Genotip 1b Hastalar İçin Viekriax/Exviera ile Yüksek Kür Şansı · HCV GT1b Non-sirotik Hastalarda Viekirax/Exviera Andreone P et al. Gastroenterology. 2014 Aug;147(2):359-365

Genotip 1b Hastalar İçin Viekriax/Exviera ile Yüksek Kür Şansı

Ulus Salih Akarca

Neden Genotip 1b

• Ülkemizde erişkin toplumda hepatit C prevalansı %0.5 civarındadır.

• Hastaların %80’i genotip 1b subtipi ile infektedir.

• Yeni doğrudan etkili antiviral tedavilerinde tedavi cevabı genotip kadar, subtip tiple de ilişkili görünmektedir.

• Bu nedenle kullanılacak kombinasyonun genotip 1b için ne derecede etkili olduğunun bilinmesi önemlidir.

• AbbVie firmasının geliştirdiği, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, dasabuvir (PrOD) kombinasyonunun özellikle subtip 1b hastalardaki etkisi üzerinde durulacaktır.

• Bu kombinasyonda Paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg, ombitasvir 25 mg tek tablette Viekirax ismiyle toplanmıştır ve günde 1 tablet olarak kullanılır. Dasabuvir 250 mg, Exviera isimli tablet olarak piyasaya çıkmış ve 2x1 olarak kullanılmaktadır.

Viekirax/ Exviera Pozolojisi

Viekirax KÜB(erişim tarihi Şubat 2016) Exviera KÜB (erişim tarihi kasım 2016).

Dozlama Viekirax (OBV/PTV/r) = günde 2 tablet (sabahları) 12.5 mg/75 mg/50 mg

; günde iki kez 1 tablet (sabah ve akşam) Exviera (DSV) 250 mg

Hasta profili* Rejim Süre

GT1b non-sirotik Viekirax/Exviera 12 hafta

GT1b sirotik Viekirax/Exviera + RBV 12 hafta

Viekirax/ Exviera ± RBV kompanse sirotik hastalar da dahil GT1b hastalarında endikedir

HCV GT1b Non-sirotik Hastalarda Viekirax/Exviera

Andreone P et al. Gastroenterology. 2014 Aug;147(2):359-365. Ferenci P et al. N Engl J Med. 2014 May 22;370(21):1983-1992.

Viekirax / Exviera

12 hafta

GT1b

PEARL-III

PEARL-II

Viekirax/Exviera + RBV vs. Viekirax + Exviera

12 hafta

SAPPHIRE-II

SAPPHIRE-I

TURQUOISE-II

Viekirax/ Exviera + RBV 12 vs. 24 hafta

Viekirax/ Exviera + RBV vs. plasebo

12 hafta

Viekirax/ Exviera + RBV

12 hafta

Siroz değil Kompanse siroz

99,5 100

0

20

40

60

80

100

RBV'li RBV'siz

Viekirax KÜB (Erişim tarihi Şubat 2016); Andreone P et al. Gastroenterology. 2014 Aug;147(2):359-365.

Ferenci P et al. N Engl J Med. 2014 May 22;370(21):1983-1992.

* Önceki tedavi PegIFN/RBV

PEARL-II Viekirax/ Exviera ± RBV

Tedavi Deneyimli*

PEARL-III Viekirax/ Exviera ± RBV

Tedavi Naif

n N

209 209

KV

Y1

2 (

%)

209 210

96,6 100

0

20

40

60

80

100

RBV'li RBV'siz

n N

91 91

KV

Y1

2 (

%)

85 88

Önerilen Rejim Önerilen Rejim


100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

0

20

40

60

80

100

Tüm Naif Nüks Kısmi Tamyanıtsız

Beyaz Siyah Diğer ABD AB ROW

KV

Y1

2 (

%)

nN

Colombo M, et al. Hepatology 2014; 60(Suppl):1131A; Vierling J, et al. Hepatology 2014; 60(Suppl):1156A1157A.

ROW = Dünyanın geri kalan kısmı Önceki tedavi PegIFN/RBV *PEARL-IV çalışmasına katılan 1 tedavi naif GT1b enfekte hasta dahil edilmiştir

301 301*

210 210

33 33

26 26

32 32

280 280

15 15

5 5

75 75

64 64

162 162

Coğrafi bölge Irk Önceki PegIFN/RBV tedavisine

yanıt

12 hafta Viekirax/ Exviera ile 301 non-sirotik , hem tedavi naif hem de tedavi deneyimli HCV GT1b hastada %100 oranında KVY12 elde

edildi

PEARL II & PEARL III birleşmiş analiz

HCV GT1b Non-sirotik Hastalarda Viekirax/Exviera Toplu Sonuçlar


Andreone P et al. Gastroenterology. 2014 Aug;147(2):359-365. Ferenci P et al. N Engl J Med. 2014 May 22;370(21):1983-1992.

Viekirax / Exviera

12 hafta

GT1b

PEARL-III

PEARL-II

Viekirax/Exviera + RBV vs. Viekirax + Exviera

12 hafta

SAPPHIRE-II

SAPPHIRE-I

TURQUOISE-II

Viekirax/ Exviera + RBV 12 vs. 24 hafta

Viekirax/ Exviera + RBV vs. plasebo

12 hafta

Viekirax/ Exviera + RBV

12 hafta

Siroz değil Kompanse siroz

98,5 100 100

85,7

100 100 100 100 100 100

0

20

40

60

80

100

Tüm Naif Nüks Kısmi yanıtlı Tam yanıtsız

KV

Y1

2 (

%)

67 68

22 22

51 51

18 18

14 14

6 7

10 10

3 3

nN

25 25

20 20

Viekirax KÜB (Erişim tarihi Kasım 2015); Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370:1973–1982

24 hafta

68 GT1b hastası 12 hafta Viekirax/ Exviera + RBV alarak %99 KVY 12 oranı elde etti

12 hafta(Önerilen Rejim)

Bir tane nüks gelişen sirotik hasta dışında tüm GT1b hastaları KVY12 elde etti

HCV GT1b Sirotik Hastalarda Viekirax/Exviera

Viekriax/Exviera GT1b Advers Olaylar Birleştirilmiş Analiz:*

Colombo M, et al. Hepatology 2014; 60(Suppl):1131A. * Veriler SAPPHIRE-I, SAPPHIRE-II, PEARL-II, PEARL-III ve TURQUOISE-II çalışmalarından.

Non-sirotik Sirotik

Adevers Olay, n (%)

RBV’siz 12 hafta (n=301)

+ RBV, 12 hafta (n=572)

+ RBV, 12 hafta (n=68)

+ RBV, 24 hafta (n=51)

Baş ağrısı 70 (23.3) 163 (28.5) 17 (25.0) 17 (33.3)

Halsizlik 62 (20.6) 149 (26.0) 19 (27.9) 18 (35.3)

Bulantı 15 (5.0) 95 (16.6) 10 (14.7) 12 (23.5)

Asteni 18 (6.0) 85 (14.9) 15 (22.1) 10 (19.6)

Kaşıntı 19 (6.3) 79 (13.8) 14 (20.6) 11 (21.6)

Diyare 24 (8.0) 46 (8.0) 9 (13.2) 8 (15.7)

Insomnia 11 (3.7) 62 (10.8) 5 (7.4) 7 (13.7)

Öksürük 12 (4.0) 44 (7.7) 11 (16.2) 10 (19.6)

Döküntü 8 (2.7) 43 (7.5) 7 (10.3) 9 (17.6)

Sersemlik 12 (4.0) 41 (7.2) 7 (10.3) 3 (5.9)

Anemi 1 (0.3) 39 (6.8) 8 (11.8) 8 (15.7)

Üst karın ağrısı 8 (2.7) 31 (5.4) 7 (10.3) 5 (9.8)

Dispne 4 (1.3) 32 (5.6) 3 (4.4) 8 (15.7)

Artralji 10 (3.3) 22 (3.8) 4 (5.9) 6 (11.8)

Depresyon 10 (3.3) 13 (2.3) 1 (1.5) 6 (11.8)

Hiperbilirubinemi 3 (1.0) 14 (2.4) 9 (13.2) 0

Önerilen Rejim Önerilen Rejim

Non-sirotik Sirotik

Olay, n (%)

Viekirax /Exviera, 12 hafta (n=301)

Viekirax/ Exviera + RBV,

12 hafta (n=572)


12 hafta (n=68)


24 hafta (n=51)

Total bilirubin

Grade 3 (>3X–10X ULN) 1 (0.3) 29 (5.1)† 7 (10.3) 2 (3.9)

Grade 4 (>10X ULN) 0 1 (0.2)† 0 0

Hemoglobin

Grade 3/4 (<8.0–6.5 g/dL) 0 2 (0.4)† 0 0

ALT

Grade 3/4 (>5X ULN) 0 6 (1.1)† 1 (1.5) 0

AST

Grade 3/4 (>5X ULN) 1 (0.3) 2 (0.4)‡ 0 0

Colombo M, et al. Hepatology 2014; 60(Suppl):1131A. * Veriler PEARL-II, PEARL-III VE TURQUOISE-II çalışmalarından;

Önerilen rejim Önerilen rejim

Viekriax/Exviera GT1b Laboratuar Anomalileri Birleştirilmiş Analiz:*

Viekirax/ Exviera ± RBV ile tedavi edilen hiç bir GT1b hastasının hemoglobin düzeyi <8 g/dL olmadı

• * Önceki PegIFN/RBV tedavisinde başarısızlar • **Tedavi Sonu Yanıt

Feld JJ, et al. Journal of Hepatology 2016 vol. 64 j 301–307.

• Faz 3b, çok merkezli, tek kol, açık etiketli çalışma

TURQUOISE-III: GT1b, Tedavi Naif veya Deneyimli* Sirotik Hastalar

Çalışma Haftası

HCV GT1b, tedavi naif veya

deneyimli,sirotik (N=60)

Viekirax + Exviera

0 24 12 36

KVY12

60 60

100 100 100

0

20

40

60

80

100

TSY** KVY4 KVY12

RBV’siz K

VY

12

(%

)

60 60

12 haftalık Viekirax/ Exviera tedavisi ile

hastalar %100 KVY12 elde etti

60 60

60 60

KÜB endikasyonlar

Viekirax/Exviera Gerçek Yaşam Verileri

Robert Flisiak, Ewa Janczewska, Marta Wawrzynowicz-Syczewska, Alicja Wiercinska-Drapalo, Dorota Zarebska-Michaluk, Beata Bolewska, Katarzyna Fleischer-Stepniewska, Krzysztof Tomasiewicz, Karolina Rostkowska Kornelia Karwowska, Anna Piekarska, Olga Tronina, Arkadiusz Pisula, Mariusz Lucejko, Ewa Karpinska, Khalil Nazzal, Wieslaw Kryczka, Iwona Mozer-Lisewska, Brygida Knysz.

https://www.informedhorizons.com/hepdart2015/pdf/Presentations/Flisiak.pdf

• AMBER çok merkezli, araştırmacı girişimli, açık etiketli bir çalışmadır

• Polonya’lı Genotip 1 veya 4 ile enfekte tedavi seçeneğine ulaşamayan hastalar

AMBER – Viekirax/Exviera Gerçek Yaşam Verileri

g0

Viekirax/Exviera izlem GT1b, F<4

Viekirax/Exviera + RBV izlem GT1a, F<4 GT1b, F=4

Viekirax/Exviera + RBV izlem GT1a, F=4

Viekirax+ RBV izlem GT4, F<4

Viekirax+ RBV izlem GT4, F=4

d1 g7 h4 Tedavi sonu h12 Takip h 12/Tedavi sonu h24 Takip h12 h8



13

%84

11 9

GT1b

GT1a GT1

GT4

Genotipler n =209

4 21

29

32 119

(57%)

4

F4

F0 F1 F skoru bilinmiyor

Fibroz düzeyi GT1, n=200 GT4 n=9

F2

F3

44 (21%)

37

17

84 (40%)

12 15

Tam yanıtsız

Önceki tedavisine devamsız

Önceki tedavisi bilinmiyor

Tedavi öyküsü n=209

nüks

kısmi yanıtlı

Tedavi naif

176

• post OLTx: n=21 (10%) • sirotik + tam yanıtsız: n=56 (27%) • CPB n:14 (%7)



%100 %100 %98 %100 %100 %100 %100

0

20

40

60

80

100

Tüm KVY12 P/R tamyanıtsızlar

siroz+PR tamyanıtsızlar

sirotik PI tam yanıtsız post OLT CPB

KV

Y1

2%

149* 150

62* 63

44* 45

89* 90

14 14

9 9

11 11

P/R =önceki Peg/IFN tedavisi CPB:Child Pugh B

*1 hasta KVY12 elde edemedi. (Sirotik, önceki P/R deneyimine tam yanıtsız)

*Türkiye ürün bilgisine göre V/E; PI deneyimli hastalarda, CPB olan hastalarda kullanılmamalıdır.


10

17% 27

32%

110

59%

199

98% 149

99%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

d0n=209

d1n=59

d7n=84

w4n=185

EOTn=203

FU w12n=159n=150


*TND: hedef tespit edilemedi HCV RNA < 15 IU/mL EOT:: tedavi sonu FU:Takip W: hafta Tedavi sonunda hedef tespit edildi durumunda olan 3 hasta takip 12. haftaya gelmiş olmasalarda tedavi tespit edilemiyor duruma geldiler

Önceki tedavisine tam yanıtsız sirotik bir hasta tedavi bıraktıktan 2 hafta sonra nüks yaşadı.

TND TD

TD–102 IU/mL 102–104 IU/mL

104–106 IU/mL 106–108 IU/mL

Has

tala

rın

HC

V R

NA

ölç

üm

leri

KVY12=99% (149/150)


• Çoğu hastanın tedavi deneyimli ve genotip 1b ile enfekte olduğu bu gerçek yaşam verisinde önceki tedavisine tam yanıtısız olan, sirotik ve post transplant hastalar da dahil olmak üzere %100’e ulaşan etkililik gözlemlendi

• Child Pugh skoru 5 veya altında olup viral yükü 700.000IU/mL olanlar ve tedavinin 4. haftasında tespit edilemeyen HCV RNA’ sı olan hastalarda Viekirax/Exviera tedavi süresinin 8 haftaya kısalma şansı olabilir. Bu hipotez için gelecek çalışmalara ihtiyaç vardır


Türkiye onaylı ürün bilgisine göre V/E tedavisi hasta profillerine göre 12-24 hafta sürdürülmelidir. Detaylı bilgi için lütfen ürün bilgisine başvurunuz.

AMBER Sonuç– Viekirax/Exviera Gerçek Yaşam Verileri

G1a?

• Tedavi naif, non-sirotik GT1 hastalara özel çalışma

• Plasebo kontrollü randomize, global çok merkezli, çift-kör çalışma

Viekirax/Exviera + RBV


Gün 0 Hafta 12 Hafta 24

KVY12

KVY12

Tüm hastalar tedavi sonu 48 hafta takip

edildi

Plasebo

Viekirax /Exviera KÜB2015. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014 Apr 24;370(17):1594-1603.

N=473

N=158

HCV GT1a Naive Non-sirotik Hastalarda Viekirax/Exviera SAPHIRE-I

• Tedavi deneyimli, non-sirotik ,GT1 hastalara özel çalışma

• Plasebo kontrollü randomize, global çok merkezli, çift-kör çalışma



Gün 0 Hafta 12 Hafta 24

KVY12

KVY12

Tüm hastalar tedavi sonu 48 hafta takip

edildi

Plasebo

Viekirax /Exviera KÜB2015. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. N Engl J Med. 2014;370(17):1604-1614.

N=297

N=97

HCV GT1a Tedavi DeneyimliNon-sirotik Hastalarda Viekirax/Exviera SAPHIRE-II

Başlangıç Hafta 12 Hafta 24

Viekirax/Exviera*

Viekirax/Exviera + RBV KVY12

KVY12

Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al. N Engl J Med. 2014;370(21):1983-1992.

*RBV için plasebo

Hafta 60

Tüm hastalar tedavi sonrası 48 hafta takip

edildi

Çok merkezli, randomize, çift kör,plasebo kontrollü çalışma Tedavi naif, GT1a hastalara özel çalışma

n= 305

N=205

N=100

HCV GT1a Non-sirotik Hastalarda Viekirax/Exviera PEARL-IV

G1a non-sirotik RBV’li RBV’siz karşılaştırması (PEARL IV)

HCV GT1a Non-sirotik Hastalarda Viekirax/Exviera Birleştirilmiş Analiz

%96 %96 %96

%100

%95 %94

0

20

40

60

80

100

Tüm Naif P/Rdeneyimli

Kısmiyanıtlılar

Tamyanıtsızlar

Nüks

KV

Y12

, %

403 420

569 593

Viekirax KÜB2015. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. N Engl J Med. 2014;370(17):1604-1614

Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014 Apr 24;370(17):1594-1603 Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al. N Engl J Med. 2014;370(21):1983-1992.

..

166 173

36 36

83 87

47 50

Daily fixed-dose combination of paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg) plus twice-daily

dosed dasabuvir (250 mg) with weight-based RBV for 12 weeks is a Recommended regimen for treatment-naive patients with

HCV genotype 1a infection who do not have cirrhosis. Rating: Class I, Level A

Daily fixed-dose combination of paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg) plus twice-daily dasabuvir (250 mg) and weight-based RBV for 12 weeks is a Recommended regimen for patients with HCV genotype 1a

infection who do not have cirrhosis, in whom prior PEG-IFN/RBV treatment has failed.

28

Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014; 370:1973–1982; Poordad F, et al. Hepatology. 2014; 60(Suppl):S523;

Everson GT, et al. Hepatology 2014; 60(Suppl):239‒240A; Colombo M, et al. Hepatology 2014; 60(Suppl):1132A. P/R : peeg nterferon Ribavirin deneyimli

Viekirax + Exviera + RBV

0 24 12

Çalışma haftası

n=208

n=172

Viekirax + Exviera + RBV

HCV GT1, Tedavi naif

veya deneyimli sirotik hasta

n= 380

TURQUOISE-II: Kompanse sirotik hastalara özel çalışma

HCV GT1a Sirotik Hastalarda Viekirax/Exviera TURQUOISE-II

29

Poordad F, et al. N Engl J Med 2014; 370:1973–1982; ViekiraxKÜB);

Colombo M, et al. Hepatology 2014; 60(Suppl):1132A. P/R:PegINF/RBV

%92,2 %93,3 %100

%80 %95

%100 %100 %93

0

20

40

60

80

100

Naif Nüks Kısmi yanıtlı Tam yanıtsız

KV

Y1

2

(%)

59 64

14 15

53 56

13 13

11 11

40 50

10 10

39 42

nN

12 hafta 24 hafta

Viekirax/Exviera+ RBV

HCV GT1a Sirotik Hastalarda Viekirax/Exviera TURQUOISE-II

Daily fixed-dose combination of paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg) plus twice-daily dosed dasabuvir (250 mg) and weight-based RBV for 24 weeks is an Alternative regimen for patients with HCV genotype 1a infection who have compensated cirrhosis, in whom prior PEG-IFN/RBV treatment

has failed.

Aradaki ihmal edilir farka rağmen AASLD kılavuzu: Daily fixed-dose combination of paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg) plus twice-daily dosed dasabuvir (250 mg) with weight-based RBV for 24 weeks is an Alternative

regimen for treatment-naive patients with HCV genotype 1a infection who have compensated cirrhosis

30

G1a infeksiyonu için KÜB’de ne yazıyor?

• Viekirax+Exviera rejimi G1b ile infekte hastalarda %100’e varan başarısıyla bütün kılavuzlar tarafından önerilen bir rejimdir.

• Siroz olmayan, ya da kompanse siroz olan hastalarda aynı başarıyla kullanılabilir.

• Dekompanse sirozlarda kullanılmamalıdır. Kompanse sirozlarda tedavinin ilk ayında karaciğer testleri yönünden yakın izlem yapılmalıdır.

• Genotip 1a hastalarda siroz olmayanlarda 12 hafta RBV’li kullanım önerilmektedir.

• Genotip 1a kompanse sirozlarda 24 haftalık tedavi alternatif rejim olarak önerilmektedir.

SONUÇ

• Viekirax+Exviera rejimi G1b ile infekte hastalarda %100’e varan başarısıyla bütün kılavuzlar tarafından önerilen bir rejimdir.

• Siroz olmayan, ya da kompanse siroz olan hastalarda aynı başarıyla kullanılabilir.

• Dekompanse sirozlarda kullanılmamalıdır. Kompanse sirozlarda tedavinin ilk ayında karaciğer testleri yönünden yakın izlem yapılmalıdır.

• Genotip 1a hastalarda siroz olmayanlarda 12 hafta RBV’li kullanım önerilmektedir.

• Genotip 1a kompanse sirozlarda 24 haftalık tedavi alternatif rejim olarak önerilmektedir.

SONUÇ

Documents

Genotip 1b Hastalar İçin Viekriax/Exviera ile Yüksek Kür Şansı · HCV GT1b Non-sirotik Hastalarda Viekirax/Exviera Andreone P et al. Gastroenterology. 2014 Aug;147(2):359-365