GBS Guideline Vedtaget ved guidelinemødet 2012 ____________________________________________________________________ARBEJDSGRUPPENS MEDLEMMER 2012

Vinnie Hornshøj Greve, Rikke Bek Helmig (tovholder), Tine Brink Henriksen (Pædiatri), Helle Krogh Johansen (Klinisk mikrobiologi), Kathrine Birch Petersen. Denne guideline bygger på DSOG guideline GBS screening fra 2004 2004: Merete Hein, Rikke B. Helmig, Tine Brink Henriksen, Jens Langhoff-Roos, Nini Møller, Jens Svare (tovholder) Korrespondance Rikke Bek Helmig: rikke.bek.helmig@dadlnet.dk ________________________________________________________________________________

INDHOLD Definition side 1 Guideline 2 Antepartum antibiotikabehandling 2 Intrapartum antibiotikaprofylakse Ingen screening: antibiotika til fødende med risikofaktorer 2 Antepartum screening: antibiotika til GBS positive og risikogrupper 2 Undersøgelse og behandling af nyfødte 2-3 Baggrund Perinatale komplikationer som følge af GBS kolonisation 4 Diagnostik 4-5 Behandlingsregimer Antibiotikabehandling 5-8 Klorhexidinskylning 8 Vaccination imod GBS 9-10 Podning og behandling af den nyfødte 10 Referencer 11-13 ________________________________________________________________________________ DEFINITION-FOREKOMST GBS=Gruppe B streptokokker=beta-hæmolytiske streptokokker gruppe B = Streptococcus agalactiae Ved terminen er cirka 10-36 % af danske gravide kvinder koloniserede med GBS i cervix (1), mens 2-7 % af gravide har GBS i urinen (2,3). Perinatal transmission af GBS til barnet forekommer hos omkring 50 % af de fødende, som er koloniseret; 1% af de eksponerede børn får "early-onset" neonatal infektion (første uge efter fødslen), (sepsis, meningitis, pneumoni), færre børn får "late-onset" neonatal infektion (op til 3 mdr. efter fødslen), (meningitis, artritis, osteommyelitis)(4). GBS er den hyppigste årsag til "early-onset" neonatal infektion blandt børn født til terminen (5). Debut er i 90 % af tilfældene indenfor 48 timer efter fødslen. KODER GBS syndrom DO236

FORSLAG TIL GUIDELINE Nedenstående gælder udelukkende profylaktiske tiltag mod early-onset neonatal GBS infektion Antepartum antibiotikabehandling Tilfældigt fund af GBS i podning fra vagina/cervix behandles ikke, men ved selve fødslen kan man overveje at give iv penicillin, som anført nedenfor. Fund af GBS i urindyrkning (uanset mængde) bør behandles med penicillin peroralt 1 mio. IE x 3 dagligt i syv dage, og ved selve fødslen bør der gives iv penicillin, som anført nedenfor. Intrapartum antibiotikaprofylakse (IAP) 1. Ingen screening - intrapartum antibiotika til fødende med risikofaktorer

• Tidligere født et barn med invasiv GBS infektion • GBS bakteriuri i nuværende graviditet • Gestationsalder ved fødsel < 37 uger (evt. < 35 uger) • Vandafgang > 18 timer • Temperatur > 38,0 ºC

Under selve fødslen (orificium > 4 cm) gives: 1. Penicillin 5 mio. IE (3 gr) iv initialt + 2,5. IE (1,5 gr) hver 4. time indtil fødslen. 2. Alternativt: Ampicillin 2 g iv initialt + 1 g hver 4. time indtil fødslen. 3. Ved sikker tidligere type I penicillin allergisk reaktion (anafylaksi, universelt urticaria,

Quinkes ødem, respiratorisk påvirkning) clindamycin 900 mg iv hver 8. time indtil fødslen. 4. Ved usikkerhed om penicillinallergi anvendes cefuroxim 1,5 g hver 8. time. 5. Ved resistens overfor clindamycin: vancomycin 1 gram iv hver 12. time indtil fødslen Ved klinisk mistanke om chorioamnionitis er der behov for en mere intensiv bredspektret antibiotisk behandling (Sandbjerg guideline om intrapartum feber).

Alternativt kan følgende regime overvejes: 2. Antepartum screening: intrapartum antibiotika til GBS positive samt risikogrupper

• Ingen grund til screening, hvis kvinden tidligere har født et barn med invasiv GBS infektion, eller hvis den fødende har haft GBS bakteriuri i nuværende graviditet.

Disse kvinder bør have intrapartum antibiotika på grund af høj risiko for neonatal infektion. • Alle andre gravide podes for GBS fra nedre del af rectum og vagina ved GA 35-37 uger. Ved

tidligere type I penicillin allergisk reaktion anbefales resistensbestemmelse. Vi ved, at GBS er følsomme for cefuroxim og meropenem, så man behøver ikke at afvente resistensundersøgelse

• Hvis podningen er positiv skal den fødende have intrapartum antibiotika. Hvis podningen er negativ, og der går mere end 5 uger til fødslen, bør screening gentages. • Hvis prøven ikke er taget eller svaret mangler vurderes behandlingsindikation på baggrund af risikofaktorstrategien ovenfor.

Undersøgelse og behandling af nyfødte - ved risikofaktorer eller positiv GBS dyrkning hos moderen

Barnet har kliniske tegn til infektion eller der er kliniske tegn til amnionitis

Diagnostik og behandling på børneafdeling Barnet har ikke kliniske tegn til infektion (pt gældende DPS guideline)

Kvinden har fået > 2 doser intrapartum antibiotika og GA > 35: Barnet observeres i 48 timer på barselgang Kvinden har fået > 2 doser intrapartum antibiotika og GA < 35: Der tages CRP, leukocyttal, differentialtælling samt thrombocytter, og barnet observeres i mindst 48 timer på hospital Kvinden har fået < 2 doser intrapartum antibiotika: Der tages CRP, leukocyttal, differential-tælling samt thrombocytter, og barnet observeres i mindst 48 timer på hospital

Alternativt (AAP/CDC 2011)

Barnet har ikke kliniske tegn til infektion Kvinden har fået > 2 doser IAP: Barnet obs i 48 timer på barselgang Kvinden har fået < 2 doser IAP og GA >37 uger og PROM< 18 timer: som ovenfor Kvinden har fået < 2 doser IAP og GA < 37 uger eller PROM>18 timer: Barnet får taget CRP, leukocyttal, differential-tælling samt thrombocytter, og barnet observeres i mindst 48 timer på hospital

BAGGRUND PERINATALE KOMPLIKATIONER SOM FØLGE AF GBS KOLONISATION Kolonisation med GBS i uro-genitaltractus hos gravide har været korreleret til blandt andet fosterdød, præterm fødsel, chorioamnionitis, postpartum endometritis og neonatale infektioner (4,7). "Early-onset" neonatal infektion optræder inden for den første leveuge og skyldes oftest perinatal smitte med GBS. ”Late-onset optæder senere og skyldes formentlig perinatal transmission eller nosokomiel smitte (4,7). Incidens rate af "early-onset" neonatal GBS infektion i Danmark var i 1995 0,6/1000 levendefødte, men har siden 1997 ligget på 0,1-0,3/1000 levendefødte (8). Incidensen af "early-onset" neonatal GBS infektion har også været faldende i USA gennem 1990´erne fra ca. 1,5/1000 levendefødte til ca. 0,5 per 1000 levende-fødte (9). Dette fald er sket samtidig med en øget overvågning og intervention mod neonatal GBS infektion. Mortaliteten ved "early-onset" neonatal GBS sygdom er meget høj ved præterm fødte, således op til 30 % mortalitet ved fødsel <33 uge, imens mortaliteten ved early onset sygdom hos børn født a terme er 2-3%.(6) Faktorer, der øger risikoen for neonatal infektion, er: maternel GBS kolonisation (specielt "heavy" koloniseringsgrad), tidligere født barn med neonatal GBS infektion, GBS-bakteriuri, præterm fødsel, vandafgang > 18 timer, temperatur > 38,0 ºC under fødslen (9,10). I følge en oversigtsartikel er det fundet, at risikoen for neonatal GBS infektion øges med faldende gestationsalder, men risikoen er tilsyneladende ikke statistisk signifikant øget ved GA 34-36 uger. Risikoen for neonatal GBS infektion øges med varigheden af vandafgang og er signifikant efter 18-20 timer (10). DIAGNOSTIK Traditionel dyrkning GBS kan isoleres fra cervix, vagina, rectum, urethra og urin. Det anbefales, at dyrkninger tages fra introitus vagina og rectum. Den optimale opbevaring er i Stuarts transportmedie ved 4 grader C. Der er størst sensitivitet af analyse, hvis denne er gennemført indenfor 24 timer efter prøvetagning. Desuden anbefales det, at der anvendes selektive dyrkningsmedier med 18-24 timers inkubation ved 35-37 grader, hvilket øger detektionsraten og mindsker risikoen for ”overvækst” af andre mikrober. Ved screening ses en negativ prædiktiv værdi på 95-98 %, hvis podningen er foretaget ≤ 5 uger fra fødslen.(6) Nyligt er der lavet et selektivt dyrkningsmedie tilsat chromogene substrater, hvor vækst af GBS ses ved en farveændring (6). Ved vækst på fast medium kan enkelt kolonier identificeres med hurtig metode fx massespektrometri (MALDI-TOF) eller agglutination på klinisk mikrobiologisk afdeling. Alternativ diagnostik Dyrkning anses som standard metode til detektion af GBS kolonisation af gravide, men metoden tager ca. 24-48 timer, og kan derfor kun benyttes antepartum. GBS koloniseringen er vist at kunne være, forbigående, intermitterende samt kronisk hos nogle gravide (11,12), og studier har vist, at antepartum dyrkning har en sensitivitet så lav som 50 % i at forudsige den sande intrapartum GBS koloniserings status og dermed en positiv prædiktiv værdi på under 60 %. Desuden har flere studier vist, at i lande med antepartum screening, er størstedelen (60-80 %) af de børn, der udvikler EO-GBS infektion født af mødre, som var screenet GBS negativ i tredje trimester og derfor ikke modtog antibiotika. (12,13)

I forhold til risikoregimet har et britisk studie vist, at 1/3 af alle EO-GBS tilfælde i UK (der ligesom DK ordinerer IAP ud fra maternel risikoprofil) ikke havde nogle maternelle risikofaktorer(14). Der er udarbejdet flere metoder til intrapartum diagnostik, specielt real-time PCR (nucleic acid amplification tests, NAATs) er blevet testet og videreudviklet. CDC angiver, at studier, der sammenligner NAATs med konventionel dyrkning (golden standard), finder varierende sensitivitet og specificitet, men at sensitiviteten bedres betydeligt, hvis NAATS er forudgået af opbevaring i selektivt dyrkningsmedie. CDC har i 2010 tilføjet NAATs som alternativ til konventionel GBS dyrkning, dog forudgået af enrichment. Flere studier har fundet, at NAATs er mere sensitive end antepartum dyrkning, når begge sammenholdes med intrapartum dyrkning som gold standard 90,7-95,8 % vs. 69,2-84,3 % (6,12). Et studie viser ligeledes, at NAATs er mere sensitiv end risikoregimet (mindst 1 risikofaktor) 84 % vs 31%, i at detektere de gravide med GBS kolonisation. Der er i 2006 udarbejdet og godkendt et kommercielt PCR kit, som har kort svartid 30-75 min. Metoden er simpel i brug med minimal arbejdsbyrde, dog økonomisk omkostningsfuld. Når man skal lave en PCR undersøgelse kræver det ofte, at man har en renkultur ellers kan der komme for meget ”støj”, hvis der kun er ganske få patogene bakterier. Der er udarbejdet cost-benefit-analyse som falder ud til NAATS fordel. (13) Nu anventes studier, hvor metoden anvendes i klinikken, forud for eventuel implementering. GBS bakteriuri GBS bakteriuri i graviditeten, er associeret med massiv GBS kolonisation i fødselsvejen, og er dermed forbundet med øget risiko for neonatal EO-GBS infektion, hvorfor det udløser forebyggende antibiotikabehandling under fødslen. GBS bakteriuri bør også behandles ved diagnostisering i graviditeten, men dette eliminerer ikke GBS koloniseringen permanent, og efterfølgende rekolonisering er almindeligt. I det meste af den litteratur, der foreligger omkring GBS bakteriuri og risikoen for EO-GBS infektion, er der tale om signifikant GBS bakteriuri, generelt over 105 cfu/ml. Der er enkelte studier, hvor man har undersøgt risikoen ved lavere koloniseringsgrad i urinen (104 cfu/ml) som ikke kan afvise, at dette også øger risikoen for neonatal EO-GBS infektion. I den nyeste litteratur defineres signifikant bakteriuri med GBS som 103 bakterier i renkultur pr ml. PROFYLAKSE MOD NEONATAL GBS INFEKTION Antibiotikabehandling Antibiotikabehandling af GBS-bærere før fødslens start kan ikke reducere den gravides kolonisation med GBS på fødselstidspunktet eller mindske risikoen for en efterfølgende neonatal GBS infektion (15). Da GBS kolonisation kan være forbigående, intermitterende eller persisterende (16). Gastrointestinal kanalen er det primære reservoir. Der er foretaget flere studier, hvor man forsøger at eliminere GBS koloniseringen ved oral og intramuskulær antibiotika behandling. Dette viser kun en midlertidigt fald i den vaginale kolonisering, der rekoloniseres efter ophør med antibiotika (17). Ifølge en meta-analyse af fem randomiserede studier kan intrapartum antibiotikaprofylakse til kvinder, der er koloniserede med GBS på fødselstidspunktet, reducere den perinatale transmission af GBS til barnet og forekomsten af tidlig neonatal GBS infektion (OR 0,17; 95 % CI 0,07-0,39) (18). Den metodologiske kvalitet af studierne er relativt dårlig. Der blev anvendt forskellige metoder til at detektere GBS kolonisation, og ingen af studierne var blindede. Et af studierne inkluderede udelukkende gravide med præterm veaktivitet eller langvarig vandafgang, mens de andre studier

inkluderede gravide med og uden risikofaktorer. I et studie blev de nyfødte i antibiotikagruppen behandlet med antibiotika indtil, der var svar på podninger. Undersøgelses- og behandlingsregimer under graviditet/fødsel Problemet er at få identificeret de gravide, der er koloniserede med GBS på fødselstidspunktet, hvor smitten til fostret sker. For at en podning skal sige noget om moderens GBS status ved fødslen, skal prøven tages så sent i graviditeten som muligt (9) idet forekomsten af GBS veksler igennem graviditeten. Nedenfor er i kronologisk rækkefølge vist amerikanske og engelske anbefalinger angående GBS: CDC/ACOG (7,19) foreslog i 1996 to ligeværdige regimer: 1) Hvis kvinden tidligere har født et barn med GBS infektion eller har haft GBS bakteriuri i nuværende graviditet gives altid intrapartum antibiotika. Andre kvinder podes for GBS fra rectum og vagina ved GA 35-37 uger. Hvis prøven er positiv, skal kvinden have intrapartum antibiotika. Hvis prøven ikke er taget eller svaret mangler, og kvinden føder prætermt, har vandafgang > 18 timer eller temperatur > 38,0ºC under fødslen gives intrapartum antibiotika. 2) Ingen podning. Hvis kvinden tidligere har født et barn med GBS infektion, har haft GBS bakteriuri, føder prætermt, har vandafgang > 18 timer eller temperatur > 38,0ºC under fødslen gives intrapartum penicillin, uanset den gravides GBS bærerstatus. Det skal bemærkes, at regimet i screeningsgruppen ikke kun er baseret på screening, idet kvinder med visse risikofaktorer rutinemæssigt behandles med antibiotika. I 2002 ændrede CDC/ACOG deres rekommendationer (9,34), idet de anbefalede universel screening for vaginal og rektal GBS kolonisation ved 35-37 ugers gestationsalder. Hvis prøven ikke var taget eller svaret manglede, og kvinden føder < 37 uger, har vandafgang > 18 timer eller temperatur > 38,0ºC under fødslen gives intrapartum antibiotika. Hvis kvinden tidligere har født et barn med invasiv GBS infektion, eller hvis den gravide har haft GBS bakteriuri i nuværende graviditet, kan podning undlades, da disse kvinder bør have intrapartum antibiotika. I 2003 udgav det engelske selskab RCOG(22) nye retningslinjer for forebyggelse af neonatal GBS infektion. Podning for GBS anbefales ikke, men der anbefales intrapartum antibiotikaprofylakse med penicillin ved følgende risikofaktorer: tidligere fødsel af et barn med GBS infektion og GBS bakteriuri i nuværende graviditet. Desuden kan antibiotikaprofylakse overvejes ved præterm fødsel, vandafgang > 18 timer, temperatur > 38,0ºC under fødslen samt ved tilfældigt fund af GBS . Indikationen for profylakse styrkes, hvis der forekommer to eller flere risikofaktorer samtidigt. Guidelinen fra CDC er revideret i 2010 og anbefaler fortsat samme strategi.(6) Modelberegninger har vist, at screeningsregimet kan forebygge 78-86 % og risikoregimet 41-69 % af alle tidlige neonatale GBS infektioner (20,21). I screeningsregimet behandles 27-30 % og i risikoregimet 15-18 % af alle fødende (21,22). Effekten af de enkelte regimer er blevet undersøgt i en række retrospektive studier (23-27), som har påvist et fald i hyppigheden af early onset neonatal infektion på op til 86 % (25) efter introduktion af regimerne (Tabel I). Effekten af de to regimer er blevet sammenlignet i studier, hvor man har undersøgt hyppigheden af early onset neonatal infektion først under det ene regime og herefter under det andet regime (28-32). De fleste har vist, at regimet baseret på universel screening er mest effektivt (Tabel II). En ny stor retrospektiv kohorte undersøgelse viste også, at risikoen for neonatal GBS infektion var signifikant lavere ved screeningsregimet end ved

risikoregimet (RR 0,46 95 % CI 0,36-0,60) (33). Det skal bemærkes, at kvinderne i ”screeningsgruppen”, som tidligere havde født et barn med GBS infektion, havde haft GBS bakteriuri eller fik feber under fødslen, rutinemæssigt fik antibiotika uanset podningssvar. Det er uklart på hvilket tidspunkt i graviditeten, der rent faktisk blev foretaget screening for GBS. Forfatterne anfører, at der var to hovedårsager til at screeningsregimet var mere effektivt: flere i screeningsgruppen blev behandlet med intrapartum antibiotika, og der fandtes GBS hos mange gravide uden risikofaktorer. Der foreligger ingen randomiserede kontrollerede undersøgelser af effekten af ovennævnte regimer.

Tabel I Forekomst af tidlig neonatal GBS infektion ved de enkelte regimer Reference

Regime Neonatal GBS før regime

Neonatal GBS efter regime

Factor Risiko 1,7/1000 0,2/1000

Lieu Risiko 1,3/1000 0,8/1000

Lin Risiko ? 1,6/1000

Levine Risiko 1,7/1000 0/3730

Garland Screening 1/1000 0,5/1000

Tabel II Forekomst af tidlig neonatal GBS infektion ved de to regimer Reference

Regime Neonatal GBS ved screening

Neonatal GBS ved risiko

Hafner Screening/risiko 4/3704 20/3700

Main Screening/risiko 0/9304 1,1/1000

Gilson Screening/risiko 0/3164 1,5/1000

Locksmith Screening/risiko 1,4/1000 1,9/1000

Reisner Screening/risiko 2/9932 9/8188

Schrag Screening/risiko 0,3/1000 0,7/1000

Samlet vurdering af undersøgelses/behandlingsregimer Screenings-regimet er tilsyneladende mere effektivt end risikoregimet.(6,9) GBS positive uden risiko-faktorer bliver behandlet. Gravide med høj risiko for neonatal GBS infektion skal ikke screenes. En del gravide føder før, der er screenet for GBS ved GA 35 uger, eller før der er svar på podningerne. Screeningsregimet er mere kompliceret og ressourcekrævende end risikoregimet. Der kan være problemer med at få svar på podninger. CDC anbefaler, at der anvendes en ny selektiv dyrknings-teknik. Regimet vil kræve en ændret organisation af svangreomsorgen. I risikoregimet overbehandles de gravide med risikofaktorer, der ikke er koloniserede med GBS. Denne gruppe har formentlig en relativt lav risiko for neonatal GBS infektion. Det kan diskuteres, om det er rimeligt, at behandle alle der føder < 37 uger eller har vandafgang > 18 timer. Bivirkninger ved intrapartum antibiotika Der er ikke blevet observeret nogen GBS stammer med resistens overfor penicillin eller ampicillin, men et øget antal med resistens overfor erytromycin (12,7% i 2010 i DK) og clindamycin (9) Der er ikke blevet observeret nogen generel stigning i antallet af neonatale infektioner, der skyldes andre agentia end GBS (9), men der er observeret et øget antal E. coli stammer, der er resistente overfor ampicillin. CDC anbefaler, at man fortsat er opmærksom på resistensudvikling og superinfektioner. Man skal følge resistensudviklingen i ens eget land, da antibiotikapolitikken varierer meget fra land til land. Dette vil afspejles i resistensforhold, der kun gælder nationalt. Intrapartum profylakse med penicillin medfører en beskeden risiko for alvorlig anafylaksi (1/10.000) (22) og andre allergiske reaktioner. Komplikationer burde kunne begrænses, da behandlingen gives under overvågning på fødegangen. Klorhexidinskylning af vagina Klorhexidinskylning af vagina under fødslen kan eventuelt være et alternativ til antibiotika profylakse. Klorhexidin har antibakteriel effekt overfor en lang række aerobe og anaerobe bakterier, som kan findes ved intrapartum/peripartum infektion. I en svensk undersøgelse (35) fandt man, at klorhexidin skylning reducerede indlæggelses hyppigheden for børn født af mødre, der var bærere af GBS. I en randomiseret undersøgelse medførte klorhexidin skylning en signifikant reduceret transmission af GBS fra mor til barn, en reduceret forekomst af tidlig neonatal infektiøs morbiditet (specielt GBS infektioner) samt reduceret forekomst af postpartum feber hos moderen sammenlignet med skylning med saltvand (36). I et italiensk studie blev fødende ved termin med positiv vaginalpodning for GBS randomiseret til enten skylning af vagina med klorhexidin eller parenteral ampicillin hver 6. time. Neonatal kolonisering med GBS var ikke signifikant forskellig, mens kolonisering med E. coli var signifikant reduceret i gruppen, der fik klorhexidin (37). I en nylig gennemgang af studier (38) omhandlende klorhexidinskylning af vagina er der ikke vist signifikant reduktion i livstruende maternel eller neonatal infektion. Imidlertidigt finder to store ikke randomiserede studier fra Malawi og Egypten, at der ved klorhexidinskylning kan opnås en vigtig reduktion i maternel og neonatal sepsis og neonatal mortalitet. Denne behandling kan således vises sig at have værdi i udviklingslande.

Vaccination mod GBS

I starten af 1970’erne påviste flere kliniske studier, bl.a. Baker et al. (39), at der eksisterede en korrelation mellem maternel GBS antistof mangel ved fødslen og modtagelighed overfor neonatal GBS infektion, samt at nyfødte, hvis mødre havde en høj titer af anti-GBS antistoffer, sjældent blev inficerede. Dette er siden blevet bekræftet i flere studier, som desuden har estimeret niveauet af GBS antistoffer nødvendig til forebyggelse af neonatal GBS infektion (40). Som et alternativ til antibiotikaterapi har man forsøgt at fremstille en vaccination imod GBS, til brug for kvinder i den fødedygtige alder, til beskyttelse af det ufødte barn (41). En vaccine vil desuden kunne beskytte en større målgruppe, da GBS også kan være årsag til alvorlig sygdom hos ikke gravide voksne, samt ældre (42). Der er megen focus på, at man har set tiltagende resistensproblemer blandt andet i USA, hvilket taler for udvikling af en vaccine, som desuden af flere vurderes at være den mest cost effektive forebyggelses strategi (43). Vaccination af gravide kvinder mod GBS stimulerer transplacental overførsel af GBS-specifikke antistoffer fra mor til foster således, at der sker en betydelig forøgelse af niveauet af beskyttende antistoffer på fødselstidspunktet. Alle kliniske isolater af Gruppe B streptokokker indeholder en polysakkarid kapsel med ni kapsulære serotyper, som har betydning for GBS virulens. Serotype Ia, Ib, II, III og V er årsag til 96 % af de neonatale infektioner i USA med lignende fordeling i andre vestlige lande(43) De første vacciner var baseret på dette polysakkarid, men viste sig at være utilstrækkelig immunogene, samt ineffektiv på grund af for stor antigen variation overfor GBS. Senere er udviklet de konjugerede, først monovalente, og siden multivalente vacciner, hvor GBS-polysakkarid er sammenkoblet til et mere immunogent protein, ex. tetanus toxid, som også er brugt i andre vacciner. Der er lavet flere kliniske fase 1 og 2 studier på de konjugerede mono og divalente vacciner, og disse viser, at vaccinerne er sikre og har god immunogenitet (43,13). Kun et enkelt mindre klinisk studie har afprøvet en monovalent konjugeret vaccine på gravide, og her fandt man god transplacentær overførsel af vaccine-inducerede antistoffer. (43,44). For at opnå tilstrækkelig effekt af en konjugeret vaccine i Europa og Nordamerika, skal vaccinen være multivalent, og beskytte mod serotyperne: Ia, Ib, II, III og V, der som tidligere nævnt er årsag til 95 % af GBS infektionerne i disse geografiske områder. En sådan multivalent vaccine er testet i et dyreforsøg (serotype Ia, Ib, II og III) med et godt resultat (45). Flere forfattere pointerer problemer med at kunne belyse effektiviteten af en vaccine, da store fase 3 kliniske studier (RCT) kan være vanskelige at gennemføre på gravide, da der i forvejen er institueret præventive strategier som screening og risikovurdering for GBS. Det er muligt, at effektiviteten af GBS vaccine i stedet kan dokumenteres ved påvisning af sufficient stigning i maternel specifik GBS antistof. Lignende strategi har været brugt ved godkendelse af andre vacciner (43,13). I et studie, iværksat af DEVANI, undersøges aktuelt, om der findes en surrogat markør for effektiviteten af GBS vaccine, som kan bruges til godkendelse af en GBS vaccine. En stor udfordring i udviklingen af en konjugeret vaccine, der kan bruges globalt er, at der er variation i prævalensen af de forskellige GBS serotyper i forskellige dele af verden. Man er derfor begyndt at udforske muligheden for vaccine baseret på andre GBS overflade-antigener, for at overkomme serotype-specificity (13). Sådanne overflade proteiner er fundet, bl.a. sip, som findes på alle GBS serotyper. Vacciner udviklet på dette protein er vist at være immunogene, samt give transplacentær beskyttelse i dyreforsøg (46). Der er ingen publicerede kliniske studier omhandlende en sådan vaccine. Man har fundet tre formodede overflade associerede proteiner, som til sammen danner en pilus lignende struktur, som udgår fra bakteriens overflade, og som har stor betydning for bakteriens

virulens. En vaccine udviklet på alle tre pili proteiner er i dyreforsøg vist at give beskyttelse mod 94 % af GBS serotyperne i USA og Italien. (47) Der er ingen publicerede kliniske studier omhandlende sip og pilus-baserede vacciner. Der er endnu ingen godkendte GBS vacciner. Podning/antibiotikabehandling af barnet Early onset neonatal GBS infektion opstår så tidligt efter fødslen, at overfladepodning ikke er relevant: 90 % af alle tilfælde er klinisk påviselige før 12-24 timer efter fødslen, ligesom stort set alle de fatale tilfælde har afspillet sig indenfor de første 24 timer efter fødsel. Behandling af barnet vil afhænge af forekomsten af ovennævnte risikofaktorer og maters GBS status (hvis kendt) og antallet af doser af penicillin administreret intrapartum, idet én dosis givet mindre end 4 timer inden barnets fødsel ikke kan betragtes som tilstrækkelig profylakse (9).

DOKUMENTATION 1. Hansen et al.Dynamics of Streptococcus agalactiae colonization in women during and after pregnancy and in their infants. J Clin Microbiol. 2004;42(1):83-9 2. Møller M, Thomsen AC, Borch K, Dinesen K, Zdravkovic M. Rupture of fetal membranes and premature delivery associated with group B streptococci in urine of pregnant women. Lancet 1984; ii: 69-70. 3. Thomsen AC, Mørup L, Hansen KB. Antibiotic elimination of group-B streptococci in urine in prevention of preterm labour. Lancet 1987; i: 591-3. 4. Johnson SR, Galask RP. Group B streptococcal disease. Clin Obstet Gynaecol 1983; 10: 105 5. Stoll BJ, Hansen NI, Sanchez PJ et al. Early Onset Neonatal Sepsis: The Burden of Group B Streptococcal and E. coli Disease Continues.Pediatrics. 2011 May;127(5):817-26. 6. Verani JR, McGee L, Schrag SJ. Prevention of perinatal group B streptococcal disease--revised guidelines from CDC, 2010. MMWR Recomm Rep 2010; 59(RR-10):1-36. 7. Centers for disease control and prevention. Prevention of perinatal group B strepto-coccal disease: A public health perspective. MMWR 1996; 45: 1-24 8. Ekelund K & Konradsen HB. Invasiv gruppe B streptokokinfektion hos nyfødte i Danmark, 1984-99. Nyt om Mikrobiologi 2001; 55: 3-6 9. Centers for disease control and prevention. Prevention of perinatal group B strepto-coccal disease: Revised guidelines from CDC. MMWR 2002; 51:No. RR-11. 10. Benitz WE, Gould JB, Druzin ML. Risk factors for early onset group B streptococcal sepsis: Estimation of odds ratios by critical literature review. Pediatrics 1999 June; 103 (6): e77. 11. Helali NE el all, Diagnostic accuracy of a Rapid Real-Time Polymerase Chain Reaction Assay for Universal Intrapartum Group B Streptococcus Screening, Clin Infec Dis, 2009; 49; 417-23 12. Young BC et al, Evaluation of a rapid, real time intrapartum group B streptococcus assay, AJOG 2011; 205:372. e 1-6 13. Melin, Neonatal group B streptococcal disease: from pathogenesis to preventive strategies, Clin microbial Infec, 2011, 17: 1294-1303 14. Daniels JP et al, Intrapartum tests for group B streptococcus: accuracy and acceptability of screening, BJOG 2011; 118:257-265 15. Smaill F. Antepartum antibiotics for group B streptococcal colonisation. In: Enkin MW, Keirse MJNC, Renfrew MJ, Neilson JP, editors. The Cochrane Pregnancy & Childbirth database; Issue 1. Oxford: Update Software.1995. 16. Barcaite E et al.Prevalence of maternal group B streptococcal colonisation in European countries. Acta 2008. 87:260-71 17. Larsen et al. Group B streptococcus and pregnancy: a review. AJOG. 2008;198:440-8 18. Smaill F. Intrapartum antibiotics for group B streptococcal colonisation (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 19. ACOG committee opinion. Prevention of early-onset Group B streptococcal disease in newborns. Int J Obstet Gynecol 1996; 54: 197-205. 20. Rosenstein NE, Schuchat A, for the neonatal group B streptococcal disease study group. Obstet Gynecol 1997; 90: 901-6. 21. Rouse DJ, Goldenberg RL, Cliver SP et al. Strategies for the prevention of early-onset group B streptococcal sepsis: A decision analysis. Obstet Gynecol 1994; 83: 483-94. 22. Royal College of Obstericians and Gynaecologists, Prevention of early onset group B streptococcal disease. Guideline No. 36. November 2003.

23. Factor S, Levine OS et al. Impact of a risk-based prevention policy on neonatal group B streptococcal disease. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 1568-71. 24. Lieu TA, Mohle-Boetani JC et al. Neonatal group B streptococcal infection in a managed care population. Obstet Gynecol 1998; 92: 21-7. 25. Lin FYC, Brenner RA et al. The effectiveness of risk-based intrapartum chemoprophylaxis for the prevention of early-onset neonatal group B streptococcal disease. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 1204-10. 26. Levine EM, Ghai V, Barton JJ and Strom CM. Intrapartum antibiotic prophylaxis increases the incidence of Gram-negative neonatal sepsis. Infect Dis Obstet Gynecol 1999; 7: 210-3 27. Garland SM & Fliegner JR. Group B streptococcus (GBS) and neonatal infections: The case for intrapartum chemoprophylaxis. Aust NZ J Obstet Gynecol 1991; 31 (2): 119-122. 28. Hafner E, Sterniste W, et al. Group B streptococci during pregnancy: A comparison of two screening and treatment protocols. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 677-81. 29. Main EK & Slagle T. Prevention of early-onset invasive neonatal group B streptococcal disease in a private hospital setting: The superiority of culture-based protocols. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1344-54. 30. Gilson GJ, Christensen F et al. Prevention of group B streptococcus early-onset neonatal sepsis: Comparison of of the Center for disease control and prevention screening-based protocol to a risk-based protocol in infants at greater than 37 weeks´´ gestation. 31. Locksmith GJ, Clark P, Duff P. Maternal and neonatal infection rates with three different protocols for prevention of group B streptococcal disease. . Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 416-22. 32. Reisner DP, Haas MJ et al. Performance of a group B streptococcal prophylaxis protocol combining high-risk treatment and low-risk screening. Am J Obstet Gynecol 2000; 182:133543. 33. Schrag SJ, Zell ER, Roome LR et al. A population-based comparison of strategies to prevent early onset group B streptococcal disease in neonates. N Engl J Med 2002 Jul 25; 347(4): 233-9. 34. ACOG committee opinion. Prevention of early-onset Group B streptococcal disease in newborns. Obstet Gynecol 2002; 100: 1405-12. 35. Burman LG, Christensen P, Christensen K, Fryklund B, Helgesson AM, Svenningsen NW, Tullus K. Prevention of excess neonatal morbidity associated with group B Streptococci by vaginal chlorhexidine disinfection during labour. Lancet 1992; 340: 65-9 36. Stray-Pedersen B, , Bergan T., Hafstad A, Normann E, Grogaard J, Vangdal M. Vaginal disinfection with chlorhexidine during childbirth. Int J Antimicrob Agents 1999 Aug; 12 (3): 245-51. 37. Fachinetti F, Piccinini F, Mordini B, Volpe A. Chlorhexidine vaginal flushings ver-sus systemic ampicillin in the prevention of vertical transmission of group B strep-tococcus, at term. J Matern-Fetal Neonatal Med 2002; 11: 84-8. 38. Goldenberg RL, McClure EM, Saleem S, Rouse D, Vermund S. Use of vaginally administered chlorhexidine during labor to improve pregnancy outcomes. . Obstet Gynecol. 2006 May; 107 (5):1139-46.39. 39. Baker CJ, Kasper DL. Correlation of maternel antibody defiency with susceptibility to neonatal group B streptococcal infections. N Engl J Med 1976; 294: 753-6. 40. Lin FY et al,Level of maternal IgG anti.group B streptococcus type III antibody correlated with protection of neonates against early-onset disease caused by this pathogen. J Infect. Dis 108(5) 928-934, 2004. 41. Baker CJ Rench MA, Edwards MS et al. Immunization of pregnant women with apolysaccharide

vaccine of group B streptococcus. N Engl J Med 1988; 319: 1180-5. 42. Skoff Th et al, increasing burden of invasive group B streptococcal disease in nonpregnant adults, 1990-2007, Clin Infect. Dis 49(1) 85-92 . 43. Paul T Heath,An update on vaccination against group B streptococcus, Expert Rev Vaccines 10(5) 685-694, 2011. 44. Baker CJ et al, imminization of pregnant womenwith group Bstreptococcal type III capsular polysaccharide-tetanus toxid conjugate vaccine. Vaccine 21(24), 3468-3472. 45. Johri AK el al, group B Streptococcus: global incidence and vaccine development, Nat Rev microbiol. 2006 december; 4(12): 932-942 46. Martin D,Rioux S et al. Protection from Group B Streptococcal Infection in neonatal mice by maternal immunization with recombinant sip protein. Infec and Immun 2002; 4897-4901 . 47. Margarit I et al, Preventing bacterial infections with pilus-based vaccines: the group B streptococcus paradigm. J Infect Dis, 2009; 199: 108-115