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Chapitre 8 EMULSIONS
OBJECTIFS SPECIFIQUESA la fin du chapitre sur les émulsions, l’étudiant sera capable :- d’expliquer et appliquer les bases
physicochimiques de la formulation des émulsions
- de justifier le rôle des excipients dans la formulation des émulsions
- d’appliquer les principes à la formulation et la fabrication de crèmes à usage dermatologique
EMULSIONS
• Aspects physicochimiques des émulsions
Tension superficielleTension interfaciale
• facteurs influençant la stabilité des émulsions• formulation des émulsions• technologie des émulsions• nouveaux développements
Systèmes dispersés
Phasedispersante
Phase dispersée système
Gaz
Liquide
solide
LiquideSolide
GazLiquideSolide
GazLiquideSolide
AérosolAérosol
MousseEmulsionSuspension
Mousse solideMousse solide
Systèmes dispersés :aérosol : dispersion d’un solide ou liquide dans
un gazémulsion : dispersion d’un liquide dans un
liquidesuspension : dispersion d’un solide dans un
liquide
système colloïdaldispersion de particules<1µm (50-500nm)
ex: micelles, microemulsions
Utilisation des systèmes dispersés en pharmacie
• formes orales : suspension, (émulsion)• suppositoires : suspension, émulsion• voie topique : suspension, émulsion• voie parentérale : émulsion (iv,im), suspension
(im)• voie pulmonaire : aérosol
Emulsions
Définition• phase interne = phase dispersée• dans phase externe = phase dispersante
emulsion à usage pharmaceutique• phase aqueuse + phase huileuse
émulsion huile dans eau : H/Eémulsion eau dans huile : E/H
huile
eau
huile
eau
Aspects physicochimiques des émulsions
Tension superficielleTension interfaciale
+ cohésion
Tension superficielleConcept- attraction liquide-liquide> attraction liquide-gaz- à la surface du liquide, molécules attirées par molécules voisines - à l’intérieur du liquide, molécules faiblement attirées par le gaz
conséquences• énergie libre plus élevée en surface• tendance des molécules de surface à rentrer dans liquide• tendance des gouttes de liquide à former une sphère
Mesure de la tension superficielle
tensiomètre de Lecompte-Nouilly
γ = force de rupture
2L
Définition de la tension superficielle
Force par unité de longueur qui doit être appliquée parallèlement à la surface pour contrebalancer l’attraction des molécules de surface vers l ’intérieur
unité•dyne/cm•erg/cm2
Tension interfacialeConcept•force du même type que la tension superficielle entre 2 liquides non miscibles•lié à l’hétérogénéité des forces de liaison à l ’intérieur des 2 liquides
définitionforce par unité de longueur existant entre 2 liquides non miscibles
unitédyne/cm ou erg/cm2
Propriétés des interfaces
tout système tend à diminuer son énergie• diminution du nombre de molécules en surface (riches
en énergie)• tendance à réduire le rapport surface/volume (sphère)• regroupement des gouttelettes
diminution du nombre et augmentation du diamètre
Travail de cohésion
– au sein d ’un même liquide• exprime l’attraction de molécules entre elles• travail pour former 2 nouvelles interfaces : WAA = 2γA
– pour 2 liquides non miscibles• exprime l ’attraction de molécules de liquides• travail d ’adhésion = travail pour rompre une interface
WAB = γA + γB -γAB• émulsion d’autant plus stable que
– - γAB faible– -WAB élévé
dispersion en globules de 0,01 µm de 1 ml d'huile de paraffine dans 1 ml d'eau
• Pour un diamètre de 0,01 µm (10-6cm), surface spécifique
6/10-6 cm = 6 106 cm2 = 600 m2
• travail à fournirW = γH/E x ∆S
γH/E =57 dynes/cm pour l'huile de paraffine∆S = accroissement de surface
W = 57 x 6 x 106 = 34 x 107 ergssoit 34 joules ou 8 calories
SV
= Σn. 4 πr 2
Σn. 43
πr 3 =
Σnπd2
Σnπd3
6
= 6d
EMULSIONS
• Aspects physicochimiques des émulsions
• facteurs influençant la stabilité des émulsions– tension interfaciale
– sédimentation
– rapport de phase• formulation des émulsions• technologie des émulsions• nouveaux développements
Facteurs influencant la stabilité d ’une émulsion
• Tension interfaciale
• sédimentation
• rapport de phase
Tension interfaciale
W = γ ∆S W = travailγ = tension interfaciale
∆S = augmentation de surface
augmentation de la stabilité et diminution du travail à fournir
• diminution de la tension interfacialepar ajout de ATA
• minimiser l ’augmentation de surface (entrainant une augmentation de la sédimentation)
Sédimentation (loi de Stockes)V = 2 r2 g (Da-Db)
9 ηv = vitesse de sédimentationr= rayon de la particule sédimentantg = accélération due à la gravitéDA = densité de la particule sédimentantDB = densité du liquideh = viscosité du liquide
Diminution de la vitesse de sédimentation si- micronisation des gouttelettes- augmentation de la viscosité de la phase externe-diminution de la différence de densité
Rapport des volumes de phases
%phase dispersée
• Théoriquement 26% maximum
• en pratique maximum 95% car taille hétérogène mais risque inversion de phase
• stabilité maximum si 30-60%
Problème de stabilité des émulsions• crémage (sédimentation)descente ou remontée des gouttelettesréversible• flocculationrapprochement de gouttelettes qui restent
séparéesréversible
• coalescencefusion de gouttelettesirréversible
EMULSIONS
• Aspects physicochimiques des émulsions• facteurs influençant la stabilité des émulsions
• formulation des émulsions• technologie des émulsions• nouveaux développements
Formulation des émulsionsObjectifaugmenter la stabilité de l’émulsion• diminuer la tension interfaciale
– ATA• diminuer la sédimentation
– diminuer la taille des particules– augmenter la viscosité de la phase externe
Excipients• ATA• agents viscosifiants• agents conservateurs• agents antioxydants
Agents viscosifiants
• Vitesse de sédimentation inversément proportionnelle à la viscosité
• ajoute d’agents viscosifiants dans la phase externe– phase aqueuse
• alginate• carboxymethylcelluose et autres dérivés cellulosiques
– phase huileuse
Agents conservateurs3 difficultés avec les émulsions :• extraction de l'agent conservateur par la phase
huileuse• complexation par les émulsionnants non ioniques• trappage dans les micelles des agents tensioactifs
Nécessite du test d’efficacité des agents conservateurs
agents conservateursLes mêmes que pour les autres formes
pharmaceutiques
Agents antioxydants• Indispensables si acides gras insaturés dans la
phase huileuse :– BHT, BHA– vitamine E, vitamine A
• éventuellement agents réducteurs pour protéger le PA si oxydation du PA dans la phase aqueuse– sulfites– vitamine C
Agents tensioactifs
Définition• molécule amphiphile possédant
– un groupement lipophile non polaire– un groupement hydrophile polaire
hydrophile lipophile
Action :- de par leur structure amphiphile :adsorption aux surfaces L/G, L/L, L/S- conséquence :
- diminution de la tension superficielle d ’un L- diminution de la tension interfaciale entre 2 L
- faible concentration :surface du liquide
concentration> conc micellaire critique:formation de micelles
Principales catégories de surfactifs
Les principaux agents tensioactifs peuvent être classés en quatre catégories :
- les dérivés anioniques,- les dérivés cationiques,- les dérivés amphotères,- les dérivés non ioniques.
Surfactant anionique
Sels d ’acides gras– Na+ : savon– amine
• ex stéarate de triéthanolamineDérives sulfuriques
– laurylsulfate de sodium• CH3(CH2)l0CH2OSO3Na
– dioctylsulfosuccinate sodique (Aérosol OT)NaSO3—CH—COOC8H17CH2—COOC8H17
Surfactants cationiques
Ammoniums quaternaires– nombreux dérivés– propriétés :agents conservateurs antimicrobiens
+
R3 R3
R3R3
N
Surfactants amphotères
N-alkylbétaines– utilisé comme shampooing (pour bébés)
COO-CH2
CH3
R N+
CH3
Phospholipidestriglycérides avec - 3e ac. gras remplacé par ac phosphorique- lui même éventuellement estérifié par éthanolamine ou choline ou autre
Surfactants non ioniques
esters de polyalcools et d'acides gras• estérification d ’un gras avec propylene glycol,
glycérine, PEG…R—COOH + n (CH2—CH2) →
RCOO—(CH2—CH2—O)nH• Myrj (Atlas), Arlatone (Atlas), Cremophor (B.A.S.F.)
macrogol stéarate 400(400 = poids moyen de la chaîne de polyoxyéthylène)
Nom déposé : Myrj 45 (Atlas)H.L.B. : 11,1
ester de sorbitanemonolaurate de sorbitane (Span 20, H.L.B. 8,6),mono-oléate (Span 80, H.L.B. 4,3),monopalmitate (Span 40, H.L.B. 6,7),monostéarate (Span 60, H.L.B. 4,7),sesquioléate (mélange de mono- et diesters) (Arlacel 83, H.L.B. 3,7),trioléate (Span 85, H.L.B. 1,8),tristéarate (Span 65, H.L.B. 2,1).
+ RCOOH
sorbitol 1,4 - 3,6 dianhydrosorbitol
+ RCOOHO
HO O
COOROH
OHO
-CHOH-
OHHO
O
O CH2—COOR
CH2OH
(CHOH)4
CH2OH
1,4 anhydrosorbitol
OHHO
CHOH—CH 2OHO
éthers de polyoxyéthylèneglycolsR—OH + n(CH2—CH2) → R—O(CH2—CH2O)n H
• lauromacrogols, ou éthers de l'alcool laurique,• cétomacrogols, ou éthers de l'alcool cétylique,• stéaromacrogols, éthers d'un mélange d'alcools
cétylique et stéarylique,• oléomacrogols, ou éthers de l'alcool oléique.
ester de saccharoseHLB 6 à16
Tween : sorbitane + ac gras (= span) + PEGtensioactif hydrophile
Polysorbate 20 (Tween 20) ou sorbitane monolaurate polyoxyéthylène (H.L.B. 16,7)
Polysorbate 40 (Tween 40) ou sorbitane monopalmitate polyoxyéthylène (H.L.B.15,6)
Polysorbate 60 (Tween 60) ou sorbitane monostéarate polyoxyéthylène (H.L.B. 14,9)
Polysorbate 80 (Tween 80)ou sorbitane monooléate polyoxyéthylène (H.L.B. 15)
Polysorbate 85 (Tween 85), homologue trioléate (H.L.B. 11)Polysorbate 65 (Tween 65) homologue tristéarate (H.L.B. 10,5)
x = x + y + z + w
HO(CH2—CH2—O)W
(O—CH2—CH2)XOH
(O—CH2—CH2)ZOH
CH—CH2—(O—CH2—CH2)YOOCRO
copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène :
HO—(CH2—CH2O)a—(CH2—CH2—CH2O)b—(CH2—CH2O)cH
poloxamer: Pluronic, Symperonic
Rôle des ATA dans les émulsions
1. Stabilisation des émulsions par diminution de la tension interfaciale
W = γ ∆SW = travail γ = tension interfaciale S = surfaceor la vitesse de sédimentation dépend de la taille de
particulesnécessité d’ajouter un ATA pour diminuer γ
2. structuration de la couche interfaciale
structuration de la phase interfaciale avec 2 ATA 1 hydrophile1 lipophile
3. stabilisation par répulsion électrostatique
- double couche électrique en surface des gouttelettes si ATA ionique: potentiel zeta- répulsion des gouttes par répulsion électrostatique
Balance hydrophile-lipophile HLB
Définition• Définition pour les ATA non ionique
HLB = PM hydrophile x 100PM total x 5
échelle de 0 à 20Tween 20 = sorbitane monolaurate polyoxyéthylene
PM ATA = 1226 164 sorbitane200 ac laurique880 (44*20) PEG-18
PM hydrohile = 1044 (880+164)HLB 1044 *100/1226*5 = 17
Nombres de groupe (Davies)
HLB = 7 + Σ (nombre de groupe hydrophile(+)) + Σ(nombre de groupe lipophile (-))
Groupes hydrophiles- SO-
4 Na+ 38,7- COO- K+ 21,1- COO- Na+ 19,1N (amine tertiaire) 9,4Ester du noyau sorbitane 6,8Ester 2,4Hydroxyle libre 1,9Hydroxyle du noyau sorbitane 0,5- O - 1,3- COOH 2,1
HLB lauryl sulfate de sodium7 + 38.7+ (12*-0.475) = 40
Groupes lipophiles- CH - - 0,475- CH2 - - 0,475CH3 - 0,475- CH = - 0,475
Groupes dérivés- (CH2 - CH2 - O) - + 0,33- (CH2 - CH2 - CH2 - O) - - 0,15
Utilité de la HLB
- indication sur la solublité>11 soluble dans E<9 soluble dans H
- indication sur domaine d ’utilisation possible
Utilité HLB solubilisation micellaire de 15 à 18 détergents de 13 à 15 émulsionnants H/E de 8 à 18 agents mouillants de 7 à 9 émulsionnants E/H de 4 à 7 agents anti-mousse inférieure à 3
Valeur de HLB optimale, critique ou requise
Il existe une valeur de HLB où l ’émulsion est la plus stable : HLB optimale, critique ou requise
détermination de la HLB optimale• 2 phases liquide avec un pourcentage fixe de 2 ATA
en proportion variable• observation de la stabilité des émulsions
H.L.B. critique de quelques huiles :E/H H/E
Alcool cétyliqueAlcoolstéaryliqueAcide stéariqueAcide oléiqueHuile de ricinParaffine liquideParaffine solideVaseline
- 15- 146 15- 17- 147 10- 96 12
Calcul des proportions d ’ATA dans une émulsion
Si HLB critique de l ’émulsion connuecalcul des proportions des 2 ATA en se basant sur leur HLB
%A = 100(X-HLBb/ HLBa-HLBb)% B = 100 - % (A)
Si X est la H.L.B. requiseA : le surfactif hydrophile de H.L.B.aB : le surfactif lipophile de H.L.B.b
Exemple de calcul HLB critiqueHuile de ricin 20 gHuile de paraffine30 gEau q.s. 100 g
phase dispersée composé de :40 % d'huile de ricin (H.L.B. 14) 0,4 x 14 = 5,660 % d'huile de paraffine (H.L.B. 10) 0,6 x 10 = 6
H.L.B. critique : 11,6Exemple de calcul de proportion de ATAH.L.B. requise de 11.6 ATA : Tween 80 (H.L.B. 15) et Span 80 (H.L.B. 4,3)
% tween = 11.6-4.7/15-4.7 =67%% Span 80 : 100 - 67 = 33 %.
Critères de choix de ATA dans émulsions
• Tenir compte du type d ’émulsions – E/H HLB 3-7– H/E HLB 9-17
• choix de 1 ou 2 ATA sur base– HLB des ATA– HLB critique de émulsion
EMULSIONS
• Aspects physicochimiques des émulsions• facteurs influençant la stabilité des émulsions• formulation des émulsions
• technologie des émulsions– Méthode de préparation des émulsions– Matériel pour mélange et homogénéisation
• nouveaux développements
Technologie des émulsions
• Méthode de préparation des émulsions• Matériel pour mélange et homogénéisation
Méthode de préparation des émulsions• préparer phase huileuse+ ATA lipophile+ PA ou excipients lipophilechauffer (70°)
• préparer phase aqueuse+ ATA hydrophile+ PA ou excipient hydrophilechauffer à T° de phase huileuse
• ajouter progressivement la phase dispersée dans la phase continue en agitant constamment
Matériel pour mélange et homogénéisation
Mélangeur• mélange des 2 phases sous agitation continue• mélangeur mouvement axial lent
planétairerapide
homogénéisateur• travail mécanique pour diminuer et homogénéiser la
taille des gouttelettes• homogénéisateurs à filière
moulin colloïdalhomogénéisateurs à ultrasons
Mélangeurà mouvement axial lent à mouvement rapide
Homogéneisateur à filièremoulin colloïdal
EMULSIONS
• Aspects physicochimiques des émulsions• facteurs influençant la stabilité des émulsions• formulation des émulsions• technologie des émulsions
• nouveaux développements– Lipides pour administration parentérale– liposomes– microémulsions
Nouveaux développements
• Lipides pour administration parentérale• liposomes• microémulsions
Lipides pour administration parentéraleComposition• huile de soja ou
huile à chaines longues ou moyennes• eau• glycérine isotonisant, viscosifiant• lécithine d ’œuf ou soja émulsionnanttaille des gouttelettes :200 nmstérilisationautoclaveconditionnement :verre
liposomesStructure
Composition:phospholipides
Type de liposomes
dénomination luv mlv/olv suvdiamètre (nm) 80-1000 100-4000 20-80
Applications pharmaceutiques
• encapsulation de PA pour– augmenter la solubilité– augmenter l ’index thérapeutique en diminuant la toxicité ou
augmentant l ’efficacité (ciblage)– protéger le PA de la dégradation
• administration IV pulmonairetransdermique
ex amphotéricine Bdoxorubicine
Microémulsions
propriétés
propriétés Microémulsion Macroémulsion Composition
Système
Propriétés
Fabrication
Phase aqueuse, phase huileuse, surfactant (minimum 5-15%) (cosurfactant)
Monophasique colloïdal
Thermodynamiquement stable Isotropie, transparence Taille gouttes : 20-200 nm
Aisée : formation spontanée
Phase aqueuse, phase huileuse, surfactant
Biphasique
Instable Non transparent Taille de gouttes : 1-20µm
Apport d’énergie
Applications pharmaceutiques des microémulsions• voie orale- administration de PA faiblement soluble dans
l’eau sous forme de concentré de microemulsions (huile +ATA+(cosurfactant))
- ex Cyclosporine : Neooral SandimmunantiHIV
• Voie topiqueaspect cosmétique et augmentation de la pénétration