Genetikai tancsadsDr. Kiss Szidnia docens

Babes-Bolyai Tudomnyegyetem, Kolozsvr

Mi a genetikai tancsads?

Egyfajta specilis szakrendels, ahol kpzett genetikus orvos dolgozik sszegyjti a betegtl kapott informcikat, a vizsglatok

eredmnyeit Ezek alapjn dnti el, hogy valamilyen rkld betegsgre az

tlagosnl nagyobb-e az esly, vagy nem Dnt a tovbbi, clzott genetikai vagy egyb termszet

vizsglatok elvgzsnek szksgessgrl

Mikor indokolt genetikai tancsadst ignybevenni? Brmilyen genetikai betegsg elfordulsa a csaldban Ismeretlen eredet rtelmi fogyatkossg Ismeretlen eredet morfogenetikai varinsok (tlagtl eltr

kls jegyek) Csaldtag ismert, vagy felttelezett

kromoszmarendellenessggel Csaldtag ismert, vagy felttelezett anyagcsere-betegsggel

tmeneti nemi szervek jelenlte Multifaktorilisan rkld llapot fennllsa (pl. ajak s/

vagy szjpadhasadk) Kzeli rokonnal val hzassgra lps eltt Csaldban elfordul Down-szindrma esetn 35 v feletti nk, akik gyereket szeretnnek vllalni Tbbszrs spontn abortusz elfordulsa esetn

Felmerl krdsek

1. Mi a diagnzis? Meg kell adni a betegsg pontos nevt, amelyen az adott krkpet az

orvostudomny nyilvntartja Genetikai tancs adshoz ismerni kell magt a megelzend

betegsget A diagnzis pontostsa a genetikai tancsadsban a legbonyolultabb

folyamat, de alapvet fontossg McKusick katalgus: tartalmazza az sszes ismert monognes

rtalmat kdszmmal beazonostva

Szmtani kell a kreredeti heterogenitsra , pl. a muscularis dystrophia hasonl megnyilvnulsai klnbz hibs gnek kvetkezmnyei lehetnek, amelyek eltr rklsmenetet kvetnek: A facio-scapulo-humeralis forma autoszmlis dominnsan rkldik, gy a beteg

egyn utdainak fele szintn beteg lehet A vgtagvre szortkoz tpust autoszmlis recesszv gnek okozzk, A Duchenne-izomdystrophiban a gnhordoz n figyermekeinek 50%-a lehet

beteg, a lnyok pedig egszsgesek lesznek

Arra is tekintettel kell lenni, hogy egyes betegsgek csak felnttkorban manifesztldnak (Huntington-betegsg, facio-scapulo-humeralis izomdystrophia, stb) Egyes recesszven rkld betegsgekben a heterozigtkban is

megfigyelhetk kisebb-nagyobb klinikailag megjelen eltrsek (pl. vesekbetegsg cystin-uriban, gyr hnalj- s szemremszrzet testicularis feminizciban)

Orvosi dokumentumok sokszor csak rszben llnak rendelkezsre, gyakran nem hasznlhatk: pl. somatomentalis retardatio diagnzisra nem lehet genetikai tancsot alapozni Legtbbszr a betegsg pontos

diagnzisa csak rszletes genetikai kivizsgls utn tisztzhat

2. Mi okozta a rendellenessget? A pontos diagnzis

ismeretben kell meghatrozni, hogy az adott rendellenessg kromoszma-rendellenessgre, egyetlen gn hibjra s/vagy krnyezeti rtalmakra vezethet-e vissza?

3. Hogyan rkldik a rendellenessg? Ha a rendellenessg genetikai eredet, meg kell llaptani az

rklsmenetet Az rklds tisztzsra csaldft kell fellltani A csaldfa rtkelse komoly tudst ignyel Az rklsmenet tisztzsa nlkl a tbbi krdsre nem adhat

pontos vlasz

4. Mekkora az ismtldsi kockzat? A genetikailag heterogn krkpek (tbbfle rtalom hasonl

rendellenessget okoz) esetn tapasztalati ismtldsi kockzatot llaptanak meg az irodalomban is fellelhet adatok alapjn

Ha a csaldban mr fordult el ilyen rendellenessg, csaldfa-analzis segtsgvel kvethet nyomon a hibs gnek tadsa

ltalnos genetikai kockzat (httr kockzat) a populci egszre rvnyes A specifikus kockzat az adott csaldra vonatkozik az aktulis kockzat pedig az adott csaldon bell, a szban

forg terhessgre vonatkozik

Az els s a msodik kt kockzatot tapasztalati valsznsgben, mg az aktulis kockzatot a magzati diagnosztika tallati arnyban lehet kifejezni

Brmely terhessgben egy veleszletett fejldsi rendellenessg vletlenszer kockzata kb. 1/30 (3%) Kisfok, 1/20-1/10 (5-10%) a kockzat ltalban a

multifaktorilis kreredet betegsgekben, ids anyai letkorban Kzepes, >1/10-1/5 (10%-20%) a kromoszmaaberrcikban magas, >1/5 (20% felett) a kockzat a monognes mdon (AD,

AR, XR, XD) rkld llapotok esetn

Ha egy rendellenessgrl igazolhat, hogy teratogn rtalom kvetkezmnye, akkor az ismtldsi kockzat gyakorlatilag nem magasabb az tlagosnl Az tlagosnl magasabb genetikai kockzat esetek nagy

rszben prenatlis diagnosztika ajnlhat Minden eset egyedi, ennek megfelelen kell dntst hozni

5. Mekkora a teratogn (gygykezelssel sszefgg) kockzat?

Bizonyos anyai betegsgek terhessg alatti gygyszeres kezelst ignyelnek Ilyenkor fel kell mrni a

teratolgiai kockzatot is Pl. epilepszis anyknl az

epilepszia ismtldsi kockzatnak meghatrozsa mellett meg kell hatrozni a kezelsre hasznlt gygyszer rizikjt is

6. Mekkora az anyai (maternlis) kockzat?

Bizonyos terhessgi betegsgek nemcsak a magzat egszsgt s lett veszlyezteti, de rontja az anya alapbetegsgnek llapott, cskkentheti az anya letkiltsait is

Pl. a msodlagos toxmia rontja az anya idlt vesebetegsgt vagy magas vrnyomst

7. A gyermek gygytsnak segtse

A genetikai tancsot ad orvosnak aktv szerepet kell vllalnia a gyermek kezelsnek, gygytsnak megszervezsben is

Ismernie kell a legfontosabb (akr nemzetkzi) kzpontokat, amelyek a ritka rendellenessgek gygytsra specializldtak

Kzre kell mkdnie a gyermek optimlis krlmnyek kztt trtn elhelyezsben

Genetikai szrs

Szrs alatt a betegsgek felkutatsnak azt az aktv mdjt rtjk, amikor egszsgesnek tartott egynek vizsglatval az esetleg lappang rtalmakat vagy betegsg elllapotokat trjk fel A szrs clja bizonyos betegsgek megelzse, illetve a minl

korbbi kezels elkezdse Az alkalmazott szrprogramnak hatsosnak, mindenki

szmra elrhetnek kell lennie A megelzs a lakossg aktv bevonst ignyli

Vizsglati mdszerek

A mr Galton ltal felvetett nature nurture (genetika krnyezet) hatsnak vizsglata alapveten fontos egyes pszichitriai betegsgek esetben Fontosabb eljrsok: Csaldvizsglatok Ikervizsglatok Adoptcis vizsglatok Asszocicis vizsglatok

Csaldvizsglatok

Alapelv: ha rkletes tnyezk szerepet jtszanak egy betegsg kialakulsban, akkor ez a vizsglt szemly (proband) csaldjban halmozottan fordul el

A vrrokonsg (konszangvinizci) nagymrtkben nveli az utdok megbetegedsnek rizikjt

Azonban egy csaldon bell nem csak a gnllomny egy rsze kzs, hanem a krnyezet is, amit a csaldtagok megosztanak egymssal gy a csaldvizsglatok nem teszik lehetv a genetikai- s a

krnyezeti hatsok klnvlasztst Mindezek ellenre, rtkes adatok nyerhetk az rkletessg

szerepre nzve

Ikervizsglatok Mivel az egypetj ikrek

genetikai llomnya azonos, minden klnbsg, ami az ikerpr egyik tagjban jelentkezik, pre- vagy posztnatlis krnyezeti hatsokra vezethet vissza Ezrt esetkben szignifiknsan

magasabb a konkordancia bizonyos betegsgekre vonatkozan, mint ktpetj ikreknl, akiknl gnllomnynak csupn fele azonos

Mdszertanilag az ikervizsglat is megkrdjelezhet, mert az egypetj ikrek krnyezete sokkal tbb kzs vonst tartalmaz, mint ktpetjek esetben Ez pedig klnsen a

pszichitriai betegsgek esetben igencsak megnvelheti a konkordancit

Adoptcis vizsglatok

Az adoptcis vizsglatokat kevsb elterjedten alkalmazzk, mint az ikervizsglatokat

Mindemellett kulcsfontossgak egyes krkpek, pldul a szkizofrnia tanulmnyozsban

A genetikai s krnyezeti hatsok elklntse akkor a legegyrtelmbb, ha a gyermekek mr kzvetlenl szletsk utn szeparldnak biolgiai szleiktl

Asszocicis vizsglatok

A vizsglatok arra irnyulnak, hogy egy adott betegsg milyen gyakorisggal fordul el egytt egy ismert genetikai markerrel, pl. ABO, Rh, HLA rendszer, stb., egszsges egynekkel sszehasonltva egyttes elforduls azzal magyarzhat, hogy a betegsg

kialakulsrt felels gn a markerknt szerepl tulajdonsg gnjnek szoros szomszdsgban helyezkedik el Ezrt sejtosztds sorn nem vlasztdnak szt, hanem

kapcsoltan rktdnek t az utdokra

PRENATLIS DIAGNOSZTIKAMagzati sejtdiagnosztika az anya vrbl

Az anya keringsben kimutathat magzati sejtek kzl a limfocitk, a trofoblaszt-sejtek s az eritrocitk alkalmasak a prenatlis diagnosztikai vizsglatok elvgzsre

A PCR-technika a DNS-szint diagnosztika nlklzhetetlen eszkzv vlt

A PCR (Polymerase Chain Reaction) technika elterjedse, lehetv teszi, hogy akr egyetlen sejt DNS-llomnybl is rtkelhet mennyisg gnllomnyt lltsanak el

A megfelel mennyisgben ellltott genom Southern blotting (in situ hibridizci), illetve FISH (fluorescens in situ hibridizci) mdszerrel tanulmnyozhat

FISH eljrssal diagnosztizlhatk a magzati autoszmlis triszmik, klnbz anyagcsere-betegsgek (pl. thalassemia)

AFP (Alfa-fetoprotein) vizsglat

Az alfa-fetoprotein (AFP) egy oncofetlis antign Fejldstani szempontbl az egyik legsibb szrumfehrje Embrionlis s magzati szvetekben nyilvnul meg, a felntt

szvetekbl tlnyomrszt eltnik, s jra megjelenik a gyermekkori vagy felnttkori tumorok eseteiben Leghamarabb a fogamzst kvet 29. napon kpzdik a f forrs az els trimeszterben a magzat mja

Az AFP a velcszrdsi rendellenessg egyik legjelentsebb markere a prenatlis diagnosztikban Az AFP-nek szerepe lehet a magzat immunvlasznak

kialaktsban az AFP vdi az embri agyt az anya sztrognjeitl A magzatvzben az AFP elsdleges forrsa a magzat vizelete

Az AFP-koncentrci vizsglathoz az amniocentzis optimlis ideje a terhessg 14-18. hete

A magzatvz AFP-koncentrcija emelkedett velcszrdsi rendellenessgek estn

Az AFP koncentrcija a magzat velcszrdsi rendellenessgein kvl, tbbek kztt az albbi esetekben lehet magasabb:

Magzati vrrel trtnt kontaminci Intrauterin magzati elhals Fenyeget vetls Brlcdeffektusok Gyomor-bl-traktus obsztrukcik Monoamnilis tbbesterhessg Kongenitlis nefrzis Egszsges magzat mellett fetus papyraceus (tbbesterhessgben

izolltan elhalt magzat)

A fenti lehetsgek differencildiagnosztikjban a magzatvz egyb biokmiai paramtereinek vizsglata, az ultrahang-diagnosztika nyjt segtsget

Ha nem sikerl megfejteni a magas AFP-rtk okt, akkor a terhessg tovbbviselst kell tancsolni

FONTOS: kizrlag a magas AFP-rtk miatt nem szabad a terhessg befejezst tancsolni!

Amennyiben ultrahangvizsglattal egyrtelmen megllapthat a magzati rendellenessg formja s slyossgi foka, gy AFP-vizsglat nem indokolt

A feltnen alacsony magzatvz AFP-rtkek legtbbszr technikai hibbl fakadnak

Ultrahangos vizsglat- A hanghullmok a mhre irnyulnak, amelyben krljrjk a ftusz testt, s mozg elektronikus kpet hoznak ltre - egyszer s fjdalommentes eljrs - A vizsgleszkz jabban tovbbfejlesztett vltozata mr hromdimenzis kpeket is kpes alkotni

Ultrahangvizsglat

Megfigyelhet: lgzmozgs, szv- s erek pulzlsa, magzatmozgsok.8-12 hetek kztt

18. htben 28- 32 hetek kztt

32. ht utn

12. ht krl optimlis Embrik szma Fejldsi rendellenessgek kiszrse (magzat, mh) Mh krnyknek vizsglata

Az esetleges rendellenessgek clzott keresse Fejldsi rendellenessgek szempontjbl legfontosabb ultrahang 65- 70% siker

Magzat nvekedsbeli elmaradsa Magzatvz mennyisgi eltrse a normltl Lepny ultrahangszerkezete Magzati vesemedence- tgulat vagy agykamratgulat

Magzat(ok) elhelyezkedse, becslt slya Lepny rettsgi foka Magzatvz mennyisge

Csontvzrendszer: A koponya s a legtbb csves csont lthat az els trimeszter vgtl

A gerinc nagyon fontos topogrfiai kplet, a magzat majdnem minden helyzetben lttrbe hozhat

A csontvzrendszer fejldsi rendellenessgeinek tbbsge ultrahanggal diagnosztizlhat

Kzponti idegrendszer:

A terhessg 10-11. hetben a talamusz s a corpus striatum ltal alkotott szolid kpletek lthatk

Az oldalkamrk s az agykpeny a 18-20. hten klnlnek el hatrozottabban

A terhessg msodik felben az intrakranilis struktrk egyre rszletesebb analzise vlik lehetv

Kardiovaszkulris rendszer:

A szv lktetse mr a 36-38. naptl szlelhet, s az els trimeszter vgn mr kivehet a ngyreg kplet De a szv anatmiai kpleteinek vizsglata csak a kzps trimesztertl lehetsges Megfigyelhet a kt pitvar, a kt kamra, a pitvari szeptum, a foramen ovale, a kamrai svny, az atrioventrikulris szjadkok, az arteria pulmonalis s az aorta billentyi Kvethet az aorta lefutsa

Emszttraktus:

Az agyat kivve a nagy parenchims szervek nehezen vizsglhatk, mert gyakran sszeolvadnak krnyezetkkel Nehz megklnbztetni pldul a tdt a mjtl, vagy a mjat a belektl A terhessg elrehaladtval javul a helyzet, mert vltozik a parenchims szvetek akusztikus srsge, gy diagnosztikjuk egyre knnyebb vlik

Urogenitlis rendszer:

Legkorbban a vesk figyelhetk meg, ennek egyik oka jellegzetes alakjuk, valamint a medullris piramisok s a vesekreg rajzolata A mellkvesk a 30. ht utn klnthetk el a vesktl jellegzetes helyk, alakjuk s nagysguk alapjn A magzati hgyhlyag kerekded kplete is knnyen megtallhat A tartsan res hlyag kros llapotra gyans A terhessg 20. hettl felismerhetk a herk s a penis

Az ultrahangos vizsglat rvn megllapthat tovbb: a ftusz nagysga az esetleges ikerterhessg a placenta helyzete a magzatvz mennyisge a mhen kvli terhessg valsznstheti bizonyos szlsi hibk elfordulst lehetv teszi a magzat nemnek megllaptst is, ltalban a terhessg 15. hete utn

Invazv vizsglatok

Magzatvz vizsglata

Chorionboholy- mintavtel

Kldkzsinor punkci

Amniocentesis (Magzatvzvtel)

Magzatvzvtel a terhessg 16-18. hetben vgezhet Az anya hasfaln t

(transzabdominlisan), vkony tvel vesznek magzatvizet Az ultrahangdiagnosztika

jvoltbl mr korbban, a 12-15. hten is biztonsgosan vgezhet magzatvzvtel korai amniocentesis

A magzatvzvtelnek res hgyhlyag mellett, ultrahangvizsglattal egyidejleg kell trtnnie A magzat szvmkdst az

amniocentesis utn is indokolt ellenrizni mind az anya, mind az orvos megnyugtatsra A beavatkozst kveten, 1-2

rs megfigyels utn a terhes tvozhat az intzetbl

A magzatvz halvnysrga szn, majdnem vztiszta, ttetsz, szagtalan folyadk Az amniocentesisek 2-20 %-ban (a szlsz gyakorlattl

fggen) a magzatvzminta vres Ha a magzatvzminthoz nem srlsbl jut vr, hanem a

magzatvz eleve vres, akkor fennll valamilyen kros llapot veszlye A magzatvz sttbarna szn lehet a magzat elhalsakor

Az amniocentesisek legkomolyabb szvdmnye a burokrepedst kvet magzat elhals, s a kvetkezmnyes spontn vetls Az amnionmembrnon ejtett tszrs tovbbhasadhat s a

burok rtegei kz magzatvz juthat Ez a magzatvzvtelek 2-3 %-ban fordul el Ezek egy rsze gynyugalomra elmlik, az esetek 1 %-ban

azonban spontn vetls kvetkezik be

Utlag embriopatolgiai vizsglattal tisztzhat, hogy a vetls mindenkppen bekvetkezett volna, vagy az amniocentesis vltotta ki

A spontn vetls mellett egy msik veszlyt jelent a fetomaternlis transzfzi mrtknek nvekedse

Ennek elssorban az Rh-inkompatibilis terhessgekben van jelentsge

Amniocentesist kveten a terhessg vgig a terhest clszer mg 1-2 alkalommal ellenrz vizsglatra hvni Indokolt az esetek nyomon kvetses (follow-up) vizsglata s

a gyermekek jszlttkori, majd gyermekkori ellenrzse a szakszer genetikai amniocentesis nem okoz kros

kvetkezmnyt a gyermek fejldsben, ezrt a prenatlis diagnosztika megbzhat mdszernek tekinthet

Chorionboholy-mintavtel (CVS-Chorionic Villus Sampling)

Rendszerint az utols menstruci els napjtl szmtott 10-12. terhessgi hten vgzik A chorionboholy-mintbl jl vizsglhat az embri DNS-e, kromoszmakszlete megllapthat a neme, egyes enzimek aktivitsa

Mhnyakcsatornn keresztli, ultrahang-monitorizls melletti mintavtel

A chorionboholy-mintavtelt (chorionic villus sampling, CVS) az ezerkilencszznyolcvanas vektl hasznljk rutinszeren, ma mr a prenatlis diagnosztika biztonsgosan elvgezhet mdszere Chorionboholy-mintavtel transcervicalis biopszival, s

transabdominlisan trtnhet Az anyagvtel mdjrl a szakember dnt az adott esetre

jellemz krlmnyeket figyelembe vve

A chorionbolholy a magzat genetikai informcijt hordozza Nagy elnye a maggzatvz

vizsglathoz kpest, hogy belle a vizsglatok rvidebb id alatt vgezhetk el az els trimeszterben

elvgezhet, optimlisan a 9-11. hten (mg az amniocentzis csak a 16. hten)

gy kros esetekben a terhessg mr a 12. ht eltt egyszer mdon (dilatatio + aspiratio) megszakthat

a beavatkozst kveten jelentkez spontn vetls kockzata az amniocentzis eseten nem ri el az 1 %-ot, addig a CVS esetn 1-3 %-ra tehet

Egyes adatok szerint CVS kvetkeztben kialakulhatnak vgtag-rendellenessgek ebben a krdsben azonban nem egysges az irodalom

Ha a kt anyagminta egyformn alkalmas egy adott betegsg diagnosztizlsra, akkor a hzasprnak kell vlasztania a kt diagnosztikus mdszer kzl, az amniocentzis s CVS elnyeinek s htrnyainak ismeretben

Amennyiben egyrtelm valamelyik mdszer elnye az adott esteben, akkor a szakember vlemnye a meghatroz

A tapasztalat azt mutatja, hogy DNS-vizsglatokat inkbb chorinboholybl, bizonyos enzimek meghatrozst inkbb magzatvzbl indokolt vgezni

Kariotipizlsra mindkt anyag egyformn hasznlhat

Magzatvzvtel s chorionboholy-vtel sszehasonltsa

Magzati kldkzsinorvr-vtel

kldkzsinr vr mintavtelt akkor alkalmazzk, amikor gyors kromoszmavizsglat szksges, tbbnyire a terhessg vgn, ultrahanggal felismert magzati fejldsi rendellenessg miatt

Az orvos elszr rzstelenti a has brt

Ultrahanggal vezrelve a hasfalon t bevezeti a tt a kldkzsinrba

Magzati vrmintt nyer, majd kihzza a tt

Az eljrs invazv s veszlyes mind az anyra mind a magzatra

Az eredmnyek ltalban 48 ra alatt megvannak

Komplex szrvizsglat: kombinlt-teszt A kombinlt-teszt a terhessg 11. s 14. ht kztt brmikor

elvgezhet

egy vrvtel trtnik a terhessggel sszefgg plazmafehrjk szintjnek vizsglatra

Ezt genetikai-ultrahangos vizsglat kveti

a terhessg pontos kort a magzat fejtet-far tvolsga alapjn hatrozzk meg

A Kombinlt-teszt eredmnynek kidolgozsa csak gy lehetsges, ha a vrands mindkt vizsglatnak alveti magt (vrvtelnek s genetikai-ultrahangvizsglatnak)

Eredmny (lelet) 3-napon bell elkszl

Komplex szrvizsglat: Ngyes (Quartett) teszt

A Ngyes-teszt felismeri:

a Down-krt (21-es triszmia)

idegcs-zrdsi rendellenessgeket

az Edwards-krt (18-as triszmia)

A vr-teszt az anyai vrbl ngy marker (jelz) vizsglatt foglalja magba

A terhessg II. trimeszterben (16. s 20 ht kztt) vgezhet el

A vizsglat pontos eredmnynek kidolgozshoz szksges a genetikai-ultrahang elvgzse is

Eredmny (lelet) 3-napon bell elkszl

Mi a teend pozitv eredmny esetn ? Ha mindkt eredmny pozitv,

akkor vlik szksgess a magzati kromoszmavizsglat elvgzse magzatvz-mintavtel (genetikai amniocentesis, GAS) vagy magzatburokboholy-mintavtel (chorionbiopsia, CVS) rvn nyert magzati sejtekbl.