Genel farmakoloji

GENEL FARMAKOLOJİ

Dr. Günnur ÖZBAKIŞ DENGİZ

Farmakoloji: İlaç bilimi olarak tanımlanır. Farmakon (ilaç) ve logos (bilgi) kelimelerindentüremistir. Dünya Saglık Örgütü’ne (WHO) göre İlaç: Fizyolojik sistemleri veya patolojik durumlarıalanın yararı için degistirmek veya incelemek amacıyla kullanılan veya kullanılması öngörülen bir madde ya da ürün olarak tanımlanmaktadır. Genel bir tanımlama yaparsak ilaç: tıpta kullanılan, biyolojik etkinligi olan (biyoaktif), saf bir kimyasal maddeyi ya da ona esdeger olan bitkisel veya hayvansal kaynaklı standart miktarda aktif maddeyi içeren bir karısımı (ekstre, tentür v.b.) ifade eder.

İlaçlar yararlı etkilerini baslıca 3 sekilde olusturur:

1- Vücut veya beyin etkinlikleri ile ilgili durumları veya fonksiyonları etkilerler.2- nsan vücudunda üretilen veya dısarıdan alınması gerekli, eksikliginde hastalık olusturanmaddeleri yerine koyarlar.3- Vücutta hastalık olusturan mikrop, parazit veya yabancı maddeleri yok ederler.

İlaçlarla hastalıkların tedavisi baslıca 2 sekilde olur:1- Radikal Tedavi: hastalık etkeni ilaçla tamamen ortadan kaldırılır.2- Palyatif veya Semptomatik Tedavi: ilaç hastalık nedenini tamamen ortadan kaldırmadan onu olusturan patolojik olayı veya etkeni engeller, hastalıgın gelismesi yavaslar ve belirtileri düzelir.

İlacın bazı temel özelliklere sahip olması gerekir:

1- Selektivite: İlaç etkisi açısından en önemli özellik seçicilik (selektivite) dir. İlaç sadece kullanılma amacı ile ilgili hücre ve yapıları etkilemeli, diger organları ve mekanizmalarıetkilememelidir.2- Etkinin geçici olması: İlaç ile ilgili ikinci temel özellik etkisinin geçici olmasıdır. Kalıcı etki genellikle zehirlerin özelligidir.3- Doza bagımlılık: Üçüncü temel özellik ilacın doza (bir defada verilen ilaç miktarı) bagımlı olmasıdır.

İlaçla tedavide 4 islem söz konusudur ve bu dört islemi basit sorularla tanımlayabiliriz:

1- Farmasötik islem: İlaç hastaya ulasıyor mu?2- Farmakokinetik islem: İlaç etki yerine ulasıyor mu?3- Farmakodinamik islem: İlaç beklenen etkiyi olusturuyor mu?4- Terapötik islem: Farmakolojik etki yeterli terapötik etkinligi saglıyor mu?

Farmasötik slemİlacın tedavi edici etkisini gösterebilmesi için uygulandıgı yerden absorbe olabilmesi gerekir. Absorbe olabilmesi için ilacın disintegrasyon ve dissolüsyon asamalarından geçmesigerekir.

Farmakokinetik İslemAbsorbsiyon, Dagılım, Metabolizma ve Eliminasyon reaksiyonları farmakokinetigin konusudur.

Farmakodinamik slemGenel olarak farmakoloji derslerinde farmakodinamik (ilaçların deney hayvanları ve insanlarda fizyolojik, biyokimyasal ve patolojik olaylar üzerindeki etkileri) incelenir. İlaçların organ ve yapılar üzerindeki etki kalıplarının aydınlatılması, etki yeri ve mekanizmasının, yapıetki-iliskilerinin belirlenmesi farmakodinamigin çalısma alanına girer.

Terapötik İslemİlaçlar yüksek dozlarda veya kullanım dozlarında toksik etki olusturabilirler.

İlaçla tedavide yarar/zarar oranı büyük önem tasır.

Her ilacı zehir kabul etmek yanlıs degildir. Ancak bazen ilkel toplumların zehir olarak kullandıkları maddelerin etkin elemanlarının izole edilerek ilaç olarak kullanıldıgı görülür. Örnegin kürar, Güney Amerika yerlileri tarafından ve strophantus türevleri de Afrika yerlileri arasında zehir olarak kullanılmıstır, bugün ise tedavi amaçlı olarak kullanılmaktadırlar.

İlaçlar •Sentez suretiyle ya da •Dogal kaynaklardan (bitkiler, hayvanlar, mikroorganizmalar,mineraller gibi) elde edilirler.

İlaç yapımında son zamanlarda gelistirilen bir teknoloji DNA rekombinasyonu (Rekombinant DNA) teknolojisidir. Bu teknolojinin esası asagıdaki gibi özetlenebilir:•Belirli bir etkin maddeyi sentez eden hücrelerden bu sentezi kontrol eden gen çıkarılır.•Bu gen virüs, plazmid ve benzeri vektörlerin içine yerlestirilir.•Daha sonra bu vektör E. coli gibi hızlı üreyen bir mikroorganizma içine yerlestirilir.•Bu sekilde klonlanmıs bir mikroorganizmadan üreyen suş etkin maddeyi görece ucuz birbiçimde sentezlemeye baslar.Örnek: insan interferonu, interlökin, insülin,büyüme hormonu, gonadotropin, somatostatin, epidermal büyüme faktörü, eritropoietin, koloni stimule edici faktör, doku plazminojen aktivatörü, immunglobulinler ve bazı asılar.

ilaçların Sınıflandırılması1- Kimyasal yapıya göre (kolin esterleri, fenotiyazin türevleri gibi)2- Etki yerine göre (otonom, hematopoietik1 ilaçlar gibi)3- Endikasyonlar ve kullanım amaçları (antihipertansif ve antitussif gibi)

İlaçların AdlandırılmasıGenel Ad (Jenerik Ad): Tıp, Eczacılık ve saglıkla ilgili alanlarda iletisimi kolaylastırmak, standardizasyonu saglamak ve olusabilecek yanlıslıkları önlemek amacıyla ilaçların esas olarak genel adı kullanılır. Genel adın standardizasyonu WHO destegi ile saglanır.

Ticari Ad (Marka veya Müstahzar Adı): İlacı ilk kez bulan firmanın veya o ilacı içeren müstahzarları yapan firmaların kendi ürünlerine verdikleri özel addır. Çogu kez tek bir ilaç çok sayıda müstahzarda bulundugundan o oranda çok ticari adı vardır.

Farmakoloji egitiminde genel ad esas alınır ancak bilgi niteliginde müstahzar adı da verilir.

İlaçların Absorbsiyonuİlaçların belirli bir organ veya dokuyu etkileyebilmesi için belirli bir konsantrasyon esigini asacak miktarda etki yerine ulasması gereklidir. Etki yerine ulasmanın ilk basamagını ilacın uygulandıgı yerden absorbsiyonu yani emilimi olusturur. İlaç absorbsiyonu, ilacın uygulama bölgesinden kan dolasımına geçmesidir. Damar içine verilen bir ilaç için absorbsiyondan bahsedilemez.

Absorbsiyon hızı (birim zamanda absorbe olan ilaç miktarı) şunlarla belirlenir.a- İlaçla ilgi faktörlerb- Verilis yolu ile ilgili faktörler

İlaçla ilgili faktörler 4 ana baslık altında toplanır;

1-İlaç molekülünün fizikokimyasal özelligi2- İlacın farmasötik seklinin fiziksel özelligi3- İlaç konsantrasyonu4- İlacın farmakolojik özelligi


1-İlaç molekülünün fizikokimyasal özelligi: Lipid/su partisyon katsayısı ve Hendersen-Hasselbach denklemi gibi.


2- İlacın farmasötik seklinin fiziksel özelligi:

İlaç molekülleri veya iyonların çözücü içinde tek baslarına bulundukları solüsyonlarda, süspansiyon veya emülsiyonlara oranla absorbsiyon hızı daha fazladır. Bazen suda çözünen ilaçların absorbsiyonunu yavaslatıp etki süresini uzatmak için suda çözülmeyen esterleri olusturulur. Bazen de enjeksiyonluk solüsyonun içinde kuvvetli asidik veya bazik pH’de suda çözünmüs olan ilaç doku içine uygulandıgında interstisyel sıvının pH’sinde çökmesi sonucu absorbsiyon hızı ve derecesi ileri derecede azalır.Çözücüsü sudan baska sıvılar (propilen glikol gibi) olan enjeksiyonluk solüsyonlar doku içine enjekte edildiklerinde çözücü çabuk absorbe olur, geri kalan ilaç interstisyel sıvıda çöker ve absorbsiyonu yavaslar. Son yıllarda pazarlanan hız kontrollü dozlam sekilleri içindeki ilaç sabit hızda salıverilir ve ilacın uygulandıgı yerden absorbsiyonu önceden belirlendigi sekilde sabit hızda olur.


3- İlaç konsantrasyonu: İlacın uygulandıgı yerdeki konsantrasyonu yüksek olursa absorbsiyonu genellikle hızlı olur.

İlacın belirli bir miktarı birkaç milimetrelik solüsyon içindedokuya injekte edildiginde ilacın konsantrasyonu yüksek, absorbsiyonu hızlı olur. Aynı miktar ilaç oral yoldan verildiginde gastrointestinal (GI) sıvıda dilüe olur ve absorbsiyonu yavaslar.


4- İlacın farmakolojik özelligi: Bazı ilaçların belirli farmakolojik özellikleri absorbsiyon hızını etkiler.

Örnegin vazokonstrüktör ilaçlar uygulandıkları yerden geçen kan akımını azaltarak absorbsiyonu yavaslatırlar. Lokal anestezik solüsyonların içine etki süresini uzatmak için vazokonstrüktör etkili ilaçlar koyulmaktadır.

Verilis yolu ile ilgili faktörler 4 ana grupta toplanır:

1- İlacın verildigi doku içinden veya vücut boslugunun çeperinden geçen kan akımının hızı: Kan akımının azalmasına neden olan durumlar, örnegin sok, hipotansiyon, arter tıkanıklıkları, kalp yetmezligi absorbsiyon hızını azaltır.

2- Absorbe eden yüzeyin genisligi ve geçirgenligi: İlaç ne kadar genis bir yüzeye uygulanmıssa ve bu yüzey ne kadar geçirgense absorbsiyon o derecede hızlı olur. Cilt, mukozalara oranla daha az geçirgendir. İnce barsak mukozası mide ve agız mukozasına oranla daha genis bir yüzeye sahiptir ve absorbsiyon daha hızlı olur.

İlaçlar biyolojik membranları 4 sekilde asar:1- Basit difüzyon2- Aktif transport3- Kolaylastırılmıs difüzyon4- Pinositoz, ekzositoz

1- Basit DifüzyonGeçisin yön ve hızını iki ortam arasındaki konsantrasyon farkı belirler. Yagda çözünen ilaçlar membranın lipid tabakasından difüze olur. Non-iyonize ilaç molekülleri ve iyonlar ise membrandaki poruslar aracılıgıyla difüze olabilirler. Enerji gerektirmez. İlaç molekülleri hücre membranını fizik kurallarına göre geçerler(Fick difüzyon kanunu).

Fick KanunuDifüzyon= D.A.K. (Cdıs –Ciç) / DxD: ilacın difüzyon sabitiA: membran alanıK: lipid/su partisyon katsayısıDx : membran kalınlıgı

Lipid/Su Partisyon Katsayısı

Yag fazında çözünen ilaç konsantrasyonunun su fazında çözünen ilaç konsantrasyonuna oranıdır.

Lipid/su partisyon katsayısı arttıkça difüzyon ve absorbsiyon hızı artar.

Henderson-Hasselbach Denklemiİlaç molekülleri zayıf asit veya zayıf baz özelliğindedir. İlaç yüksek miktarda iyonize ise güç absorblanır ya da absorblanamaz. Zayıf asit ve bazların iyonize olma oranları ortam pH’si ile ilgilidir. pH ile ilacın iyonize olması arasındaki iliski Henderson-Hasselbach denklemi ile gösterilir.Kural olarak diyebiliriz ki ortamın asiditesi arttıgı oranda zayıf asitlerin (örnegin aspirin) iyonizasyonu azalır, absorbsiyonları kolaylasır. Ortamın asitlesmesi zayıf bazik ilaçların iyonizasyonunu arttırır, absorbsiyonlarını zorlastırır.

2- Aktif Transport•İlaç molekülünün bir konsantrasyon gradientine ya da elektriksel bir engele karsımembranlardan geçisi söz konusudur.•İlaç molekülü tasıyıcı (carrier) moleküllere baglanarak membranı asar.•Enerji gerektiren bir olaydır.•Konsantrasyon arttıgında aktif transport doygunluga ulasır.•Tasıyıcı molekülleri belirli kimyasal yapıdaki ilaçlar için spesifiktir. Aynı tasıyıcı iletasınan iki madde arasında kompetisyon vardır.

3- Kolaylastırılmıs Difüzyon•Moleküller yüksek konsantrasyonda oldukları taraftan düsük konsantrasyonda oldukları tarafa geçerler.•Tasıyıcı kullanılır.•Enerji gerektirmez.

4- Endositoz (Pinositoz), Ekzositoz•Biyomekanik bir olaydır. Yüksek molekül agırlıgına sahip maddeler veya kolloidal tanecikler bu sekilde membrandan geçebilir.•Hücre membranından çıkan bir uzantı ile molekül veya tanecik sarılıp protoplazma içine alınır.•Endositozun tersi ekzositozdur.

Reseptör-aracılı endositoz

•Bazı peptid hormonlar veya dogal makromoleküller hücre yüzeyinde kendilerine özgü reseptörlerle kombine olarak reseptörle beraber hücre içine girerler (internalizasyon).

•Yeni doganda barsak epitel hücrelerinin anne sütündeki immunglobulinleri bu mekanizma ile absorbe ettikleri görülmüstür. İmmunosupresan bir ilaç olan siklosporin plazmada düsük dansiteli lipoprotein moleküllerine baglanır ve hücre içine girebilir. Aynı sekilde bazı bitkisel lektinler veya lektinlerle birlesmis ilaçlar hücre yüzeyinin dogal glikoprotein molekülleri ile kombine olarak hücre içine girebilirler. İnternalizasyon olarak da adlandırılan bu olayın absorbsiyon mekanizması olarak önemi kısıtlıdır.

İlaçların Uygulanma Yollarıİlacın etki gösterebilmesi için belirli bir konsantrasyon

esiginin üstünde olması gerekir(MEK = minimum etkin C).

İlaç uygulama yolları: Lokal ve Sistemik Uygulama Lokal Uygulama: İlacın sistemik absorbsiyonunu

kısıtlamak gerekir.1) Cilt üzerine (perkütan) tatbik2) Cilt içine (intrakütan) tatbik3) Konjonktiva üzerine tatbik4) İntratekal tatbik5) İntranazal tatbik6) İntraplevral ve intraperitonal tatbik: Parasentez, Torasentez.7) İntrakardiyak tatbik8) İntrauterin tatbik9) İntraartiküler tatbik10) İntravajinal tatbik11) Bukal tatbik12) Rektum ve kolon içine tatbik13) GI kanala tatbik

Sistemik Uygulama4 ana kısımda incelenir;1) Enteral

a)Oralb)Sublingualc)Rektal

2) Parenterala)Damar içineb)Cilt altına (Subkütan)c)İntramusküler

3) İnhalasyon4) Transdermal

Oral ilaç uygulamasıİlacın agız yoluyla alınmasıdır (tablet, kapsül, draje, surup, süspansiyon vb preparatlar halinde). Absorbsiyon hızı ve bazen miktarı ilaç sıvı formda verildiginde daha yüksektir. Bunun nedeni katı ilaçların önce disintegrasyona sonra da dissolüsyona ugramalarıdır.

Oral yoldan verilen ilaçların absorbsiyonu iki parametreden etkilenir: -absorbsiyon hızı ve-absorbsiyon oranı.

Bu iki parametre ilacın “biyoyararlanım”ını belirler.

Biyoyararlanım: Karacigeri asarak, vena cava inferior’a gelen ve oradan arteriyal kan dolasımına geçen ilaç miktarıdır.

Oral alınan ilaçların en önemli absorbsiyon yeri ince barsaklardır: nedeni villus ve mikrovillusların absorbsiyon yüzeyini genisletmesidir.

İlacın kristal ya da partikül büyüklügü, dissolüsyon hızını etkilemesi nedeniyle absorbsiyonun hız ve derecesini degistirir.

Mikronizasyon dissolüsyon hızını ve absorbsiyonu arttırır.

İnce barsaktan absorbe edilen ilaçların etkilerinin baslaması mide bosalma süresine göre degisebilir.

Barsak motilitesi de barsaktan ilaç absorbsiyonunu etkiler.

Gastrointestinal kanaldan ilaç absorbsiyonunu etkileyen fizyolojik faktörler:1- Barsagın hareketliligi (motilitesi)2- Malabsorbsiyon durumu3- Besinlerin ilaç absorbsiyonuna etkisi4- İlk Geçis Etkisi5- Enterohepatik Siklus

lk Geçis Etkisi: Agız yolundan alınan bazı ilaçların sistemik dolasıma geçmeden KC sinüzoidlerinde önemli düzeyde yıkıma ugramaları durumuna ilk geçis etkisi denir.Bu tür ilaçların sistemik dolasıma (yani vena cava inferior’a) az bir kısmı ulasabilir. Bu olaya ilk geçiste eliminasyon ya da ilk geçis etkisi denir.

lk geçis etkisine ugrayan ilaçlar fazla lipofiliktirler ve absorbsiyonları %100’e yakındır.Ancak sistemik biyoyararlanımları azdır. Çünkü ilaç sistemik dolasıma katılmadan büyük oranda metabolizeolmaktadır. Bu nedenle bu ilaçların oral ve parenteral dozları arasında büyük fark vardır.Örn: propranolol

lk geçis etkisine ugrayan ilaçların özellikleri:

•Bireyler arasında degiskenlik gösterirler. Bu oral dozun ayarlanmasını zorlastırır.

•Kronik kullanımda bu ilaçları metabolize eden enzimler kısmen doyurulmus oldugundan plazma konsantrasyonları yükselir.

•Aynı enzim tarafından inaktive edilen iki ilaç birlikte kullanıldıgında bir ilaç digerinin presistemik eliminasyonunu azaltarak biyoyarlanımını arttırabilir. Örnegin propranolol ve hidralazin hipertansiyon tedavisinde kombine kullanıldıklarında hidralazin konjugasyon suretiyle propranololün karacigerde inaktivasyonunu azaltarak biyoyararlanımını arttırır.

Enterohepatik Siklus: Karacigerde metabolize olan bazı ilaçlar safra kanallarına itrah edilir. Eger karacigerdeki metabolik islem glukronik aistle birlesme ise metabolit ince barsakta b-glukronidaz enzimi ile tekrar serbest ilaç haline geçer ve yeniden emilir. Bu durum ilacın etki süresinin uzamasına neden olur.

Örnegin kloramfenikol, dijitoksin, klorpromazin, steroid yapılı ilaçlar bu olaydan etkilenir.

İlaçların dagılımıİlaçlar absorbe olduktan sonra sadece dolasan kanda kalmazlar, fizyolojik sıvı kompartmanlarına dagılırlar. Kapilerlerden ekstraselüler sıvıya oradan da etkilerini gösterecekleri organ veya hücre içine geçerler.Vücut agırlıgının % 58’ini (bebeklerde %77) vücut sıvıları (fizyolojik sıvı kompartmanları) olusturur, üçe ayrılır;

•Plazma (vücut agırlıgının % 4’ü, ~ 3 lt)•Ekstraselüler veya interstisyel sıvı (vücut agırlıgının % 13’ü, ~ 9 lt)•İntraselüler sıvı (vücut agırlıgının % 41’i, ~ 29 lt)

İlaçların vücut sıvılarında dagılımı

-Organ veya dokunun içinden geçen kan akımının

-İlaçların proteinlere baglanması: İlaçlar plazma proteinlerine reversibl olarak iyonik, hidrojen ve Van der Waals bagları ile baglanırlar. İlaç baglanmasında en önemli plazma proteini albumindir. Albumin plazma protein konsantrasyonunun % 50’sini olusturur. Alkol, antipirin ve üre gibi küçük moleküllü ve non-iyonize ilaçlar ise plazma proteinlerine hiç baglanmaz ya da çokaz baglanırlar. Bu nedenle total vücut sıvısı hacmini ölçmede kullanılırlar.

İlacın plazma proteinlerine baglanmasının önemi:

•Proteine baglı olan ilaç farmakolojik etki göstermez !!!•İlaçların ancak plazmadaki serbest molekülleri kandan ekstraselüler sıvıya, oradan da hedef dokuya ve hücrelere ulasabilir.•Baglı kısım depo görevi yapar.•Serbest ilaç kandan uzaklasınca baglı ilacın bir kısmı proteinden ayrılarak serbest hale geçer.•Ekstraselüler sıvı, serebrospinal sıvı ve glomerüler filtrata geçen ilacın konsantrasyonu plazmadaki ilaç konsantrasyonu ile denge halindedir.•Bir ilaç diger bir ilacın veya kimyasal maddenin proteine baglanmasını etkileyebilir, yani rekabet söz konusudur.

İlaçların dokularda dagılımı

Sekestrasyon: İlaçların dokuda bazı hücre içi ve dısı yapılarda depolanmasına sekestrasyon denir. Dokulardaki dagılım genellikle esitsizlik gösterir. Örnegin -mepakrin bazofilik hücre komponentlerine karsı afinite gösterir. -Kısa etki süreli barbitüratlar (tiyopental) adipoz dokuda toplanır. -DDT yag dokusunda toplanıp depo edilir. -Arsenik ve griseofulvin gibi bazı ilaçlar keratinize dokularda (cilt, saç, tırnak) -Kursun ve radyoaktif stronsiyum (Sr90) kemiklerde depolanır.-İyot ve iyodürler tiroid bezine afinite gösterir. -Kalp glikozidleri kalp, böbrek, çizgili kas ve karacigerde depolanırlar. -Dısardan enjekte edilen noradrenalin sinir uçları ve sürrenal medullakromafin hücrelerinde toplanır.


Redistribüsyon: Yagda çözünürlügü yüksek bir ilaç olan tiyopental önce kan akımının çok oldugu beyin, kalp gibi organlarda toplanır. Bu sırada adipoz doku gibi liposolubl maddeleri tutabilen fakat az kanlanan doku içinde dagılım son derece azdır. Ancak bir saat sonra adipoz dokuya gelen ilaç yeterli düzeye ulasır ve burada toplanmaya baslar. Redistribüsyona ugramıs ilaç farmakolojik olarak aktif degildir.


İyon tuzagı: Bir ilacın dagılımı, pasif difüzyona elverisli bir membranla birbirinden ayrılan 2 kompartman arasında pH farkı varsa esit degildir. İlaç daha fazla iyonize oldugu tarafta toplanır. İlaç zehirlenmelerinin tedavisinde ilacın kimyasal özelligine göre idrar pH’si degistirilerek iyon tuzagından yararlanılır.

İlaçların dokularda dagılımıKan-beyin engeli (KBE): Birçok ilaç SSS ve göz içi sıvısı içine giremezler. Bunun nedeni beyin kapilerlerinin yapısınınfarklı olmasıdır. Yagda çözünen non-iyonize moleküller bu engeli asabilirler.

Kan-beyin engelinin özellikleri:

•Endotel hücreleri arasında porus yoktur.•Endotel hücrelerinin altındaki bazal membran deliksizdir.•Beyin kapillerleri tek sıra astrosit hücrelerden olusan bir glia tabakası ile sarılmıstır; Astrositler MAO gibi inaktive edici enzimleri de içerdikleri için hem geçis hem de metabolizma açısından engel olustururlar.Enfeksiyon varlıgında kan-beyin engelinin geçirgenligi artar. Normalde penisilin bu engeli asamazken menenjit gibi enfeksiyonlarda kan-beyin engelini rahatça asıp serebrospinal sıvıda yeterli konsantrasyona ulasır.


İlaçların plasentadan fetusa geçisi: İlaçların plasentadan fetal dolasıma geçisi basit difüzyon kurallarına uygun olarak gerçeklesir. Yagda çözünen, non-iyonize maddeler kolaycafetal dolasıma geçebilirler. Plesanta ilaçlar için bir engel degildir. Bu da dogumla ilgili komplikasyonlar ve teratojenik etkiler açısından önemlidir. Örnegin dogumda barbitüratlar veya morfin kullanılırsa bebekte solunum depresyonu gelisebilir.

İlaçların enzimlerin etkisi ile kimyasal değişikliklere uğramasına

biyotransformasyon (metabolizma) denilir.

Biyotransformasyon sonucu ilaçlar genellikle daha az etkili veya etkisiz bileşikler haline getirilir. Bu yüzden biyotransformasyona, biyoinaktivasyon veya detoksikasyon

(zehirsizlenme) da denilir.

Biyoaktivasyon

Bazen ilaçlar biyotransformasyon sonucu daha etkili (kodein’in morfine, difenoksilatın difenoksin’e dönüşümü) ve/veya daha toksik (metil alkolün

formaldehid ve formik aside, asetaminofen’in N- asetil- p- benzokinonimin’e dönüşümü) bileşikler

haline dönüşürler.

Ön İlaç = İnaktif prekürsör = Prodrog

Etkisiz bir bileşiğin vücutta biyotransformasyon sonucu etkili hale getirilmesidir.

Bazen, bilinçli olarak ön-ilaç kullanılır(absorbsiyonu artırmak, yavaşlatmak, hoşa gitmeyen tatları ortadan kaldırmak için)

Bakampisilin Ampisilin

Enalapril Enalaprilat

Biyotransformasyon sonucu ilaçlar daha polar hale gelirler, lipid/su partisyon katsayıları azalır ve

suda çözünürlükleri artarak vücuttan daha kolay atılırlar.

Vücutta sadece ilaçlar değil, diğer bütün kimyasallar da biyotransformasyona uğrar.

Besinle alınan doğal bileşikler dışında kalan ve çeşitli yollardan vücuda giren kimyasal maddelere, ilaçlar

dahil, ksenobiyotikler denilir. İlaç dışındaki bazı ksenobiyotikler : Besin

aditifleri, insektisid ve fungusid artıkları, hava ve suyu kirleten atıklar, egzoz ve sigara dumanı.

Biyotransformasyon yapan enzimlerin bazıları az

veya çok tüm hücrelerde bulunur. Büyük kısmı ise

spesifik olarak belirli organlarda (karaciğer, GİS

mukoza ve lümeni, böbrek, akciğer ve diğer

yapılardır) bulunurlar.

Metabolizmada başrol oynayan organ

KARACİĞERDİR. Burada da en önemli fraksiyon:

mikrozomal enzimlerdir.

Biyotransformasyonla ilgili enzimatik olaylar esas olarak iki

fazda gerçekleşir

Birinci Faz Reaksiyonları: İlk ikisinde ilaç molekülündeki kimyasal bir grup daha polar bir gruba dönüşür. 3.sünde oluşan polar grup serbestleşir.

1- Oksidasyon2- Redüksiyon3- Kopma

İkinci Faz Reaksiyonları: Birinci faz rxn u sonucu polar hale gelen metabolit daha polar hale döner.

4- Konjugasyon

İLAÇ 1.Faz Reak. 2.Faz Reak. Atılım

A

A

A M1 M1

A M1 M1-K M1-K

A A-K A-K

Oksidasyon

Büyük kısmı karaciğer parenkima hücresinin mikrozomal sitokrom P450 (CYP) enzimleri tarafından yapılır. Bunlar karma fonksiyonlu

oksidazlar veya monooksijenazlar adını da alırlar ve ilaç molekülüne oksijen sokarlar . Ayrıca bu

sistemle eşgüdümlü çalışan NADPH- sitokrom P450 redüktaz sistemi vardır.

CYP enzimin aktif noktası demir iyonudur. Halen varolan ilaçların metabolizmasına en fazla 5

mikrozomal enzim (ki, bunlardan da CYP3A4, en fazla -%55-60 oranında- ) katkıda bulunmaktadır.

Enzim Substratları

ENZİM SUBSTRAT

CYP1A2 Kafein, teofilin, parasetamol, propranolol, varfarin

CYP2C9 Fenitoin, glibenklamid, tolbutamid, ibuprofen, indometasin,

CYP2C19 Diazepam, omeprazol, propranolon

CYP2D6 Propranolol, haloperidol, kodein, nikotin

CYP3A4 Kinidin, lidokain, terfenadin, paklitaksel, vinkristin, ketokonazol, diazepam, eritromisin, dapson, etinil

CYP enzimlerinin yaptığı oksidlenme olayları-1

1. Aromatik halkanın hidroksillenmesi : Katalizleyen enzim CYP1A ailesinden aril hidrokarbon hidroksilaz (AHH). (aromatik hidrokarbonlar, steroid hormonlar, benzen türevleri..),

2. Alifatik hidroksilasyon (yan zincir oksidlenmesi): (Barbitüratların inaktivasyonu),

3. Diğer hidroksilasyonlar : Mikrozomal oksidazlar (piridin, kumarin, kinolin..),

4. N- dealkilasyon, O- dealkilasyon, S- dealkilasyon: CYP1A1, CYP1A2 gibi mikrozomal enzimler (kodein, morfin, meperidin, kafein..),

CYP enzimlerinin yaptığı oksidlenme olayları-2

5. Desülfürasyon (kükürtsüzlenme): Tiopental’in pentobarbital’e, paration’un paraokson’a dönüşümü,

6. S- oksidasyon (sülfoksid oluşumu) : Klorpromazin ve diğer fenotiazinler,

7. N- oksidasyon ve N- hidroksilasyon : Sekonder ve aromatik aminlerin hidroksilasyonu,

İlaç metabolizmasında önemi olan ve mikrozomal- olmayan diğer enzimler şunlardır :

• MAO• Diamin oksidaz(DAO) veya Histaminaz• Ksantin oksidaz• Tirozin hidroksilaz• Hem peroksidazlar• Alkol dehidrogenaz

• Aldehid dehidrogenaz

İndirgenme (= Redüksiyon) Oksidasyona oranla ilaç metabolizmasında daha az meydana gelen bir olaydır.NADPH ile FAD veya diğer flavinlerin yardımıyla olur.

- Aldehidlerin alkollere dönüşümü:Örn. Kloral hidrat alkol’e dönüşümü - Azo (N=N) grubunun aminlere dönüşümü: Örn. Prontosil sülfonamid- Nitro gruplarının amin veya hidroksilamin grubuna dönüşümü:Örn. Kloramfenikol’un inaktivasyonu

Kopma Ya ilaç molekülünden bir grubun koparılması ya da molekülü oluşturan daha ufak moleküllere ayrılması şeklinde olur. Çeşitli şekillerde olur : Hidroliz : Esterazlar (asetilkolin esteraz, psödokolin esteraz: asetilkolin, süksinilkolin, prokain, aspirin..), peptidazlar (proinsülin) ya da amidazlar (prokainamid, indometazin, lidokain) tarafından yapılırlar. Dekarboksillenme : Çeşitli dekarboksilaz enzimlerin yardımıyla yapılır. (Alfa metil dopa, histidin, L- Dopa..)Glikozidlerin hidrolizi : Örn. Dijital glikozidlerinin vücutta beta glukuronidaz tarafından biyotransformasyonu.

Konjugasyon-1

Bir ilaç veya onun metabolitinin molekülüne bir radikalin veya endojen bir molekülün kovalent bağla bağlanmasıyla olur. 8 çeşidi vardır. İlki hariç diğerleri mikrozomal olmayan enzimlerle yapılır. Olaya konjugasyon, meydana gelen ürünlere konjugat denir. Konjugatlar genellikle daha kolay atılabilen polar maddelerdir.

Konjugasyon-2

1. Glukuronik asidle birleşme : UDP- glukuronil transferaz enzimi aracılığıyla yapılır. Mikrozomal bir enzimdir. Kloramfenikol, salisilik asid, morfin glukuronik asitle konjüge edilirler.

Glukoronik asit fazla hidrofilik bir maddedir, bağlandığı maddenin lipofilikliğini azaltır, vücuttan atılımını artırır.

Glukuronatlar genellikle inaktif olup kısmen böbreklerden kısmen de karaciğer hücreleri tarafından safra içine itrah edilirler. Safra içinde barsağa gelen konjugatlar barsak lümenindeki beta- glukuronidaz (= beta- glikozidaz) enzimi ile hidroliz edilir, serbest hale geçen ilaç absorbe edilerek portal dolaşım içinde karaciğer hücrelerine erişebilir. Böylece “entero hepatik siklüs” oluşabilir. Bu olay ilaç etkisini önemli ölçüde uzatır.

Konjugasyon-3

2. N- metilasyon : N- metil transferaz enzimleri tarafından yapılır. Örn. Noradrenalin’den, feniletonalamin N- metil transferaz enzimi ile adrenalin oluşması....

3. O- metilasyon : O- metil transferaz enzimi ile yapılır. Örn. Adrenalin ve noradrenalin’in COMT ile inaktivasyonu.

4. N- asetilasyon : N- asetil transferaz (NAT) enzimleri tarafından yapılır. Genetik nedenlerle bu enzimin az olduğu kişilere “yavaş asetilleyiciler” adı verilir. (Histamin, izoniazid, sülfonamidler...)

Konjugasyon-4

5. Sülfat ile konjugasyon (=sülfatasyon) : Sülfotransferaz enzimi ile katalizlenir. Örn. Sülfonamidler, östrojenlerin , asetaminofen....

6. Glutation ile konjugasyon : Bu olay “glutation- S- transferaz “ enzimi ile katalizlenir. Örn. Aromatik hidrokarbonlar...,

7. Amino asidle konjugasyon : İlaçlar burada glisin veya glutamin ile konjuge edilirler. (örn. Benzoik asidten glisin ile hipürik asid oluşumu),

8. Diğer konjugasyonlar : Purin ve pirimidin analoğu ilaçlar, riboz ve riboz fosfatlarla ribonukleozid ve ribonukleotid konjugatlarına dönüştürülürler

Mikrozomal enzim indüksiyonu / inhibisyonu

Mikrozomal bir enzimin substratı olan bir madde tarafından sentezinin arttırılmasına (ya da yıkımının yavaşlatılmasına) mikrozomal enzim indüksiyonu, enzimin inhibe edilmesine ise mikrozomal enzim inhibisyonu denir. Enzim indüksiyonunun pratik önemi; artmış olan enzim etkinliği sonucu, bu enzimler tarafından inaktive edilen ilaçların vücutta yıkımının artması ve etkinliğinin azalmasıdır. Enzim inhibisyonunda ise, birçok ilacın inaktivasyonu önlenerek onların farmakolojik etkileri güçlenir ve plazmadaki ilaç düzeyleri toksik düzeye çıkabilir.

Sitokrom P450 (CYP) enzimlerini indükleyen veya inhibe eden

ilaçlar

Enzim İndükleyiciler İnhibe EdicilerCYP1A2 Sigara dumanı,

kömürde kızarmış et, fenitoin,

Simetidin, siprofloksasin,

CYP2C9 Barbitüratlar, fenitoin, Karbamazepin, rifampin

İzoniazid, ketokonazol, ko-trimoksazol, simetidin,

CYP2C19 İndüklenemez Flukonazol, omeprazol,

CYP2D6 İndüklenemez Klorfeniramin, simetidin , antidepresanlar

CYP3A4 Fenitoin, karbamazepin, rifampin , barbitüratlar

Greyfurt suyu, kırmızı şarap, kalsiyum kanal blok.,

Oto- indüksiyon : Bazı ilaçlar kendilerini yıkan enzimleri indüklerler ve kendi inaktivasyonlarını hızlandırırlar. Bu olaya oto- indüksiyon denir. Örn: Karbamazepin, barbitüratlar, alkol.

İntihar= suicide tipi inhibitörler: Bazı ilaçlar bir CYP enzimi tarafından reaktif bir ara ürüne oksidlendikten sonra (metabolit) , kendini yıkan enzimi irreversibl inaktive ederek kendi yıkımlarını yavaşlatırlar. Bu ilaçlara “ intihar= suicide tipi inhibitörler” adı verilir. Örn: Etinil estradiol, kloramfenikol, sekobarbital, spinorolakton

Enzim Aktivasyonu : İlaç tarafından, enzim sentezi arttırılmaksızın enzim etkinliğinin arttırılmasıdır. Örn: piridoksin’in L- amino asid dekarboksilaz enzimini aktive etmesi sonucu L-dopanın dopamine dönüşmesi.

Documents

Genel farmakoloji