ROBUSZTUS PSZICHIÁTRIA

a szkizofrénia fenotípusának kutatása

dr. Szendi IstvánSZTE Pszichiátriai Klinika

„Genetika és az emberi változékonyság”INTERDISZCIPLINÁRIS TUDOMÁNY: Témák, törekvések,

műhelyek II.

Magyar Tudományos Akadémia, Budapest, 2006. november 9.

Az előadás vázlata

Bevezetés

A genetikai nozológiai program

A szkizofrénia genetikai kutatásának problematikus fejlődése

Tanulságok

Tudományfilozófiai támpontok

Robusztusság

Diagnosztikai validitás

A genetikai nozológia rugalmas koncepciója

A Szegedi Szkizofrénia Kutatási Program

Összefoglalás

A szkizofrénia genetikai kutatása

A korai epidemiológiai vizsgálatok eredményeire alapozott

Imperatív motiváció a definiálás kudarca (mozgó célpont)

A klasszikus eredmények kérdésesek, mégis túlértékeltek

A masszív genetikai kutatás nem érte el célját

A hiábavaló genetikai kutatás parttalanul folyik tovább

Az általános ontológiai teoretikus háttér inadekvát

A diagnosztikai rendszerek súlyosan torzítják a felfogást

Epidemiológiai és klinikai jellemzők

Hasonló klinikai megjelenés és prevalencia világszerte (1%)

Legalábbis évszázadok óta jelen van (faj-specifikus)

Leggyakrabban fiatal felnőttkorban kezdődik

A férfiak gyakrabban és súlyosabban érintettek

Családi halmozódást mutat

Korai ikerkutatások: heritabilitás 81%

Nem-Mendeli öröklődés

A reprodukciós hátrány ellenére perzisztál a populációban

Az agy betegsége, az elme tevékenységeiben fejeződik ki

Nincs specifikus jegy: nem-átfedő tünet-minták jellemzik

Pszichiátriai genetikai nozológia

Erős program (Tsuang 1993, 1994)

• osztályozás a genetikai entitásoknak megfelelően

• új fenotípusok a betegségek genetikai összetevői alapján

Mérsékelt program

• ’a leginkább genetikai fenotípus keresése’ (Tsuang, 1993)

• molekuláris adatok alapján a pszichiátriai betegségkategóriák újraszervezése (Harris, Schaffner, 1992)

(a konceptuális szimplifikáció és a magyarázó erő megőrzésével)

Genom-szintű kapcsoltsági vizsgálatok

27 vizsgálat 1-294 (M=34) pedigré 32-669 (M=101) beteg 310-950 (M=392)

marker

egyetlen gén sem 4<

Lewis et al. (2003): ~3000 gén (a genom 18%-a !)egyetlen szignifikáns2p11.1-q21.1

Sullivan PF (2005) PLoS Med 2(7): e212

A klasszikus ikerkutatások problémái

MZ-ikrek osztoznak a géneken és a környezetenMZ in utero: mono- (MC) és dichorionikus (DC)

ikrekDZ-ikrek és édes testvérek környezeti hatásaiPairwise vs. probandwise konkordanciaZigozitás meghatározás, index-esetszám

eltérések, … Pairwise Probandwise

MZ DZ MZ DZ

Gottesmann, 1982 48 % 17 %

Torrey, 1992 28 % 6 %Kringlen, 1993 30 % 10 % 40 % 15 %

Kallmann, 1938: MZ: 86%, DZ: 15%

A klasszikus adoptációs vizsgálatok problémái

Snyder: …(a DAS) a legjobb munka, amit a biológiai pszichiátriában végeztek, …kizárták a nature vs. nurture vita minden műtermékét!

Kety: DAS (Danish Adoption Studies, 1968, 1975):

a biológiai öröklődés definitív igazolásának tartják

Rose (1984): a DAS hiányosságai szembeszökők!34-34 index eset és kontrollösszesen 1-1 igazoltan szkizofrén biológiai rokon9:2 spektrum-beteg rokon (spektrum önkényes, változott)interjú vagy rekonstrukció dokumentumokból

Cassou (1980): 10 pozitív vizsgálatot metaelemzéssel cáfol

A szkizofrénia molekuláris genetikája

komplex vonások

nem-Mendeli öröklődés

fogékonysági lókuszok meghatározása problematikus

lényeges környezeti hatások

inkomplett penetrancia, episztázis, pleiotropia, fenokópia

a szuszceptibilitási allélek kvantitatív hatásúak (QTLs)

fenomenológiai és genetikai heterogenitás

endofenotípusok: személyiségi, kognitív, pszichofiziológiai, agyszerkezeti eltérések a nem-pszichotikus rokonoknál

Általános fenotípus-azonosítás: DSM-IV kritériumok

A)Jellegzetes tünetek (2≤, 1 hó)1. téveszmék2. hallucinációk3. dezorganizált beszéd4. súlyosan dezorganizált vagy katatón viselkedés 5. negatív tünetek

B) Szociális, foglalkozási diszfunkcióC) Tartam: 6 hónap (1 hó + prodroma és reziduális)D) Szkizoaffektív és affektív zavarok kizárásaE) Pszichoaktív szer, testi betegség kizárásaF) Pervazív fejlődési zavarral való kapcsolat

Ontogenetikus interakcionizmus: gén+ elméletek

A gének elsődlegesek, a környezet másodlagos

Viszonylagosan függetlenek egymástól

Környezet aktiválja a géneket, melyek kialakítják a fenotípust

A gén az infromációhordozó

A nem-genetikus trigger általában nem specifikus

Additív interakció

Diatézis-stressz-modell

Kiemelkedőbb linkage és asszociációs eredmények

Prasad et al., J Biosci 2002;27:35-52.

A gén-hatások taxonómiája (Fanous, Kendler, 2005)

I-es típus. Szuszceptibilitási gének (S)

II-es típus. Kevert szuszceptibilitási és módosító gének (MS)

III-as típus. Módosító gének (M)

IV-es típus. Széles hatású kevert gének (MSb)

V-ös típus. Széles hatású módosító gének (Mb)

Szuszceptibilitási és módosító gének

Szuszceptibilitási gének és klinikai jegyek függetlensége

Polimorfizmusok és klinikai jegyek pszichotikus betegeknél

DRD4-polimorfizmus – katatónia és téveszmék

DRD2 – dezorganizáció és téveszmék

5HT-promoter – auditoros hallucinációk, affektív tünetek

BDNF és DAT1 - negatív tünetek

Módosító gének: 17q – életkori kezdet

Kandidáns gének

Linkage vizsgálatokDTNBP1 (diszbindin) NRG1 (neuregulin 1) DISC1, DISC2 22q11

Asszociációs vizsgálatok5HTR2ADRD3COMT

Microarray vizsgálatokRGS4MAL, ErbB3, myelin-asszociált glikoprotein, transzferrin, gelsolin, szinapszin II, N-etilmaleimid-szenzitív faktor,…

COMT-polimorfizmus eset-kontroll vizsgálatokban

szignifikáns: Kotler et al. (1999) és Ohmori et al. (1998)

Met-allél túlsúlya betegekben

Glatt, Faraone, Tsuang (2003) Am J Psychiatry 160:469-476

szignifikáns: Egan et al. (2001) és Li et al. (2002):

Val-allél túlsúlya a betegekben

Glatt, Faraone, Tsuang (2003) Am J Psychiatry 160:469-476

COMT-polimorfizmus család-vizsgálatokban

A genetikai nozológiai program tanulságai

1. a pszichiátria genetikára redukálási kísérlete uralkodó trend

2. a genetikai nozológia nem érte el eredeti célját (Robert, 2000)

• a genetikailag definiált fenotípusok nem feltétlenül relevánsak klinikai vagy kutatási célokból

• egy fenotípus genetikai definíciója gyakran kis számú eset elemzésére alapozott és korlátozott (Sarkar, 1998)

• a pszichiátriai betegségek nem diszkrétek • a genetikai nozológia diszkrét redukciós programra épül• a komplex betegségek definitív természetét kutatni

fenomenológiai verifikáció nélkül hiábavaló• az elméleti háttér kusza és hézagos

3. nincs továbblépés a fenotípus adekvát leírása nélkül

Tudományfilozófiai támpontok

• Gén+ elméletek kritikája

• Komplex interakcionizmus / Fejlődési rendszerek

• A DSM-diagnózis problémái

• Robusztusság

• Független diagnosztikai validitás

Ontogenetikus interakcionizmus: gén+ elméletek

A gének elsődlegesek, a környezet másodlagos

Viszonylagosan függetlenek egymástól

Környezet aktiválja a géneket, melyek kialakítják a fenotípust

A gén az infromációhordozó

A nem-genetikus trigger általában nem specifikus

Additív interakció (ANOVA érzéketlen a nem-additív hatásra)

Diatézis-stressz-modell

A populációs statisztika és az ontológiai okság keverése

Konfúzió, hierarchikusság, túlegyszerűsítés, dichotomizálás

Komplex ontogenetikus interakcionizmus

Hasonlóan fontos öröklődő és nem-öröklődő tényezők(DNS, citoplazma tényezők, tápanyagok, stb.)kontextus-érzékenységgel (pl. hőmérséklet)fejlődéstörténetteltér-időbeli pozícionálással a sejtben és a szervezetbenkölcsönös interakciók során (+/- visszacsatolásokkal)alakítják ki a fenotípust (valódi ‘epigenetika’).

A fejlődéshez specifikus információ nem a génekben tartózkodik, hanem a térben-időben korlátozott fejlődési rendszerben, ami ontogenetikailag az elsődleges egység

Fejlődési Rendszerek Elmélet (DST)

A fenotípusok nem továbbítódnak, hanem szoros szervezet-környezet interakciók során minden egyedi életciklusban újra konstruálódnak

A fejlődés alapegysége a szervezet-a-környezetben rendszer

A gének strukturája redukálhatatlanul kontextus-függő

Kontextustól és rendszertől függetlenül a DNS nem struktúra,

nem funkció, nem program, nem információ (Neumann-Held, 1999)

A szkizofrénia, mint minden komplex vonás, nem kioldódik, hanem az ontogenézis során epigenetikusan konstruálódik.

A szkizofrénia-diagnózis problémái

• prototipikus kategória kialakítására törekvés

• ateoretikusság

• a történelmi gyökerek önkényes összeillesztése

• politetikus tünetlistára alapozottság

A betegség-koncepció túlegyszerűsített

A betegség-modell fragmentált

A DSM/BNO rendszerek a diagnosztikai reliabilitás fokozásáért a validitás gyengülésével fizetnek (Berner, 1992)

Módszertani támpontok

A tudományos gyakorlat rendkívül komplex - a világ természetéről alkotott elképzeléseink is bonyolultabbak

William Wimsatt (1981, 1994): robusztusság többszörös determináció független utakon

A robusztusság-elemzés (többszörös indikátorok) alkalmazása– irányt mutathat az ontológiai dzsungelben – objektivitás-érzéket ad – a realizmus egyik kritériuma (Crano, 1981)

– megfelel az aktuális tudományos gyakorlat valódi összetettségének filozófiai vizsgálatai számára

Diagnosztikai validitás

1. Felszíni validitás: a kritériumok megfelelnek a

fenomenológiai megfigyeléseknek (kulturális

kontigenciák)

2. Prediktív validitás: azonosítja a zavar lefolyását

3. Független validitás: a tünetek értékelésén túl megértjük

az oki szerkezet aspektusait is (Young, 1995)

• a független validitás nem zárja ki a többszörös etiológiát

• azonosítja ’alapvető ok(ok) vagy folyamat(ok)’ jelenlétét

• analóg a robusztusság-kritériummal: a független

validitáson többszörös meghatározottságot értünk

Robusztusság a pszichiátriai szemléletben

Minden betegség mögött komplex és végtelen oksági struktúra húzódik meg (Severinsen, 2001)

• A robusztusság a diagnosztikai klasszifikációt validdá, a betegség entitást valóságossá teszi

• A pszichiátriai genetika önmagában nem képes megalapozni a betegség-konstrukciók független validitását

• A többtényezős okság a legmegfelelőbb megközelítés a gyógyításhoz

Gyakorlati, társadalmi és politikai okokból a pszichiátriának kerülni kell a pszichiátriai entitások egytényezős analízisét

A genetikai nozológia rugalmas koncepciója

• eltérő teoretikus elkötelezettségből fakadó változatos

módszerek együttműködésével térképez

• a gének és a nagyobb fenotipikus és fenomenológiai

elemek közötti többirányú visszacsatolásokra fókuszál

• nem tulajdonít episztemiológiai privilégiumot

(a genetikának sem)

• interaktív fenotípust szolgáltat

A koncepciók általános modellje (Andreasen)

Etiológia: többszörös konvergáló tényezők (gén-kifejeződés, vírusok, perinatális sérülés, …)

Patofiziológia: agyfejlődés a fogamzástól a korai felnőtt korig(migráció, szinaptogenézis, pruning, apoptozis, …)

A neurális kommunikáció anatómiai és funkcionális szakadásaAlapvető kognitív folyamatok károsodása (gátlás, váltás, frissítés,

…

Fenomenológia: másodrendű kognitív folyamatok károsodása (figyelem, emlékezet, nyelv, érzelmek)

Fenomenológia: a szkizofrénia tünetei (hallucinációk, téveszmék, negatív tünetek, …)

Szegedi Szkizofrénia Kutatási Program

Demográfia, epidemiológiakor, nem, kezesség (NES), iskola, MAWI, relapszus-szám

Klinikai vizsgálatokPANSS, SANS, SDS, DSM, BNO

Fejlődési anomáliákB-SIT, NES (SAS, BAS, AIMS), IMGV

KognitívDS, Nem-szó, Corsi, VPT, WCST, Hanoi, LF, SF, ToM1-2, metafora/irónia, Directed forgetting

Elektrofiziológia: P50, MMN, P300Genetika

COMT-, DRD3-, BDNF66-, BDNF270-, DAT1-polimorfizmusStatisztika

Normalizáció, Gath Geva klaszterezés, validitásvizsgálatokPearson 2-próba, Mann-Whitney U, Kruskal-Wallis próba

Demográfiai jellemzők

N Kor Iskola MAWI Kezesség

Férfi 27 29.30 (9.41)

11.04 (2,07)

100,42 (14.43)

Jobb:92.6%Kevert:7.4%

Nő 23 39.13 (11.43)

10.96 (2.33)

99.83 (17.02)

Jobb:85.7%Kevert:14.3%

Pteszt

0.001M-W U

0.881M-W U

0.919M-W U

0.439χ2

Betegséglefolyási jellemzők

Kezdet Tartam Relapszus

Férfi 22.26 (5.74) 7. 00 (8.24) 4.77 (5.45)

Nő 27.57 (9.06) 11.57 (7.72) 4.91 (3.57)

Pteszt

0.034M-W U

0.005M-W U

0.310M-W U

Két klaszter a vizsgált betegcsoportban

50 beteg

60 attribútum

6.27% hiányzó attribútum

36 komponens

2 klaszter

Stabilitás: 100 független particionálásból 96 ugyanazt a megoszlást eredményezte

A klaszterek és a deficit szindróma

SDS

Klaszter Deficit Nem-deficit

S 61.90% 38.10%

Z 3.45% 96.55%

Pteszt

0.000006χ2

A COMT-polimorfizmus eloszlás loglineáris analízise

A klaszterek és a deficit- csoportok között van kapcsolat

A deficit-csoportosítás és a COMT-polimorfizmus között nincs kapcsolat

A klaszterek és a COMT-polimorfizmus között van kapcsolat

Klaszter

S Z

COMT158

Val/Val 12 8

Val/Met 9 20

A szkizofrénia

heterogén betegség(csoport)

természetes kategória

epigenetikusan konstruálódik?

robusztus kutatás az interaktív fenotípusokért

kognitív neuropszichiátriai módszerekkel 2 alcsoport

a neurokognitív alcsoportok az etiológiához közelíthetnek

A genetikai redukcionizmus és a fenotípus-kutatás válaszútjánköszönöm a figyelmet!

Szkizofrénia

Nincs széles körben elfogadott tudományos definíció

• az agy és az elme hosszadalmas lefolyású betegsége • az elmeműködések ismétlődő vagy tartós zavarával

jár• megzavarja a beteg valósággal alkotott kapcsolatát

egyre jobban elmélyül saját megváltozott belső világában, egyre inkább eltávolodik a megszokott valóságtól, ez önkéntelen, alig tudatosuló folyamat

A koncepciók általános modellje (Andreasen)

Etiológia: többszörös konvergáló tényezők (gén-kifejeződés, vírusok, perinatális sérülés, …)

Patofiziológia: agyfejlődés a fogamzástól a korai felnőtt korig(migráció, szinaptogenézis, pruning, apoptozis, …)

A neurális kommunikáció anatómiai és funkcionális szakadásaAlapvető kognitív folyamatok károsodása (gátlás, váltás, frissítés,

…

Fenomenológia: másodrendű kognitív folyamatok károsodása (figyelem, emlékezet, nyelv, érzelmek)

Fenomenológia: a szkizofrénia tünetei (hallucinációk, téveszmék, negatív tünetek, …)

A diagnosztikai rendszerek előzményei

• Bayle nozológiai hipotézise: diszkrét betegség

• Moebius endogenitás hipotézise: genetikailag determinált

• Kraepelin kimeneteli elve: leépüléshez vezet

• Bleuler patogén alap-zavar feltételezése: a gondolkodási zavar a feltételezett elsődleges agyi zavar kifejeződése

• Jaspers hierarchia-elve

• Schneider pszichológiai elve: a bizarr jelleg specifikus

• A konstrukción belül különböző zavarok létezése

• A konstrukció dimenzionális természete

Kety, SS (1974): Ha a szkizofrénia mítosz, olyan mítosz, aminek erős genetikai összetevői vannak!

Murray, RM (1986): A szkizofrénia genetikai vonatkozása a legtisztábban megállapított etiológiai tényező. Sajnos, ez a látszatra impresszív kijelentés egyszerűen egy másik módja annak a beismerésnek, hogy milyen zavaróan keveset tudunk a szkizofrénia okairól.

Crow, TJ; DeLisi, LE (1999): hipotézis nélkül nem vezethet előre út

A gének hatása a rokonokra

Endofenotípusok: személyiségi, kognitív, pszichofiziológiai, agyszerkezeti eltérések a nem-pszichotikus rokonoknál

Normális vonások és betegségi állapotok a hajlam kontinuumának pólusain

A szuszceptibilitási allélek kvantitatív hatásúak (QTLs)

COMT-Val158Met: Val allél – szkizotípia és WM-gyengeség

Roscommon-családvizsgálat (Fanous, 2001)

a családi tényezők hatása az összefüggő személyiség vonásokra a betegek és rokonaik esetén hasonló

A genetikai nozológiai program kezdete

A szkizofrénia az elmebetegség súlyos és paradigmatikus formája (Sass,

1994)

az egyik legvitatottabb diagnózis (Robert, 2000)

egységes vagy betegségcsoport? (Andreasen,1997; Crow,1998)

Kritika:A koncepciók érvényessége megalapozatlan (Fenton, 1981)

A mentális betegségek klinikai alkotások (Gottesmann, 1994)

Válaszkísérlet:A fenotípusok genetikai pontosítása:

’gének a betegségekért’

Potenciális kandidáns gének

Sullivan PF (2005) PLoS Med 2(7): e212

Válaszút

Folytatjuk a tarthatatlan és haszontalan genetikai redukcionizmust és folytatjuk a genetikai hatások hiábavaló kutatását (Cardno, McGuffin, 1994: ‘Amíg a koncepció határai homályosak, homogenitása vitatott, öröklési módja ismeretlen, a molekuláris genetikai technológiák … a legnagyobb reményeink a szkizofrénia kutatás jövőbeli sikerét illetően’)

vagy

fejlesztjük a szkizofrénia fenotípusát, mint szükséges feltételt a jövő genetikai-környezeti kutatásai számára

‘a jó genetikához jó fenotípus kell’ (Lander, 1988;Kringlen, 1993; Andreasen, 1999; Crow, DeLisi, 1999).

Klaszterek közötti demográfiai eltérések

Klaszter

Nemffi/nő

Iskola(év,S

D)

MAWI (IQ,SD)

Kor(év,S

D)

Kezdet

(év,SD)

Tartam(év,SD)

Relapszus

(db, SD)

S 57/43%

9.71(1.74)

89.29(12.81)

35.33

(9.45)

24.91(7.75)

10.38(9.01)

5.55(4.25)

Z 52/48%

11.93

(1.98)

107.56

(12.45)

32.72

(12.69)

24.55(8.03)

8.17(7.67)

4.35(4.86)

Pteszt

0.704χ2

0.0002

M-W U

0.0001M-W U

0.201M-W

U

0.644M-W U

0.310M-W U

0.152M-W U

Kezesség és alkalmazott terápia a klaszterekben

Klaszter

Kezesség (NES) Antipszichotikum

J%, N

B%, N

Kevert%, N

Atípusos%, N

Típusos%, N

Kombináció

%, N

S75.015

0.00

25.05

76.216

14.33

9.52

Z100.0

280.00

0.00

65.519

13.84

20.76

Pteszt

0.009χ2

0.563χ2

Klaszterek közötti tünettani eltérések (PANSS)

Klaszter Pozitív Negatív Általános Teljes

S13.57(5.30)

21.19(5.87)

35.48(10.76)

70.24(19.14)

Z10.11(3.69)

12.50(4.67)

25.50(7.71)

47.68(14.04)

Pteszt

0.0098M-W U

0.000005

M-W U

0.0005M-W U

0.00005M-W U

Klaszterek közötti tünettani eltérések (SANS)

Klaszter

Affectiveflattening

AlogiaAvolition-apathy

Asociality-

anhedonia

Inattention

S2.33(1.11)

2.24(0.10)

2.29(1.15)

2.95(1.20)

1.86(1.11)

Z0.96(0.98)

0.67(0.79)

0. 82(0.88)

1.37(1.08)

0.67(0.83)

Pteszt

0.00015M-W U

0.000005

M-W U

0.00005M-W U

0.00008M-W U

0.00011M-W U

Klaszterek közötti másodlagos kognitív eltérések

Klaszter VPT

Corsiback

w

Letter fluenc

y

Semantic

fluency

WCSTCC

Metaphor

compreh.

Irony compr

S5.60(1.39

)

4.19(1.21

)

7.13(2.34)

12.56(3.15)

0.90(1.20)

2.11(1.20)

1.74(1.41)

Z7.00(1.85

)

5.14(1.19

)

8.89(2.48)

15.79(3.78)

4.29(1.82)

2.93(0.88)

2.66(1.52)

Pteszt

0.009M-W

U

0.006M-W

U

0.018M-W U

0.006M-W U

0.0000006

M-W U

0.041M-W U

0.00016

M-W U

Klaszterek közötti alap kognitív eltérések

Klaszter

Frissítés Gátlás Váltás

Digit SpanForward

DirectedForgetting (E1-

F1)

WCST PE%

S5.43(0.98)

- 0.85(1.28)

38.32(20.56)

Z5.90(1.24)

0.37(2.01)

17.89(9.96)

Pteszt

0. 167M-W U

0.027M-W U

0.00016M-W U

Neurológiai jegyek a klaszterekben (NES)

Klaszter

Szenzorosintegráció

Motoroskoordináci

ó

Motorossorrend

Egyéb Teljes

S6.40(2.54)

2.75(2.15)

5.45(3.52)

10.45(3.98)

25.05(8.02)

Z3.79(2.69)

1.41(1.64)

4.31(3.01)

8.72(4.37)

18.24(7.92)

Pteszt

0.00044M-W U

0.015M-W U

0.22M-W U

0.18M-W U

0.0011M-W U

Fejlődési eltérések a klaszterekben

Klaszter

Szaglászavar Testi anomáliák

Szaglás-küszöb

Szagazonosítás (B-SIT)

Minor malformáció

k

Fenogenetikus

variációk

S- 2.86(0.85)

9.13(1.31)

1.46(1.51)

1.31(1.11)

Z- 2.89(0.79)

9.91(1.26)

1.82(1.91)

1.12(1.62)

Pteszt

0. 593M-W U

0. 077M-W U

0. 666M-W U

0. 356M-W U

Eleketrofiziológiai eltérések a klaszterekben

Klaszter

P50 MMN

P300

Különbség Frekvencia Tartam

lat ampl lat ampl lat ampl lat ampl

S8.95

17.170.092.28

170.1847.76

3.561.90

225.1039.74

5.762.80

389.5774.51

7.453.26

Z8.02

13.370.632.93

155.1037.89

4.632.12

238.5834.25

5.362.85

409.8759.88

5.822.82

Pteszt

0.612MWU

0.268MWU

0.408MWU

0.173MWU

0.247MWU

0.609MWU

0.187MWU

0.087MWU