Genoma humanoDe Wikipedia, la enciclopedia libreSaltar a navegación, búsqueda

El genoma humano es el genoma (del griego ge-o: generar, que genera, y -ma: acción) del Homo sapiens, es decir, la secuencia de ADN contenida en 23 pares de cromosomas en el núcleo de cada célula humana diploide.

De los 23 pares, 22 son cromosomas autosómicos y un par determinante del sexo (dos cromosomas X en mujeres y uno X y uno Y en hombres). El genoma haploide (es decir, con una sola representación de cada par) tiene una longitud total aproximada de 3200 millones de pares de bases de ADN (3200 Mb) que contienen unos 20.000-25.000 genes 1 (las estimaciones más recientes apuntan a unos 20.500). De las 3200 Mb unas 2950 Mb corresponden a eucromatina y unas 250 Mb a heterocromatina. El Proyecto Genoma Humano produjo una secuencia de referencia del genoma humano eucromático, usado en todo el mundo en las ciencias biomédicas.

La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene codificada la información necesaria para la expresión, altamente coordinada y adaptable al ambiente, del proteoma humano, es decir, del conjunto de las proteínas del ser humano. Las proteínas, y no el ADN, son las principales biomoléculas efectoras; poseen funciones estructurales, enzimáticas, metabólicas, reguladoras, señalizadoras..., organizándose en enormes redes funcionales de interacciones. En definitiva, el proteoma fundamenta la particular morfología y funcionalidad de cada célula. Asimismo, la organización estructural y funcional de las distintas células conforma cada tejido y cada órgano, y, finalmente, el organismo vivo en su conjunto. Así, el genoma humano contiene la información básica necesaria para el desarrollo físico de un ser humano completo.

El genoma humano presenta una densidad de genes muy inferior a la que inicialmente se había predicho, con sólo en torno al 1,5%2 de su longitud compuesta por exones codificantes de proteínas. Un 70% está compuesto por ADN extragénico y un 30 % por secuencias relacionadas con genes. Del total de ADN extragénico, aproximadamente un 70% corresponde a repeticiones dispersas, de manera que, más o menos, la mitad del genoma humano corresponde a secuencias repetitivas de ADN. Por su parte, del total de ADN relacionado con genes se estima que el 95% corresponde a ADN no codificante: pseudogenes, fragmentos de genes, intrones, secuencias UTR...

Contenido en genes y tamaño del genoma de varios organismos3

EspecieTamaño del

genoma (Mb)Númerode genes

Mycoplasma genitalium 0,58 500

Streptococcus pneumoniae 2,2 2300

Escherichia coli 4,6 4.400

Saccharomyces cerevisiae 12 5.800

Caenorhabditis elegans 97 19.000

Arabidopsis thaliana 125 25.500

Drosophila melanogaster (mosca)

180 13.700

Oryza sativa (arroz) 466 45-55.000

Mus musculus (ratón) 2500 29.000

Homo sapiens (ser humano) 2900 27.000

Contenido

[ocultar] 1 Componentes

o 1.1 Cromosomas o 1.2 ADN intragénico

1.2.1 Genes 1.2.1.1 Genes de ARN 1.2.1.2 Distribución de genes 1.2.1.3 Secuencias reguladoras 1.2.1.4 Elementos ultraconservados

1.2.2 Pseudogenes o 1.3 ADN intergénico

1.3.1 ADN repetido en tándem 1.3.1.1 Satélites 1.3.1.2 Minisatélites 1.3.1.3 Microsatélites

1.3.2 ADN repetido disperso 1.3.2.1 SINE 1.3.2.2 LINE 1.3.2.3 HERV 1.3.2.4 Transposones de ADN

2 Variabilidad o 2.1 SNPs o 2.2 Variación estructural

3 Enfermedades genéticas o 3.1 Mutaciones

3.1.1 Trastornos de un sólo gen 3.1.2 Trastornos poligénicos y multifactoriales

o 3.2 Alteraciones cromosómicas 3.2.1 Numéricas

3.2.2 Estructurales 4 Evolución

o 4.1 Genómica comparada entre distintas especies o 4.2 Genómica comparada entre genomas humanos

5 Genoma mitocondrial 6 Véase también 7 Referencias 8 Enlaces externos

o 8.1 En español

o 8.2 En inglés

[editar] Componentes

[editar] Cromosomas

El genoma humano (como el de cualquier organismo eucariota) está formado por cromosomas, que son largas secuencias continuas de ADN altamente organizadas espacialmente (con ayuda de proteínas histónicas y no histónicas) para adoptar una forma ultracondensada en metafase. Son observables con microscopía óptica convencional o de fluorescencia mediante técnicas de citogenética y se ordenan formando un cariotipo.

El cariotipo humano normal contiene un total de 23 pares de cromosomas distintos: 22 pares de autosomas más 2 cromosomas sexuales que determinan el sexo del individuo. Los cromosomas 1-22 fueron numerados en orden decreciente de tamaño en base al cariotipo. Sin embargo, posteriormente pudo comprobarse que el cromosoma 22 es en realidad mayor que el 21.

Representación gráfica del cariotipo humano normal.(Imagen 1).

Las células somáticas de un organismo poseen en su núcleo un total de 46 cromosomas (23 pares): una dotación de 22 autosomas procedentes de cada progenitor y un par de cromosomas sexuales, un cromosoma X de la madre y un X o un Y del padre. (Ver

imagen 1). Los gametos -óvulos y espermatozoides- poseen una dotación haploide de 23 cromosomas.

[editar] ADN intragénico

[editar] Genes

Un gen es la unidad básica de la herencia, y porta la información genética necesaria para la síntesis de una proteína (genes codificantes) o de un ARN no codificante (genes de ARN). Está formado por una secuencia promotora, que regula su expresión, y una secuencia que se transcribe, compuesta a su vez por: secuencias UTR (regiones flanqueantes no traducidas), necesarias para la traducción y la estabilidad del ARNm, exones (codificantes) e intrones, que son secuencias de ADN no traducidas situadas entre dos exones que serán eliminadas en el procesamiento del ARNm (ayuste).

Este diagrama esquemático muestra un gen en relación a su estructura física (doble hélice de ADN) y a un cromosoma (derecha). Los intrones son regiones frecuentemente encontradas en los genes de eucariotas, que se transcriben, pero son eliminadas en el procesamiento del ARN (ayuste) para producir un ARNm formado sólo por exones, encargados de traducir una proteína. Este diagrama es en exceso simplificado ya que muestra un gen compuesto por unos 40 pares de bases cuando en realidad su tamaño medio es de 20.000-30.000 pares de bases).

Actualmente se estima que el genoma humano contiene entre 20.000 y 25.000 genes codificantes de proteínas, estimación muy inferior a las predicciones iniciales que hablaban de unos 100.000 genes o más. Esto implica que el genoma humano tiene menos del doble de genes que organismos eucariotas mucho más simples, como la mosca de la fruta o el nematodo Caenorhabditis elegans. Sin embargo, las células humanas recurren ampliamente al splicing (ayuste) alternativo para producir varias proteínas distintas a partir de un mismo gen, como consecuencia de lo cual el proteoma humano es más amplio que el de otros organismos mucho más simples. En la práctica, el genoma tan sólo porta la información necesaria para una expresión perfectamente coordinada y regulada del conjunto de proteínas que conforman el proteoma, siendo éste el encargado de ejecutar la mayor parte de las funciones celulares.

Con base en los resultados iniciales arrojados por el proyecto ENCODE 4 (acrónimo de ENCyclopedia Of DNA Elements), algunos autores han propuesto redefinir el concepto

actual de gen. Las observaciones más recientes hacen difícilmente sostenible la visión tradicional de un gen, como una secuencia formada por las regiones UTRs, los exones y los intrones. Estudios detallados han hallado un número de secuencias de inicio de transcripción por gen muy superior a las estimaciones iniciales, y algunas de estas secuencias se sitúan en regiones muy alejadas de la traducida, por lo que los UTR 5' pueden abarcar secuencias largas dificultando la delimitación del gen. Por otro lado, un mismo transcrito puede dar lugar a ARN maduros totalmente diferentes (ausencia total de solapamiento), debido a una gran utilización del splicing alternativo. De este modo, un mismo transcrito primario puede dar lugar a proteínas de secuencia y funcionalidad muy dispar. En consecuencia, algunos autores han propuesto una nueva definición de gen,:5 6 la unión de secuencias genómicas que codifican un conjunto coherente de productos funcionales, potencialmente solapantes. De este modo, se identifican como genes los genes ARN y los conjuntos de secuencias traducidas parcialmente solapantes (se excluyen, así, las secuencias UTR y los intrones, que pasan a ser considerados como "regiones asociadas a genes", junto con los promotores). De acuerdo con esta definición, un mismo transcrito primario que da lugar a dos transcritos secundarios (y dos proteínas) no solapantes debe considerarse en realidad dos genes diferentes, independientemente de que estos presenten un solapamiento total o parcial de sus transcritos primarios.

Las nuevas evidencias aportadas por ENCODE, según las cuales las regiones UTR no son fácilmente delimitables y se extienden largas distancias, obligarían a reidentificar nuevamente los genes que en realidad componen el genoma humano. De acuerdo con la definición tradicional (actualmente vigente), sería necesario identificar como un mismo gen a todos aquellos que muestren un solapamiento parcial (incluyendo las regiones UTR y los intrones), con lo que a la luz de las nuevas observaciones, los genes incluirían múltiples proteínas de secuencia y funcionalidad muy diversa. Colateralmente se reduciría el número de genes que componen el genoma humano. La definición propuesta, en cambio, se fundamenta en el producto funcional del gen, por lo que se mantiene una relación más coherente entre un gen y una función biológica. Como consecuencia, con la adopción de esta nueva definición, el número de genes del genoma humano aumentará significativamente.

[editar] Genes de ARN

Además de los genes codificantes de proteínas, el genoma humano contiene varios miles de genes ARN, cuya transcripción reproduce ARN de transferencia (ARNt), ARN ribosómico (ARNr), microARN (miARN), u otros genes ARN no codificantes. Los ARN ribosómico y de transferencia son esenciales en la constitución de los ribosomas y en la traducción de las proteínas. Por su parte, los microADN tienen gran importancia en la regulación de la expresión génica, estimándose que hasta un 20-30% de los genes del genoma humano puede estar regulado por el mecanismo de interferencia por miARN. Hasta el momento se han identificado más de 300 genes de miARN y se estima que pueden existir unos 500.

[editar] Distribución de genes

A continuación se muestran algunos valores promedio del genoma humano. Cabe advertir, sin embargo, que la enorme heterogeneidad que presentan estas variables hace poco representativos a los valores promedio, aunque tienen valor orientativo.

La densidad media de genes es de 1 gen cada 100 kb, con un tamaño medio de 20-30 kb, y un número de exones promedio de 7-8 por cada gen, con un tamaño medio de 150 nucleótidos. El tamaño medio de un ARNm es de 1,8-2,2 kb, incluyendo las regiones UTR (regiones no traducidas flanqueantes), siendo la longitud media de la región codificante de 1,4 kb.

Isocoros. Frecuencia y riqueza en G+C y genes, en el genoma humano.

El genoma humano se caracteriza por presentar una gran heterogeneidad en su secuencia. En particular, la riqueza en bases de guanina (G) y citosina (C) frente a las de adenina (A) y timina (T) se distribuye heterogéneamente, con regiones muy ricas en G+C flanqueadas por regiones muy pobres, siendo el contenido medio de G+C del 41%, menor al teóricamente esperado (50%). Dicha heterogeneidad esta correlacionada con la riqueza en genes, de manera que los genes tienden a concentrarse en las regiones más ricas en G+C. Este hecho era conocido ya desde hace años gracias a la separación mediante centrifugación en gradiente de densidad de regiones ricas en G+C (que recibieron el nombre de isócoros H; del inglés High) y regiones ricas en A+T (isócoros L; del inglés Low).

[editar] Secuencias reguladoras

El genoma tiene diversos sistemas de regulación de la expresión génica, basados en la regulación de la unión de factores de transcripción a las secuencias promotoras, en mecanismos de modificación epigenética (metilación del ADN o metilación-acetilación de histonas) o en el control de la accesibilidad a los promotores determinada por el grado de condensación de la cromatina; todos ellos muy interrelacionados. Además hay otros sistemas de regulación a nivel del procesamiento, estabilidad y traducción del ARNm, entre otros. Por lo tanto, la expresión génica está intensamente regulada, lo cual permite desarrollar los múltiples fenotipos que caracterizan los distintos tipos celulares de un organismo eucariota multicelular, al mismo tiempo que dota a la célula de la plasticidad necesaria para adaptarse a un medio cambiante. No obstante, toda la información necesaria para la regulación de la expresión génica, en función del ambiente celular, está codificada en la secuencia de ADN al igual que lo están los genes.

Las secuencias reguladoras son típicamente secuencias cortas presentes en las proximidades o en el interior (frecuentemente en intrones) de los genes. En la actualidad, el conocimiento sistemático de estas secuencias y de cómo actúan en complejas redes de regulación génica, sensibles a señales exógenas, es muy escaso y está comenzando a desarrollarse mediante estudios de genómica comparada, bioinformática y biología de sistemas. La identificación de secuencias reguladoras se basa en parte en la búsqueda de regiones no codificantes evolutivamente conservadas.7

Por ejemplo, la divergencia evolutiva entre el ratón y el ser humano ocurrió hace 70-90 millones de años.8 Mediante estudios de genómica comparada, alineando secuencias de ambos genomas pueden identificarse regiones con alto grado de coincidencia, muchas correspondientes a genes y otras a secuencias no codificantes de proteínas pero de gran importancia funcional, dado que han estado sometidas a presión selectiva.

[editar] Elementos ultraconservados

Reciben este nombre regiones que han mostrado una constancia evolutiva casi total, mayor incluso que las secuencias codificantes de proteínas, mediante estudios de genómica comparada. Estas secuencias generalmente se solapan con intrones de genes implicados en la regulación de la transcripción o en el desarrollo embrionario y con exones de genes relacionados con el procesamiento del ARN. Su función es generalmente poco conocida, pero probablemente de extrema importancia dado su nivel de conservación evolutiva, tal y como se ha expuesto en el punto anterior.

En la actualidad se han encontrado unos 500 segmentos de un tamaño mayor a 200 pares de bases totalmente conservados (100% de coincidencia) entre los genomas de humano, ratón y rata, y casi totalmente conservados en perro (99%) y pollo (95%).9

[editar] Pseudogenes

En el genoma humano se han encontrado asimismo unos 19.000 pseudogenes, que son versiones completas o parciales de genes que han acumulado diversas mutaciones y que generalmente no se transcriben. Se clasifican en pseudogenes no procesados (~30%) y pseudogenes procesados (~70%)10

Los pseudogenes no procesados son copias de genes generalmente originadas por duplicación, que no se transcriben por carecer de una secuencia promotora y haber acumulado múltiples mutaciones, algunas de las cuales sin sentido (lo que origina codones de parada prematuros). Se caracterizan por poseer tanto exones como intrones.

Los pseudogenes procesados, por el contrario, son copias de ARN mensajero retrotranscritas e insertadas en el genoma. En consecuencia carecen de intrones y de secuencia promotora.

[editar] ADN intergénico

Como se ha dicho, las regiones intergénicas o extragénicas comprenden la mayor parte de la secuencia del genoma humano, y su función es generalmente desconocida. Buena parte de estas regiones está compuesta por elementos repetitivos, clasificables como repeticiones en tándem o repeticiones dispersas, aunque el resto de la secuencia no responde a un patrón definido y clasificable. Gran parte del ADN intergénico puede ser un artefacto evolutivo sin una función determinada en el genoma actual, por lo que tradicionalmente estas regiones han sido denominadas ADN "basura" (Junk DNA), denominación que incluye también las secuencias intrónicas y pseudogenes. No obstante, esta denominación no es la más acertada dado el papel regulador conocido de muchas de estas secuencias. Además el notable grado de conservación evolutiva de algunas de estas secuencias parece indicar que poseen otras funciones esenciales aún desconocidas o poco conocidas. Por lo tanto, algunos prefieren denominarlo "ADN no

codificante" (aunque el llamado "ADN basura" incluye también transposones codificantes) o "ADN repetitivo". Algunas de estas regiones constituyen en realidad genes precursores para la síntesis te microARN (reguladores de la expresión génica y del silenciamiento génico).

Frecuencia de las diversas regiones intergénicas e intragénicas del cromosoma 22. Adaptado de: Dunham, I., et al., 1999. The DNA sequence of human chromosome 22, Nature 402(6761):489–495.

Estudios recientes enmarcados en el proyecto ENCODE han obtenido resultados sorprendentes, que exigen la reformulación de nuestra visión de la organización y la dinámica del genoma humano. Según estos estudios, el 15% de la secuencia del genoma humano se transcribe a ARN maduros, y hasta el 90% se transcribe al menos a transcritos inmaduros en algún tejido:6 Así, una gran parte del genoma humano codifica genes de ARN funcionales. Esto es coherente con la tendencia de la literatura científica reciente a asignar una importancia creciente al ARN en la regulación génica. Asimismo, estudios detallados han identificado un número mucho mayor de secuencias de inicio de transcripción por gen, algunas muy alejadas de la región próxima a la traducida. Como consecuencia, actualmente resulta más complicado definir una región del genoma como génica o intergénica, dado que los genes y las secuencias relacionadas con los genes se extienden en las regiones habitualmente consideradas intergénicas.

[editar] ADN repetido en tándem

Son repeticiones que se ordenan de manera consecutiva, de modo que secuencias idénticas, o casi, se disponen unas detrás de otras.

[editar] Satélites

El conjunto de repeticiones en tándem de tipo satélite comprende un total de 250 Mb del genoma humano. Son secuencias de entre 5 y varios cientos de nucleótidos que se repiten en tándem miles de veces generando regiones repetidas con tamaños que oscilan entre 100 kb (100.000 nucleótidos) hasta varias megabases.

Reciben su nombre de las observaciones iniciales de centrifugaciones en gradiente de densidad del ADN genómico fragmentado, que reportaban una banda principal correspondiente a la mayor parte del genoma y tres bandas satélite de menor densidad. Esto se debe a que las secuencias satélite tienen una riqueza en nuclétidos A+T superior a la media del genoma y en consecuencia son menos densas.

Hay principalmente 6 tipos de repeticiones de ADN satélite9

1. Satélite 1: secuencia básica de 42 nucleótidos. Situado en los centrómeros de los cromosomas 3 y 4 y el brazo corto de los cromosomas acrocéntricos (en posición distal respecto al cluster codificante de ARNr).

2. Satélite 2: la secuencia básica es ATTCCATTCG. Presente en las proximidades de los centrómeros de los cromosomas 2 y 10, y en la constricción secundaria de 1 y 16.

3. Satélite 3: la secuencia básica es ATTCC. Presente en la constricción secundaria de los cromosomas 9 e Y, y en posición proximal respecto al cluster de ADNr del brazo corto de los cromosomas acrocéntricos.

4. Satélite alfa: secuencia básica de 171 nucleótidos. Forma parte del ADN de los centrómeros cromosómicos.

5. Satélite beta: secuencia básica de 68 nucleótidos. Aparece en torno al centrómero en los cromosomas acrocéntricos y en la constricción secundaria del cromosoma 1.

6. Satélite gamma: secuencia básica de 220 nucleótidos. Próximo al centrómero de los cromosomas 8 y X.

[editar] Minisatélites

Están compuestas por una unidad básica de secuencia de 6-259 nucleótidos que se repite en tándem generando secuencias de entre 100 y 20.000 pares de bases. Se estima que el genoma humano contiene unos 30.000 minisatélites.

Diversos estudios han relacionado los minisatélites con procesos de regulación de la expresión génica, como el control del nivel de transcripción, el ayuste (splicing) alternativo o la impronta (imprinting). Asimismo, se han asociado con puntos de fragilidad cromosómica dado que se sitúan próximos a lugares preferentes de rotura cromosómica, translocación genética y recombinación meiótica. Por último, algunos minisatélites humanos (~10%) son hipermutables, presentando una tasa media de mutación entre el 0.5% y el 20% en las células de la línea germinal, siendo así las regiones más inestables del genoma humano conocidas hasta la fecha.

En el genoma humano, aproximadamente el 90% de los minisatélites se sitúan en los telómeros de los cromosomas. La secuencia básica de seis nucleótidos TTAGGG se repite miles de veces en tándem, generando regiones de 5-20 kb que conforman los telómeros.

Algunos minisatélites por su gran inestabilidad presentan una notable variabilidad entre individuos distintos. Se consideran polimorfismos multialélicos, dado que pueden presentarse en un número de repeticiones muy variable, y se denominan VNTR (acrónimo de Variable number tandem repeat). Son marcadores muy utilizados en genética forense, ya que permiten establecer una huella genética característica de cada individuo, y son identificables mediante Southern blot e hibridación.

[editar] Microsatélites

Están compuestos por secuencias básicas de 2-4 nucleótidos, cuya repetición en tándem origina frecuentemente secuencias de menos de 150 nucleótidos. Algunos ejemplos importantes son el dinucleótido CA y el trinucleótido CAG.

Los microsatélites son también polimorfismos multialélicos, denominados STR (acrónimo de Short Tandem Repeats) y pueden identificarse mediante PCR, de modo rápido y sencillo. Se estima que el genoma humano contiene unos 200.000 microsatélites, que se distribuyen más o menos homogéneamente, al contrario que los minisatélites, lo que los hace más informativos como marcadores.

[editar] ADN repetido disperso

Son secuencias de ADN que se repiten de modo disperso por todo el genoma, constituyendo el 45% del genoma humano. Los elementos cuantitativamente más importantes son los LINEs y SINEs, que se distinguen por el tamaño de la unidad repetida.

Estas secuencias tienen la potencialidad de autopropagarse al transcribirse a una ARNm intermediario, retrotranscribirse e insertarse en otro punto del genoma. Este fenómeno se produce con una baja frecuencia, estimándose que 1 de cada 100-200 neonatos portan una inserción nueva de un Alu o un L1, que pueden resultar patogénicos por mutagénesis insercional, por desregulación de la expresión de genes próximos (por los propios promotores de los SINE y LINE) o por recombinación ilegítima entre dos copias idénticas de distinta localización cromosómica (recombinación intra o intercromosómica), especialmente entre elementos Alu.

Frecuencias y tipos de repeticiones dispersas en el genoma de varios organismos9

Tipo repeticiónHomo

sapiensDrosophila

melanogasterCaenorhabditis

elegansArabidopsisthaliana

LINE,SINE 33,4% 0,7% 0,4% 0,5%

LTR/HERV 8,1% 1,5% 0% 4,8%

Transposones ADN 2,8% 0,7% 5,3% 5,1%

Total 44,4% 3,1% 6,5% 10,4%

[editar] SINE

Acrónimo del inglés Short Interspersed Nuclear Elements (Elementos nucleares dispersos cortos). Son secuencias cortas, generalmente de unos pocos cientos de bases, que aparecen repetidas miles de veces en el genoma humano. Suponen el 13% del genoma humano,9 un 10% debido exclusivamente a la familia de elementos Alu (característica de primates).

Los elementos Alu son secuencias de 250-280 nucleótidos presentes en 1.500.0009 de copias dispersas por todo el genoma. Estructuralmente son dímeros casi idénticos, excepto que la segunda unidad contiene un inserto de 32 nucleótidos, siendo mayor que la primera. En cuanto a su secuencia, tienen una considerable riqueza en G+C (56%),9 por lo que predominan en las bandas R, y ambos monómeros presentan una cola poliA (secuencia de adeninas) vestigio de su origen de ARNm. Además poseen un promotor de la ARN polimerasa III para transcribirse. Se consideran retrotransposones no autónomos, ya que dependen para propagarse de la retrotranscripción de su ARNm por una retrotranscriptasa presente en el medio.

[editar] LINE

Esquema simplificado del mecanismo de retrotransposición de un elemento LINE y un SINE. Un elemento LINE es transcrito produciendo un ARNm que sale del núcleo celular. En el citoplasma se traduce en sus dos marcos de lectura abiertos generando ambas proteínas (véase el texto), que para simplificar se han representado como ORF1p y ORF2p. Ambas permiten retrotranscribir el ARNm del LINE y de otros retrotransposones no autónomos, como SINEs y pseudogenes procesados. Durante la retrotranscripción la nueva secuencia de ADN se integra en otro punto del genoma.

Acrónimo del inglés Long Interspersed Nuclear Elements (Elementos nucleares dispersos largos). Constituyen el 20% del genoma humano. La familia de mayor importancia cuantitativa es LINE-1 o L1 que es una secuencia de 6 kb repetida unas 800.000 veces de modo disperso por todo el genoma, aunque la gran mayoría de las copias es incompleta al presentar el extremo 5' truncado por una retrotranscripción

incompleta. Así, se estima que hay unas 5.000 copias completas de L1, sólo 90 de las cuales son activas,9 estando el resto inhibidas por metilación de su promotor.

Su riqueza en G+C es del 42%,9 próxima a la media del genoma (41%) y se localizan preferentemente en las bandas G de los cromosomas. Poseen además un promotor de la ARN polimerasa II.

Los elementos LINE completos son codificantes. En concreto LINE-1 codifica dos proteínas:

1. Proteína de unión a ARN (’’RNA-binding protein’’): codificada por el marco de lectura abierto 1 (ORF1, acrónimo del inglés ‘’Open reading Frame 1’’)

2. Enzima con actividad retrotranscriptasa y endonucleasa: codificada por el ORF2.

Por lo tanto, se consideran retrotransopsones autónomos, ya que codifican las proteínas que necesitan para propagarse. La ARN polimerasa II presente en el medio transcribe el LINE, y este ARNm se traduce en ambos marcos de lectura produciendo una retrotranscriptasa que actúa sobre el ARNm generando una copia de ADN del LINE, potencialmente capaz de insertarse en el genoma. Asimismo estas proteínas pueden ser utilizadas por pseudogenes procesados o elementos SINE para su propagación.

Diversos estudios han mostrado que las secuencias LINE pueden tener importancia en la regulación de la expresión génica, habiéndose comprobado que los genes próximos a LINE presentan un nivel de expresión inferior. Esto es especialmente relevante porque aproximadamente el 80% de los genes del genoma humano contiene algún elemento L1 en sus intrones.9

[editar] HERV

Acrónimo de Human endogenous retrovirus (retrovirus endógenos humanos). Los retrovirus son virus cuyo genoma está compuesto por ARN, capaces de retrotranscribirse e integrar su genoma en el de la célula infectada. Así, los HERV son copias parciales del genoma de retrovirus integrados en el genoma humano a lo largo de la evolución de los vertebrados, vestigios de antiguas infecciones retrovirales que afectaron a células de la línea germinal. Algunas estimaciones establecen que hay unas 98.00011 secuencias HERV, mientras que otras afirman que son más de 400.000.9 En cualquier caso, se acepta que en torno al 5-8% del genoma humano está constituido por genomas antiguamente virales. El tamaño de un genoma retroviral completo es de en torno a 6-11 kb, pero la mayoría de los HERV son copias incompletas.

A lo largo de la evolución estas secuencias sin interés para el genoma hospedador han ido acumulando mutaciones sin sentido y deleciones que los han inactivado. Aunque la mayoría de las HERV tienen millones de años de antigüedad, al menos una familia de retrovirus se integró durante la divergencia evolutiva de humanos y chimpancés, la familia HERV-K(HML2), que supone en torno al 1% de los HERV.

[editar] Transposones de ADN

Bajo la denominación de transposones a veces se incluyen los retrotransposones, tales como los pseudogenes procesados, los SINEs y los LINEs. En tal caso se habla de

transposones de clase I para hacer referencia a los retrotransposones, y de clase II para referirse a transposones de ADN, a los que se dedica el presente apartado.

Los transposones de ADN completos poseen la potencialidad de autopropagarse sin un intermediario de ARNm seguido de retrotranscripción. Un transposón contiene en gen de una enzima transposasa, flanqueado por repeticiones invertidas. Su mecanismo de transposición se basa en cortar y pegar, moviendo su secuencia a otra localización distinta del genoma. Los distintos tipos de transposasas actúan de modo diferente, habiendo algunas capaces de unirse a cualquier parte del genoma mientras que otras se unen a secuencias diana específicas. La transposasa codificada por el propio transposón lo extrae realizando dos cortes flanqueantes en la hebra de ADN, generando extremos cohesivos, y lo inserta en la secuencia diana en otro punto del genoma. Una ADN polimerasa rellena los huecos generados por los extremos cohesivos y una ADN ligasa restablece los enlaces fosfodiéster, recuperando la continuidad de la secuencia de ADN. Esto conlleva una duplicación de la secuencia diana en torno al transposón, en su nueva localización.

Se estima que el genoma humano contiene unas 300.000 copias9 de elementos repetidos dispersos originados por transposones de ADN, constituyendo un 3% del genoma. Hay múltiples familias, de las que cabe destacar por su importancia patogénica por la generación de reordenaciones cromosómicas los elementos mariner, así como las familias MER1 y MER2.

[editar] Variabilidad

Si bien dos seres humanos del mismo sexo comparten un porcentaje elevadísimo (en torno al 99,9%)9 de su secuencia de ADN, lo que nos permite trabajar con una única secuencia de referencia, pequeñas variaciones genómicas fundamentan buena parte de la variabilidad fenotípica interindividual. Una variación en el genoma, por sustitución, deleción o inserción, se denomina polimorfismo o alelo genético. No todo polimorfismo genético provoca una alteración en la secuencia de una proteína o de su nivel de expresión, es decir, muchos son silenciosos y carecen de expresión fenotípica.

[editar] SNPs

La principal fuente de variabilidad en los genomas de dos seres humanos procede de las variaciones en un sólo nucleótido, conocidas como SNPs (Single nucleotide polimorphisms), en las cuales se han centrado la mayor parte de los estudios. Dada su importancia, en la actualidad existe un proyecto internacional (International HapMap Project) para catalogar a gran escala los SNPs del genoma humano. En este contexto, la denominación de SNP frecuentemente se restringe a aquellos polimorfismos de un sólo nucleótido en los que el alelo menos frecuente aparece en al menos el 1% de la población.

Los SNP son marcadores tetralélicos, dado que en teoría en una posición puede haber cuatro nucleótidos distintos, cada uno de los cuales identificaría un alelo; sin embargo, en la práctica suelen presentar sólo dos alelos en la población. Se estima que la frecuencia de SNPs en el genoma humano es de un SNP cada 500-100 pares de bases,9 de los que una parte relevante son polimorfismos codificantes, que causan la sustitución de un aminoácido por otro en una proteína.

Gracias a su abundancia y a que presentan una distribución aproximadamente uniforme en el genoma, han tenido gran utilidad como marcadores para los mapas de ligamiento, herramienta fundamental del Proyecto Genoma Humano. Además son fácilmente detectables a gran escala mediante el empleo de chips de ADN (comúnmente conocidos como microarrays).

[editar] Variación estructural

Este tipo de variaciones se refiere a duplicaciones, inversiones, inserciones o variantes en el número de copias de segmentos grandes del genoma (por lo general de 1000 nucléotidos o más). Estas variantes implican a una gran proporción del genoma, por lo que se piensa que son, al menos, tan importantes como los SNPs.12

A pesar de que este campo de estudio es relativamente nuevo (los primeros estudios a gran escala se publicaron en los años 2004 y 2005), ha tenido un gran auge, hasta el punto de que se ha creado un nuevo proyecto para estudiar este tipo de variantes en los mismos individuos en los que se basó el Proyecto HapMap.

Aunque aún quedan dudas acerca de las causas de este tipo de variantes, cada vez existe más evidencia a favor de que es un fenómeno recurrente que todavía continua moldeando y creando nuevas variantes del genoma.

Este tipo de variaciones han potenciado la idea de que el genoma humano no es una entidad estática, sino que se encuentra en constante cambio y evolución.

[editar] Enfermedades genéticas

La alteración de la secuencia de ADN que constituye el genoma humano puede causar la expresión anormal de uno o más genes, originando un fenotipo patológico. Las enfermedades genéticas pueden estar causadas por mutación de la secuencia de ADN, con afectación de la secuencia codificante (produciendo proteínas incorrectas) o de secuencias reguladoras (alterando el nivel de expresión de un gen), o por alteraciones cromosómicas, numéricas o estructurales. La alteración del genoma de las células germinales de un individuo se transmite frecuentemente a su descendencia. Actualmente el número de enfermedades genéticas conocidas es aproximadamente de 4.000, siendo la más común la fibrosis quística.

El estudio de las enfermedades genéticas frecuentemente se ha englobado dentro de la genética de poblaciones. Los resultados del Proyecto Genoma Humano son de gran importancia para la identificación de nuevas enfermedades genéticas y para el desarrollo de nuevos y mejores sistemas de diagnóstico genético, así como para la investigación en nuevos tratamientos, incluida la terapia génica.

[editar] Mutaciones

Las mutaciones génicas pueden ser:

Sustituciones (cambios de un nucleótido por otro): Las sustituciones se denominan transiciones si suponen un cambio entre bases del mismo tipo

químico, o transversiones si son un cambio purina (A, G)→pirimidina (C, T) o pirimidina→purina.

Deleciones o inserciones: son respectivamente la eliminación o adición de una determinada secuencia de nucleótidos, de longitud variable. Las grandes deleciones pueden afectar incluso a varios genes, hasta el punto de ser apreciables a nivel cromosómico con técnicas de citogenética. Inserciones o deleciones de unas pocas pares de bases en una secuencia codificante pueden provocar desplazamiento del marco de lectura (frameshift), de modo que la secuencia de nucleótidos del ARNm se lee de manera incorrecta.

Las mutaciones génica pueden afectar a:

ADN codificante: Si el cambio en un nucleótido provoca en cambio de un aminoácido de la proteína la mutación se denomina no sinónima. En caso contrario se denominan sinónimas o silenciosas (posible porque el código genético es degenerado). Las mutaciones no sinónimas asimismo se clasifican en mutaciones con cambio de sentido (missense) si provocan el cambio de un aminoácido por otro, mutaciones sin sentido (non-sense) si cambian un codón codificante por un codón de parada (TAA, TAG, TGA) o con ganacia de sentido si sucede a la inversa.

ADN no codificante: Pueden afectar a secuencias reguladoras, promotoras o implicadas en el ayuste (splicing). Estas últimas pueden causar un erróneo procesamiento del ARNm, con consecuencias diversas en la expresión de la proteína codificada por ese gen.

[editar] Trastornos de un sólo gen

Son enfermedades genéticas causadas por mutación en un sólo gen, que presentan una herencia de tipo mendeliano, fácilmente predecible. En la tabla se resumen los principales patrones de herencia que pueden mostrar, sus características y algunos ejemplos.

Patrón hereditario

Descripción Ejemplos

Autosómico dominante

Enfermedades que se manifiestan en individuos heterocigóticos. Es suficiente con una mutación en una de las dos copias (recuérdese que cada individuo posee un par de cada cromosoma) de un gen para que se manifieste la enfermedad. Los individuos enfermos generalmente tienen uno de sus dos progenitores enfermos. La probabilidad de tener descendencia afectada es del 50% dado

Enfermedad de Huntington, Neurofibromatosis 1, Síndrome de Marfan, Cáncer colorrectal hereditario no polipósico

que cada progenitor aporta uno de los cromosomas de cada par. Frecuentemente corresponden a mutaciones con ganancia de función (de modo que el alelo mutado no es inactivo sino que posee una nueva función que provoca el desarrollo de la enfermedad) o por pérdida de función del alelo mutado con efecto de dosis génica también conocido como haploinsuficiencia. Frecuentemente son enfermedades con baja penetrancia, es decir, sólo una parte de los individuos que portan la mutación desarrollan la enfermedad.

Autosómico recesivo

La enfermedad sólo se manifiesta en individuos homocigóticos recesivos, es decir, aquellos en los que ambas copias de un gen están mutadas. Son mutaciones que causan pérdida de función, de modo que la causa de la enfermedad es la ausencia de la acción de un gen. La mutación sólo en una de las dos copias es compensada por la existencia de la otra (cuando una sola copia no es suficiente se origina haploinsuficiencia, con herencia autosómica dominante). Habitualmente un individuo enfermo tiene ambos progenitores sanos pero portadores de la mutación (genotipo heterocigótico: Aa). En tal caso un 25% de la descendencia estará afectada.

Fibrosis quística, Anemia falciforme, Enfermedad de Tay-Sachs, Atrofia muscular espinal

Dominante ligado al X

Las enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X están causadas por mutaciones en dicho cromosoma, y presentan un patrón hereditario especial. Sólo unas pocas enfermedades hereditarias presentan este patrón. Las mujeres tienen mayor prevalencia de la enfermedad que los hombres, dado que reciben un cromosoma X de su madre y otro de su padre, cualquiera de los cuales puede portar la mutación. Los varones en cambio siempre reciben el cromosoma Y de su padre. Así, un varón enfermo (xY) tendrá todos sus hijos varones sanos (XY) y todas las hijas enfermas (Xx), mientras que una mujer enferma (Xx) tendrá un 50% de su descendencia enferma, independientemente del sexo. Algunas de estas enfermedades son letales en varones (xY), de modo que sólo existen mujeres enfermas (y varones con

Hipofosfatemia, Síndrome de Aicardi

Síndrome de Klinefelter, XxY).

Recesivo ligado al X

Las enfermedades recesivas ligadas al X también están causadas por mutaciones en el cromosoma X. Los varones están más frecuentemente afectados. Un varón portador siempre será enfermo (xY) dado que sólo posee un cromosoma X, que está mutado. Su descendencia serán varones sanos (XY) e hijas portadoras (Xx). Una mujer portadora, tendrá una descendencia compuesta por un 50% de hijas portadoras y un 50% de varones enfermos.

Hemofilia A, Distrofia Muscular de Duchenne, Daltonismo, Distrofia muscular Alopecia androgénica

Ligado a Y

Son enfermedades causadas por mutación en el cromosoma Y. En consecuencia, sólo puede manifestarse en varones, cuya descendencia será del 100% de hijas sanas y el 100% de hijos varones enfermos. Dadas las funciones del cromosoma Y, frecuentemente estas enfermedades sólo causan infertilidad, que a menudo puede ser superada terapéuticamente.

Infertilidad masculina hereditaria

Mitocondrial

Enfermedades causadas por mutación en genes del genoma mitocondrial. Dadas la particularidades de dicho genoma, su transmisión es matrilineal (el genoma mitocondrial se transfiere de madres a hijos). La gravedad de una mutación depende del porcentaje de genomas afectados en la población de mitocondrias, fenómeno denominado heteroplasmia (en contraste con heterocigosis), que varía por segregación mitótica asimétrica.

Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)

[editar] Trastornos poligénicos y multifactoriales

Otras alteraciones genéticas pueden ser mucho más complejas en su asociación con un fenotipo patológico. Son las enfermedades multifactoriales o poligénicas, es decir, aquellas que están causadas por la combinación de múltiples alelos genotípicos y de factores exógenos, tales como el ambiente o el estilo de vida. En consecuencia no presentan un patrón hereditario claro, y la diversidad de factores etiológicos y de riesgo dificulta la estimación del riesgo, el diagnóstico y el tratamiento.

Algunos ejemplos de enfermedades multifactoriales con etiología parcialmente genética son:

autismo enfermedad cardiovascular hipertensión diabetes obesidad cáncer

[editar] Alteraciones cromosómicas

Las alteraciones genéticas pueden producirse también a escala cromosómica (cromosomopatías), causando severos trastornos que afectan a múltiples genes y que en muchas ocasiones son letales provocando abortos prematuros. Frecuentemente están provocadas por un error durante la división celular, que sin embargo no impide su conclusión. Las alteraciones cromosómicas reflejan una anormalidad en el número o en la estructura de los cromosomas, por lo que se clasifican en numéricas y estructurales. Provocan fenotipos muy diversos, pero frecuentemente presentan unos rasgos comunes:

Retraso mental y retraso del desarrollo. Alteraciones faciales y anomalías en cabeza y cuello. Malformaciones congénitas, con afectación preferente de extremidades, corazón,

etc.

[editar] Numéricas

Frecuencias de aneuploidías por cada 1000 nacidos vivos.9

AneuploidíaFrecuencia

(/1000)Síndrome

Trisomía 21 1,5 de Down

Trisomía 18 0,12 de Edwards

Trisomía 13 0,07 de Patau

Monosomía X 0,4 de Turner

XXY 1,5 de Klinefelter

XYY 1,5 del XYY

Es una alteración del número normal de cromosomas de un individuo, que normalmente presenta 23 pares de cromosomas (46 en total), siendo cada dotación cromosómica de un progenitor (diploidía). Si la alteración afecta a un sólo par de cromosomas se habla

de aneuploidía, de manera que puede haber un sólo cromosoma (monosomía) o más de dos (trisomía, tetrasomía...). Un ejemplo de gran prevalencia es la trisomía 21, responsable del Síndrome de Down. Si por el contrario la alteración afecta a todos los cromosomas se habla de euploidías, de manera que en teoría el individuo tiene una sola dotación cromosómica (haploidía, 23 cromosomas en total) o más de dos dotaciones (triploidía: 69 cromosomas; tetraploidía: 92 cromosomas...). En la práctica las euploidías causan letalidad embronaria (abortos) siendo muy pocos los nacidos vivos, y fallecen muy tempranamente. Las aneuploidías son mayoritariamente letales, salvo las trisomías de los cromosomas 13, 18, 21, X e Y (XXY, XYY), y la monosomía del cromosoma X. En la tabla se muestran las frecuencias de nacidos vivos con estas alteraciones.

[editar] Estructurales

Se denominan así las alteraciones en la estructura de los cromosomas, tales como las grandes deleciones o inserciones, reordenaciones del material genético entre cromosomas... detectables mediante técnicas de citogenética.

Deleciones : eliminación de una porción del genoma. Algunos trastornos conocidos son el Síndrome de Wolf-Hirschhorn por deleción parcial del brazo corto del cromosoma 4 (4p), y el Síndrome de Jacobsen o deleción 11q terminal.

Duplicaciones : una región considerable de un cromosoma se duplica. Un ejemplo es la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A, que puede ser causada por duplicación del gen codificante de la proteína mielínica periférica 22 (PMP22) en el cromosoma 17.

Translocaciones : cuando una porción de un cromosoma se transfiere a otro cromosoma. Hay dos tipos principales de translocaciones: la translocación recíproca, en la que se intercambian segmentos de dos cromosomas distintos, y la translocación Robertsoniana, en la que dos cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21, 22) se fusionan por sus centrómeros (fusión céntrica).

Inversiones : una parte del genoma se rompe y se reorienta en dirección opuesta antes de reasociarse, con lo que dicha secuencia aparece invertida. Pueden ser paracéntricas (si afectan sólo a una brazo) o pericéntricas (si la secuencia invertida incluye el centrómero).

Cromosomas en anillos: una porción del genoma se rompe y forma un anillo por circularización. Esto puede ocurrir con pérdida de material o sin pérdida de material.

Isocromosomas : cromosomas simétricos, con sus dos brazo idénticos por deleción de uno de los brazos y duplicación del otro. El más habitual es el isocromosoma X, en el que se pierde el brazo corto del cromosoma X, originando fenotipos de Síndrome de Turner.

Los síndromes de inestabilidad cromosómica son un grupo de trastornos caracterizados por una gran inestabilidad de los cromosomas, que sufren con gran frecuencia

alteraciones estructurales. Están asociados con un aumento de la malignidad de neoplasias.

[editar] Evolución

Los estudios de genómica comparada se basan en comparación de secuencias genómicas a gran escala, generalmente mediante herramientas bioinformáticas. Dichos estudios permiten ahondar en el conocimiento de aspectos evolutivos de escala temporal y espacial muy diversa, desde el estudio de la evolución de los primeros seres vivos hace miles de millones de años o las radiaciones filogenéticas en mamíferos, hasta el estudio de las migraciones de seres humanos en los últimos 100.000 años, que explican la actual distribución de las distintas razas humanas.

[editar] Genómica comparada entre distintas especies

Los estudios de genómica comparada con genomas de mamíferos sugieren que aproximadamente el 5% del genoma humano se ha conservado evolutivamente en los últimos 200 millones de años; lo cual incluye la gran mayoría de los genes y secuencias reguladoras. Sin embargo, los genes y las secuencias reguladoras actualmente conocidas suponen sólo el 2% del genoma, lo que sugiere que la mayor parte de la secuencia genómica con gran importancia funcional es desconocida. Un porcentaje importante de los genes humanos presenta un alto grado de conservación evolutiva. La similitud entre el genoma humano y el del chimpancé (Pan troglodytes) es del 98,77%. En promedio, una proteína humana se diferencia de su ortóloga de chimpancé en tan sólo dos aminoácidos, y casi un tercio de los genes tiene la misma secuencia. Una diferencia importante entre los dos genomas es el cromosoma 2 humano, que es el producto de una fusión entre los cromosomas 12 y 13 del chimpancé13

Otra conclusión de la comparación del genoma de distintos primates es la notable pérdida de genes de receptores olfativos que se ha producido paralelamente al desarrollo de la visión en color (tricrómica) durante la evolución de primates.14

[editar] Genómica comparada entre genomas humanos

Mapa de las migraciones humanas creado a partir de genómica comparada con los genomas mitocondriales de individuos actuales. Los números de la leyenda representan miles de años antes del presente. La línea azul rayada delimita el área cubierta de hielo o de tundra durante la última glaciación. Las letras englobadas por círculos indican los halogrupos de ADN mitocondrial; los halogrupos se usan para definir subpoblaciones genéticas, que frecuentemente tienen una correlación geográfica. Los principales halogrupos de ADNmt son: Africa: L, L1, L2, L3. Oriente próximo: J, N. Europa meridional: J, K. Europa (general): H, V. Europa septentrional: T, U, X. Asia: A, B, C, D, E, F, G (en el dibujo: M está compuesta por C, D, E, y G). Nativos Americanos: A, B, C, D y a menudo X. Véase el artículo: Haplogrupos de ADN mitocondrial humano.

Durante décadas las únicas evidencias que permitían profundizar en el conocimiento del origen y la expansión del Homo sapiens han sido los escasos hallazgos arqueológicos. Sin embargo, en la actualidad, los estudios de genómica comparada a partir de genomas de individuos actuales de todo el mundo, están aportando información muy relevante. Su fundamento básico consiste en identificar un polimorfismo, una mutación, que se asume que se originó en un individuo de una población ancestral, y que ha heredado toda su descendencia hasta la actualidad. Además, dado que las mutaciones parecen producirse a un ritmo constante, puede estimarse la antigüedad de una determinada mutación en base al tamaño del haplotipo en el que se sitúa, es decir, el tamaño de la secuencia conservada que flanquea la mutación. Esta metodología se ve complicada por el fenómeno de recombinación entre los pares de cromosomas de un individuo, procedentes de sus dos progenitores. Sin embargo, hay dos regiones en las que no existe dicho inconveniente porque presentan una herencia uniparental: el genoma mitocondrial (de herencia matrilineal), y el cromosoma Y (de herencia patrilineal).

En las últimas décadas, los estudios de genómica comparada basada en el genoma mitocondrial, y en menor medida en el cromosoma Y, han reportado conclusiones de gran interés. En diversos estudios se ha trazado la filogenia de estas secuencias, estimándose que todos los seres humanos actuales comparten un antepasado femenino común que vivió en África hace unos 150.000 años. Por su parte, por razones aún poco conocidas, la mayor convergencia del ADN del cromosoma Y establece que el

antepasado masculino común más reciente data de hace unos 60.000 años. Estos individuos han sido bautizados como Eva mitocondrial e Y-cromosoma Adan.

La mayor diversidad de marcadores genéticos y en consecuencia, los haplotipos de menor longitud, se han hallado en África. Todo el resto de la población mundial presenta sólo una pequeña parte de estos marcadores, de modo que la composición genómica del resto de la población humana actual es sólo un subconjunto de la que puede apreciarse en África. Esto induce a afirmar que un pequeño grupo de seres humanos (quizá en torno a un millar) emigró del continente africano hacia las costas de Asia occidental, hace unos 50.000-70.000 años, según estudios basados en el genoma mitocondrial. Hace unos 50.000 años alcanzaron Australia y hace en torno a 40.000-30.000 años otras subpoblaciones colonizaron Europa occidental y el centro de Asia. Asimismo, se estima que hace 20.000-15.000 años alcanzaron el continente americano a través del estrecho de Bering (el nivel del mar era menor durante la última glaciación, o glaciación de Würm o Wisconsin), poblando Sudamérica hace unos 15.000-12.000 años. No obstante, estos datos sólo son estimaciones, y la metodología presenta ciertas limitaciones. En la actualidad, la tendencia es combinar los estudios de genómica comparada basados en el ADN mitocondrial con análisis de la secuencia del cromosoma Y.

[editar] Genoma mitocondrial

Es el genoma propio de las mitocondrias de células eucariotas. La mitocondria es un orgánulo subcelular esencial en el metabolismo aerobio u oxidativo de las células eucariotas. Su origen es endosimbionte, es decir, antiguamente fueron organismos procariotas independientes captados por una célula eucariota ancestral, con la que desarrollaron una relación simbiótica. Las características de su genoma, por tanto, son muy semejantes a las de un organismo procariota actual, y su código genético es ligeramente distinto al considerado universal. Para adaptarse al nicho intracelular y aumentar su tasa de replicación, el genoma mitocondrial se ha ido reduciendo sustancialmente a lo largo de su coevolución, presentando en la actualidad un tamaño de 16.569 pares de bases. Así, la gran mayoría de las proteínas localizadas en las mitocondrias (~1500 en mamíferos) están codificadas por el genoma nuclear (al que hacen referencia todos los apartados anteriores), de modo que muchos de estos genes fueron transferidos de la mitocondria al núcleo celular durante la coevolución de la célula eucariota. En la mayoría de mamíferos, sólo la hembra transmite al zigoto sus mitocondrias, por lo que presentan, como ya se ha dicho, un patrón hereditario matrilineal. En general una célula humana media contiene 100-10.000 copias del genoma mitocondrial por cada célula, a razón de unas 2-10 moléculas de ADN por mitocondria.

Diagrama simplificado del genoma mitocondrial. Pueden apreciarse los 37 genes y la secuencia origen de replicación no codificante. En este esquema no se señala la cadena ligera y la pesada.

El genoma mitocondrial posee 37 genes:9

13 genes codificantes de proteínas: codifican 13 polipéptidos que forman parte de los complejos multienzimáticos de la fosforilación oxidativa (sistema OXPHOS). Son 7 subunidades del Complejo I (NADH deshidrogenasa), una subunidad del complejo III (citocromo b), 3 subunidades del Complejo IV (citocromo oxidasa) y 2 subunidades del Complejo V (ATPsintasa).

2 genes ARNr, que codifican las dos subunidades del ARN ribosómico de la matriz mitocondrial.

22 genes ARNt, que codifican los 22 ARN transferentes necesarios para la síntesis proteica en la matriz mitocondrial.

Al contrario de lo que sucedía con el genoma nuclear, donde sólo el 1,5% era codificante, en el genoma mitocondrial el 97% corresponde a secuencias codificantes. Es una única molécula de ADN doble hebra circular. Una de las hemihebras recibe el nombre de cadena pesada o cadena H, y contiene 28 de los 37 genes (2 ARNr, 14 ARNt y 12 polipéptidos). La hemihebra complementaria (cadena ligera o L) codifica los 9 genes restantes. En ambas cadenas, los genes de los ARNt aparecen distribuidos entre dos genes ARNr o codificantes de proteínas, lo cual es de gran importancia para el procesamiento del ARN mitocondrial.

Proyecto Genoma HumanoDe Wikipedia, la enciclopedia libreSaltar a navegación, búsqueda

Representación gráfica del cariotipo humano normal.

El Proyecto Genoma Humano (PGH) fue un proyecto internacional de investigación científica con el objetivo fundamental de determinar la secuencia de pares de bases químicas que componen el ADN e identificar y cartografiar los aproximadamente 20.000-25.000 genes del genoma humano desde un punto de vista físico y funcional.

El proyecto, dotado con 90.000 millones de dólares, fue fundado en 1990 en el Departamento de Energía y los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos, bajo la dirección de James D. Watson, con un plazo de realización de 15 años. Debido a la amplia colaboración internacional, a los avances en el campo de la genómica, así como los avances en la tecnología computacional, un borrador inicial del genoma fue terminado en el año 2001 (anunciado conjuntamente por el ex-presidente Bill Clinton y el ex-primer ministro británico Tony Blair el 26 de junio de 2001), finalmente el genoma completo fue presentado en abril del 2003, dos años antes de lo esperado. Un proyecto paralelo se realizó fuera del gobierno por parte de la Corporación Celera. La mayoría de la secuenciación se realizó en las universidades y centros de investigación de los Estados Unidos, Canadá, Nueva Zelanda y Gran Bretaña.

El genoma humano es la secuencia de ADN de un ser humano. Está dividido en 24 fragmentos, que conforman los 23 pares de cromosomas distintos de la especie humana (22 autosomas y 1 par de cromosomas sexuales). El genoma humano está compuesto por aproximadamente entre 25000 y 30000 genes distintos. Cada uno de estos genes contiene codificada la información necesaria para la síntesis de una o varias proteínas (o ARN funcionales, en el caso de los genes ARN). El "genoma" de cualquier persona (a excepción de los gemelos idénticos y los organismos clonados) es único.

Conocer la secuencia completa del genoma humano puede tener mucha relevancia en cuanto a los estudios de biomedicina y genética clínica, desarrollando el conocimiento de enfermedades poco estudiadas, nuevas medicinas y diagnósticos más fiables y rápidos. Sin embargo descubrir toda la secuencia génica de un organismo no nos permite conocer su fenotipo. Como consecuencia, la ciencia de la genómica no podría

hacerse cargo en la actualidad de todos los problemas éticos y sociales que ya están empezando a ser debatidos. Por eso el PGH necesita una regulación legislativa relativa al uso del conocimiento de la secuencia genómica, pero no tendría por qué ser un impedimento en su desarrollo, ya que el saber en sí, es inofensivo.

Antes de los ochenta ya se conocía la secuencia de genes sueltos de algunos organismos, como también se conocían los genomas de entidades subcelulares, tales como virus y plásmidos. Así pues, no fue hasta 1986 cuando el Ministerio de Energía (DOE), concretó institucionalmente el Proyecto Genoma Humano (PGH) durante un congreso en Santa Fe. El PGH contaba con una buena suma económica y sería utilizado para estudiar los posibles efectos de las radiaciones sobre el ADN. Al siguiente año, en el congreso de biólogos en el Laboratorio de Cold Spring Harbor, el Instituto Nacional de la Salud (NIH) quiso participar del proyecto al ser otro organismo público con mucha más experiencia biológica, si bien no tanta en la organización de proyectos de esta magnitud.

El debate público que suscitó la idea captó la atención de los responsables políticos, no solo porque el Proyecto Genoma Humano era un gran reto tecnocientífico, sino por las tecnologías de vanguardia que surgirían, así como porque el conocimiento obtenido aseguraría la superioridad tecnológica y comercial del país. Antes de dar luz verde a la iniciativa del PGH se necesitó por un lado el informe de 1988 de la Oficina de Evaluación Tecnológica del Congreso (OTA) y el del Consejo Nacional de Investigación (NRC). Ese año se inauguró HUGO (Organización del Genoma Humano) y James D. Watson fue nombrado alto cargo del proyecto. Sería reemplazado por Francis Collins en abril de 1993, en gran parte por su enemistad con Bernadine Healy que era su jefe por aquel entonces. Tras esto el nombre del Centro cambió a Instituto Nacional de Investigaciones del Genoma Humano (NHGRI).

En 1990 se inauguró definitivamente el Proyecto Genoma Humano calculándose quince años de trabajo. Sus objetivos principales en una primera etapa eran la elaboración de mapas genéticos y físicos de gran resolución, mientras se ponían a punto nuevas técnicas de secuenciación, para poder abordar todo el genoma. Se calculó que el PGH americano necesitaría unos 3000 millones de dólares y terminaría en 2005. En 1993 los fondos públicos aportaron 170 millones de dólares, mientras que la industria gastó aproximadamente 80 millones. Con el paso de los años, la inversión privada cobró relevancia y amenazó con adelantar a las financiaciones públicas.

Contenido

[ocultar] 1 Historia 2 Objetivos

o 2.1 Identificación de los genes en el genoma humano o 2.2 Determinación de la secuencia de las bases nitrogenadas que forman

el ADN humanoo 2.3 Mantenimiento a resguardo de la información anterior creando bases

de datos de acceso públicoo 2.4 Aprovisionamiento de herramientas multimedia para el análisis de

datos

o 2.5 Transferencia de tecnología relacionada con el tema al sector privado o 2.6 Supervisión de los temas éticos, legales y sociales derivados del

Proyecto 3 Métodos de estudio 4 Donantes de genoma 5 Ventajas

o 5.1 Conocer las bases moleculares de las enfermedades hereditarias o 5.2 Diagnósticos de enfermedades posibles gracias al PGH o 5.3 Terapia génica, terapia farmacológica y medicina predictiva

6 Aspectos éticos y controversia o 6.1 ELSI o 6.2 Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos

Humanoso 6.3 Discriminación genética y patente de genes

6.3.1 Discriminación genética 6.3.2 Patente de genes

7 Y ahora qué: el proyecto proteoma humano 8 Cifras y datos 9 Referencias 10 Véase también

11 Enlaces externos

[editar] Historia

En 1984 comenzaron las actividades propias del PGH, coincidiendo con la idea de fundar un instituto para la secuenciación del genoma humano por parte de Robert Sanshheimerm, en ese momento Rector de la Universidad de California. De forma independiente el Departamento de Energía de Estados Unidos (DOE) se interesó por el proyecto, al haber estudiado los efectos que las actividades de sus programas nucleares producían en la genética y en las mutaciones.

En su comienzo, el Proyecto Genoma Humano, enfrentó a dos clases de científicos: de un lado, los biólogos moleculares universitarios y del otro, biólogos de institutos de investigación del Instituto Nacional de Salud, organismo estatal que percibía grandes sumas económicas federales destinadas a la investigación. Si bien el enfrentamiento se basó en la preocupación de ambos científicos por la magnitud y los costos de la empresa a llevar a cabo, existían sobre todo discrepancias para definir las vías más adecuadas a la hora de lograr los objetivos fijados. Solo debemos observar los 28.2 millones de dólares destinados al periodo 88-89 para ubicarnos “materialmente”. Por su parte, los Estados Unidos se comprometieron a destinar parte de los fondos económicos del proyecto al estudio de los aspectos éticos y sociales del PGH.

James Watson asumió en 1988 la dirección ejecutiva de la Investigación del Genoma Humano en el NIH (Instituto Nacional de Salud). Al asumir el cargo, firmó un acuerdo de cooperación con el DOE mediante el cual ambas instituciones se ayudarían mutuamente. De esta forma el PGH comenzó con el liderazgo del NIH en lugar del DOE. El interés internacional por el proyecto creció de forma notable, motivado fundamentalmente por no quedar por detrás de Estados Unidos en un tema de tanta

importancia. Para evitar repeticiones y solapamientos en los logros, se creó HUGO (Organización del Genoma Humano) para coordinar los trabajos de investigación.

En 1994 Craig Venter funda, con un financiamiento mixto, el Instituto para la Investigación Genética (TIGR) que se dio a conocer públicamente en 1995 con el descubrimiento de la secuencia nucleotídica del primer organismo completo publicado, la bacteria Haemophilus influenzae con cerca de 1740 genes (1.8 Mb). En mayo de 1998 surgió la primera empresa relacionada con el PGH llamada Celera Genomics. La investigación del proyecto se convirtió en una carrera frenética en todos los laboratorios relacionados con el tema, ya que se intentaba secuenciar trozos de cromosomas para rápidamente incorporar sus secuencias a las bases de datos y atribuirse la prioridad de patentarlas.

El 6 de abril de 2000 se anunció públicamente la terminación del primer borrador del genoma humano secuenciado que localizaba a los genes dentro de los cromosomas. Los días 15 y 16 de febrero de 2001, las dos prestigiosas publicaciones científicas americanas, Nature y Science, publicaron la secuenciación definitiva del Genoma Humano, con un 99.9% de fiabilidad y con un año de antelación a la fecha presupuesta. Sucesivas secuenciaciones condujeron finalmente al anuncio del genoma esencialmente completo en abril de 2003, dos años antes de lo previsto.1 En mayo de 2006 se alcanzó otro hito en la culminación del proyecto al publicarse la secuencia del último cromosoma humano en la revista Nature.2

[editar] Objetivos

Desde el principio de la investigación, se propuso desarrollar el PGH a través de dos vías independientes, pero relacionadas y ambas esenciales:

Secuenciación: se trataba de averiguar la posición de todos los nucleótidos del genoma (cada una de las cuatro posibles bases nitrogenadas típicas del ADN).

Cartografía o mapeo genético: consistía en localizar los genes en cada uno de los 23 pares de cromosomas del ser humano.

[editar] Identificación de los genes en el genoma humano

El Genoma humano está compuesto por aproximadamente 30.000 genes, cifra bastante próxima a la mencionada en el borrador del proyecto, publicado en el año 2000, ocasión en la que las genes oscilaban entre 26.000 y 38.000. Otra peculiaridad del PGH es que la cifra de genes humanos es solo dos o tres veces mayor que la encontrada en el genoma de Drosophila, y cualitativamente hablando, existen genes comunes a los de bacterias y que no han sido hallados en nuestros ancestros.

[editar] Determinación de la secuencia de las bases nitrogenadas que forman el ADN humano

Los humanos poseen un número de bases nitrogenadas - alrededor de 3 millones y cerca de 3.000 megabases - similar al de otros vertebrados como las ratas.

[editar] Mantenimiento a resguardo de la información anterior creando bases de datos de acceso público

En estos momentos son una realidad las bases de datos donde se almacena toda la información surgida del Proyecto Genoma Humano. Si accedemos a Internet podremos conocer libremente aspectos de alto interés en la comparación entre genomas de distintas especias de animales y plantas. Gracias al uso libre de este conocimiento es posible determinar la función de los genes, así como averiguar cómo las mutaciones influyen en la síntesis de proteínas.

[editar] Aprovisionamiento de herramientas multimedia para el análisis de datos

Se ha inducido un gran desarrollo tecnológico a partir de la creación de herramientas de análisis de datos generadas en el Proyecto Genoma Humano. Este desarrollo facilitará y hará posible definir los temas de estudio futuros con vistas a las tareas pendientes. Entre las tecnologías beneficiadas gracias al PGH figuran las de manejo computacional de datos, las que permiten la generación de las anteriores, técnicas de biología molecular relacionadas con la secuenciación de trozos de ADN automáticamente y aquellas que permiten ampliar la cantidad de material genético disponible como la PCR.

[editar] Transferencia de tecnología relacionada con el tema al sector privado

Se ha producido una importante corriente de liberación de derechos que anteriormente estaban en manos del Estado, en relación a la transferencia de tecnologías al sector privado. Esta medida ha suscitado aplausos y criticas. Por un lado se amplía el acceso libre a los datos del Proyecto con lo que muchas más personas pueden seguir estudiando este campo, pero por otro esto puede suponer el incremento de poder de ciertos sectores que a su vez, aumentaran su influencia en la sociedad.

[editar] Supervisión de los temas éticos, legales y sociales derivados del Proyecto

Para terminar, se puede afirmar que el objetivo relacionado con el estudio de la ética del PGH es un tema de gran controversia actual, y ha necesitado de grandes sumas de dinero estatales así como de un importante trabajo de laboratorios e investigadores. Todo esto ha provocado un deterioro del apoyo a otros proyectos de investigación no menos importantes, que se han visto muy afectados o incluso cancelados.

[editar] Métodos de estudio

Existen dos técnicas de cartografía genética principales: el ligamiento o cartografía genética, que intenta averiguar el orden de los genes; y la cartografía física, que se encarga de estudiar la distancia de los genes en el interior del cromosoma. Las dos técnicas utilizan marcadores genéticos, que son características moleculares o físicas que se heredan, y son detectables y distintas para cada individuo.

Thomas Hunt Morgan desarrolló en la década de 1900 la cartografía mediante ligamiento al estudiar la frecuencia con la que ciertas características se heredaban unidas en moscas de la fruta. Así llegó a la conclusión de que algunos genes debían estar ligados en los cromosomas. Los mapas de ligamiento humano se han creado estudiando pautas de herencia de familias muy extensas y con varias generaciones conocidas. Aunque al principio se limitaban a los rasgos físicos heredables, fácilmente reconocibles, actualmente hay técnicas más elaboradas que permiten crear mapas de ligamiento comparando la posición de genes diana en comparación con el orden de los marcadores genéticos o de partes conocidas del ADN.

La cartografía física es capaz de medir la distancia real entre puntos de los cromosomas. Las técnicas más avanzadas combinan robótica, informática y uso de láser para calcular la distancia entre marcadores genéticos conocidos. Para conseguirlo, se fragmenta el ADN de los cromosomas humanos aleatoriamente. A continuación se duplican muchas veces para estudiar en los clones, que son las secuencias duplicadas, la ausencia o presencia de marcas genéticas identificables. Los clones que comparten varias marcas provienen de segmentos solapados normalmente. Estas regiones pueden utilizarse después para determinar el orden de las marcas en los cromosomas y su secuencia. Para obtener la secuencia real de nucleótidos hacen falta mapas físicos altamente detallados que recogen el orden de las piezas clonadas con exactitud.

En el Proyecto Genoma Humano se utilizó un método de secuenciación desarrollado por Frederick Sanger, bioquímico británico y dos veces premio Nobel. Este método replica piezas específicas de ADN y las modifica de modo que acaben en una forma fluorescente.

Actualmente se detecta el nucleótido modificado del extremo de las cadenas con modernos secuenciadores de ADN automáticos. Estos determinan los nucleótidos que hay exactamente en la cadena. A continuación se combina esta información de manera informatizada, y así se reconstruye la secuencia de pares de bases del ADN original. Un aspecto muy importante es duplicar rápidamente y con exactitud el ADN, tanto para después cartografiarlo como para secuenciarlo. Al comienzo de la investigación en este campo se clonaba el material genético introduciéndolo en organismos unicelulares de rápida división, pero en la década de los ochenta se generalizó el uso de la PCR (reacción en cadena de polimerasa). Esta técnica se puede automatizar fácilmente y es capaz de copiar una sola molécula de ADN muchos millones de veces en poco tiempo. Kary Mullis obtuvo el Premio Nobel de Química por idearla, en 1993.

[editar] Donantes de genoma

El PGH e IHGSC internacional (sector público) recogieron el semen de hombres y la sangre de mujeres de muchos donantes diferentes, pero solo unas pocas de estas muestras fueron estudiadas después realmente. Así se garantizó que la identidad de los donantes estuviera salvaguardada de modo que nadie supiera qué ADN sería el secuenciado. También han sido utilizados clones de ADN de varias bibliotecas, la mayoría de las cuales fueron creadas por el Dr. J. Pieter de Jong. Se comunicó de manera informal, pero es bien conocido por la comunidad en general, que gran parte del ADN secuenciado provenía de un único donante anónimo de Buffalo, Nueva York, su nombre en clave era RP11. Los científicos encargados utilizaron principalmente los glóbulos blancos de dos hombres y dos mujeres elegidos al azar.

[editar] Ventajas

El trabajo sobre la interpretación de los datos del genoma se encuentra todavía en sus etapas iniciales. Se prevé que un conocimiento detallado del genoma humano ofrecerá nuevas vías para los avances de la medicina y la biotecnología. Por ejemplo, un número de empresas, como Myriad Genetics ha empezado a ofrecer formas sencillas de administrar las pruebas genéticas que pueden mostrar la predisposición a una variedad de enfermedades, incluyendo cáncer de mama, los trastornos de la hemostasia, la fibrosis quística, enfermedades hepáticas y muchas otras. Además, la etiología de los cánceres, la enfermedad de Alzheimer y otras áreas de interés clínico se consideran susceptibles de beneficiarse de la información sobre el genoma y, posiblemente, pueda a largo plazo conducir a avances significativos en su gestión.

Hay también muchos beneficios tangibles para los biólogos. Por ejemplo, un investigador de la investigación de un determinado tipo de cáncer puede haber reducido su búsqueda a un determinado gen. Al visitar la base de datos del genoma humano en la World Wide Web, este investigador puede examinar lo que otros científicos han escrito sobre este gen, incluyendo (potencialmente) la estructura tridimensional de su producto; su/s función/es; sus relaciones evolutivas con otros genes humanos, o genes de ratones, levaduras, moscas de la fruta; las posibles mutaciones perjudiciales; las interacciones con otros genes; los tejidos del cuerpo en el que este gen es activado; las enfermedades asociadas con este gen u otro tipo de datos. Además, la comprensión más profunda de los procesos de la enfermedad en el ámbito de la biología molecular puede determinar nuevos procedimientos terapéuticos. Dada la importancia del ADN en biología molecular y su papel central en la determinación de la operación fundamental de los procesos celulares, es probable que la ampliación de los conocimientos en este ámbito facilite los avances médicos en numerosas áreas de interés clínico que puede no haber sido posible por otros métodos.

El análisis de las similitudes entre las secuencias de ADN de diferentes organismos es también la apertura de nuevas vías en el estudio de la evolución. En muchos casos, las cuestiones de evolución ahora se pueden enmarcar en términos de biología molecular y, de hecho, muchos de los grandes hitos evolutivos (la aparición de los ribosomas y orgánulos, el desarrollo de planes de embriones con el cuerpo, el sistema inmune de vertebrados) pueden estar relacionados a nivel molecular. Muchas de las preguntas acerca de las similitudes y diferencias entre los seres humanos y nuestros parientes más cercanos (los primates, y de hecho los otros mamíferos) se espera que sean iluminados por los datos de este proyecto.

El Proyecto Diversidad del Genoma Humano (PDGH), derivado de investigaciones dirigidas a la asignación del ADN humano - que varía entre los grupos étnicos - que se rumorea que ha sido detenido, realmente continúa y hasta la fecha ha arrojado nuevas conclusiones. En el futuro, el PGH podría exponer nuevos datos en la vigilancia de las enfermedades, el desarrollo humano y la antropología. El PGH podría desbloquear secretos y crear nuevas estrategias para combatir la vulnerabilidad de los grupos étnicos a ciertas enfermedades. También podría mostrar cómo las poblaciones humanas se han adaptado a estas vulnerabilidades.

Además, el PGH tiene una consecuencia muy importante, y es que se pueden conocer la base molecular de ciertas enfermedades hereditarias y que se puede realizar un diagnóstico de las mismas:

[editar] Conocer las bases moleculares de las enfermedades hereditarias

Una de las aplicaciones más directas de conocer la secuencia de genes que componen el genoma humano es que se puede conocer la base molecular de muchas enfermedades genéticas y se puede realizar un diagnóstico adecuado. Algunas de estas enfermedades son las siguientes:

Enfermedad de Gaucher : esta enfermedad es producida por una mutación recesiva en el gen que codifica la proteína glucocerebrosidasa, que se localiza en el cromosoma 1. Esta enzima se encarga de metabolizar los glucocerebrósidos (un tipo de lípidos). En los enfermos de Gaucher, estos lípidos no pueden ser descompuestos y se acumulan principalmente en el hígado, en el bazo y en la médula ósea. Los síntomas de la enfermedad de Gaucher incluyen fuertes dolores, fatiga, ictericia, daños óseos, anemia y muerte. Gracias al PGH se pudo realizar la primera terapia efectiva contra esta enfermedad, inyectándose la enzima sintetizada en escherichia coli en el torrente sanguíneo de los enfermos. Esto detiene el avance de los síntomas y en muchos casos los revierte.

Enfermedad de Alzheimer : Esta enfermedad es una enfermedad degenerativa que destruye el cerebro, haciendo que los enfermos pierdan la memoria y el juicio, y que finalmente impide que se puedan valer por sí solos. El único método seguro para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer se encuentra en la autopsia, pero se ha sabido que puede ser de origen genético en un 20% de los casos. Gracias al PGH se han localizado marcadores para el Alzheimer de origen genético en los cromosomas 1, 14, 19 y 21.

Enfermedad de Huntington : Esta enfermedad es también una enfermedad degenerativa y conduce a un deterioro mental que termina en demencia. Normalmente comienza a aparecer entre los 30 y los 50 años y presenta síntomas tales como cambios en la personalidad y en el estado de ánimo, depresión y pérdida gradual del control sobre los movimientos voluntarios, causando espasmos primero y grandes movimientos al azar posteriormente. Esta enfermedad presenta una herencia autosómica dominante, es decir, si uno de los padres la posee, sus hijos tienen el 50% de probabilidad de padecerla también. La Enfermedad de Huntington no se salta generaciones. Si no se hereda el gen, no se puede transmitir a la descendencia. Del mismo, modo, si se hereda el gen, inevitablemente se padecerá la enfermedad, más tarde o más temprano. En 1993 se consiguió aislar el gen que provoca esta enfermedad, localizado en el cromosoma 4, y en lo que se han ido desarrollando las investigaciones posteriores, ha sido fundamentalmente en conocer las razones que hacen que la Enfermedad de Huntingnton se manifieste de forma tardía, y muchas líneas de investigación están dirigidas a encontrar un tratamiento y una cura.

Síndrome de Marfan : Es una enfermedad congénita del tejido conectivo que afecta a numerosos órganos y sistemas, incluyendo el esqueleto, los pulmones, los ojos, el corazón y los vasos sanguíneos. Esta enfermedad se caracteriza por un crecimiento anormal de las extremidades (especialmente de los dedos), una dislocación parcial del cristalino (en el 50% de los pacientes), anormalidades cardiovasculares (la arteria aorta suele ser más ancha y más frágil que en las

personas normales) y otras deformaciones. El síndrome de Marfan es también una enfermedad autosómica dominante, por lo que los descendientes de personas afectadas poseen el 50% de posibilidades de padecerla. La enfermedad está asociada al gen FBN1, localizado en el cromosoma 15. El FBN1 codifica una proteína llamada fibrilina, que es esencial para la formación de fibras elásticas del tejido conectivo. Sin el soporte estructural de las fibras elásticas, muchos tejidos presentan una debilidad que puede conducir los síntomas comentados anteriormente.

[editar] Diagnósticos de enfermedades posibles gracias al PGH

Estos son algunos ejemplos de enfermedades que se han podido diagnosticar gracias, de una u otra manera, al conocimiento de las secuencias genéticas tras la secuenciación del genoma por el Proyecto Genoma Humano. El diagnóstico de cierta enfermedad, gracias al PGH se puede realizar de manera presintomática y prenatal.

El conocimiento de la base molecular de las enfermedades permite realizar el diagnóstico presintomático y gracias a él tomar medidas preventivas, como alteraciones en el estilo de vida, evitar la exposición a factores de riesgo, realizar un seguimiento continuo del individuo o realizar intervenciones puntuales, para poder tratar la enfermedad aunque todavía no haya aparecido.

En cuanto al diagnóstico prenatal, éste consiste en un conjunto de técnicas que sirven para conocer la adecuada formación y el correcto desarrollo del feto antes de su nacimiento, para poder conocer posibles malformaciones desde los primeros estadios de desarrollo del embrión. La técnica más común de diagnóstico prenatal es la amniocentesis, que consiste en el análisis del líquido amniótico que rodea al feto durante el embarazo. Las células desprendidas del feto y que flotan en dicho líquido sirven para obtener un recuento exacto de cromosomas y para detectar cualquier estructura cromosómica anormal. El diagnóstico prenatal conlleva una importante polémica. Las mujeres cuyo hijo se observe que presentan características de padecer cierta enfermedad o que presentan malformaciones en sus cromosomas, decidirán abortar, lo que para los detractores del aborto es una aberración. La polémica está también alimentada por el hecho de que se pueden conocer tanto enfermedades que se desarrollen desde el primer día de vida del individuo como enfermedades que pueden aparecer a su edad avanzada, como el Alzheimer, por ejemplo. En ese caso, ¿abortaríamos a un feto que puede presentar la Enfermedad de Alzheimer casi al final de su vida, privándole de una vida previa normal? Esto conlleva también a realizar un baremo de qué enfermedades podrían considerarse suficientes para realizar el aborto, poniéndose por ejemplo, el daltonismo.

Por otra parte, y como consecuencia del desarrollo de las técnicas de la fecundación in vitro, hoy en día se puede realizar el conocido como diagnóstico genético preimplantacional (DGPI). Éste permite testar los embriones desde un punto de vista genético y cromosómico para así elegir el que se encuentre sano e implantarlo en el útero de la madre. El DGPI evita la gestación de un niño afectado genética o cromosómicamente, y conlleva la decisión de los padres de realizar, en su caso, un aborto terapéutico.

[editar] Terapia génica, terapia farmacológica y medicina predictiva

Una vez que se conocen qué genes producen qué enfermedades, y las características para diagnosticar una enfermedad conociendo la secuencia de bases, es necesario realizar una terapia para acabar con esa enfermedad, ya que de ser de otra manera, el diagnóstico de una enfermedad no es más que una carga emocional que el paciente tiene que soportar de la mejor manera posible, conviviendo con la impotencia y la ansiedad que le puede suponer a un paciente el saber que en un determinado lapso de tiempo es posible que padezca una enfermedad. Una consecuencia, por tanto, del PGH es desarrollar terapias contra las enfermedades que ha diagnosticado. Se conocen la terapia génica, la terapia farmacológica y la medicina predictiva:

La terapia génica es una consecuencia directa del PGH y supone la probabilidad de curar las enfermedades hereditarias cartografiadas por éste, insertando copias funcionales de genes defectivos o ausentes en el genoma de un individuo para tratar dicha enfermedad. Las técnicas actuales de terapia génica no pueden asegurar que el gen se inserte en un lugar apropiado del genoma, existe la posibilidad de que interfiera con el funcionamiento de un gen importante o incluso que active un oncogén, provocando así un cáncer en el paciente. Sin embargo, estas técnicas sólo se utilizan con pacientes que ya corren peligro inminente de muerte, por lo que la posibilidad de contraer un cáncer en un futuro incierto no constituye un impedimento muy grave para aceptar el tratamiento.

El primer caso que se conoce de terapia génica tuvo lugar en los NIH (National Institutes of Health. En español: Institutos Nacionales de la Salud), en Bethesda, Maryland. Consistió en la inoculación de glóbulos blancos genéticamente modificados a una niña que padecía inmunodeficiencia severa combinada (deficiencia de adenosina-desaminasa o ADA). Esta enfermedad es una enfermedad rara, y la carencia de ADA se puede tratar con trasplantes de médula ósea. Sin embargo, el trasplante sólo es posible si el paciente tiene un hermano que no esté afectado por la enfermedad y que sea compatible. Otra posibilidad es inyectar la proteína directamente, pero las inyecciones no llegan inmediatamente al lugar necesario y constituyen un mal sucedáneo de los sutiles mecanismos que controlan y dirigen la producción de ADA en circunstancias normales. La operación consistió en la extracción de linfocitos T de la paciente, su modificación genética y su reimplantación. Con esto las células comenzaron a producir la ADA.Cuando se realizó esta primera intervención, los doctores de los NIH estudiaron las implicaciones éticas que podía tener esta operación y llegaron a la conclusión de que no existía diferencia moral con respecto a cualquier tipo de trasplante de tejidos o de órganos. Esta comparación residía en que los genes trasplantados sólo afetaban a las células somáticas del individuo, de modo que sólo afectaban a la niña misma y que no lo harían por tanto a su descendencia. Podemos diferenciar entonces dos tipos de terapia génica, en línea somática y en línea germinal. Esta última consiste en introducir genes nuevos, biológicamente funcionales, en células germinales (óvulos y/o espermatozoides) antes de que se produzca la fecundación. El embrión que surge tras la fecundación partirá de una

única célula modificada genéticamente, por lo que todas sus células posteriores presentarán la misma modificación, incluyendo las futuras células germinales que producirá, pudiendo transmitir sus características a las generaciones futuras.Todos los estudios nacionales han rechazado la terapia en línea germinal, de momento, ya que opinan que todavía no se dispone de los suficientes conocimientos para evaluar los riesgos que supone este tipo de terapia y que es necesario realizar un estricto examen ético antes de comenzar a aplicarla, si esto se acabara produciendo.

La terapia farmacológica se ve también facilitada por el PGH ya que éste permite encontrar alteraciones en la secuencia del ADN de genes específicos y esto conlleva a que se realice el tratamiento con medicamentos de una manera dirigida, neutralizando las alteraciones y modificando favorablemente el curso de la enfermedad de forma más efectiva que los tratamientos de la medicina actual, que están generalmente dirigidos a aliviar los síntomas.

El PGH permite además, en relación con la farmacología, modificar los medicamentos para que se ajusten a las características genéticas del paciente y así poder metabolizar el fármaco de la mejor manera posible, lo que en consecuencia, elimina o minimiza los efectos secundarios indeseables del mismo. Gracias al PGH el médico tendrá un perfil genético del paciente antes de iniciar el tratamiento.

La medicina predictiva permite diagnosticar enfermedades, gracias a los conocimientos del genoma, que aún no se han desarrollado en el paciente. Se distinguen dos tipos de enfermedades que se pueden diagnosticar mediante la medicina predictiva. Las monogénicas, que se pueden identificar fácilmente ya que se conocen perfectamente las leyes deterministas que las regulan; y las poligénicas, para cuyo buen estudio es necesario realizar sondeos poblacionales. Por ejemplo se pueden encontrar los genes que regulan el nivel de colesterol en la sangre (unos veinte). Determinadas combinaciones de variedades de estos genes sitúan al sujeto en un grupo de riesgo de padecer enfermedades tempranas de las arterias coronarias y ataques cardíacos. Si además el sujeto lleva una dieta rica en grasas animales y una vida sedentaria (también influyen por tanto agentes externos como puede ser el modo de vida y la alimentación), es muy posible que muera de infarto antes de los cincuenta años. La meta es conocer exactamente qué combinaciones de genes son especialmente peligrosas y en esto tiene un papel muy importante el Proyecto Genoma Humano. La medicina predictiva también causa una importante controversia en la sociedad ya que los estudios poblaciones que se realizan para estudiar las enfermedades poligénicas se pueden utilizar para discriminar a ciertas personas o grupos, lo que se llamaría discriminación genética. Este tema se tratará en el apartado Aspectos Éticos.

[editar] Aspectos éticos y controversia

Aunque la medicina proporciona la base para la evolución de la bioética, actualmente somos testigos de su aplicación a la investigación científica relacionada. Así pues, el PGH ha dado lugar a una de las áreas de conocimiento biológico con mayor crecimiento. Los conocimientos genómicos derivados del Proyecto Genoma Humano, se utilizan para mejores y más rápidos diagnósticos basados en el análisis directo del ADN, e incluso para el diagnostico prenatal en aquéllos casos en los que se sospecha que el bebé tenga alteraciones morfológicas, funcionales o ponga en peligro la vida de

su madre. También es posible aplicar este conocimiento a personas asintomáticas para averiguar si han heredado de algún progenitor una mutación causal de una enfermedad genética que pueda desarrollarse en el futuro.

Así planteado el tema, se percibe entonces una importante brecha entre la capacidad diagnóstica y predictiva del conocimiento genómico por un lado, y la falta de intervenciones preventivas y terapéuticas por otro, lo que lleva a conflictos éticos surgidos del Proyecto Genoma Humano. Además hay determinadas áreas como el asesoramiento a parejas en riesgo de transmitir enfermedades genéticas a su descendencia, que han suscitado mucho interés y para las que se han dictado una serie de principios éticos:

Respeto a la dignidad individual y a la inteligencia básica de las personas, así como a sus decisiones médicas y reproductivas (libre elección de interrumpir o continuar un embarazo con riesgo).

Informar objetivamente al paciente sin tener en cuenta los valores subjetivos del profesional médico.

Protección a la privacidad de la información genética.

Desmitificación del Proyecto Genoma Humano, aclarando verdaderamente su alcance con acciones específicas en educación.

Otro problema de gran importancia es la obtención de patentes de genes por parte de compañías biotecnológicas, gobiernos y centros de investigación universitarios, para una posterior venta o explotación comercial, sin tener en cuenta que parte de los fondos empleados en el PGH era de los contribuyentes. También debemos observar el PGH contextualizado social e históricamente, atendiendo a la desigualdad social y económica entre países, que va a producir una inequidad en el acceso a los beneficios que se extraigan de la investigación.

Una solución a todas estas tensiones podría ser la formación de profesores de ciencias o la enseñanza directa a estudiantes como una forma de abrir las mentes y aclarar definitivamente el alcance del Proyecto Genoma Humano en la sociedad. Pero es imprescindible incorporar temas de bioética a los programas de enseñanza.

Tanto en Estados Unidos como en la Unión Europea se han desarrollado programas para contemplar las consecuencias éticas y sociales de la investigación científica y que no se produzcan conflictos. En Estados Unidos se encuentra el ELSI y fuera de ellos se encuentra la Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos, promovida por la UNESCO

[editar] ELSI

El ELSI es el Programa Ético, Legal y Social (Ethical, Legal and Social Implications Research Program, en inglés) que desarrolló el NHGRI (National Humane Genome Research Institute, en inglés, o Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, de Estados Unidos) en 1990. Este programa permite un acercamiento a la investigación científica teniendo en cuenta las implicaciones éticas, legales y sociales

que ésta supone, al mismo tiempo que se está investigando para, de esta manera, poder identificar los posibles futuros problemas y solucionarlos antes de que la información científica se extienda. El programa de investigación ELSI tiene un papel muy importante en todo lo relacionado con el PGH, y se encarga de analizar las implicaciones éticas y sociales de la investigación genética de la siguiente manera:

Examinando las ediciones que rodean la terminación de la secuencia humana del ADN y del estudio de la variación genética humana.

Examinando las ediciones llevabas a cabo por la integración de tecnologías e información genética para el cuidado médico y actividades de la salud pública.

Explorando las maneras en las cuales el nuevo conocimiento genético puede actuar recíprocamente con una variedad de perspectivas éticas, filosóficas y teológicas.

Explorando cómo influyen en el uso e interpretación de la información genética, de la utilización de servicios genéticos y del desarrollo de la política, los factores y los conceptos socioeconómicos de la raza y de la pertenencia étnica.

Para alcanzar estas metas, las actividades y la investigación del programa de ELSI se centran en cuatro áreas del programa:

1. Aislamiento e imparcialidad en el uso y la interpretación de la información genética.

2. Integración clínica de las nuevas tecnologías genéticas.3. Ediciones que rodean la investigación de la genética.4. Educación pública profesional.

El ELSI también ha iniciado una serie de emprendimientos educacionales que están dirigidos a entrenar a profesionales de la salud para que puedan interpretar los nuevos tests diagnósticos basados en el ADN que comenzarán a surgir más y más frecuentemente gracias a la información obtenida del PGH. Además de esta formación de profesionales de la salud también se necesita que los políticos y el público en general tengan un criterio suficiente sobre algunos asuntos críticos relacionados con las pruebas genéticas. Por ello, es necesario extender la información genética en las escuelas, los medios de comunicación, alentar la discusión pública sobre el tema y suministrar también información a los políticos. Una de las iniciativas es el establecimiento de la Coalición Nacional para la Educación de los Profesionales de la Salud en Genética (NCHPEG), también en EEUU, pero rápidamente se queda insuficiente ya que sólo abarca a los profesionales de la Salud.

[editar] Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos

Así como Estados Unidos tiene un programa para regular las implicaciones sociales y éticas que tienen las investigaciones científicas para tratar de regularlas y que no haya conflictos, la UNESCO redactó en 1997 la “Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos”, cuyo prefacio es el siguiente:

La Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos, aprobada el 11 de noviembre de 1997 por la Conferencia General en su 29ª reunión por unanimidad y por aclamación, constituye el primer instrumento

universal en el campo de la biología. El mérito indiscutible de ese texto radica en el equilibrio que establece entre la garantía del respeto de los derechos y las libertades fundamentales, y la necesidad de garantizar la libertad de la investigación. La Conferencia General de la UNESCO acompañó esa Declaración de una resolución de aplicación, en la que pide a los Estados Miembros que tomen las medidas apropiadas para promover los principios enunciados en ella y favorecer su aplicación. El compromiso moral contraído por los Estados al adoptar la Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos es un punto de partida: anuncia una toma de conciencia mundial de la necesidad de una reflexión ética sobre las ciencias y las tecnologías. Incumbe ahora a los Estados dar vida a la Declaración con las medidas que decidan adoptar, garantizándole así su perennidad.

Federico Mayor, 3 de diciembre de 1997.

Está compuesta por 25 artículos que se dividen en las siguientes áreas, destacando en cada una de ellas un determinado artículo:

1. La dignidad humana y el genoma humano. Contiene los 4 primeros artículos y establece la base la declaración y su objeto, el ser humano y el genoma humano. Cabe destacar el artículo 1: “El genoma humano es la base de la unidad fundamental de todos los miembros de la familia humana y del reconocimiento de su dignidad intrínseca y su diversidad. En sentido simbólico, el genoma humano es el patrimonio de la humanidad.”

2. Derechos de las personas interesadas. Está compuesta por los artículos desde el 5 al 9 y presenta los derechos que tienen las personas como portadoras de los genes y sus consecuencias sociales. Cabe destacar el artículo 6 porque está relacionado con la discriminación genética, que será tratada más adelante: “Nadie podrá ser objeto de discriminaciones fundadas en sus características genéticas, cuyo objeto o efecto sería atentar contra sus derechos humanos y libertades fundamentales y el reconocimiento de su dignidad.”

3. Investigaciones sobre el genoma humano. Formada por los artículos 10, 11 y 12. Trata la imposición de la dignidad humana sobre cualquier tipo de investigación relativa al genoma humana, el derecho de todas las personas a acceder a los progresos de la biología y a la orientación de la investigación en el campo de la biología, genética y medicina hacia un alivio del sufrimiento y una mejora de la salud del individuo y de toda la humanidad. Se puede destacar el artículo 10 que alienta a los Estados miembros a actuar sobre posibles conductas contrarias a la declaración: “No deben permitirse las prácticas que sean contrarias a la dignidad humana, como la clonación con fines de reproducción de seres humanos. Se invita a los Estados y a las organizaciones internacionales competentes a que cooperen para identificar estas prácticas y a que adopten en el plano nacional o internacional las medidas que correspondan, para asegurarse de que se respetan los principios enunciados en la presente Declaración.”

4. Condiciones de ejercicio de la actividad científica. Contiene los artículos del 13 al 16 y en ellos se otorga a los Estados miembros la potestad de regular las actividades relacionadas con la investigación y de crear organismos para regular las consecuencias éticas y sociales causadas por ella, como declarar el artículo 16: “Los Estados reconocerán el interés de promover, en los distintos niveles

apropiados, la creación de comités de ética independientes, pluridisciplinarios y pluralistas, encargados de apreciar las cuestiones éticas, jurídicas y sociales planteadas por las investigaciones sobre el genoma humano y sus aplicaciones.”

5. Solidaridad y cooperación internacional. Esta parte está formada por los artículos 17, 18 y 19 y se refiere a la cooperación y solidaridad tanto entre los individuos que forman los Estados miembros como entre los Estados mismos, refiriéndose en primer lugar a casos como enfermedades genéticas y en el segundo a compartir conocimientos científicos sobre el genoma humano entre países que tengan una gran investigación desarrollada y otros que la tengan menos, como dice el artículo 18: “Los Estados deberán hacer todo lo posible, teniendo debidamente en cuenta los principios establecidos en la presente Declaración, para seguir fomentando la difusión internacional de los conocimientos científicos sobre el genoma humano, la diversidad humana y la investigación genética, y a este respecto favorecerán la cooperación científica y cultural, en particular entre países industrializados y países en desarrollo.”

6. Fomento de los principios de la Declaración. Son los artículos 20 y 21 e impulsan a los Estados miembros de la UNESCO a fomentar y extender los principios entre los individuos que los forman, también entre los políticos, y además comprometerse a favorecer el debate abierto y la libre expresión de corrientes socioculturales, religiosas o filosóficas. El artículo 20 también impulsa la información desde la educación: “Los Estados tomarán las medidas adecuadas para fomentar los principios establecidos en la Declaración, a través de la educación y otros medios pertinentes, y en particular, entre otras cosas, la investigación y formación en campos interdisciplinarios y el fomento de la educación en materia de bioética, en todos los niveles, particularmente para los responsables de las políticas científicas.”

7. Aplicación de la Declaración. Los artículos del 22 al 25 se refieren a la obligación de los Estados de fomentar el respeto frente a los enunciados de la Declaración, difundirlos y hacerse cargo de que se realicen correctamente. Así, el artículo 23 declara: “Los Estados tomarán las medidas adecuadas para fomentar mediante la educación, la formación y la información, el respeto de los principios antes enunciados y favorecer su reconocimiento y su aplicación efectiva. Los Estados deberán fomentar también los intercambios y las redes entre comités de ética independientes, según se establezcan, para favorecer su plena colaboración.”

[editar] Discriminación genética y patente de genes

Entramos ahora en los que posiblemente sean los dos puntos más importantes de la controversia causada por el PGH, que se pasan a explicar a continuación:

[editar] Discriminación genética

El ELSI tiene un papel muy importante en el campo de la discriminación genética. Cuando se dieron los primeros pasos del PGH, los científicos tuvieron muy claro desde el principio que era necesario realizar un estudio ético y social, inicialmente a pequeña escala y si era necesario, a mayor; sobre alguna enfermedad que pudiera tener lugar en

la sociedad, para evitar cualquier tipo de discriminación genética. Un ejemplo interesante de discriminación genética tuvo lugar en Estados Unidos durante los años setenta y relacionada con una campaña que realizó el gobierno para detectar portadores del gen de la anemia falciforme

La anemia falciforme, además, tiene un componente relacionado con la raza muy importante, ya que es la enfermedad genética más frecuente entre la población negra. Se trata de una enfermedad recesiva bastante cruel ya que los que la sufren no pueden realizar esfuerzos, ya que corren un grave riesgo de sufrir una insuficiencia respiratoria aguda que les ocasione repentinamente la muerte. Pues bien, la discriminación genética aparece cuando el gobierno realizó un estudio poblacional para detectar individuos que portaran este gen. La anemia falciforme no tiene cura y por tanto, si alguien era diagnosticado de anemia falciforme no poseía la más mínima esperanza de curación. El problema se hizo patente cuando el gobierno declaró obligatorio en varios estados realizar la prueba de detección a los recién nacidos y a los escolares, sin seguir un programa paralelo de orientación genética que pudiera ofrecer consejo a las familias afectadas, y cuando el público comenzó a confundir a las personas portadoras (heterozigóticas) con las enfermas, debido a la completa falta de una campaña informativa. Por si esto fuera poco, Linus Pauling , que había descubierto el método de análisis de la hemoglobina, realizó unas desafortunadas declaraciones en las que sugería que se marcara de alguna manera a los portadores para que no se mezclaran y no tuvieran hijos entre sí. La información que se recogió en este estudio pasó a formar parte del historial médico de los niños que estaban afectados. Las compañías de seguros comenzaron entonces a negarse a formalizar el seguro si conocían que su posible cliente padecía anemia falciforme, e incluso si era simplemente portador del gen. También el mercado de trabajo comenzó a discriminar a los enfermos y portadores. A las personas de color que portaban el gen se les negaba por ejemplo el trabajo en compañías aéreas porque se pensaba que su sangre reaccionaría mal al encontrarse a bajas presiones causados por la altura del avión (algo que es erróneo).

Un gran problema que tuvo el caso de la anemia falciforme en los años setenta fue que no se conocían métodos de estudio del feto y que tampoco estaba permitido el aborto. Esto se ha podido superar actualmente y es un problema menor para el programa ELSI, ya que ahora sí existe la posibilidad de detectar la enfermedad en el feto y, además de que ya está permitido, el aborto terapéutico tiene una aceptación social casi mayoritaria. En definitiva, es necesario realizar un estudio social y ético y dar la información necesaria a la opinión pública para que no se produzcan casos de discriminación genética, si ya no tan llamativos como el de la anemia falciforme en EEUU, pero sí a menor escala como puede ser la predisposición hacia enfermedades cardíacas o a las discapacidades mentales, por ejemplo.

[editar] Patente de genes

El concepto de «patente de genes» aparece también con la secuenciación del genoma producida por el PGH. Y es que resulta necesario compatibilizar las expectativas terapéuticas y de avance científico con las expectativas de aspecto económico, procurando encontrar un equilibrio razonable entre el altruismo que unos buscan en el conocimiento público de la información proporcionada por el PGH y otros que

encuentran esta información suficiente para sacarle provecho económico. Es necesario combinar la moralidad con el interés económico. El elemento fundamental de todo esto se encuentra en las empresas privadas que realizan investigaciones en el genoma humano. Como tales empresas privadas, necesitan obtener un beneficio que supla las grandes inversiones que hacen en investigaciones para obtener posteriormente productos farmacéuticos, desarrollar terapias clínicas u otras aplicaciones. Para esto, necesitan proteger sus hallazgos para que nadie se aproveche de su esfuerzo. La cuestión reside en determinar cuál es el marco jurídico apropiado para garantizar debidamente esas expectativas de beneficio. Es, por tanto, lógico que se tratara de amparar bajo la protección de las patentes a los descubrimientos relacionados con la descodificación y aislamiento del ADN, considerándolo una sustancia o estructura que, como otras, se encuentra en la naturaleza y de cuyo conocimiento se puede derivar algún uso diagnóstico y con el fin de compensar las inversiones económicas realizadas. De este modo, los investigadores o instituciones que patentaran la secuencia parcial o total de cierto gen podrían ser acreedores de los derechos que se derivaran de ella para la obtención de fármacos. Por otro lado, hay gente que piensa que las patentes no hacen más que impedir el desarrollo biotecnológico y que la información que se encuentra en los genes debería ser de acceso público. Las patentes sobre secuencias totales o parciales de genes continúan estando en una importante controversia y se pueden encontrar tres posiciones diferentes:

La postura de la UNESCO: afirma que el Genoma Humano es patrimonio de la Humanidad y que debe quedar excluido de cualquier apropiación pública o privada.

La postura americana: representada por los NIH y Craig Venter (dueño de la empresa Celera Genomics, empresa biotecnológica involucrada en el estudio del Genoma Humano). Parten de que los genes, por muy esenciales que sean para la vida, no son vida humana, y tampoco pueden clasificarse como materia exclusivamente humana ya que los compartimos con otras especies. Opinan que no hay nada que choque contra los criterios de patentabilidad impuestos por la USPTO (http://en.wikipedia.org/wiki/USPTO_registration_examination), por lo que nada debería impedirles proteger la información obtenida y conseguir beneficios para poder avanzar en sus investigaciones.

La postura europea: se encuentra en una posición intermedia. Niega la patentabilidad de cualquier genoma individual completo pero admite que se puedan patentar los genes humanos individualmente si han sido aislados. También mantiene cláusulas de moralidad que permitan rechazar administrativa o jurisdiccionalmente determinadas solicitudes de patente. (Directiva Europea 98/44/CE Art. 5 http://www.cgcom.org/sites/default/files/54_Directiva_98_44_CE.pdf). La Directiva europea pretende solucionar los problemas de las patentes estableciendo una distinción de planos. Por un lado se encontrarían los genes “tal y como se encuentran en la naturaleza”, que actuarían como patrimonio común de la humanidad y a los que se debe proteger, y por otro lado se encontrarían los genes “que han sido aislados de su medio natural por procedimientos técnicos”, sobre los que sí podría implantarse una patente al haberse modificado su naturaleza a través del procedimiento técnico.

[editar] Y ahora qué: el proyecto proteoma humano

El Proyecto Genoma Humano permite obtener información de la estructura genética de un individuo, pero en principio sólo se queda ahí. Esa información estructural permite conocer la base molecular de muchas enfermedades y en base a eso realizar el mejor diagnóstico posible. Pero, desde un punto de vista biológico, el PGH es la antesala de un proyecto mucho más interesante y dinámico, y es el proyecto proteoma humano. Gracias a la proteómica se puede conocer cómo la secuencia genética se transforma en una proteína que va a desarrollar cierta función.

[editar] Cifras y datos

Este diagrama esquemático muestra un gen en relación a su estructura física (doble hélice de ADN) y a un cromosoma (derecha). Los intrones son regiones frecuentemente encontradas en los genes de eucariotas, que se transcriben, pero son eliminadas en el procesamiento del ARN (ayuste) para producir un ARNm formado sólo por exones, encargados de traducir una proteína. Este diagrama es en exceso simplificado ya que muestra un gen compuesto por unos 40 pares de bases cuando en realidad su tamaño medio es de 20.000-30.000 pares de bases).

El Consorcio Internacional, integrado por 20 grupos de diferentes países y por otro lado la empresa privada Celera, hicieron público, el 12 de febrero del 2001, el mapa provisional del genoma humano (GH) que aporta una extraordinaria información acerca de las bases genéticas del ser humano

El Consorcio Internacional ha calculado que el genoma humano contiene 38.000 genes.

De los 300.000 clones de partida fueron válidos 30.000 clones que representan un total de 3.200 megabases. Estos resultados alcanzados en octubre del 2.000, representan el 90% del genoma. La secuencia obtenida es de enorme trascendencia y son muchos y variados los puntos de interés pudiendo destacarse algunos datos:

El humano tiene solo el doble de genes que la mosca del vinagre, un tercio más que el gusano común y apenas 5.000 genes más que la planta Arabidopsis. El ADN humano es al menos en un 98% idéntico al de los chimpancés y otros primates.

3.200 millones de pares de bases forman genes, repartidos entre los 23 pares de cromosomas. Los cromosomas más densos (con más genes codificadores de proteínas) son el 17, 19 y el 22. Los cromosomas X, Y, 4, 18 y 13 son los más áridos.

El equipo de Celera Genomics utilizó para secuenciar el genoma humano muestras de ADN de tres mujeres y dos hombres (un afroamericano, un chino, un asiático, un hispanomexicano y un caucasiano). El equipo de Celera utilizó ADN perteneciente a doce personas. Cada persona comparte un 99,99 por ciento del mismo código genético con el resto de los seres humanos. Sólo 1.250 letras separan una persona de otra.

Hasta ahora se han encontrado 223 genes humanos que resultan similares a los genes bacterianos.

Sólo un 5 % del genoma codifica proteínas. El 25% del genoma humano está casi desierto, existiendo largos espacios libres entre un gen y otro.

Se calcula que existen entre 250.000 y 300.000 proteínas distintas. Por tanto cada gen podría estar implicado por término medio en la síntesis de unas diez proteínas.

Algo más del 35% del genoma contiene secuencias repetidas. Lo que se conoce como ADN basura.

Se han identificado un número muy elevado de pequeñas variaciones en los genes que se conocen como polimorfismos nucleótidos únicos, SNP de su acrónimo inglés. Celera ha encontrado 2,1 millones de SNP en el genoma y el Consorcio 1,4 millones. La mayoría de estos polimorfismos no tienen un efecto clínico concreto pero de ellos depende, por ejemplo, el que una persona sea sensible o no a un determinado fármaco y la predisposición a sufrir una determinada enfermedad.

http://es.wikipedia.org/wiki/Proyecto_Genoma_Humano

Genoma Humano Lea tambin sobre Criogenia: Cuerpos congelados en espera de avances tecnolgicos.

El Genoma Humano es el nmero total de cromosomas del cuerpo. Los cromosomas contienen aproximadamente 80.000 genes, los responsables de la herencia. La informacin contenida en los genes ha sido decodificada y permite a la ciencia conocer mediante tests genticos, qu enfermedades podr sufrir una persona en su vida. Tambin con ese conocimiento se podrn tratar enfermedades hasta ahora incurables. Pero el conocimiento del codigo de un genoma abre las puertas para nuevos conflictos tico-morales, por ejemplo, seleccionar que bebes van a nacer, o clonar seres por su perfeccin. Esto atentara contra la diversidad biolgica y reinstalara entre otras la cultura de una raza superior, dejando marginados a los dems. Quienes tengan desventaja gentica quedaran excluidos de los trabajos, compaas de seguro, seguro social, etc. similar a la discriminacin que existe en los trabajos con las mujeres respecto del embarazo y los hijos.

Un genoma es el nmero total de cromosomas, o sea todo el D.N.A. (cido desoxirribonucleico) de un organismo, incluido sus genes, los cuales llevan la informacin para la elaboracin de todas las protenas requeridas por el organismo, y las que determinan el aspecto, el funcionamiento, el metabolismo, la resistencia a infecciones y otras enfermedades, y tambin algunos de sus procederes. En otras palabras, es el cdigo que hace que seamos como somos. Un gen es la unidad fsica, funcional y fundamental de la herencia. Es una secuencia de nucletidos ordenada y ubicada en una posicin especial de un cromosoma. Un gen contiene el cdigo especfico de un producto funcional. El DNA es la molcula que contiene el cdigo de la informacin gentica. Es una molcula con una doble hebra que se mantienen juntas por unioneslbiles entre pares de bases de nucletidos. Los nucletidos contienen las bases Adenina(A), guanina (G), citosina (C) y timina (T). La importancia de conocer acabadamente el genoma es que todas las enfermedades tienen un componente gentico, tanto las hereditarias como las resultantes de respuestas corporales al medio ambiente.

El Proyecto Genoma Humano es una investigacin internacional que busca seleccionar un modelo de organismo humano por medio del mapeo de la secuencia de su DNA.Se inici oficialmente en 1990 como un programa de quince aos con el que se pretenda registrar los 80.000 genes que codifican la informacin necesaria para construir y mantener la vida. Los rpidos avances tecnolgicos han acelerado los tiempos esperandose que se termine la investigacin completa en el 2003. Cuando faltan slo tres aos (2003) para el cincuentenario del descubrimiento de la estructura de la doble helice por parte de Watson & Crick (1953), se ha producido el mapeo casi completo del mismo.

Los objetivos del Proyecto son: Identificar los aproximadamente 100.000 genes humanos en el DNA. Determinar la secuencia de 3 billones de bases qumicas que conforman el DNA. Acumular la informacin en bases de datos. Desarrollar de modo rpido y eficiente tecnologas de secuenciacin. Desarrollar herramientas para anlisis de datos. Dirigir las cuestiones ticas, legales y sociales que se derivan del proyecto.

Este proyecto ha suscitado anlisis ticos, legales, sociales y humanos que han ido ms all de la investigacin cientfica propiamente dicha. (Declaracin sobre Dignidad y Genoma Humanos, UNESCO) El propsito inicial fue el de dotar al mundo de herramientas trascendentales e innovadoras para el tratamiento y prevencin de enfermedades. Como se expres, el genoma es el conjunto de instrucciones completas para construir un organismo, humano o cualquiera. El genoma contiene el diseo de las estructuras celulares y las actividades de las celulas del organismo. El ncleo de cada clula contiene el genoma que est conformado por 24 pares de cromosomas, los que a su vez contienen alrededor de 80.000 a 100.000 genes, los que estn formados por 3 billones de pares de bases, cuya secuencia hace la diferencia entre los organismos. Se localiza en el ncleo de las clulas. Consiste en hebras de DNA estrechamente arrolladas y moleculas de proteina asociadas, organizadas en estructuras llamadas cromosomas. Si desenrrollamos las hebras y las adosamos mediran mas de 5 pies, sin embargo su ancho sera infimo, cerca de 50 trillonesimos de pulgada. El DNA que conforma el genoma, contiene toda la informacon necesaria para construir y mantener la vida desde una simple bacteria hasta el organismo humano. Comprender como el DNA realiza la funcin requiere de conocimiento de su estructura y organizacin. La molecula de DNA consiste de dos hebras arrolladas helicoidalmente, una alrededor de la otra como

escaleras que giran sobre un eje, cuyos lados hechos de azucar y moleculas de fosfato se conectan por uniones de nitrogeno llamadas bases.

Cada hebra es un acomodamiento linear de unidades similares repetidas llamadas nucleotidos, los que se componen de un azcar, un fosfato y una base nitrogenada. Cuatro bases diferentes estn presentes en la molecula de DNA y son:

Adenina (A) Timina (T) Citosina (C) Guanina (G)

El orden particular de las mismas es llamada secuencia de DNA, la cual especifica la exacta instruccin gentica requerida para crear un organismo particular con caractersticas que le son propias. La adenina y la guanina son bases pricas, en cambio la citosina y la timina son bases pirimidnicas. Las dos hebras de DNA son mantenidas juntas por uniones entre bases que forman los pares de bases. El tamao del genoma es usualmente basado en el total de pares de bases. En la especia humana, contiene aproximadamente 3 billones de pares de bases. Otros organismos estudiados con motivo de ste estudio fueron la bacteriaEscherichia coli, la mosca de la fruta, y las ratas de laboratorio. Cada vez que la clula se divide en celulas hijas, el genoma total se duplica, en el caso del genoma humano esta duplicacin tiene lugar en el ncleo celular. Durante la divisin, el DNA se desenrrolla y rompe las uniones entre pares de base permitiendo a las hebras separarse. Cada hebra dirige la sntesis de una nueva hebra complementaria con nucleotidos libres que coinciden con sus bases complementarias de cada hebra separada.

Existe una forma estricta de unin de bases, as se forman pares de adenina - timina (AT) y citosina - guanina (CG). Cada celula hija recibe una hebra vieja y una nueva.Cada molecula de DNA contiene muchos genes, la base fisica y funcional de la herencia. Un gen es una secuencia especfica de nucleotidos base, los cuales llevan la informacion requerida para la construccion de proteinas que proveeran de los componentes estructurales a las celulas y tejidos como tambin a las enzimas para una escencial reaccin bioquimica. El genoma humano comprende aproximadamenteentre 80.000 y 100.000 genes. Slo el10% del genoma incluye la secuencia de codificacin protica de los genes. Entremezclado con muchos genes hay secuencias sin funcin de codificacin, de funcin desconocida hasta el momento. Los tres billones de pares de bases del genoma humano estn organizados en 23 unidades distintas yfsicamente separadas, llamadas cromosomas. Todos los genes estn dispuestos linearmente a lo largo de los cromosomas. EL ncleo de muchas celulas humanas contiene dos tipos de cromosomas, uno por cada padre. Cada set, tiene 23 cromosomas simples, 22 de tipo autosmico y uno que puede ser X o Y que es el cromosoma sexual. Una mujer normal tendr un par de cromosomas X (XX), y un hombre normal tendr un cromosoma X y otro Y (XY). Los cromosomas contienen aproximadamente igual cantidad de partes de proteina y DNA. El DNA cromosmico contiene un promedio de 150 millones de bases. Los cromosomas pueden ser evidenciables mediante microscopio ptico y cuando son teidos revelan patrones de luz y bandas oscuras con variaciones regionales. Las diferencias en tamao y de patrn de bandas permite que se distingan los 24 cromosomas uno de otro, el anlisis se llama cariotipo. Las anomalascromosmicas mayores incluyen la prdida o copias extra, o prdidas importantes, fusiones, translocaciones detectables microscpicamente. As, en el Sindrome de Down se detectauna tercer copia del par 21 o trisoma 21.

Otros cambios son tan sutiles que solo pueden ser detectados por analisis molecular, se llaman mutaciones. Muchas mutaciones estn involucradas en enfermedades como la fibrosis qustica, anemias de clulas falciformes, predisposiciones a ciertos cnceres, o a enfermedades psiquitricas mayores, entre otras.

Toda persona posee en sus cromosomas frente a cada gen paterno su correspondiente gen materno. Cuando ese par de genes materno-paterno (grupo alemorfo) son determinantes de igual funcin o rasgo hereditario, se dice que el individuo es homocigtico para tal rasgo, por el contrario se dice que es heterocigtico. Como ejemplo podemos citar que un gen transmita el rasgo hereditario del color de ojos verde y el otro el color de ojos marrn. Se trata de heterocitogas para el rasgo color de ojos. Si a su vez, uno de esos genes domina en la expresin del rasgo al otro gen enfrentado, se dice quees un gen heredado dominante, de lo contrario se dice que es recesivo. Las instrucciones de los genes son transmitidas indirectamente a travs del ARN mensajero (ARNm), el cual es un intermediario transitorio. Para que la informacin de un gen sea expresada, un RNA complementario produce un proceso llamado transcripcin, desde la plantilla del DNA del ncleo. Este RNAm, se mueve desde el ncleo hasta el citoplasma celular, donde sirve como plantilla para la sntesis protica. La maquinaria celular que sintetiza proteinas traduce los codigos en cadenas de aminocidos que constituyen la proteina molecular. En el laboratorio se puede aislar el ARNmy ser utilizado como plantilla

para sintetizar un DNA complementario (DNAc), el cual puede ser usado para ubicar los genes correspondientes en el mapa cromosmico.

Desde un punto de vista no cientfico, el mapa del genoma humano es una herramienta gentica que permite estudiar la evolucin del hombre y que cambiar drsticamente la medicina actual tal como la conocemos. Ser una cambio de paradigma. Permitir el tratamiento de enfermedades hasta ahora sin cura. Las investigaciones estuvieron a cargo fundamentalmente de Estados Unidos (Instituto Nacional de Investigacin del Genoma Humano -NHGRI- de Maryland) y Gran Bretaa (Centro Sanger en Cambridge), pero tambin acompaaron Francia, Alemania, Japn y China.

Hoy el mapa del genoma est casi completado. Se abre tambin el caminopara la manipulacin gentica, motivo por el cual se han dictado documentos tendientes a acotar ese aspecto. La empresa privada Celera Genomics de Rockville (EEUU), es la que lidera los procesos. La investigacin dur diez aos e insumi cerca de 2.000 millones de costo. La fiabilidad del mapa de 3.000 millones de pares de bases llegar a un 99,99%. Adems se conocer el nmero preciso de genes del organismo calculado entre 60.000 y 100.000. Actualmente el 85% del genoma est detalladamente mapeado.

El mito del ser humano inmortal y perfecto se asocia a la aplicacin practica de los conocimientos del mapa del genoma humano. Como se puede apreciar, la bsqueda de la raza perfecta buscada hace aospor Hitler resulta ser una aspiracin de la raza humana ahora encarnada en el proyecto del genoma humano.

El conocimiento del genoma permitir que se creen nuevas drogas teraputicas que desplazarn a las anteriores en la medida que los presupuestospermitan comprarlas. De este modo se podr polarizar la industria farmacutica. Las nuevas drogas prometen tener menores efectos colaterales que las actuales. Se puede comparar la medicina tradicional como a un tcnico que pone a punto un programa de computacin ajeno con otro que conoce el cdigo del mismo. Hoy ya con el conocimiento del genoma humano, conocemos el cdigo, antes slo podamos configurar el programa. Ser pues el mayor avance mdico de la humanidad. Se le podr informar a una persona, que puede comer alimentos grasos porque carece de predisposicin gentica a la obesidad y a enfermedades cardacas, pero que debe huir del alcohol porque es genticamente propenso al alcoholismo. Adems el grado de certidumbre que otorga el conocimiento del cdigo gentico resultara ms creble para la persona en cuestin, ya que sabe que lo que se le informa ser absolutamente cierto. Es una prediccin absoluta, de su futuro. Podramos hablar de genomancia o sea la adivinacin del futuro mediante el cdigo gentico.

Si una persona carece de un determinado tipo de clula que le produce una enfermedad, la misma se podr cultivar y luego colocar al sujeto. Claro que sto debera en principio ser realizado periodicamente ya que el sujeto carecera de la habilidad propia para restaurar la funcin. Pero la terapia de lnea germinal, apuntara a solucionar ese inconveniente, ya que afectara las futuras generaciones celulares. Esto es impredecible y ticamente intolerable, pero de no serlo o de permitirse se borraran del planeta el sndrome de Down o el sida.

Hasta ahora, el mdico ha tenido muy clara su tarea: devolver al paciente al estado natural de salud. Pero cuando pueda manipular el programa vital, resistir la tentacin de mejorar el modelo?

Dentro de los llamados beneficios anticipados del Proyecto figuran a nivel de Medicina molecular, la posibilidad de mejorar el diagnostico de enfermedades, deteccin temprana de predisposiciones genticas a ciertas enfermedades, el diseo racional de drogas, terapia gnica, sistemas de control para drogas y farmacogenomas.

Se ha estudiado un gen que determina la produccin de la protena llamada SPARC, la que normalmente impide al organismo atacar y anular clulas cancergenas. La terapia gnica en stos casos acta permitiendo que las clulas cancerosas sean atacadas por el organismo.

A nivel de genomas microbianos, sirvi para explorar nuevas fuentes de energa (bioenerga), monitoreo del medio ambiente para deteccin de poluciones, proteccincontra guerra Quimica y biolgica y eficiente limpiado de residuos txicos. Tambin es til para estimar el dao y riesgo por exposicin a la radiacin, agentes mutagnicos, toxinas cancergenas y reduccin de probabilidad de mutaciones hereditarias. La indentificacin de oncogenes (genes que permiten que un sujeto que se exponga a ciertas sustancias desarrolle un determinado tumor, ejemplo, quien posea el oncogen para el cncer de pulmn y fume cigarrillos desarrollar cancer de pulmn a diferencia de quien no tenga dicho oncogen).

En bioarqueologa, evolucionismo y migracin humana tiene su utilidad en las mutaciones de linaje, migraciones de diferentes grupos poblacionales basados en el DNA mitocondrial, mutaciones del cromosoma Y, adems de comparar los cambios evolutivos con eventos histricos.

En identificacin forense, para potenciales sospechosos en los cuales el DNA puede conducir a liberar a personas que fueran acusadas de crmenes injustamente, para identificar vctimas de catstrofes, paternidad y otras relaciones familiares, identificar y proteger especies en peligro, detectar bacterias que pueden polucionar agua, aire, aliementos, determinar compatibilidad de organos donantes en programas de trasplante, determinar el pedigree en ganados y para autenticar productos de consumo como caviar, vinos.

En agricultura, ganadera y bioprocesamientos, se utiliza para mejorar la resistencia de cultivos ante insectos, sequas, para hacerlos ms productivos y saludables igualmente para producir animales ms saludables y nutritivos, elaborar biopesticidas, vacunas comestibles y nueva limpieza del medio ambiente de plantas como tabaco.

Los problemas derivados de la investigacin gentica son la equidad en su uso por parte de aseguradoras, seguro social, escuelas, agencias de adopcin, cumplimiento de la ley, instituciones militares. A quien pertenece la potestad del control? Otro problema es el impacto psicolgico y la estigmatizacin debido a diferencias individuales y acerca de cmo influir a la sociedad el determinismo gentico. El personal que cuida de la salud aconsejar a los padres acerca de los riesgos y limitaciones de la tecnologa gentica. Qu tan confiable ser, adems de til, el testeo gentico fetal?

Respecto de la terapia gnica usada para tratar o curar trastornos genticos plantea la pregunta acerca de qu es una discapacidad o trastorno y quin decide acerca del mismo. Las dishabilidades son enfermedades? Deben ser curadas o prevenidas? El mejoramiento gnico incluye el uso de terapia gentica para suplir caracteristicas como la altura que un padre podra querer en sus hijos, pero que no significa la prevencin de una enfermedad, sino la bsqueda de un ser perfecto acorde a un ideal. Si sto se vuelve una prctica comn, como podra afectar la diversidad gentica? Finalmente, que consecuencias sociales traera a la humanidad?

La equidad en el uso de las tecnologas gnicas, plantea quin tendr acceso a la misma y quien pagar por su uso. Los estudios clnicos incluyen educacin de proveedores de servicios de salud, pacientes y pblico, acerca de cmo se implementarn los testeos genticos.

En 1992, Craig Venter, investigador del NHI (National Health Institute) solicit patentes por 2750 fragmentos de ADN. El original pedido de patentamiento fue rechazado por no cumplir con los requisitos tcnicos de las patentes ya que las funciones de dichos fragmentos no estaban definidas todava, al menos pblicamente. Sin embargo el hecho devino en una furia de patentamientos similares. Actualmente Venter y su socio Hunkapiller, experto en bioinformtica, trabajan en Celera Genomics y su meta es descifrar el genoma en su totalidad en el 2001.

Dr. Francisco Leandro LoiconoPara Monografias.comconsultas@alfinal.comhttp://www.alfinal.com

http://www.monografias.com/especiales/genoma/index.shtml

El genoma humanoThe human genome

S. Grisolia

E1 Genoma debe ser entendido como la totalidad de la información genética almacenada en el ADN de las células. Cada persona tiene su propio genoma, el cual guarda una gran similitud (99,8%) con todos los de su propia especie y tan solo se diferencia de la del chimpancé en algo más del 1%. Esa información, que se encuentra almacenada en todas y cada una de sus células y que le define e identifica como ser único e independiente, es

lo que conocemos como su patrimonio genético o genoma.

El genoma humano, ese gran libro de la vida que contiene las instrucciones que determinan las características físicas y en parte psicológicas e intelectuales del individuo, ha sido recientemente descifrado en más del 99% de su totalidad, gracias al esfuerzo de un consorcio público internacional (Proyecto Genoma Humano) y una empresa privada (Celera). Pero, habrá que esperar algunos años más, hasta disponer de la información completa del genoma.

Una vez conocida la secuencia de letras contenidas en el ADN que simbólicamente podemos considerar que forman las palabras y frases de este gran libro de la vida, queda todavía un importante camino que recorrer, y es conseguir interpretar y comprender dicha información, saber la localización y relevancia de cada uno de los genes así como sus implicaciones en el diagnóstico de las enfermedades y en la terapéutica personalizada de cada individuo. En este sentido, la secuenciación del genoma abre una nueva avenida en el conocimiento y fundadas expectativas de interés en el área socio-sanitaria. Pero quedan todavía importantes cuestiones por resolver antes de que estas expectativas sean una realidad.

ORGANIZACIÓN DEL GENOMA

Las personas estamos formadas por un ingente número de células y, aunque las que constituyen la piel, el hígado, el músculo, la sangre, el sistema nervioso, etc., muestran características morfológicas y funcionales diferentes, todas ellas encierran, en compartimentos específicos, una información genética idéntica, la cual no se expresa de forma simultánea en una misma célula sino que a lo largo del desarrollo se seleccionan

grupos de genes que determinan su futuro estructural y funcional. En este sentido, todas las células de nuestro organismo proceden, por divisiones sucesivas, de una célula precursora común que comparte una información materna y paterna para constituir su propio genoma, y las características morfo-funcionales propias de cada tipo celular dependen básicamente del particular grupo de genes que han sido seleccionados para manifestarse.

El ADN es la molécula responsable del soporte de la información genética, la cual está basada en una secuencia específica de otras moléculas muchísimo menores denominadas nucleótidos. El orden de estos nucleótidos en el ADN es de cruciaI importancia porque define la secuencia específica de aminoácidos que tendrá la futura proteína. Sólo participan 4 nucleótidos diferentes que, combinados en grupos de tres, establecen un código específico que define el significado de esta información. Cada nucleótido dispone de tres elementos: una base nitrogenada, un azúcar (la desoxirribosa) y un grupo fosfato. La base es la verdaderamente responsable de la especificidad de la información y existen cuatro diferentes, que se identifican con las letras A (Adenina), G (Guanina), C (Citosina) y T (Timina) y representan las cuatro letras con las que se escribirá el libro de la vida; los otros componentes del nucleótido (el azúcar y el grupo fosfato) desempeñan una función estructural y facilitadora de la polimerización mediante el engarce consecutivo de los diferentes nucleótidos.

Estructuralmente, el ADN es una molécula de doble cadena, cada una de las cuales está dirigida en sentido antiparalelo (considerando la dirección de su polimerización o crecimiento) y ambas cadenas forman una estructura en espiral (a modo de escalera de caracol) en donde los grupos azúcar-fosfato constituyen el esqueleto o armazón que representan los laterales paralelos de la escalera de caracol, mientras que las bases nitrogenadas están orientadas hacia el eje central de la espiral y representan los peldaños de la escalera. El apareamiento de las bases entre ambas cadenas se realiza con una extraordinaria selectividad, de acuerdo con la siguiente regla: Adenina con Timina (A-T) y Citosina con Guanina (C-G) y cada 10 pares de bases (peldaños) da lugar a una vuelta completa de la hélice.

La información contenida en el ADN es decodificada en dos etapas consecutivas denominadas transcripción y traducción. La transcripción supone la síntesis de ARN (ácido ribonucleico) constituido por una secuencia de cuatro nucleótidos (ribonucleótidos) conteniendo las mismas bases que los nucleótidos que forman parte del ADN (desoxirribonucleótidos) con la salvedad que la Timina es sustituida por Uracilo. El orden de los nucleótidos en el ARN viene definido por la secuencia de los mismos en una de las cadenas del ADN que sirve de molde. Por último, la traducción supone el cambio del código basado en una secuencia de nucleótidos en otro basado en una secuencia de aminoácidos (proteína), merced a unas moléculas de ARN especiales denominadas ARNt (ARN de transferencia).

ESTABILIDAD DEL GENOMA

Dada la importante función que tiene asignada la molécula de ADN, tanto en el propio individuo como en la preservación de la información genética a través de la evolución, el ADN debe garantizar la estabilidad de esta información, que será transmitida a sus propias células y a la descendencia. Para garantizar la estabilidad del genoma, éste no sólo se encuentra protegido y localizado en compartimentos específicos dentro de la célula, sino que además se establecen mecanismos de control que garantizan la ausencia de errores al realizar las copias del mismo. En la actualidad se asume que durante la duplicación del material genético se comete sólo un error cada mil millones de pares de bases, lo cual permite apreciar la gran fidelidad de las copias y el elevado grado de estabilidad de la información en el proceso de la herencia. Pero, el genoma humano no es una entidad absolutamente estable, sino que puede ser objeto de diferentes tipos de cambios denominados mutaciones, las cuales pueden llegar a ser transmisibles a la descendencia si estos cambios afectan a las células germinales. Las mutaciones surgen como resultado de la actividad normal de la célula (mutaciones espontáneas) o de su interacción con agentes químicos o físicos del entorno (mutaciones inducidas) y pueden ser de diferentes tipos, oscilando entre la alteración de un simple par de bases (mutaciones puntuales) hasta las anomalías cromosómicas a gran escala. Las mutaciones de genes y cromosomas han contribuido tanto a la biodiversidad genética de los individuos como a la aparición de patologías de origen genético.

El ADN no se encuentra en la célula como molécula desplegada y desnuda sino que habitualmente se repliega sobre sí mismo y se asocia con otras moléculas,

fundamentalmente proteínas, para generar una estructura más estable y compleja denominada cromosoma. Cualquier cromosoma esta constituido básicamente por un centrómero (región central), dos telómeros (uno en cada extremo) y un número variable de orígenes de replicación, distribuidos a lo largo del mismo, que son los puntos en donde se inicia, de forma asincrónica, la duplicación del material genético. Para que el cromosoma sea realmente operativo, éste ha de ser capaz de replicarse (realizar una copia exacta de sí mismo), segregarse en dos copias durante el proceso de la mitosis y autoconservarse en la célula durante generaciones, ya que el número de copias necesarias desde la primera célula hasta el individuo adulto, rebasa la cifra de la unidad seguida de catorce ceros (1014). Durante la división celular, las células hijas reciben una dotación genética idéntica a la célula progenitora mediante un proceso de replicación o duplicación del ADN durante el cual, las dos hebras de la doble hélice de ADN se separan y cada una de ellas sirve de molde para generar una nueva hebra complementaria, de acuerdo con la regla de apareamiento de bases anteriormente mencionada (A-T y C-G). La transmisión o herencia de esta información en el ADN es de tipo semiconservativa de forma que cada una de las células hija recibe una hebra de nueva síntesis y su complementaria antigua, que ha servido de molde para generar la nueva.

LOCALIZACIÓN DEL GENOMA

El genoma humano está constituido por un genoma nuclear y otro mitocondrial. La parte

más importante del genoma se localiza en el núcleo de la célula (genoma nuclear) el cual está separado del resto por una envoltura nuclear que limita y regula el intercambio que se establece entre el interior del núcleo (en donde se encuentra el ADN) y el exterior del mismo (citoplasma celular) donde se encuentra la maquinaria relacionada con la decodificación de la información genética, responsable en última instancia de la síntesis de proteínas. El genoma nuclear, que está dispuesto en forma lineal y representa el genoma al que habitualmente nos referimos al hablar del genoma humano, está constituido por algo más de tres mil millones de pares de bases (o nucleótidos) conteniendo aproximadamente unos mil genes. Cada cromosoma nuclear está constituido por una sola hebra de doble cadena de ADN (lógicamente asociada a proteínas) con una longitud de 1,7 a 8,5 cm, conteniendo entre 50 y 250 millones de pares de bases de nucleótidos. Sin embargo, esta molécula habitualmente se encuentra en grados de mayor o menor empaquetamiento y esta especial forma de replegamiento de los cromosomas permite que todo el genoma pueda ser almacenado en el espacio nuclear de la célula, que viene a representar una esfera con un diámetro de unas cinco milésimas de milímetro, en donde se almacena una información equivalente al contenido de 800 Biblias. El otro genoma es el genoma mitocondrial, ubicado en la matriz de un orgánulo celular (mitocondria). La organización del genoma mitocondrial humano es radicalmente diferente del genoma nuclear, pero tiene grandes similitudes con la mayoría de los genomas de las bacterias (células procariotas): es más simple, está constituido por unos dieciséis mil seiscientos pares de bases, conteniendo 37 genes y con una disposición circular. Se cree que la célula eucariótica actual, conteniendo ambos genomas nuclear y mitocondrial, procede de la simbiosis entre dos células diferentes, una nucleada (eucariota) y otra sin núcleo diferenciado (procariota). Esta simbiosis debe ser entendida en los orígenes de la vida. Ésta surgió en un ambiente con una atmósfera reductora y las células liberaban oxígeno al medio como residuo de su metabolismo. En esta época, el oxígeno resultaba ser altamente tóxico para la inmensa mayoría de células eucariotas, aunque surgieron algunas células procariotas con capacidad para utilizar el oxígeno con fines metabólicos. La masiva liberación de oxígeno al medio (hace unos 1500 millones de años), provocó un enriquecimiento de oxígeno en la atmósfera de la tierra, incompatible con la vida. Sin embargo, gracias a la simbiosis de algunas células eucariotas primitivas con las células procariotas (con capacidad para consumir el oxígeno), las primeras pudieron adaptarse y sobrevivir en las nuevas condiciones oxidantes de la atmósfera.

HERENCIA DEL GENOMA

En nuestro organismo podemos diferenciar dos grandes grupos celulares, en función de la carga genómica disponible. Unas son las células somáticas las cuales participan estructural y funcionalmente en la actividad de nuestro organismo y son la mayoría de las que forman parte de nuestro ser. Se caracterizan por disponer de una información genética nuclear duplicada (numero diploide de cromosomas) dispuesta en 22 pares de cromosomas homólogos (autosomas) y dos tipos de cromosomas sexuales X e Y, de cuya combinación depende el sexo femenino (XX) o masculino (XY) de la persona. Las otras células, presentes en menor proporción, son aquellas cuya función está relacionada con la fecundación y son las células germinales o gametos, denominadas óvulo (en el caso de la mujer) o espermatozoide (en el hombre). Todas ellas disponen de una dotación simple de cromosomas (número haploide) constituido por 22 autosomas más un cromosoma sexual. Durante la fecundación, cada una de las células germinales, aportará una dotación haploide de cromosomas, de cuya combinación dependerá el sexo masculino o femenino del nuevo ser, con una dotación final diploide de cromosomas. De ahí que el genoma nuclear del nuevo ser esté constituido al 50% por la información genética derivada del padre y el otro 50% derivado de la madre. Esta información paterna y materna permanecerá almacenada en las células somáticas siempre de forma físicamente independiente (son cromosomas homólogos pero diferentes) mientras que en las células germinales se produce una recombinación entre cromosomas homólogos, generando cromosomas singulares basados en la recombinación del ADN materno y paterno. Además, cada célula germinal esta constituida por una de las 223 posibles combinaciones haploides de cromosomas matemos y paternos. En este sentido, el mecanismo de reproducción sexual garantiza la diversidad evolutiva de la especie, ya que asegura que el genoma nuclear del nuevo individuo es el resultado de una recombinación particular (en las células germinales) de los respectivos genomas de sus progenitores. Sin embargo, debemos destacar que la herencia mitocondrial es

exclusivamente materna puesto que durante la fecundación el espermatozoide sólo aporta su núcleo al óvulo, mientras que en el óvulo se encuentran ambos genomas, el nuclear y el mitocondrial, ubicado este último en los orgánulos mitocondriales citoplasmáticos. En este sentido, el genoma mitocondrial es un instrumento de gran utilidad para seguir el linaje materno en el proceso de la herencia.

TECNOLOGÍA Y AVANCES SOBRE EL GENOMA

Los conocimientos requeridos para el avance del conocimiento sobre el genoma humano requieren al menos tres etapas consecutivas: i) completar la secuenciación de bases del ADN para obtener la información genética común a partir de un número suficiente de personas; ii) conocer qué genes o grupos de genes participan en cada tipo celular y en qué enfermedades podrían estar implicados; iii) adquirir datos referentes a todas las que se producen en la célula y su presencia relativa en los distintos tipos celulares y en las distintas enfermedades. Hasta la actualidad el conocimiento sobre la expresión de los genes se lleva a cabo de una forma muy reducida y selectiva, analizando o estudiando gen a gen su comportamiento e implicaciones en la salud y la enfermedad y a lo sumo estudiando simultáneamente un número reducido de genes. Los nuevos procedimientos basados en análisis sobre micromatrices (microarrays) de ADN permitirán analizar de forma simultánea la práctica totalidad de los genes, utilizando un soporte (chip) con una superficie aproximada de un centímetro cuadrado. Esta nueva capacidad de identificación simultánea y rápida de los genes, permitirá conocer el grado de interrelación entre genes o grupos de genes y su influencia en relación con la actividad funcional normal de la célula y por tanto, también de sus alteraciones e implicaciones en la patología. De igual modo, facilitará conocer la influencia de sustancias químicas exógenas sobre la expresión o alteración de los genes en los individuos. En un sentido amplio, nos permitirá comprender mejor que el genoma es el soporte de un potencial desarrollo físico del individuo y que su manifestación definitiva viene también definida por los factores ambientales que modulan la expresión del genoma de cada persona. En la actualidad los expertos están de acuerdo en que más de 6.000 enfermedades tiene un origen claramente hereditario y de ellas, tan solo en un 3% de los casos se ha podido llegar a identificar el gen responsable de la misma. Enfermedades como el Parkinson, Alzheimer, hemofilia, Síndrome de Down, multitud de patologías cardiacas, etc. podrían beneficiarse directamente de los avances en el conocimiento del genoma pero, las aplicaciones diagnósticas y terapéuticas podrían incrementarse por un factor importante, considerando que la manipulación genética de células puede ser utilizada también de forma indirecta con fines terapéuticos, modificando o modulando la expresión génica de células normales, por ejemplo con el fin de potenciar la respuestas del sistema inmunitario, como es el caso de las vacunas. Esto abre también nuevas expectativas en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades adquiridas, como son el cáncer, las enfermedades infecciosas, etc. En este contexto, surge la terapia génica como una parte especializada de este conocimiento que pretende estudiar y evaluar la posibilidad de reparar, sustituir o silenciar parte del repertorio genético de las células, con fines terapéuticos. Pero destacar que detrás de estos descubrimientos hay importantes intereses económicos, con un gran potencial de suculentos beneficios, lo cual abre un amplio debate sobre la posibilidad de patentar los genes o las aplicaciones médicas de estos nuevos hallazgos. El desarrollo de nuevos fármacos basados en la información derivada de nuestro conocimiento sobre el genoma abre, pues, un nuevo espacio en donde los conceptos bioéticos deberán aportar luz o límites a la hora de regular el

posible conflicto de intereses que pudiera presentarse entre los beneficios a la humanidad y los intereses privados de empresas o grupos comerciales. En este sentido, no debe resultar baldío insistir en que el genoma humano es uno de los más valiosos patrimonios del ser humano y, por tanto, su información genética debe ser considerada como un patrimonio indiscutible de la humanidad.

PERSPECTIVAS DEL GENOMA

Con el fin de apreciar el insospechado potencial que tiene el conocimiento del genoma desde el punto de vista socio-sanitario, diremos que todo lo mencionado en relación con las enfermedades deriva del conocimiento que en la actualidad disponemos respecto de los genes, los cuales son aquellas regiones del ADN que se manifiestan en forma de proteína después de ser decodificada su información genética. Los genes son la parte más importante del genoma porque es la región que define las características estructurales y funcionales de nuestro organismo. Sin embargo, debemos señalar que las regiones génicas representan solo el 3% del genoma, mientras que el resto de este gran libro de la vida, es decir, el 97% restante de las secuencias de nucleótidos presentes en el ADN, no tiene una función claramente codificante y desempeña funciones reguladoras, estructurales y, en gran medida, su función es desconocida. Algunos autores se refieren a estas regiones como ADN basura, lo cual no deja de ser una interpretación reduccionista. En cualquier caso, el mayor conocimiento sobre el significado y función de cada una de las partes del genoma y la posibilidad de modular o regular las funciones de los genes, actuando no sólo directamente sobre los mismos, sino también sobre las regiones no codificantes, abrirá, sin lugar a dudas, un potencial de aplicación socio-sanitario con insospechadas ventajas. En este sentido, es razonable pensar que un conocimiento completo desde el punto de vista estructural y funcional del genoma humano no se alcanzará antes de varias décadas. Sin embargo, los conocimientos actualmente disponibles son muy alentadores y ponen de manifiesto que constituyen los cimientos de la medicina molecular del siglo XXI. Mientras tanto, debemos señalar que el conocimiento adquirido en los últimos años sobre el genoma nos ha de permitir comprender mejor la normalidad y la enfermedad, las limitaciones y expectativa de vida de un individuo, las bases moleculares de la enfermedad, los mecanismos de la diferenciación celular, la regulación de la expresión de los genes, la biodiversidad de los individuos y las especies en la naturaleza y de cómo en la actualidad los avances en la tecnología del ADN recombinante o ingeniería genética, sumados a los conocimientos derivados del Proyecto Genoma Humano, tendrán una repercusión directa en las nuevas terapias basadas en la utilización elementos genéticos (terapia génica), así como ofrecernos un marco de comprensión del significado potencial de la clonación humana y su potencial aplicación en el transplante, como fuente inagotable de tejidos y órganos.

Nota:Dados los rápidos avances en el conocimiento del Genoma, este comunicado es un borrador básico que habrá de modificarse y/o extenderse a su debido tiempo. Se basa en un artículo de Salvador Aliño y Santiago Grisolia. http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol24/n2/colab.html

Desde el descubrimiento de la estructura del ADN (Watson y Crick, 1953) el objeto de los genetistas, biólogos y químicos fue conocer mas sobre sus mecanismos de acción. Con el descubrimiento del código genético, de los procesos de clonación génica (vectores y reacción de la polimerasa) y las técnicas de secuenciación(métodos de Maxam y Gilbert o químico y de Sanger o de didesoxido) se dispuso de las herramientas para leer el lenguaje con que se escribía la información génica. Habiéndose leído inicialmente algunos genes(el primero fue el de la lactosa) y organismos pequeños(ya en 1979 se había secuenciado el bacteriófago fX174 y en 1980 la mitocondria humana), con una visión ambiciosa, se estableció la necesidad de “leer” la secuencia del genoma humano. En la decada del ochenta del siglo pasado, en Estados Unidos, el DOE (Departament of Energy) motivado por las investigaciones atómicas y su relación con las mutaciones; y el NIH(National Institutes of Health) motivado por las afecciones de origen hereditario, se cristaliza la necesidad y se establece un cronograma y se propone la lectura en un plazo de 15 Años. En 1989 se crea el National Human Genome Research Institute(NHGRI, EEUU) que dirige el “proyecto genoma humano”(HGP) con el fin de completar el mapa y función de los genes humanos(genoma) para comprender el funcionamiento a nivel molecular del organismo, producir mejores medicamentos y diagnosticar y curar enfermedades hereditarias. Y como líneas de trabajo a la secuenciación de todas las bases del ADN (orden de ubicación de los pares de bases), realización de mapas físicos de ubicación de los genes en los cromosomas, mapas de ligamientos(“linkage maps”) y de la transmisión de los caracteres complejos. Dicho proyecto inicia sus actividades oficialmente en 1990. Independientemente, a nivel mundial, y con el fin de no superponer esfuerzos se esboza HUGO(Human Genomic Organization), un Consorcio Publico donde participaron investigadores de EE UU, Gran Bretaña, Francia, Alemania, Japón y China, organismo que será el encargado de dictar la directrices éticas del proyecto. En los años siguientes(1990-1994) se profundizan las actividades de desarrollo y creación de mapas genéticos y físicos para precisar la localización de los genes. Con la aparición de los primeros secuenciadores automáticos de ADN(basados originalmente en el sistema de Sanger), lo que mecaniza los procesos de análisis, los microarrays(micromatrices) y el desarrollo de la bioinformática, tanto en mejor hardware como software, permite analizar gran una inmensa cantidad de información con un mínimo de esfuerzo humano de una manera hasta el momento impensable. Estas acciones investigan tecnologías que busquen la secuenciación de grandes cantidades de DNA con alta precisión y bajo coste. Recién en 1996 se inicia el proyecto piloto con resultados satisfactorios, logrando los laboratorios automatizar y acelerar los procesos de secuenciación del ADN. Entre las grandes decisiones tomadas entonces aparece la necesidad de “depositar la información de las secuencias leídas en bases de datos públicas” sin ninguna limitación de uso, a través de Internet. Ya para 1997 el proyecto piloto había secuenciado aproximadamente el 2% del ADN de genoma humano. Con la tecnología disponible, los Centros del HGP secuencian gran cantidad información a un costo ínfimo si comparamos con los valores de tres años antes.

J. Craig Venter En 1996 Craig Venter sale del NIH y crea el TIGR(The Institute for Genomics Research), un consorcio de capital mixto y logra descifrar la secuencia de Haemophilus influenciae.En 1998 Venter en una alianza del TIGR y Applied Corp. crea Celera Genomics planteando una nueva aproximación al genoma sin realizar el mapeo físico. Contando con 300 superordenadores, el 6 de abril de 2000 anunció su primer borrador. El Consorcio Internacional (HUGO) constituido por 16 laboratorios y 1100 especialistas de 6 países, no se queda a la zaga. Y el 26 de Junio de 2000 anunciaba junto a los gobiernos estadounidense e inglés un “borrador” con el 90% de genoma secuenciado. En febrero de 2001, el consorcio público y el sector privado publican la secuencia: El 15 de febrero en la revista Nature el consorcio público da el informe del borrador, dirigido por el NHGRI y el 16 de febrero en Science, el borrador de Celera Genomics.

El 13 de abril de 2003, los países de Consorcio Publico del Genoma Humano, anuncian el desciframiento completo del “libro de instrucciones de la vida” y dan por finalizado el trabajo, dos años antes del estipulado inicialmente. La rapidez de los avances en el conocimiento de los genomas se deben básicamente a la automatización de los procesos de análisis y al aumento de la capacidad de procesamiento de datos. El mejor ejemplo de esto lo constituye Celera, que inicia el análisis el 8/9/1999 y termina en 9 meses utilizando el metodo del didesoxi o terminación en cadena(Sanger) automatizado, haciendo 175.000 lecturas diarias(Cada una de secuencias de 500 a 750 pb).; haciendo en dicho período 27.271.853 lecturas completando 5,11 veces el genoma humano. Sumadas a las 2,9 veces que el NHGRI, hace una redundancia de 8 veces (Necesaria para el posterior armado)http://www.taringa.net/posts/apuntes-y-monografias/1784806/Historia-del-genoma-humano.html