utarmningen av GSH och taurin och minskningen av glukosanvändning och ATP-nivåer i prekataraktiska diabetiska linser. Taurintillskott i kosten kan inte betraktas som ett alternativ till aldosreduktashämning för att eliminera antioxidantbrister och metaboliska brister som medverkar till diabetesinducerad kataraktbildning. Gupta K, Mathur RL. Distribution of taurine in the crystalline lens of vertebrate species and in cataractogenesis. Exp Eye Res. 1983 Oct;37(4):379-84. Avsevärd heterogenitet observerades av fördelningen av taurin i olika områden i linsen hos olika arter. I allmänhet observerades låga taurinmängder i kärnan hos alla arter utom groda och människa. Fördelningen av taurin i linsen hos människor med senil katarakt i olika stadier av utvecklingen uppvisade minskat innehåll i alla områden utom kapselepitel, jämfört med normala linser hos människa. Denna minskning är progressiv fram till kataraktens "mogna" stadium. I råttlinser med galaktoskatarakt minskade taurininnehållet med cirka 83-94 % av de normala värdena i linsens ekvatoriala, anteriora, posteriora-kortikala och nukleära områden. Nakagawa K, Kuriyama K. Effect of taurine on alteration in adrenal functions induced by stress. Jpn J Pharmacol. 1975 Dec;25(6):737-46. När råttor exponerades för s.k. immobilised cold stress, minskade adrenalininnehållet i binjuren och noradrenalininnehållet i hjärnstammen drastiskt, medan noradrenalininnehållet i förmaken inte ändrades vid stress. Oral administrering av taurin (4-7 g/kg/dag i tre dagar) förebyggde stressinducerad minskning av adrenalin i binjuren och denna förebyggande effekt kunde inte dupliceras genom administrering av L-isoleucin eller DL-metionin. Hos råttor som genomgått hypofysektomi inducerade stressen även en signifikant minskning av

48

adrenalininnehållet i binjuren, men taurinadministrering uppvisade inga förebyggande effekter på minskningen av adrenala katekolaminer. S.k. immobilized cold stress gav upphov till en signifikant minskning av blodsocker och denna minskning motverkades av förbehandling med taurin. Taurin hade inga signifikanta effekter på den stressinducerade höjningen av aktiviteten hos adrenalt tyrosinhydroxylas och omsättningen av adrenalin i binjuren, vilket mättes via minskningshastigheten för denna amin efter administrering av alfa-metyl-tyrosin. Administrering av taurin, både in vivo och in vitor, hämmade frisättningen av adrenalin från granulae i binjuremärgen, men frisättningen av dopamin-beta-hydroxylas påverkades inte signifikant. Den stressinducerade höjningen av kortikosteron i blodet påverkades inte av administrering av taurin. Dessa fynd antyder att taurin har en antagonistisk effekt på stressinducerad höjning av blodsocker genom att minska adrenalinfrisättningen från binjurekörteln. Regleringsmekanismen omfattar med stor sannolikhet hämning av adrenalinfrisättning från granulae i binjuremärgen, möjligen genom stabilisering av granulaemembranen. Perry TL, Bratty PJ, Hansen S, Kennedy J, Urquhart N, Dolman CL. Hereditary mental depression and Parkinsonism with taurine deficiency. Arch Neurol. 1975 Feb;32(2):108-13. En ovanlig neuropsykatrisk rubbning nedärvd på ett autosomalt dominant sätt förekom i tre på varandra följande generationer i en familj. Symtomen uppstod sent i femtioårsåldern hos sex påverkade patienter och ledde till döden inom fyra till sex år. Det tidigaste och mest framträdande symtomet var mental depression som inte svarade på behandling med antidepressiva läkemedel eller elektrokonvulsion. Detta åtföljdes av utmattning, sömnrubbningar och markant viktförlust. Senare under sjukdomen visade sig tecken på parkinsonism och i slutskedet förekom andningssvikt. Den senast påverkade familjemedlemmen undersöktes biokemiskt i ett sent stadium av sjukdomen. Koncentrationerna av taurin var mycket nedsatta i plasma och cerebrospinalvätska och vid autopsi hade alla områden i hjärnan en markant minskning av taurininnehåll. Eftersom taurin är en förmodat hämmande synaptisk transmittor kan brist på taurin i hjärnan möjligen ha orsakat de psykatriska och neurologiska manifestationerna av denna sjukdom. Watt SM, Simmonds WJ. Effects of four taurine-conjugated bile acids on mucosal uptake and lymphatic absorption of cholesterol in the rat. J Lipid Res. 1984 May;25(5):448-55. Vikten av gallsyrastruktur för mukosaupptaget och den lymfatiska absorptionen av kolesterol undersöktes med fyra olika taurinkonjugerade gallsyror. Rena syntetiska konjugater av en trihydroxy-gallsyra, taurokolat, och tre dihydroxy-gallsyror, tauroursodeoxykolat, taurokenodeoxykolat och taurodeoxykolat användes för att göra [14C]-kolesterol och polära lipider helt lösliga för intraduodenal infusion med konstant hastighet i åtta timmar på råttor med gallfistel. Lymfutflödet och esterifieringen av [14C]-kolesterol och endogent kolesterol mättes i prover en gång i timmen. En andra grupp av råttor med gallfistel gavs samma gallsyror som den första gruppen men utan tillsatt kolesterol eller annan lipid, d.v.s. fastegrupp med lymffistel. Mukosaupptaget av [14C]-kolesterol studerades genom utbytet av [14C]-kolesterol från lumen och mukosa efter entimmesinfusioner på råttor med gallfistel, vid medvetande. Lymfutflödet av [14C]-

49

kolesterol utlöstes snabbare med taurokolat än med dihydroxy-konjugater och [14C]-kolesterolutflödet skiljde sig från de tre grupperna som fick dihydroxy-gallsyror. Mängden kolesterol i lymfa, som mättes kemiskt, varierade parallellt med [14C]-kolesterolabsorptionen. För fastelymfa gav infusion av dihydroxy-gallsyror inte någon signifikant förändring av endogent kolesterolutflöde i jämförelse med råttor som endast fått saltlösning. Taurokolatinfusion ökade markant endogent kolesterol i lymfa hos fastande råttor. Under alla förhållanden där kolesterolutflödet stimulerades kunde ökningen i huvudsak förklaras av esterifiering av kolesterol. Mukosaupptag av [14C]-kolesterol under entimmesinfusioner på råttor med gallfistel, vid medvetande, var långsammare med dihydroxy-gallsyrorna än med taurokolat. Resultaten antyder den avsevärda effekten på kolesterolabsorptionen av antalet och konfigurationen av hydroxylgrupper på den lösande gallsyran. 3. GLUTAMINREFERENSER M. Varnier, G. P. Leese, J. Thompson and M. J. Rennie. Stimulatory effect of glutamine on glycogen accumulation in human skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab.1995; 269: 309-315. Department of Anatomy and Physiology, University of Dundee, Scotland, United Kingdom. I syfte att fastställa om glutamin kan stimulera syntes av humant muskelglykogen studerade vi, i grupper om sex försökspersoner, effekten av efter fysisk aktivitet av infusion av glutamin, alanin+glycin eller saltlösning. Försökspersonerna cyklade i 90 min med 70-140 % maximal syreförbrukning för att minska muskelglykogen; sedan administrerades flödade konstanta infusioner av glutamin (30 mg/kg; 50 mg/kg/h) eller en isonitrös, isoenergisk blandning av alanin och glycin eller NaCl (0,9 %). Muskelglutamin förblev konstant under saltlösningsinfusionen, minskade med 18 % under alanin+glycin-infusionen (P < 0,001), men steg med 16 % under glutamin-infusionen (P < 0,001). Två timmar efter den fysiska aktiviteten hade muskelglykogenkoncentrationerna ökat mer i glutamin-infusionisgruppen än i kontrollgrupperna som fick saltlösning eller alanin+glycin (+2,8 +/- 0,6, +0,8 +/- 0,4 respektive +0,9 +/- 0,4 µmol/g våtvikt, P < 0,05, glutamin jämfört med saltlösning eller alanin+glycin). Märkning av glykogen med [U-13C]-glukos var liknande i glutamin- och saltlösningsgrupperna, vilket antyder att glutamin inte hade någon effekt på fraktionsgraden för införlivningen av blodglukos i glykogen. Resultaten antyder att ökad tillgång på glutamin efter fysisk aktivitet stimulerar ackumulation av muskelglykogen genom mekanismer som möjligen omfattar omfördelning av glutaminkol till glykogen. Melis GC, ter Wengel N, Boelens PG, van Leeuwen PA. Glutamine: recent developments in research on the clinical significance of glutamine. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004 Jan;7(1):59-70. Department of Surgery, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands.

50

SYFTE MED ÖVERSIKTEN: Målet med denna översikt är att beskriva den kliniska relevansen för tillskott av glutamin från nylig litteratur. Till att börja med undersöks ny grundforskning och därefter beskrivs nyligen genomförda kliniska prövningar samt en metaanalys. NYLIGA FYND: Glutamin har stor effekt på immunsystemets funktion. Det har nyligen fastställts att glutamin inte bara har en skyddande effekt på cellerna i immunsystemet, utan också på andra celler i kroppen, t.ex. kardiomyocyter. Bevisen växer för att glutamin utövar en effekt via glutation, värmechocksproteiner och taurin. Ett annat intressant fält är glutaminets sätt att förbättra tarmbarriärens funktion. Mer och mer forskning koncentrerar sig på den positiva effekten av glutamin på den tarmassocierade lymfvävnaden. SAMMANFATTNING: Utifrån en nylig metaanalys och aktuella kliniska prövningar kan vi sluta oss till att glutamin har en gynnsam effekt på infektionskomplikationer och förkortar sjukhusvistelse. Hos allvarligt sjuka patienter kan ett tillskott av glutamin minska sjukligheten och dödligheten. Den största effekten sågs hos patienter som fick höga doser glutamin parenteralt. En nylig studie med höga doser enteralt glutamin visade på en minskad dödlighet i den grupp som fick glutamintillskott. I framtiden behövs fler studier med högt antal deltagare, i synnerhet med höga doser enteralt glutamin i perioperativa situationer och på intensivvårdsavdelningar. 4. HISTIDINREFERENSER Cooperman JM, Lopez R. Exp Biol Med (Maywood). 2002 Dec;227(11):998-1000. The role of histidine in the anemia of folate deficiency. Department of Community and Preventive Medicine, New York Medical College, Valhalla, NY 10595, USA. coopermanjmr@aol.com Aminosyran histidin metaboliseras till glutamin i däggdjursvävnad. Formimino-glutamin (FIGLU) är ett intermediärt ämne i denna reaktion och tetrahydrofolat är det koenzym som omvandlar den till glutamin. Ett test på folatbrist går ut på att mäta utsöndringen av FIGLU via urinen efter histidinbelastning. Det visade sig att individer med folatbrist som fick histidin inför FIGLU-testet uppvisade en hematologisk respons som underlättade den anemi som är kopplad till denna brist. Detta var ovanligt på det sättet att ett biokemiskt test som fastställer bristen resulterade i en gynnsam effekt på en aspekt av bristen. De studier som rapporteras i denna artikel ger en metabolisk förklaring av detta fenomen. Urin samlades under 24 h från 25 försökspersoner med folatbrist, 10 försökspersoner med B12-vitaminbrist och 15 normala kontroller. Medelvärdet för utsöndring av histidin via urin var 203 mg med ett intervall på 130-360 mg för försökspersonerna med folatbrist, 51,5 mg med ett intervall på 30-76,6 mg för normala försökspersoner och 60,0 mg med ett intervall på 32,3-93;0 mg för försökspersoner med B12-vitaminbrist. Alla försökspersoner med folatbrist uppvisade därpå en hematologisk respons på den histidin som administrerats inför FIGLU-testet. Ingen hematologisk respons observerades hos försökspersonerna med B12-vitaminbrist. När folsyra gavs till de försökspersoner med folatbrist som inte fått histidin återgick urinhistidinhalterna snabbt till normala nivåer och detta följdes av en hematologisk respons. Andra har visat att frivilliga försökspersoner som får histidinfri kost utvecklar anemi. Hos normala försökspersoner utsöndras histidin mycket mer via urinen än andra essentiella aminosyror. Hemoglobinprotein innehåller 10 % histidin. Under normala omständigheter räcker histidin i kosten för att förebygga anemi. När intaget via kosten minskar eller utsöndringen via urin ökar kraftigt kan anemi uppstå. Vi drar slutsatsen att folatbrist leder till histidinutarmning

51

genom ökad utsöndring av denna aminosyra via urin. Genom att ge histidin återställs vävnadsnivåerna av histidin, vilket leder till att hemoglobin återbildas. Administrering av folsyra leder till att nivåerna av histidin i urin återställs. Därmed skulle en kombination av folsyra och histidin vara gynnsamt för individer med folatbrist.