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GenéticaUn enfoque conceptual

2= E D IC IÓ N

Benjamín A. PierceBaylor University

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panam ericana

BUENOS AIRES - BQGOTÁ - CARACAS - MADRID - MÉXICO - SÁO PAULOwww.medicapanamericana.com

Indice resMiiiido

Capítulo 1 Introducción a la genética

Capítulo 2 Cromosomas y reproducción celular

Capítulo 3 Principios básicos de la herencia

Capítulo 4 Determinación del sexo y características ligadas al sexo

Capítulo 5 Extensiones y modificaciones de los principios básicos

Capítulo 6 Análisis del pedigrf y sus aplicaciones

INTEGRACIÓN; ESTUDIO DE CASOS Fenilcetonuria parte 1

Capítulo 7 Ligamiento, recombinadón y mapeo de genes eucariontes

Capítulo 8 Sistemas genéticos bacterianos y virales

Capítulo 9 Variación cromosómicaCapítulo 10 DNA: naturaleza química de los genes

Capítulo 11 Estructura de los cromosomas y elementos transponibles

Capítulo 12 Replicación y recombinación del DNA

Capítulo 13 Transcripción

Capítulo 14 Moléculas de RNA y procesamiento del RNA

Capítulo 15 El código genético y la traducción

Capítulo 16 Control de la expresión génica

Capítulo 17 Mutaciones génicas y reparación del DNA

i INTEGRACIÓN: ESTUDIO DE CASOS ' Fenilcetonuria parte 2

Capítulo 18 Tecnología de DNA recombinante

Capítulo 19 Genómica

Capítulo 20 DNA de los orgánulos

Capítulo 21 Temas avanzados de genética: genética del desarrollo,

inmunogenética y genética del cáncer

Capítulo 22 Genética cuantitativa

Capítulo 23 Genética poblacional evolutiva

I INTEGRACIÓN: ESTUDIO DE CASOS ; Fenilcetonufia parte 3

17

46

75

101

132

156

160

198

235

266

287

318

348

372

402

433

473

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509

552

587

607

642

676

716

1

Indice

Prefacio X V

Capítulo 1 Introducción a ta genética 1La hemofilia real y el DNA de los Romanov 1Importancia de la genética 4

Papel de la genética en la biología 5 Diversidad genética y evolución 5 Divisiones de la genética 6 Organismos genéticos modelo 6

Breve historia de la genética 7Prehistoria 8Primeros registros escritos 8 El surgimiento de la genética 10 La genética moderna 11 El futuro de la genética 11

Conceptos básicos de genética 12

Nueva genética: Ética • Ciencia • Tecnología

Elección del sexo de su niño por Ron Green 13

Capítulo 2 Cromosomas y reproduccióncelular 17

El acertijo de los hombres ciegos

Tipos celulares básicos: estructuras y relaciones evolutivas

17

18

20Reproducción celularReproducción de la célula procarionte 20 Reproducción de la célula eucarionte 20 El ciclo celular y la mitosis 23 Movimiento de los cromosomas en la mitosis 26 Consecuencias genéticas del ciclo celular 27

Control del ciclo celular 28 Integración de conceptos Recuento de cromosomas y moléculas de DNA 28

Reproducción sexual y variación genética 29Meiosis 30Consecuencias de la meiosis 31

Integración de conceptos Comparación de la mitosis y la meiosis 34

La meiosis en los ciclos vitales de las plantas y los animales 37

Capítulo 3 Principios básicos de la herencia 46

46

47

49

52

Separación de las cromátidas hermanas y cromosomas homólogos 36

La orina negra y los primos hermanos

Mendel: el padre de la genéticaEl éxito de Mendel 48 Terminología genética 48

Cruzamientos monohfbridosQué revelan los cruzamientos monohíbridos 50

. M Integradón de conceptos Relación de los * ' cruzamientos genéticos con la meiosis

Predicción de los resultados de los cruzamientos genéticos 52Cruzamiento de prueba 57 Dominancia incompleta 57 Símbolos genéticos 58

Integración de conceptos Proporciones ’ en los cruzamientos simples 58

Cruzamientos de loci múltiples 59Cruzamientos dihíbridos 59 Principio de la distribución independiente 60 Relación entre el principio de la distribución independiente y la meiosis 60Aplicación de las probabilidades y el diagrama ramificado a los cruzamientos dihíbridos 61 Cruzamiento dihíbrido de prueba 62

Proporciones observadas y esperadas 64La prueba de bondad de ajuste de 64

Nueva genética: Ética • Ciencia • Tecnología

¿Descansa en paz, Sr. Lincoln? por Arthur L. Caplan y Ron Green 67

Capítulo 4 Determinación del sexo y características ligadas al sexo 75

La gu’erra de los sexos en los isópodos 75Determinación del sexo 77

Sistemas cromosómicos de determinación del sexo 77

índice

Sistemas genéticos de determinación del sexo 79 Determinación ambiental del sexo 80 Determinación del sexo en Drosophila melanogaster 80 Determinación del sexo en los seres humanos 81

Características ligadas al sexo 83Ojos blancos ligados al X en Drosophila 83La no disyunción y la teoría de la herencia cromosómica 84

Q Organismo modelo: la mosca de la fruta Drosophila melanogaster 86Daltonismo ligado al X en seres humanos 88 Símbolos para los genes ligados al cromosoma X 89 Compensación de la dosis 90 Características ligadas al cromosoma Z 92 Características ligadas al cromosoma Y 92

a Integración de conceptos Reconocimiento de la herencia ligada al sexo 94

Capítulo 5 Extensiones y modificaciones de los principios básicos 101

Peso al nacer e impronta genómica 101

Revisión de la dominancia 102

Penetrancia y expresividad 104

Alelos letales 104

Alelos múltiples 105Patrones de las plumas de pato 105 El sistema ABO de grupos sanguíneos 105

Interacción génica 106Interacción génica que produce fenotipos nuevos 107 Interacción génica con epistasis 108

gi Integración de conceptos Interpretación de las proporciones producidas por la interacción génica 111

La genética compleja del color del pelaje de los perros 112 Complementación: determinar si las mutaciones están en los mismos loci o en loci diferentes 114

Interacción entre sexo y herencia 115Características influidas por el sexo y limitadas por él 115 Herencia citoplasmática 117 Efecto genético materno 119 Impronta genómica 119

Anticipación .. 121

Interacción entre genes y ambiente 121Efectos ambientales sobre la expresión génica 122 Herencia de características continuas 123

Capítulo 6 Análisis del pedigrí y sus _______________ aplicaciones__________

Lou Gehrig y los radicales libres superóxido 132

Estudio de las características genéticas humanas 133Análisis de pedigrfes 134

Rasgos autosómicos recesivos 135 Rasgos autosómicos dominantes 136 Rasgos recesivos ligados al X 137 Rasgos dominantes ligados al X 138 Rasgos ligados al Y 139

Estudios de gemelosConcordancia 141 Estudios de gemelos y obesidad 142

Estudios de adopciónEstudios de adopción y obesidad 144 Estudios de adopción y alcoholismo 145

Consejo genético

Evaluación genéticaPruebas genéticas prenatales 147 Pruebas genéticas posnatales 149

Nueva genética; Ética » Cienda » Tecnología

¿Hermano salvador o niño de diseño? por Ron Green 150

t INTEGRACIÓN: ESTUDIO DE CASOS i Fenilcetonuria parte I 156

Eenileetonuria y dominancia 156 ,Alelos múltiples en el locus de PAH 157 Fenilcetonuria como rasgo multifactorial 157 Tratamiento de la fenilcetonuria 158 Fenilcetonuria como efecto materno genético 158 Detección sistemática de fenilcetonuria en el recién nacido 159 Riesgo genético y consejo genético para fenilcetonuria 159

Capítulo 7 Ligamiento, recombinación y mapeo de genes eucariontes 160

141

144

145

146

Alfred Sturtevant y el primer mapa genético

Los genes que se distribuyen de manera independiente y los que no lo hacen

160

161

índice XI

Ligamiento y.recombinación entre dos genes 163Notación para cruzamientos con ligamiento 163 Comparación entre el ligamiento completo y la distribución independiente 164Entrecruzamiento con genes ligados 164 Cálculo de la frecuencia de recombinación 167 Acoplamiento y repulsión 167

jü Integración de conceptos Relación entre distribución independiente, ligamiento y entrecruzamiento 169

Evidencia de bases físicas de la recombinación 169 Predicción del resultado de cruzamientos con genes ligados 170Prueba de la distribución independiente 171 Mapeo de genes con frecuencias de recombinación 172 Construcción de un mapa genético con cruzamientos de prueba de dos puntos 174

Ligamiento y recombinación entre tres genes 175Mapeo de genes mediante el cruzamiento de prueba de tres puntos 175

jjH Integración de conceptos Cruzamiento de tres puntos: ' pasos por seguir 180

Mapeo de genes en seres humanos 182 Mapeo con marcadores moleculares 183

Mapeo físico del cromosoma 183Mapeo por deleción 184Hibridación de células somáticas 184Hibridación in situ 185Mapeo mediante secuenciación del DNA 185

Capítulo 8 Sistemas genéticosbacterianos y virales 198

Viajeros vigorosos 198

Genética bacteriana , 200Técnicas para el estudio de las bacterias 200 Genoma bacteriano 202 Plásmidos 202Transferencia genética en las bacterias 203 Conjugación 204Transferencia génica natural y resistencia a los antibióticos 210Transformación en las bacterias 211 Secuencias del genoma bacteriano 213'

@ Organismo modelo; la bacteria Escherichia coli 214

Genética viral 215Técnicas para el estudio de los bacteriófagos 216

Mapeo génico de los fagos 216 Transducción: utilización de fagos para mapear los genes bacterianos 218

Integración de conceptos Tres métodos para el mapeo génico de las bacterias 222

Análisis de la estructura fina de los genes de losbacteriófagos 222Genes superpuestos 225Virus con RNA 226Priones: patógenos sin genes 228

Capítulo 9 Variación cromosómica 235

Un caso entre un millón

Variación cromosómicaMorfología cromosómica 236Tipos de mutaciones cromosómicas 238

Reordenamientos cromosómicosDuplicaciones 238 Deleciones 240 Inversiones 242 Translocaciones 244 Sitios frágiles 245

AneuploidíaTipos de aneuploidía 247 Efectos de la aneuploidía 248 Aneuploidía en los seres humanos 249 Disomía uniparental 252 Mosaicismo 253

PoliploidiaAutopoliploidía 253 Alopoliploidía 254 Importancia de la poliploidía 255

Mutaciones cromosómicas y cáncer Nueva genética: Ética • Ciencia • Tecnología

¿Hay obligación de advertir? por Ron Green

235

236

238

247

253

256

260

Capítulo 10 DNA: naturaleza química de los genes 266

La refinada estabilidad de la doble hélice: el DNA del hombre de hielo 266

Características del material genético 267

Base molecular de la herencia ■ 268

X II índice

Primeros estudios del DNA 268DNA como fuente de información genética 269Descubrimiento de Watson y Crick de la estructuratridimensional del DNA 273RNA como material genético 274

Estructura del DNA 275Estructura primaria del DNA 275 Estructuras secundarias del DNA 277

Integración de conceptos Consecuencias genéticas■ de la estructura del DNA 279

Estructuras especiales del DNA y del RNA 280Metilación del DNA 282 Torsiones del DNA 282

Capítulo 11 Estructura de loscromosomas y elementos transponibles 287

¿Cuánto DNA se necesita para producir un organismo? 287

Empaquetamiento del DNA en espacios pequeños 288

Cromosoma bacteriano 290

Cromosoma eucarionte 290Estructura de la cromatina 291 Estructura del centrómero 294 Estructura del telómero 296 Cromosomas artificiales 298

Modificaciones en las secuencias de DNA de los eucariontes 298

Desnaturalización y renaturalización del DNA 298 Tipos de secuencias de DNA presentes en los eucariontes 299

Naturaleza de los elementos transponibles 300Características generales de los elementos transponibles 300Transposición 301Mecanismos de transposición 301Efectos mutagénicos de la transposición 303Regulación de la transposición 304

Estructura de los elementos transponibles 304Elementos transponibles en las bacterias 305 Elementos transponibles en los eucariontes 306

gi Integración de conceptos Clases de elementos ^ transponibles 311

Evolución de los elementos transponibles 311

Capítulo 12 ieplfcación y recombinación del DNA 318

Prevención de los "descarrilamientos de trenes" durante la replicación 318

Problema central de la replicación ̂ 319

Replicación semiconservativa 320Experimento de Meselson y Stahl 320 Modos de replicación 321 Requisitos para la replicación 324 Dirección de la replicación 325

Mecanismo de replicación 328Replicación del DNA bacteriano 328

Integración de conceptos Reglas básicas de la ■ replicación • 333

Replicación del DNA eucarionte 334 Replicación en las arqueobacterias 338

Fundamento molecular de la recombinación 339Modelos de recombinación 340Enzimas necesarias para la recombinación 340

Capítulo 1 3 Transcripción 348

RNA en el mundo primitivo 348

Moléculas de RNA - 349Estructura del RNA 349 Clases de RNA 350

Transcripción: síntesis del RNA a partir deun molde de DNA 351

El molde 351El sustrato para la transcripción 354 El aparato de transcripción 355

Proceso de transcripción en las bacterias 356Iniciación 356 Elongación 359 Terminación 359

Integración de conceptos Reglas básicas de la ** ' transcripción 361

Proceso de transcripción en los eucariontes 361Transcripción y estructura del nucleosoma 361

índice X III

Iniciación de la transcripción 361 Promotores de la RNA polimerasa II 362 Promotores de la RNA polimerasa 1 y III 364

jgl Integración de conceptos Características de los" promotores eycariontes y de los factores

de transcripción 364

Elongación 365 Terminación 365

Proceso de transcripción en lasarqueobacterías 365

Capítulo 14 Moléculas del RNA y procesamiento del RNA 372

El inmenso gen de la distrofina 372Estructura de los genes 373 Organización de los genes 373 Intrones 375Revisión del concepto del gen 375

RNA mensajero 376Estructura del RNA mensajero 376 Procesamiento del pre-mRNA 377 Adición casquete 5’ 377 Adición de la cola de poli(A) 378 Corte y empalme del RNA 379 Vías de procesamiento alternativos 385 Edición del RNA 386

Integración de conceptos Estructura del gen eucarionte y procesamiento del pre-mRNA 387

RNA de transferenda 388Estructura del RNA de transferencia 389Estructura y procesamiento de los genes del RNA de transferencia 390

RNA ribosómico ’ 391Estructura del ribosoma 391Estructura y procesamiento de los genes del RNA ribosómico 392

RNA interferentes pequeños y micro RNA 393Interferencia por RNA 393

B Organismo modelo: el nematodo Caenorhabditis elegans 394

Capítulo 15 El código genético y la traducción 402

La toxina diftérica letal 402

La relación molecular entre el genotipo y el fenotipo 403

La hipótesis de un gen, una enzima 403 La estructura y la función de las proteínas 407

El código genético 409Interpretación del código genético 410La degeneración del código 411El marco de lectura y los codones de iniciación 412Codones de terminación 413La universalidad del código 413

: Integración de conceptos Características del código fr ’'" genético 414

El proceso de traducción 414La unión de los aminoácidos a los RNA de transferencia 414 La iniciación de la traducción 415 Elongación 418 Terminación 419

Integración de conceptos Comparación entre la traducdón en bacterias y en eucariontes 420

Consideraciones adicionales sobre la síntesis de proteínas

La estructura tridimensional del ribosoma 422Interacciones RNA-RNA en la traducción 422Polirribosomas 423Vigilancia por RNA mensajero 424Modificaciones postraduccionales de las proteínas 425Traducción y antibióticos 425Síntesis de proteínas no estándar 426

422

Capítulo i b Control de la expresión génica 433

La creación de ratones gigantes mediante regulación génica

Principios generales de la regulación génicaNiveles de control génico 435 Genes y elementos reguladores 435 Proteínas que se unen al DNA 436

Regulación génica en las bacteriasEstructura del operón 436Control negativo y positivo: operones induciblesy reprimibles 438El operón lac de E. coli 441Mutaciones lac 443Control positivo y represión por catabolitos 446

433

434

436

XIV índice

El operón trp de E. coli 447Atenuación: la terminación prematura de la transcripción 447El RNA antisentido en la regulación génica 451Represión mediada por RNA e interruptores ribosómicos 451Control de la transcripción en el bacteriófago lambda 452

Regulación génica en los eucariontes 454La estructura de la eromatina y la regulación génica 454 Control transcripcional en las células eucariontes 457 Control génico a través del procesamiento del RNA mensajero 460Control génico a través de la estabilidad del RNA 461Silenciamiento del RNA 462Control traduecional y postraduccional 463

gi Integración de conceptos Comparadón del control génico en bacterias y eucariontes 464

Organismo modelo: Ambidopsis 464

Capítulo 17 Mutaciones génicas yreparación del DNA 473

El legado genético de Chernobyl

Naturaleza de las mutacionesImportancia de las mutaciones 474 Categorías de las mutaciones 475 Tipos de mutaciones genéticas 476 Tasas de mutaciones 481

Causas de las mutadonesErrores espontáneos de replicación 483

Nueva genética: Ética • Ciencia • Tecnologia

Buscando un niño discapacitado por Ron Green

Cambios químicos espontáneos 486 Mutaciones inducidas químicamente 487 Radiación 490

473

474

483

484

491Estudio de las mutacionesAnálisis de las mutaciones inversas 491Detección de mutaciones mediante la prueba de Ames 492Exposición a radiaciones en los seres humanos 493

Reparación del DNA 494Reparación de los errores de apareamiento 495 Reparación directa 496 Reparación por escisión de bases 496 Reparación por escisión de nueleótidos 497

Otros tipos de reparación del DNA 497

Integración de conceptos Vía básica de la ̂ reparadón del DNA 498

Enfermedades genéticas y defectos en la reparación del DNA 498

INTEGRACIÓN: ESTUDIO DE CASOS i Fenilcetonuria parte I I 506

E llocm PAH 506 Secuencias reguladoras 506 Mutaciones en el locus de PAH 507 Factores complicantes 507 Otros loci 508

Capítulo 18 Tecnología de DNA recombinante 509

Alimentación de la población futuradel mundo

Conceptos básicos de la tecnología de DNA recombinante

509

510511

512

Impacto de la tecnología de DNA recombinante Trabajo a nivel molecular 511

Técnicas de DNA recombinanteCorte y unión de fragmentos de DNA 512 Visualización de los fragmentos de DNA 514 Localización de los fragmentos de DNA con Southern blot y sondas 516 Clonación génica 516 Hallazgo de genes 523

ir® Integradón de conceptos Estrategias de clonación 528

Utilización de la reacción en cadena de la polimerasa para amplificar el DNA 530 Análisis de las secuencias de DNA 532

Q Organismo modelo: el ratón Mus musculus 536

Aplicaciones de la tecnología de DNA recombinante 538

Productos farmacéuticos 538 Bacterias especializadas 538 Productos para agricultura 538 Dligonucleólidos 539 Pruebas genéticas 539 Terapia génica 540 Mapeo génico 542 Fingerprinting del DNA 543 Preocupaciones acerca de la tecnología de DNA recombinante 545

índice XV

C a p í t u l o 1 9 Genómica 552

Desintegración del genoma de Mycobacteríum leprae 552

Genómica estructural 554Mapas genéticos 554 Mapas físicos 555Métodos de secuenciación de DNA 557 Secuenciación de un genoma completo 560 Proyecto Genoma Humano 563 Polimorfismos de un nucleótido único 564

Nueva genética: Ética • Ciencia • Tecnología

El proyecto Genoma Humano: ¿el libro de la vida o la caja de Pandora? por Ron Green 565

Secuencia indicadora de expresión 565 Bioinformática 566

Genómica funcional 566Predicción de la función a partir de la secuencia 566 Expresión génica y micromatrices 569 Expresión génica y secuencias indicadoras 571 Mutagénesis extensa del genoma (genomewide) 571

Genómica comparada 573Genomas de procariontes 573 Genomas de eucariontes 573

Futuro de la genómica 580

Capítulo 20 DNA de los orgánulos 587

El burro: ¿asno salvaje o semiasno? 587

Biología de las mitocondrias y los cloroplastos 589

Estructura de la mitocondrias y los cloroplastos 589 Genética de los rasgos codificados por los orgánulos 590 La teoría endosimbiótica 591

DNA mitocondrial 592Estructura genética y organización del mtDNA 593Codones no universales en el mtDNA 595Replicación, transcripción y traducción del mtDNA 595Evolución del mtDNA 596

Q Organismo modelo: la levadura Saccharomyces cerevisiae 596

Estructura génica y organización del cpDNA 599 Replicación, transcripción y traducción del cpDNA 600 Evolución del cpDNA 600

Integración de conceptos Comparaciones genómicas 600

Intercambio intergenómico de la información genética 601

DNA mitocondrial y envejecimiento en los seres humanos 602

Capítulo 21 Temas avanzados de genética: genética del desarrollo, inmunogenética y genética del cáncer 607

Moscas con ojos supernumerarios 607

Genética del desarrollo 608Experimentos de clonación 608La genética de la formación de patrones en Drosophila 609 Genes de caja homeótica en otros organismos 616

y * Integración de conceptos Control del desarrollo 616

La genética del desarrollo de las flores en Arabidopsis 616 Muerte celular programada en el desarrollo 619 Evo-devo: Estudio de la evolución y el desarrollo 620

Inmunogénetica 620Organización del sistema inmunitario 620Estructura de las inmunoglobulinas 622La generación de la diversidad de anticuerpos ,623Diversidad del receptor de la célula T 624Genes del complejo mayor de histocompatibilidad 626Genes y trasplantes de órganos 627

Genética del cáncer 627La naturaleza del cáncer 627El cáncer como enfermedad genética 627Cambios genéticos que contribuyen al desarrollo del cáncer 630Genética molecular del cáncer colorrectal 635

Nueva genética: Ética • Ciencia » Tecnología

Comerciales de TV para pruebas genéticas por Ron Green 637

Capítulo 22 Genética cuantitativa 642

DNA de los cloroplastos 598Cerdos más productivos mediante la genética cuantitativa 642

XVI índice

Características cyantitativas 643Relación entre el genotipo y el fenotipo 644 Clases de características cuantitativas 645 Herencia poligénica 646 Color del grano de trigo 646Determinación del número de genes para una característica poligénica 648

Métodos estadísticos para el análisis de la características cuantitativas 648

Distribuciones 649 Muestras y poblaciones 649 La media 650Varianza y desviación estándar 650 Correlación 652 Regresión 653Aplicación de la estadística al estudio de una característica poligénica 655

Heredaijilidad 655Varianza fenotípica 655Tipos de heredabilidad 657Cálculo de la heredabilidad 657Limitaciones de la heredabilidad 660Localización de los genes que afectan las características cuantitativas 661

Respuesta'a la selección 663Predicción de la respuesta a la selección 663 Límites de la respuesta a la selección 664 Respuestas correlacionadas 665

Capítulo 23 Genética poblacional y e¥olutl¥a 676

Antecedentes genéticos de Tristán da Cunfia 676 Variación genética 677 Cálculo de frecuencias genotípicas 678 Cálculo de frecuencias alélicas 678

Ley de Hardy-Welnber§ 680Examen más profundo de los supuestos de la ley de Hardy-Weinberg 681Consecuencias de la ley de Hardy-Weinberg 681

Extensiones de la ley de Hardy-Weinberg 682 Prueba para las proporciones de Hardy-Weinberg 682 Estimación de las frecuencias alélicas con la ley de Hardy-Weinberg 683

ápareamiento no aleatorio 683

Cambios en las frecuencias alélicas 686Mutación 686 Migración 687 Deriva genética 689 Selección natural 692

Integración de conceptos Efectos generalesde las fuerzas evolytivas €97

Evolución molecular 697Variación de las proteínas 699 Variación de la secuencia de DNA 700 Filogenias moleculares 703 Tasas de variación molecular 706 Reloj molecular 707 Evolución del genoma 708

IN1EGRACIÓN: ESTUDIO DE CASOS Fenilcetonuría parte III 716

Incidencia de la fenileetonuria en poblaciones humanas 716Mutaciones de PAH en poblaciones humanas 716 Mutaciones y haplotipos PAH 716 Origen y propagación de las mutaciones PAH en las poblaciones europeas 718Cálculo de las frecuencias alélicas y genotípicas en el locus PAH 719Equilibrio entre mutación y selección natural en mutaciones de fenileetonuria 719 Otras causas posibles de la alta frecuencia de fenileetonuria en poblaciones europeas 720

Glosario G-1

Lecturas recomendadas L-1

Respuestas a las preguntas y los problemasseleccionados R-1

índice analítico I-l