GalactosemiaGalactosemia

Sabrina Karla Silva

Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO Escola de Medicina e Cirurgia – EMC

Disciplina de Genética II

IntroduçãoIntroduçãoDoença genética rara do metabolismo da

galactose a glicose, erro inato do metabolismo;

Pode resultar em complicações com risco de vida: dano hepatocelular, hemorragia e sepse em recém-nascidos não tratados;

Autossômica recessiva;Alta penetrância;Apresentação em 3 formas clínicas:

Galactosemia clássica( com variante de Duarte), Galactosemia tipo II e Galactosemia tipo III.

HistóricoHistórico1908: primeira descrição por Von Ruess

como “Excreção de açúcar na infância”;1917: descrição detalhada por Göppert e

tratamento com a retirada de produtos lácteos da dieta;

1935: reconhecida e descrita em detalhes por Mason e Turner;

1963: Guthrie e Paigen desenvolveram um método de triagem neonatal para Galactosemia.

HistóricoHistóricoOutros nomes para a doença: doença da deficiência de galactose-1-fosfato

uridil transferase ; doença da deficiência de galactoquinase; doença da deficiência de UDP-galactose-4-

epimerase; deficiência GALT.

EpidemiologiaEpidemiologia Incidência : Varia entre as formas clínicas, mas

geralmente em torno de 1: 10 000 a 1: 100 000 em recém-nascidos.

Não há dados da predileção por gênero ou

grupos étnicos.

EtiologiaEtiologia

Herança autossômica recessiva;Mutações nos genes GALT, GALK1 ou GALE.

GenéticaGenéticaOs genes GALT, GALK1 e GALE codificam

enzimas responsáveis por etapas diferentes do metabolismo da galactose a glicose:

GALT codifica a galactose-1-fosfato-uridiltransferase (enzima GALT);

GALK1 codifica a galactoquinase (enzima GALK);

GALE codifica a UDP-galactose-4-epimerase (GALE).

GenéticaGenética

GenéticaGenéticagene GALT: localizado no cromossomo 9

(9p13). mutação(identificadas mais de 180)

redução ou eliminação da atividade da galactose-1-fosfato uridiltransferase Galactosemia clássica (inclusive a variante de Duarte).

GenéticaGenéticagene GALK1: localizado no cromossomo 17

(17q24). mutação(identificadas mais de 20)

instabilidade ou inativação da galactoquinase Galactosemia tipo II.

GenéticaGenéticagene GALE: localizado no cromossomo 1

(1p36-p35) mutação(identificadas mais de 20)

instabilidade ou perda de função da UDP-galactose-4-epimerase Galactosemia tipo III.

Galactosemia clássicaGalactosemia clássicaDeficiência da GALT(atividade menor que 5%)

acúmulo de galactose-1-fosfato e galactose danos tissulares e impedimento da formação de glicose-1-fosfato que entraria na via glicolítica.

O acúmulo de galactose gera por metabolismo oxidativo e redutor, respectivamente, galactonato e galactitol, produtos tóxicos que causam danos ao fígado, rins, cérebro, ovários, olhos.

Ocorre preferencialmente em neonatos, poucos dias após o nascimento e introdução da lactose na sua dieta.

Os danos podem se iniciar na fase pré-natal a partir da galactose transplacentária vinda da mãe heterozigota.

Incidência: 1:30 000 a 1:60 000 ( 1: 10 000 ).

Galactosemia clássicaGalactosemia clássica

Galactosemia clássicaGalactosemia clássicaManifestações clínicas: Hepáticas e gastrointestinais: icterícia,

hepatomegalia, esplenomegalia, ascite, cirrose hepática, desordens de coagulação, vômitos, diarréia, anorexia, baixo ganho de peso.

Renais: proteinúria, aminoacidúria, síndrome de Fanconi.

Neurológicos: irritabilidade, letargia, retardo mental, problemas de fala e coordenação motora.

Endócrinas: disfunção ovariana com amenorréia primária ou secundária, provável aumento de risco de câncer ovariano.

Galactosemia clássicaGalactosemia clássicaOculares: catarataSepse e choque: a galactose inibe a

atividade anti-bacteriana dos leucócitos e isso aumenta a freqüência de mortes neonatais por infecção principalmente por E. coli.

Déficit de crescimentoEdemaAcidose metabólicaHipoglicemia

Galactosemia clássicaGalactosemia clássica

Galactosemia clássicaGalactosemia clássicaVariante Duarte: Variante da galactosemia clássica, sem as

complicações associadas; Diagnóstico nas primeiras semanas de vida,

com atividade da GALT de 25-75%; D/N=75%; D/D= 50%; D/G=25% ; Há controvérsias em relação à restrição

dietética; Restrição de galactose até 1 ano =>

reintrodução gradativa com dosagem da atividade da enzima.

Galactosemia IIGalactosemia IIDeficiência da atividade da GALK.Causa menos problemas que a forma

clássica.Os pacientes desenvolvem catarata devido

ao acúmulo de galactitol nas fibras do cristalino, causando morte celular por dano osmótico.

Aumento da concentração plasmática de galactose e excreção urinária de galactitol.

Pacientes com inteligência normal. Incidência: 1: 100 000.

GALACTOSEMIA IIGALACTOSEMIA II

Catarata

Galactosemia IIIGalactosemia IIIAlteração da atividade da GALE, resultando

em duas formas da doença: benigna e grave. Incidência muito rara. Pode ocorrer desde o recém nascido ou no

decorrer da infância.Forma benigna: pacientes assintomáticos;

enzima deficiente apenas nas células do sangue, sendo normal nos outros tecidos; descoberta casual em teste neonatal onde a galactose-1-fosfato está elevada.

Forma grave: pacientes com sintomas clínicos idênticos à forma clássica da Galactosemia (tipo 1); enzima deficiente nas células sangüíneas e também nos fibroblastos (onde sua atividade é menor que 10% do normal).

DiagnósticoDiagnósticoTriagem neonatal (ativ.GALT, [galactose-1-P],

[galactose]) em alguns centros médicos o teste do pezinho testa pra Galactosemia;

Clínico;Níveis elevados de galactose e galactose-1-P

nos eritrócitos;Análise enzimática das células sanguíneas;Teste genético molecular de DNA;Biópsia hepática;Substâncias redutoras na urina.

OBS: Em caso de suspeita da doença alimentação com fórmula de soja deve ser implementada enquanto os testes diagnósticos estão em andamento.

TratamentoTratamentoRestrição alimentar de galactose e lactose

(basicamente leite; derivados do leite; molhos de tomate; doces, medicamentos:comprimidos, cápsulas, xaropes adoçados) instruir mãe a sempre ler os rótulos;

Monitoramento constante do nível de galactose e de seus metabólitos no sangue e urina;

Monitoramento multidisciplinar;Suplemento de cálcio e vitaminas ( D e K).

TratamentoTratamentoUma dieta isenta de galactose,

aparentemente, não impede o aparecimento de deficiência cognitiva, ataxia, retardo de crescimento e disfunção ovariana.

As complicações a longo prazo em indivíduos tratados com deficiência de GALT podem ser devido a pequenas quantidades de metabólitos tóxicos que continuam a acumular-se nestes doentes.

Outra possibilidade é que as complicações são resultados a longo prazo das disfunções que se originaram durante a vida fetal.

DietaDietaAs crianças podem ser alimentadas com

fórmulas de soja e outras fórmulas livres de lactose.

Os níveis sanguíneos de galactose-I-fosfato devem ser mantidos abaixo de 3 a 4 mg/ 100 mL.

DietaDieta

Diagnósticos diferenciaisDiagnósticos diferenciaisSídrome de Alagille; Colestase intrahepática progressiva familial

(Byler disease); Deficiência de citrina;Doença de Niemann-Pick tipo C; Doença de Wilson.

PrognósticoPrognósticoVaria em função do tipo de Galactosemia. Galactosemia clássica e forma grave da

Galactosemia tipo 3: mesmo que o tratamento seja realizado corretamente, podem ocorrer na criança: baixa intelectualidade, problemas de fala e disfunções ovarianas nas meninas.

Galactosemia tipo 2: a dieta rígida pode reverter cataratas formadas por causa da doença.

A forma benigna da Galactosemia tipo 3 apresenta bom prognóstico caso seja realizado seriamente o tratamento previsto por um diagnóstico precoce.

Aconselhamento genéticoAconselhamento genéticoDoença autossômica recessiva.Heterozigotos são assintomáticos e não

desenvolvem galactosemia.O teste para heterozigotos é feito medindo a

atividade da enzima GALT, que é aproximadamente 50% dos valores de controle.

Na concepção, cada irmão de um probando com galactosemia G/G tem 25% de chance de ser afetado, 50% de chance de ser um portador (heterozigotos) de um alelo causador da doença, e 25% de chance de ter dois alelos normais .

Aconselhamento genéticoAconselhamento genéticoNa concepção, cada irmão de um probando

com galactosemia D/G tem risco de 25% para galactosemia D/G se os pais são D/N e G/ N e um risco de 25% para galactosemia G/G se os pais são D/G e G/N. Assim, testes de genética molecular dos pais é recomendado.

Teste pré-natal é possível para os fetos em risco de 25% para G/G. A análise da atividade da enzima GALT e diagnóstico molecular dependem de células obtidas por biópsia de vilo corial, cerca de 10 a 12 semanas de gestação ou amniocentese, entre 15-18 semanas.

BibliografiaBibliografiahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?

book=gene&part=galactosemiahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?

book=glyco2&part=ch42#ch42.s7http://www.hepcentro.com.br/galactosemia.htmhttp://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/

article/000366.htmhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/230400http://ghr.nlm.nih.gov/condition=galactosemiahttp://www.merck.com/mmpe/sec19/ch296/

ch296d.html#sec19-ch296-ch296d-2908http://www.galactosemia.org/galactosemia.asp

Obrigada!Obrigada!