Fungal Duyarlılığı Olan Şiddetli Astımlı Hastalarda Oral ... · terirler. Conidia, sporlar, hiﬂ er, hif parçaları, glukan gibi hücre duva-rı bileşenleri ve uçucu organik

Fungal Duyarlılığı Olan Şiddetli Astımlı Hastalarda Oral Antifungal Tedaviye İlişkin Randomize Kontrollü Çalışma Fungal Astım duyarlılığı çalışması (FAST) çalışması

David W. Denning1,2, B. Ronan O’Driscoll3, Georgina Powell1,2, Fiona Chew1,2, Graham T. Atherton1,2, Aashish Vyas4, John Miles5, Julie Morris6, and Robert M. Niven1,2

1School of Translational Medicine, University of Manchester, and 2North West Lung Centre, University Hospital of South Manchester, Manchester; 3Respiratory Medicine, Salford Royal Foundation NHS Trust, Salford; 4Preston Royal Hospital, Preston, Lancashire; 5North Manchester General Hospital, Manchester; and 6Department of Medical Statistics, University Hospital of South Manchester, Manchester, United Kingdom

Gerekçe: Şiddetli astımı olan bazı hastalar bir veya daha fazla sa-yıda mantara karşı immünolojik olarak duyarlıdırlar, bu fungal du-yarlılık ile birlikte görülen şiddetli astım olarak kategorize edilen bir klinik antitedir (FDŞA). FDŞA’nın antifungal tedaviye yanıt verip vermediği bilinmemektedir. Amaçlar: FDŞA’nın oral itrakonazol’e yanıtını değerlendirmek. Yöntemler: Deri prick testi veya spesifi k IgE testi ile yedi mantardan en az birine karşı duyarlı olduğu saptanan şiddetli astımlı hasta-lar çalışmaya alındı. Hepsinin total IgE’leri 1000 İÜ/ml’den azdı ve Aspergillus presipitinleri negatifti. Oral itrakonazol (günde iki kez 200mg) veya plasebo ile 32 hafta süreyle tedavi edildiler ve 16 haf-ta süreyle izlendiler.Ölçümler ve Ana Sonuçlar: Birincil hedef Astım Yaşam Kalitesi Sor-gulama formu (AYKS) skorundaki değişiklikti; rinit skoru, total IgE ve solunum fonksiyonları ikincil hedefl erdi. Çalışmaya elli sekiz has-ta alındı; bunların %41’i geçen yıl hastaneye yatırılmıştı. Başlangıç dönemindeki ortalama AYKS skoru 4,13 idi (1-7 arasında değişmek-teydi). AYKS skorunda 32. haftadaki düzelme, (%95 güven aralı-ğı) antifungal grubunda +0,85 (0,28, 1,41), plasebo grubunda ise -0,01 (-0,43, 0,42) idi (P = 0,014). Rinit skoru antifungal grubunda düzelme gösterirken (-0,43) plasebo grubunda kötüleşti (+0,17) (P = 0,013). Sabah ölçülen pik akım (peak fl ow) antifungal grubun-da iyileşme gösterdi (20,8 L/dakika, P = 0,028). Total serum IgE antifungal grupta azaldı (-51 IU/ml) ama plasebo grubunda arttı (+30 IU/ml) (P = 0,001). Ciddi yan etki gözlemlenmedi, ancak beşi antifungal gruptan olmak üzere, yedi hastada ilacın kesilmesini ge-rektiren yan etkiler meydana geldi.Sonuçlar: FDŞA’nın hastaların yaklaşık %60’ında yaşam kalitesinde büyük iyileşmeler olması nedeni ile oral antifungal tedaviye yanıt vermektedir. Klinik çalışma www.controlled-trials.com sitesine kaydedilmiştir (ISRCTN61552714).

Anahtar kelimeler: Aspergillus; Cladosporium; Candida; Alternaria; Penicillium

Mantarlar insan konakçılarla çeşitli yollarla doğrudan etkileşim gös-terirler. Conidia, sporlar, hifl er, hif parçaları, glukan gibi hücre duva-rı bileşenleri ve uçucu organik bileşiklere her gün, genellikle pek az ya da hiçbir sonuç olmaksızın, maruz kalınır. Ancak, son 100 yılda yapılan çok sayıda çalışma astımın kötüleşmesi ile mantarlara ma-ruz kalma arasında bir ilişki kurmuştur (1). Mantarlara maruziyetin astım patogenezi ve şiddeti ile doğrudan ilişkili olup olmadığı ya da sadece basitçe beraber mi bulunduğunun saptanması zordur. Astımda antifungal tedavinin etkililiğinin direkt olarak gösterilmesi, mantara maruziyeti doğrudan astım patogenezine dahil edecektir.Yaygın bir mantar olan Aspergillus fumigatus’a karşı fazlasıyla art-mış bir alerjik yanıtın, solunum yollarının bu manar ile uzun süreli kolonizasyonu ile ilişkili olduğu spesifi k bir hastalık antitesi bulun-

maktadır; buna alerjik bronkopulmoner aspergilloz denmektedir (ABPA). Hepsi olmasa da bu hastaların çoğu astımlıdır. 1991’de oral itrakonazol’ün ABPA’nın tedavisinde etkili olduğunu gösterdik (2). Bunu takiben, iki randomize kontrollü çalışma bu ilk gözlem-leri genişletti (3,4). Ancak, şiddetli astımı olan hastaların çoğunda ABPA bulunmaz ve solunum yollarında gösterilebilecek boyutta bir mantar kolonizasyonu yoktur, yine de hastaların pek çoğu Clados-porium türleri, Alternaria türleri, Penicillium türleri, Candida türleri, Trichophyton türleri gibi mantarlara ve diğer türlere karşı duyarlı-dırlar (1). Bu mantarların çoğu havada yaygın olarak bulundukları için, dışarıdan doğrudan maruziyetin ya da düşük düzeylerde ko-lonizasyonun şiddetli astımı olan pek çok hastada bir alerjik yanıtı ve pulmoner enfl amasyonu başlatmaya yeterli olduğu varsayımında bulunduk (1). Bu konsept hakkında destek, fl ukonazol ile Trichoph-yton duyarlılığı hakkında yapılan küçük bir randomize çalışmadan (5) ve bizim kendi ampirik deneyimlerimizden geldi (6). Biz, şiddetli astımın özel bir fenotipi için basit bir klinik adlandırma sağlamak ve olası terapötik çıkarımlar için, fungal duyarlılık ile birlikte görü-len şiddetli astım ya da FDŞA terimini türettik (1). Burada, tez-ispat (proof-of concept) çalışması şeklinde tasarlanmış olan bu randomi-ze, körleştirilmiş çalışmanın sonuçlarını bildiriyoruz; bu sonuçlardan bazıları 2007’nin sonlarında özet şeklinde sunulmuştu (7).

Yöntemler

Dört Birleşik Krallık (BK) hastanesinde, şiddetli astımı olan (İngiliz Toraks Derneği 4 veya 5 düzeyinde [8]), yüksek doz inhale kortikos-teroid (beklometazon eşdeğer dozu 1000 μg/g veya daha fazla; fl u-tikazon 500 μg/g veya daha fazla), devamlı oral kortikosteroid (en az 6 ay süreyle en azından 5mg prednizolon veya eşdeğeri) ya da son 12 veya 24 ay içerisinde en az dört ya da altı kür oral/intrave-nöz kortikosteroid kullanan hastalar deri testi ve RAST ile aşağıdaki mantarlara karşı duyarlılık açısından tarandılar:Aspergillus fumigatus, Cladosporium herbarum, Penicillium chryso-genum (notatum), Candida albicans, Trichophyton mentagroph-ytes, Alternaria alternata, ve Botrytis cinerea. Deri testi reaktifl eri Allergopharma (Reinbeck, Almanya) ve RAST testleri Phadia’dan

Randomized Controlled Trial of Oral Antifungal Treatment for Severe Asthma with Fungal Sensitization

Am J Respir Crit Care Med Vol 179. pp 11–18, 2009

Originally Published in Press as DOI: 10.1164/rccm.200805-737OC on October 23, 2008’den Türkçe’ye çevrilmiştir.Internet address: www.atsjournals.orgCopyright ATS.These articles are published by arrangement with ATS

KISA BAKIŞ

Konu Hakkında Bilimsel Bilgi

Şiddetli astımı olan bazı hastalar mantarlara karşı duyarlıdırlar. An-tifungal bir ajan olan itrakonazol ile yapılan çalışmalar, ilacın aller-jik bronkopulmoner aspergilloziste yararlı olduğunu göstermiştir.

Bu Çalışmanın Pratiğe Katkısı

Bu randomize kontrollü çalışmanın sonuçları yaygın görülen mantarlardan birine karşı duyarlılığı olan şiddetli astım hastala-rında oral antifungal tedaviden sonra yaşam kalitesinde anlamlı bir düzelme, IgE’de bir azalma, rinit ve sabah ölçülen pik akımda ılımlı bir düzelme olduğunu, ancak FEV1’de bir düzelme olmadı-ğını gösterdi.

Fungal Duyarlılığı Olan Şiddetli Astımlı Hastalarda Oral Antifungal Tedaviye İlişkin Randomize Kontrollü Çalışma 35

(Uppsala, İsveç) temin edilmiştir. Deri testi (en azından çapı 3 mm olan kabarcık) veya RAST testi (en azından 0,4 İÜ/ml) pozitif olan hastalar, eğer dolaşımdaki toplam IgE düzeyleri 1,000 İÜ/ml’den az ise, Aspergillus presipitini (IgG) negatif ise, değerlendirmeyi zor-laştıracak tekrarlayan bakteriyel akciğer enfeksiyonları geçirmemiş-lerse, o anda bir solunum yolu enfeksiyonu yoksa (giriş ertelenir), önceki 8 ay içerisinde itrakonazol kullanmamışsa, gebe değilse, karaciğer fonksiyon testleri normalin üst sınırının üç katından faz-la değilse, azollere allerjisi yoksa kesilmesi mümkün olmayan ve ilaçlarla etkileşime girebilecek bir ilaç almıyorsa, kortikosteroidler dışında bir immünsüpresan kullanmıyorsa ve sol ventrikül fonksi-yon bozukluğu (ekokardiyografi de ejeksiyon fraksiyonu %40’tan az) yoksa çalışmaya alınmaya uygundu. Yerel etik kurullar protoko-lü onayladı ve bütün hastalardan yazılı bilgilendirilmiş onam alındı. Bu çalışma bir klinik çalışma olarak ISRCTN61552714 numarası ile www.controlled-trials.com sitesine kaydedildi.

Birincil hedefBirincil hedef başlangıç döneminde ve 32. haftada antifungal grup ile plasebo grubu arasında geçerliliği onaylanmış olan Astım Yaşam Kalitesi Soru formu (AYKS) skorları (9) açısından yapılan karşılaştır-madır. AYKS 1’den 7’ye kadar giden puanlamalı bir ölçeğe sahiptir, 7 puan mükemmel bir yaşam kalitesini temsil eder. Her hasta iki ça-lışma hemşiresinden birinin denetimi altında 32 soruya yanıt verdi (astımda yaşam kalitesi ile ilgili).

Tedavi, körleştirme ve randomizasyonİtrakonazol kapsülleri (Sporanox, 100 mg) üreticiden (Janssen Phar-maceutica, Beerse, Belçika) satın alındı ve kırmızı kapsüllerle yeniden kaplandı. Selüloz (Avicel; FMC BioPolymer, Philadelphia, PA) içeren eşleştirilmiş plasebolar hazırlandı. Son ürün iyi imalat uygulamaları (İİU) standartlarına uygun olarak lisanslı bir üretici tarafından hazır-landı ve paketlendi. Her hasta 200mg itrakonazol veya plaseboya karşılık gelen kapsüllerden, günde iki kez olmak üzere iki kapsül aldı. 16’lık 4 blok ve bunu takiben 8’li bloklar halinde bir randomizasyon programı hazırlandı, bilgisayarda blok randomizasyon işlemi kulla-nıldı ve 32 haftalık tedavi dozuna denk gelen miktarda plasebo ya da itrakonazol 30 günlük kullanım kutularındaki tüpler içerisinde paketlendi. Çalışmaya alınan hastalara, dört hastane eczanesinden biri tarafından, merkezi olarak gerçekleştirilmiş olan randomizasyon sekansı bilinmeden, birbirini izleyen numaralar verildi. İtrakonazol analizleri için plazma örnekleri 2, 4, 12 ve 20’nci haftalarda alındı. Tedaviyi yapan hekimlere bu sonuçlar hakkında bilgi verilmedi, an-cak sonuçlar eğer gerekirse doz ayarlamaları yapılmasını sağlamak üzere ayda bir, bir çizelge şeklinde baş araştırmacıya verildi.

Klinik bakımAstım tedavisi çalışmanın başlamasından önce, mümkün olduğun-ca, en iyi duruma getirildi. Hasta çalışmaya alındığında, tedavisi olanaklı olduğu sürece aynı düzeyde devam ettirildi. Hastalar çalış-ma hemşireleri ve yerel baş araştırmacılar tarafından düzenli olarak görüldü ve herhangi bir sorun olursa bildirmeleri için kendilerine telefon numaraları verildi. Her vizitte çalışma ilacı dışında kullanılan bütün ilaçlar kaydedildi. Hastane yatışları, alevlenmeler ve solunum yolu enfeksiyonları ve diğer alışılmadık durumlar yan etkilerolarak kaydedildi. Bu çoğunluğu şiddetli astımlılardan oluşan popülasyon-daki alevlenmeler tedavi gereksinimi olaraktanımlandı. Astımın/ne-fes darlığının kötüleşmesi, bir kür oral prednizolon gereksinimi ya da idame dozunda prednizolon alan az sayıdaki hasta için dozun 10 mg ya da daha fazla yükseltilmesi gereksinimi olarak tanımlandı. Enfeksiyonlar birinci basamak sağlık hizmeti sağlayanlarca antibiyo-tik verilmesi, ikinci basamak sağlık hizmeti verenlerce acil serviste görüldüyse, ya da baş araştırmacılardan biri tarafından rutin vizitler sırasında antibiyotiğin gerekli görülmesi olarak tanımlandı.

Laboratuvar yöntemleriTotal ve alerjene spesifi k IgE, UniCAP sistemi (Phadia) ile ölçüldü. İtrakonazol plazma konsantrasyonları tek bir laboratuarda, daha

önce tanımlandığı üzere (10) biyoanaliz yöntemi ile ölçüldü. Serum kortizol düzeyleri bir Roche E170 modüler analizöründe üreticinin (Roche, Indianapolis, IN) direktifl erine uygun olarak yapılan elektro-kemilüminesans analizi ile ölçüldü.

Verilerin toplanmasıTaramadan sonra (Şekil 1), astım, tıbbi öykü ve sinüzit öyküsünü ve mantar enfeksiyonları için derinin muayenesi de dahil olmak üze-re fi zik muayeneleri, solunum fonksiyon testlerini, pik ekspiratuvar akımları (PEF), toplam kortikosteroid dozunu, astım ve tedaviye ilişkin diğer verileri ve temel biyokimya ve hematoloji parametre-lerinin yanı sıra total serum IgE’yi içeren başlangıç dönemi verile-ri toplandı. Çalışmaya katılan hastalar 2 ve 4’üncü haftalarda, ve daha sonra da 32 haftalık tedavi süresi boyunca ayda bir görüldü; bu görüşmelerde klinik durum, yan etkiler, alevlenmeler, ek ilaçlar ve tedavi uyumu (haplar sayılarak) değerlendirildi. Hastalar 48’inci haftada izlem amacıyla bir kez daha görüldü. AYKS skoru, rinit skoru (11), FEV1 ve hastanın kendisi tarafından kaydedilen PEF okumaları 4, 16 ve 32’nci haftalarda ve izlemin 4’üncü ayında değerlendiril-di. Serum IgE ve RAST testleri 16 ve 32’nci haftalarda ve izlemin 4’üncü ayında yapıldı.

Hipotez ve gücünün hesaplanmasıHipotez şöyle idi: “İtrakonazol’ün ABPA kriterlerine uymayan, test edilen bir veya daha fazla fungal alerjene karşı deri testi veya RAST testi pozitif olan, şiddetli astımı bulunan hastalarda ekleme tedavisi olarak verilmesinin bir etkisi yoktur.” AYKS skorları ile ölçülen yaşam kalitesinde 32’nci haftada istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşmenin saptanması birincil hedef noktasıydı.Örneklem boyutunun çift-yönlü 0,05’lik α ve 0,8’lik güç ile hesap-lanması, AYKS skorlarında 0,75’ten büyük farklılıkları saptayabilmek için 86 hastanın gerektiğini gösterdi (ortak 0,6’lık bir standart sap-manın olduğu kabul edilerek). %25’lik bir kayıp oranı olacağı kabul edildi ve böylece 108 hastalık bir çalışma hacmi planlandı.

Çalışma popülasyonlarıBirincil analiz popülasyonu (modifi ye “intent to-treat” tedavisi amaçlanan grup [MİTT]) çalışmaya alınma kriterlerini yerine geti-ren, en azından dört hafta plasebo veya ilaç tedavisi alan ve yanıtı değerlendirmek için yeterli veriye sahip olan hastalar olarak tanım-landı. Otuz iki haftalık tedaviyi tamamlayamayan hastalar için son AYKS skoru ve tedavi sırasında elde edilen diğer yanıt parametreleri 32’nci haftaya nakledildi. Per-protokol (PP) popülasyon çalışmaya alınma kriterlerini yerine getiren, en az 32 hafta plasebo veya ilaç tedavisi alan ve 32’nci haftada yapılan değerlendirme verilerine sa-hip olan hastalar olarak tanımlandı. Adrenal aks için ek değerlendir-meler sadece ana merkezdeki hastalara uygulandı

İkincil analizlerAYKS skor karşılaştırmaları için önceden belirlenmiş ikincil analizler şun-lardır: PP popülasyonu ve en azından bir doz çalışma ilacı almış olan randomize edilmiş tüm hastalar (İTT popülasyonu); Aspergillus, Can-dida, Alternaria, Cladosporium, Penicillium, Trichophyton, ve Botrytis duyarlılığına ilişkin kanıtların bulunduğu PP popülasyonu; rinit skorları-nın karşılaştırılması; son on iki ay içerisinde hastaneye yatırılan ve yatı-rılmayan PP popülasyonları; glukokortikoid tedavisinde değişiklik kanıtı bulunmayan PP popülasyonu. Ayrıca, solunum fonksiyon testlerinin, serum IgE, RAST titrelerinin, eozinofi l sayılarının, astım nedeniyle yapı-lan hastane ziyaretlerinin ve yatışlarının, kortikosteroid kürlerinin karşı-laştırmaları, itrakonazol serum konsantrasyonları ile ilişkileri ve sonuç ve diğer irdeleyici analizler de yapıldı.

Verilerin ele alınışıBütün veriler MACRO veritabanı sistemi (Infermed Ltd, Londra, BK) kullanılarak, yazarlardan biri (G.A.) tarafından hazırlanan bir veri ta-banına elektronik olarak girildi. Veriler sadece klinik veriler için kul-lanılan güvenli bir sunucuda (server) tutuldu. Hastaların her biri ça-lışmayı tamamladığında, bütün veriler kilitlenmeden önce çalışma

36 Fungal Duyarlılığı Olan Şiddetli Astımlı Hastalarda Oral Antifungal Tedaviye İlişkin Randomize Kontrollü Çalışma

hemşireleri ve veri yöneticisi tarafından kontrol edildi. AYKS skorları da körleştirilmenin kaldırılmasından önce manüel olarak kontrol edil-di. Veriler Access programına (Microsoft, Redmond, WA) aktarıldı ve daha sonra çalışmanın körleştirmesini kaldıran çalışma istatistikçisi (J. Mo) tarafından SPSS versiyon 11.0 kullanılarak analiz edildi. Bunu izleyen ikincil analizler G.A. ve J. Mo tarafından üzerinde anlaşılmış bir istatistiksel analiz planı kullanılarak, beraberce yapıldı.

Sonuçlar

Çalışmaya alınma özellikleriÇalışmaya alınan hastaların tümünün Tablo 1’de gösterildiği gibi şiddetli astımı vardı; 58 hastadan 41’i (%71) yüksek doz inhale ste-roid, 6’sı (%10) devamlı oral steroid, 1 tanesi hariç hepsi uzun etkili bronkodilatatör almaktaydı ve 24 tanesi (%41) önceki 12 ay içeri-

fiekil 1. Hasta kaynaklarını, tarama ya alımı ve farklı zamanlarda çalışmayı bırakan hastaların sayısını gösteren çalışma akış şeması


sinde astım nedeniyle hastaneye yatırılmıştı ve düşük ortalama AYKS skorlarına sahipti. Özellikle, medyan inhale steroid dozu ve dağılım aralığı (beklometazon eş değeri olarak) gruplar arasında benzerlik gös-teriyordu: aktif olarak tedavi edilen grupta: medyan, 1,600 μg; deği-şim aralığı, 400-4,000; kontrol grubunda: medyan, 1,800 μg; değişim aralığı, 400-4,000, Ortalama FEV1 beklenenin %71,5’i idi, ölçümler büyük aralıkta değişiklik göstermekteydi. Herhangi bir fungal enfeksi-yonla ilgili olarak, 38 kişi (%66) en azından bir yüzeysel mantar enfek-siyonu bildirdi ve fungal duyarlılık oranları yüksekti. Spesifi k IgE (Tablo 1) veya deri testi ile değerlendirildiğinde en yüksek duyarlılık oranları A. fumigatus ve C. Albicans’a karşı idi. Eozinofi li hastaların 19’unda (%33) görüldü ve geometrik ortalama total IgE 230 İÜ/ml idi ve geniş bir bireysel varyasyon göstermekteydi. Tablo 1’de gösterilen başlangıç dönemi özelliklerinden hiç birinde anlamlı bir istatistiksel farklılık veya klinik açıdan önemli bir farklılık saptanmadı.

Birincil hedef noktasıEllisekiz olgu çalışmaya alındı ve 54 olgu 4’üncü haftada değer-lendirildi (MİTT popülasyonu). 32’nci haftadan önce 13 olgu daha çalışmayı bıraktı ve 32 haftalık tedaviyi 41 hasta tamamladı (PP po-pülasyonu) (Şekil 1’e bakınız). AYKS skoru hem MİTT hem de PP popülasyonunda anlamlı bir iyileşme gösterdi. MİTT popülasyonun-daki antifungal tedavi uygulanmış olan hastalar başlangıç dönemi skorları için düzeltme yapıldığında, AYKS skorlarında +0,82 (%95 güven aralığı [CI]: 0,17, 1,46) ile anlamlı derecede daha fazla bir ar-tışa sahipti (Şekil 2A); 4,10’luk bir skora sahip olan plasebo kullanan olgulara kıyasla antifungal tedavi gören olgular 4,92’lik bir skora sahiptiler (kovaryans analizi, P = 0,014). PP popülasyonunda, anti-fungal tedavi grubu AYKS skorlarında +1,18 (%95 CI: 0,46, 1,89) ile anlamlı derecede daha yüksek bir artışa sahipti (kovaryans analizi, P=0,002); 32’nci haftada plasebo olgularındaki 4,18’e kıyasla 5,36

TABLO 1. HASTA DEMOGRAFİLERİ

Ortalama (değişim aralığı) veya yüzde (no.)

Aktif Plasebo

(n = 29) (n = 29)

Cinsiyet, erkek %48 (14) %48 (14)

Yaş, yıl 49,2 (18, 79) 51,7 (19, 76)

Astım şiddeti (BTS basamakları)*†

BTS basamak 5 %3 (1) %11 (3)

BTS basamak 4 %97 (28) %89 (26)

Yüzeysel mantarenfeksiyonu (geçmişte)

Ağızda pamukçuk %31 (9) %41 (12)

Genital bölgede pamukçuk %17 (5) %21 (6)

Tırnak mantar enfeksiyonları %17 (5) %21 (6)

Mantara bağlı deri döküntüsü %3 (1) %3 (1)

Atlet ayağı %21 (6) %31 (9)

Öncekilerden her hangi biri %62 (18) %83 (20)

Başlangıç dönemi pozitif fungal RAST/RAST veya SPT

Aspergillus %52/66 (15/19) %52/79 (15/23)

Cladosporium %31/52 (9/15) %17/28 (5/8)

Alternaria* %21/34 (6/10) %32/45 (9/13)

Penicillium‡ %39/48 (11/14) %17/34 (5/10)

Candida* %52/66 (15/19) %46/54 (13/15)

Trichophyton§ %31 (8) %19 (5)

Botrytis* %17/28 (5/8) %14/32 (4/9)

Başlangıçta total serum IgE, İÜ/ml|| 212 (24,820) 245 (36,990)

Başlangıçtae eozinofi li (>0,4 x 109)* %24 (7) %43 (12)

Son 12 ay içerisinde hastane yatışlarının sayısı¶

Medyan (değişim aralığı) 0 (0, 5) 0 (0, 8)

Hiç hastane yatışı olmayanlarla birlikte yüzde %61 (14) %83 (20)

Devamlı oral steroid gereksinimi %7 (2) %14 (4)

1,000 μg/g dozunda inhale steroid gereksinimi %69 (20) %72 (21)

İnhale steroid medyan dozu, μg beklometazon eşdeğerleri (değişim aralığı) 1,600 (400–4,000) 1,800 (400-4,000)

FEV1, L* 2,15 (0,5,4,35) 2,14 (0,65, 3,85)

FEV1, % beklenen* 71,8 (18, 121) 71,1 (27, 124)

Pik ekspiratuvar akım, sabah, L/dak** 322 (120, 795) 312 (101, 558)

Pik ekspiratuvar akım, akşam., L/dak†† 325 (145, 795) 331 (100, 578)

Başlangıç dönemi rinit skoru 1,27 (0, 3,88) 1,29 (0, 2,70)

Başlangıç dönemi AYKS skoru 4,12 (2,2, 7,0) 4,14 (1, 6,6)

Kısaltmaların tanımlanması: AYKS= Astım Yaşam Kalitesi sorgulama formu; BTS = British Thoracic Society; SPT =deri prick testi*Sadece geçerli verileri olan 28 plasebo hastası †British Thoracic Society Astım kılavuzu basamakları (8).‡Sadece geçerli verileri olan 28 aktif hasta§Sadece geçerli verileri olan 26 plasebo hastası ve 26 aktif hasta (Trichophyton için SPT yapılmadı).||Geometrik ortalama değerler¶Sadece geçerli verileri olan 24 plasebo hastası ve 23 aktif hasta **Sadece geçerli verileri olan 26 plasebo hastası ve 24 aktif hasta ††Sadece geçerli verileri olan 25 plasebo hastası ve 24 aktif hasta


idi ve bu antifungal tedavi gören hastalarda yaşam kalitesinin daha iyi olduğunu gösteriyordu. PP popülasyonu skorunda en az 0,75’lik düzelme, plasebo grubunun %17’sine kıyasla antifungal tedavi gru-bunun %61’inde gözlendi (P = 0,011). İkincil hedefnoktalarıÇalışmaya alınmadan önce optimize edilmiş astım tedavisi ile uyum-lu olarak, alevlenmeler kısmen seyrek görüldü. Çalışma sırasında her gruptan 8’er kişi olmak üzere, onaltı hastada astım alevlenmesi ge-lişti ya da nefes darlığı arttı; 3 kişide itrakonazol tedavisinin ilk ayında ve sadece bir kişide plasebo alırken oldu, diğerlerinde çalışmanın 48 haftalık süresi içerisinde meydana geldi. Bu alevlenmelerden dördü hastaneye yatış ile sonuçlandı (aşağıya bakınız). Her grupta dört kişi olmak üzere, sekiz hastada çalışma sırasında bir göğüs enfeksiyonu gelişti, ve hepsi 12-20’nci haftalar arasında meydana geldi.Antifungal tedavi alanlarda rinit skorlarında da düzelme oldu. Baş-langıçta plasebo olgularının skoru 1,25 ve antifungal tedavi alanla-rın skoru 1,27 idi. Hastaların %80’den fazlası başlangıçta bazı nazal semptomları olduğunu bildirdi, ancak semptomların yoğunluğu çok farklıydı (%95 güven aralığı ile gösterildiği gibi, şekil 2B’ye bakı-nız) ve çalışma boyunca belirgin olarak değişti. Tedavinin bitiminde 32’nci haftada MİTT popülasyonunda plasebo grubu için düzeltil-miş ortalama skor yavaş olarak 1,42’ye çıkarken, antifungal grubu-nun düzeltilmiş ortalama skoru 0,83’e düştü (p = 0,013, kovaryans analizi). Başlangıç dönemi ile 32’nci hafta arasında meydana gelen değişikliğe göre, antifungal ve plasebo grupları arasında skorlardaki ortalama fark 0,59’du (%95 CI: -1,06, -0,13) (Şekil 2B).Antifungal grupta, Total IgE plasebo grubu ile karşılaştırıldığında 32’nci haftada düştü. Plasebo grubunun ortalama IgE değeri baş-langıç değerine göre %112’ye çıkarken (%95 CI: 95,131), antifun-gal grupta %73’lük bir düşüş görüldü (%95 CI: 62, 86) (Tablo 2). Antifungal grupta geometrik total IgE değerinde 187 İÜ/ml’den 136 İÜ/ml’ye düşüş görülürken, plasebo grubunda 245 İÜ/ml’den 275 İÜ/ml’ye çıktı. Bu değişiklikler 16’ncı haftada belirgindi. Perife-rik eozinofi l sayılarında önemli ölçüde değişkenlik vardı ve istikrarlı bir eğilim bulunmuyordu.Solunum fonksiyonlarında Tablo 2’de gösterildiği üzere ılımlı deği-şikler vardı. Sabah PEF’i antifungal grupta ortalama 20,8 L artarken, plasebo grubunda -5,5 L’lik bir kötüleşme görüldü (p = 0,028), an-cak ne akşam ölçülen PEF ne de FEV1, her iki grupta da anlamlı bir düzelme göstermedi.Hastaların duyarlı oldukları mantar temelinde analiz yapıldığında, bütün alt gruplar düzelme gösterdiler; bazı sayılar küçük de olsa her mantar için bazı belirgin değişiklikler vardı.Bütün analizler PP popülasyonunda yapıldı ve çevrimiçi ekte yer alan Tablo E1’de gösterilmektedir. Başlangıç döneminde, bir plasebo hastasında kültürde A.fumigatus, diğer üç hastada Candida türleri ve diğer beş hastada da potansiyel olarak patojenik bakteriler üredi. Kırk sekiz haftalık çalışma döne-

mi esnasında hasta tarafından rutin vizitler sırasında balgam örneği verilmişse, bu örnek kültür yapılması için gönderildi. Çalışma sıra-sında, plasebo hastalarının 19 örnek vermesine karşın aktif tedavi kolunda 10 örnek alındı. İtrakonazol ile tedavi edilmekte olan bir hastada kültürde Alternaria türleri ve plasebo ile tedavi edilen bir diğerinde A.fumigatus ürerken, tedavi fazı sırasında dört plasebo ve iki aktif tedavi hastasında kültürlerde Candida türleri üredi. Hiçbir hastada Pseudomonas türleri ile kolonizasyon görülmedi.Çalışma sırasında dört hasta en az bir kez astım nedeniyle hasta-neye kabul edildi. Bu hastalardan iki tanesi plasebo alıyordu ve bir tanesi bir kez, diğeri ise dokuz kez hastaneye yatırılmıştı. İki hasta ise antifungal tedavi almaktaydı ve her ikisi de birer kez hastaneye yatırılmıştı; birinin serum itrakonazol konsantrasyonu dü-şüktü (ortalama 1,25 mg/L) ve 32 hafta sonrasında çok daha kötü bir AYKS skoruna sahipti, diğeri ise yan etkiler nedeniyle çalışmayı zamanından önce bıraktı ve bundan sonra hastaneye yatırıldı.Her ne kadar idame inhale ve oral steroidlerin çalışma dönemi bo-yunca sabit kalacağı umut edilmişse de, yedi hastada çalışma dö-nemi boyunca inhale steroid dozunda değişiklik yapıldığı saptandı: dördünde inhale steroid dozu arttı (üçü kontrol, biri aktif tedavi grubunda) ve üçünde inhale steroid dozu azaldı (biri kontrol, ikisi aktif tedavi grubunda).

İtrakonazol serum konsantrasyonlarıİtrakonazol plazma konsantrasyonları, 2’nci haftada 58 hastada ve 20’nci haftada 41 hastada ölçüldü. Plasebo olgularında saptanabilir bir konsantrasyon görülmedi. En azından 4 hafta tedavi almış olan 25 itrakonazol olgusunun hepsinde saptanabilir itrakonazol düzey-leri mevcuttu; bireysel ortalamalar (ilk 4 haftadan sonra) 0,65 ile 26,1 mg/L arasında değişmekteydi, medyan değer 8,9 mg/L idi. Her hasta için ortalama itrakonazol değeri ile itrakonazol grubu için 32’nci haftadaki AYKS skorları arasında (Spearman korelasyo-nu, 0,15; P = 0,48) ya da AYKS skorlarında 1’inci haftadan 32’nci haftaya kadar meydana gelen değişiklikler arasında (Spearman ko-relasyonu, -0,26; P = 0,22) anlamlı bir ilişki yoktu (çevrimiçi ekte yer alan Şekil E1’e bakınız).

Çalışmadan ayrılmalar ve yan etkilerOn yedi hasta çalışmadan zamanından önce ayrıldı: 11’i aktif tedavi kolunda 6’sı plasebo kolundaydı, çalışmanın ilk 4 haftası içerisinde 4 olgu ayrıldı. Bunlardan yedisi ya basitçe çalışmadan ayrıldı, başka bir yere taşındı ya da bilinçli olarak çalışmayı bırakmaya karar verdi. Çalışmayı bırakma nedeni olarak üç hasta hastalık ve yedi hasta da önemli yan etkilerbildirdi. Yan etkiler bulantı (n = 2), ödem (n = 2), nefes darlığı (n = 1), eklem ağrıları (n = 1), kas zayıfl ığı (n = 1), ve cushingoid semptomları (n = 1) içermekteydi ve bulantı ve ödem her biri bir hastada olmak üzere plasebo kolunda ortaya çıkmıştı. Daha önce de tanımlandığı gibi, astım nedeniyle hastaneye yatırıl-ma dışında, hiçbir ciddi yan etki ortaya çıkmadı.

TABLO 2. 32. HAFTADA TEDAVİYE YANIT: MİTT GRUBU

Ortalama (%95 CI) veya yüzde (n)

Aktif Plasebo P değeri*

AYKS skorundaki değişim +0,85 (0,28, 1,41) -0,01 (-0,43, 0,42) 0,014

AYKS skorunda ≥0,5 düzelme %54 (14) %32 (9) 0,18†

AYKS skorunda ≥0,75 düzelme %54 (14) %18 (5) 0,013†

Total IgE’de yüzde değişiklikleri, İÜ/ml‡ %-27 (%-14, %-38) %+12 (%-5, %+31) 0,001

FEV1 de değişim, L -0,22 (-0,56, 0,11) -0,02 (-0,16, 0,11) 0,22

FEV1 de değişim, beklenenin %’si -3,66 (-9,39, 2,08) 0,13 (-3,67, 3,93) 0,24

Ortalama PEF değerindeki değişim (sabah), L/dak 20,8 (3,5, 38,1) -5,5 (-21,6, 10,7) 0,028

Ortalama PEF değerindeki değişim (akşam), L/dak 16,8 (1,5, 35,2) 8,9 (-33,9, 51,8) 0,74

Kısaltmaların tanımlanması: AYKS= Astım Yaşam Kalitesi sorgulama formu; CI = güven aralığı; MİTT = modifi ye intent-to-treat popülasyonu; PEF = pik ekspiratuvar akım hızı.

*Kovaryans analizi.†Ki kare testi‡IgE sonuçları asimetrik dağılım gösterdi ve bu nedenle normal dağılıma uygun bir yaklaşım sağlayabilmek için analiz yapılmadan önce log dönüşümleri yapıldı


NüksBelirlenen tedavinin kesilmesinden sonra 4’üncü ayda yapılan izlem, AYKS skorlarının neredeyse çalışma öncesi skorlara geri döndüğünü gösterdi. MİTT popülasyonlarında, plasebo alanlarda 12 ay sonra yaşam kalitesinde bir bütün olarak meydana gelen değişiklik +0,01 (%95 CI: -0,34, 0,37) idi ve antifungal tedavi alanlarda ise başlan-gıç dönemine göre +0,19 (%95 CI: -0,29, 0,67) (p = 0,54) belirgin olmayan bir değişiklik saptandı. Aynısı PP grupları için de doğruydu. Gerçekten de, PP antifungal grubunda antifungal tedavinin bırakılma-sından 4 ay sonra AYKS skorlarında -1,00’lık (%95 CI: -1,67, -0,33) bir azalma vardı ve bu plasebo alanlarınkinden anlamlı derecede farklı idi (p = 0,01). Bunun aksine, tedavi sırasındaki serum IgE değişiklikleri,

MİTT popülasyonunda 32. hafta ile kıyaslandığında, 4. aydaki izlemde hala devam etmekteydi. Antifungal grupta (%-0,1) plasebo grubuna (% +4) kıyasla az bir düşüş vardı (P=0,7). Bütün bu veriler 8 aydan fazla devam eden antifungal tedavinin bu hastalarda yaşam kalitesini sağlamak için önemli olduğunu ve IgE düzeylerinin nüks takibi için faydalı olmayabileceğini göstermektedir.

Kortikosteroid etkileşimi alt grubuYirmi yedi hasta itrakonazol ile adrenal aks fonksiyon bozukluğu açı-sından değerlendirildi. İtrakonazol ile tedavi edilen hastalarda azalmış plazma kortizolüne dair anlamlı olmayan bir eğilim vardı. İtrakonazol ile tedavi edilen 13 hastadan altısında 4’üncü haftada bir etkileşim

fiekil 2. (A) Çalışma sırasında zamana göre Astım Yaşam Kalitesi sorgulama formundaki (AYKS) değişiklikler. Her bir zaman noktasının altında incelenen olguların sayısı belirtilmiş ve %95 güven aralıkları gösterilmiştir. Daha yüksek skorlar iyileşmeyi göstermektedir. 32. haftadaki değişiklik antifungal te-davi grubunda +0,85 (% 95 güven aralığı [%95 CI]: 0,28, 1,41) ve plasebo grubunda -0,01 (%95 CI: -0,43, 0,42) idi. (B) Çalışma sırasında zamana göre rinit skorundaki değişiklikler. İncelenen olguların sayısı her bir zaman noktasının altında belirtilmiştir (başlangıç döneminde skorları 0 olan hariç) ve %95 güven aralıkları gösterilmiştir. Daha yüksek skorlar durumun kötüleştiğini göstermektedir. 32. haftadaki değişiklik antifungal tedavi grubunda -0,43 (%95 CI: 0,83, -0,02) ve plasebo grubunda 0,17 (%95 CI: -0,26, 0,59) idi


görülürken (plazma kortizolünün 50 nmol/L’nin altına düşmesi), 7 hastada böyle bir etkileşime ilişkin kanıtlar bulunmuyordu. Plasebo grubunda bulunan hiçbir hastada plazma kortizolü 50 nmol/L’nin altına düşmedi. İtrakonazol-kortikosteroid etkileşimi olasılığı bulunan altı hastada 32’nci haftada AYKS’de görülen or-talama düzelme 1,0 (-0,8 ila +3,1) iken, böyle bir etkileşime ilişkin kanıtların bulunmadığı hastalarda görülen ortalama düzelme 0,97 (-1,2 ila +2,1) idi.

Tartışma

Her ne kadar hava yolu ile mantarlara maruz kalınması yaşam boyu her gün oluşan bir durum ise de, antifungal tedavinin astım ve ri-nit üzerinde bir etkisi olduğu aslında kesin değildir. Astım ve rinitte ev tozlarına ve kuş tüyü akarlarına, kedi ve köpek alerjenlerine ve çimen polenlerine karşı duyarlılığın sık olarak görülmesine karşın, fungal duyarlılık şiddetli astımlılar dışında genellikle seyrek olarak görülür (12,13). Açıkçası, antifungal tedavinin fungal alerjenlere maruz kalınması üzerinde pek az etkisi olacak ya da hiç etkisi olma-yacaktır. Ancak, diğer yaygın alerjenlere maruziyete kıyasla, fungal maruziyete ilişkin önemli bir ayırt edici terapötik özellik, antifungal tedavinin var olmasıdır.Bu çalışmadaki astım semptomları üzerindeki antifungal etkinin büyüklüğü umut vericidir. AYKS, astımlılarla doğrudan ilgili olan ve iyilik halini gösteren değerli bir ölçüttür. Otuz iki hafta sürey-le tedaviye devam edebilenlerde (olguların %62’si), AYKS skorları 1,18 yükselirken, düzenli salbutamol kullananlarda 0,15 (14), uzun etkili beta 2 agonist tedavisi uygulananlarda 0,55 (14) ve anti IgE tedavisi uygulananlarda ise 0,42 yükselmiştir (15,16); son ikisi as-tım tedavisinde önemli dönüm noktaları olarak kabul edilmekte-dir. Çalışmamızda pulmoner ve nazal semptomlarda ve hastanın iyilik halinde görülen düzelmeyle uyumlu olarak, total serum IgE düzeylerinde anlamlı azalmalar ve sabah PEF değerlerinde ılımlı bir düzelme de görüldü. Bu çalışmadaki örneklem büyüklüğü küçük-tü. Antifungal tedavinin akciğer fi zyolojisi üzerindeki etkilerini daha kesin bir şekilde değerlendirebilmek ve bu çalışmada elde edilen sonuçları doğrulamak için daha geniş çaplı çalışmaların yapılması gereklidir. Bununla birlikte, antifungal tedavinin şiddetli astımdaki etkisi önemlidir, çünkü hafi f ve orta şiddetteki astımlılara kıyasla bu hastalarda morbidite daha yüksektir, iş günü kaybı daha fazladır, hastaneye yatma olasılıkları daha fazladır, daha fazla kortikosteroid alır ve bunların komplikasyonlarına maruz kalırlar ve astım nedeniy-le ölme olasılıkları daha yüksektir.Antifungal tedavi FDŞA’da niye etkilidir? İtrakonazol hastaların duyarlılıklarının test edildiği bütün mantar türlerine karşı etkilidir. Seyrek görülen bir hastalık olan ABPA’da havayollarının A.fumigatus ile uzun süreli kolonizasyonunun hastaların çoğunda gösterilebil-mekte olduğunu biliyoruz. FDŞA’daki paralel bir durum antifungal tedavinin neden kısmen etkili olduğunu açıklayabilir; kolonizasyon azalmış veya ortadan kaldırılmıştır. Buna karşın, FDŞA’da kolonizas-yon kolaylıkla gösterilemez ve sorumlu olduğu düşünülen havada yaygın olarak bulunan mantarların pek çoğu 37°C’de güçlükle bü-yüyebilirler ve kendilerini insan konağa yerleştirmede beceriksiz-dirler. Olasılıklardan biri gastrointestinal sistemde ve üst veya alt solunum yollarında sürekli olarak immün sisteme karşı antijenik bir uyarı meydana getirmeye yetecek bir kolonizasyonun bulunmasıdır. Bu görüşü destekleyen bir husus da insan barsak fl orasında, antibi-yotik tedavisinden sonra daha da artan Candida türlerinin sık olarak saptanmasıdır (17). Bunlara ek olarak, burun bir fi ltredir ve kültürü yapılabilen çeşitli funguslar için devamlı bir alerjik rezervuar işlevine sahip olabilir (18). Normal insanlarda akciğer tipik olarak çok sayıda fungus ile kolonize olmuştur (19). Havada bulunan fungal yapıların çoğu sporlar veya konidialardır. Bunlar aslında allerijik proteinlerin bulunmadığı güçlü, hidrofobik yapılardır. Bu nedenle fungus spor-larının alerjik astım patogenezine katkıda bulunması pek olası de-ğildir; hidrofobin proteini (CIa H HCh-1) allerjenik olduğu için C. herbarum olasılıkla bu tanımın dışında kalmaktadır (20).

Bir diğer olasılık, çok sayıda dağılabilir alerjen içeren canlı hif parça-cıklarına kısa süreli ancak tekrarlayan maruziyetin (21) alerjik yanıt-ları sürekli olarak doğrudan tetiklemek için yeterli olması ve mantar sporlarına maruziyetin olayla bir ilgisi olmamasıdır. Bir başka olasılık Trichophyton türleri gibi iyi adaptasyon gösteren deriye ait fungus patojenleri ya da Candida türleri gibi barsakta kolonize olan fun-guslar ile oluşan klinik olarak belirgin ya da subklinik enfeksiyonların astımı doğrudan etkilemesi ve antifungal tedavinin bu tür antijen maruziyetlerini azaltması ya da ortadan kaldırmasıdır. Her durum-da, antifungal tedavinin canlı ipliksi mantarları öldürerek alerjenlere maruz kalınmasını doğrudan azalttığı tahmin edilmektedir.Diğer bir olasılık itrakonazolun doğrudan ve yoğun bir immünolojik etkiye sahip olmasıdır. Biz itrakonazol ile inhale glikokortikoidler ara-sında önemli bir etkileşim olduğunu, bunun da incelenen hastaların yarısında aşırı kortikosteroid maruziyetine yol açtığını düşündüren yeterli veriye sahibiz. İtrakonazol ile budesonid ve olasılıkla fl utika-zon gibi inhale steroidler (22) arasındaki etkileşimler yayınlanmıştır, ancak prednizolon ile etkileşim bildirilmemiştir (24, 25). Bu etki-leşimler bu hastalardaki alerjik yanıtları baskılayabilir ancak böyle bir etkileşimin olmadığı hastalardaki yanıtları ya da yanıtın neden artmış kortikosteroid maruziyetinin görüldüğü tedavinin ilk ayı içerisinde gözlenmediğini açıklayamaz. İmmün sistem üzerine bu çalışmada görülen büyüklükteki doğrudan majör bir klinik etki, itra-konazolün hastalarda kullanılmaya başlanmasından bu yana geçen 20 yıl içerisinde gözlemlenmemiştir ve bu nedenle alışılmadık bir durumdur, ama akla yatkındır. Amfoterisin B veya ekinokandinler-den farklı olarak azoller genellikle göreceli olarak daha zayıf immü-nomodülatörlerdir. İn vitro olarak azollerin bazı doğrudan immü-nolojik etkileri olduğu bildirilmiştir; bunların arasında itrakonazol ile T hücrelerinde tip 2 sitokin üretiminin (IL-4 ve IL-5) baskılanması (26) ve vorikonazol ile IFN-γ ve tümör nekrozis faktör-α dahil olmak üzere, çeşitli kemokinlerin ve enfl amasyonla ilişkili sitokinlerin art-ması ve/veya üretimi de bulunmaktadır (27,28). İtrakonazol hapten ile uyarılmış farelerde görülen alerjik temas aşırı duyarlılığının orta-ya çıkış fazını baskılar; bunu hapten ile immünize edilmiş efektör T hücrelerinden IFN-γ üretimini inhibe ederek yaptığı düşünülmekte-dir (29). Polimorfonükleer lökositler üzerinde itrakonazol ile yapılan çalışmalar karmaşık sonuçlar vermiştir, ancak insan mikst lenfosit kültüründe allospesifi k sitolitik aktivitenin ortaya çıkması üzerinde güçlü bir inhibitör etki gösterdiği tanımlanmıştır (30). Flukonazolün immün etkileri daha da azdır ancak yine de astım ve Trichophyton duyarlılığı olan hastalarda etkiliydi (5); bu durum, dolaylı bir im-münolojik etkiden çok doğrudan bir antifungal etki ile daha fazla uyumluydu. Bizim FDŞA hastalarındaki yanıt verilerimize bakıldığın-da, itrakonazolün immün sistem ile etkileşimi daha fazla deneysel araştırma yapılmasını gerektirmektedir ancak gözlemlenmiş olan düzelmeye katkısı olmuş olabilir.Bu çalışmada kullanılan FDŞA tanımı, ABPA’lı bütün hastaları dışarı-da bırakmak üzere, keyfi olarak oluşturulmuştu, böylece ABPA ile ya-pılan daha önceki tedavi çalışmalarının basit bir tekrarı olduğu şek-lindeki eleştirilerden kaçınılacaktı. Ancak fungal duyarlılık ve fungal alerji kesinlikle mevcut şekliyle tanımlandı ve üretici-bağımlı reaktif-lere dayanmaktaydı. Biz, ve çok sayıda başka araştırmacı, mantarlar için yapılan deri testleri ve RAST testi arasında hem kalitatif hem de kantitatif yanıtlarda önemli bir ayrılık olduğunu saptadık (31). Bu gözlem kullanılan farklı mantar suşlarını, farklı hazırlık işlemleri-ni ve farklı alerjen karışımlarına karşı farklı immün yanıtları yansıt-maktadır. Biz ayrıca ABPA ile olası örtüşmeyi önlemek amacıyla, A. fumigatus IgG antikorları (çoğunlukla presipitin olarak tanımlanan) pozitif olan hastaları da çalışma dışında bıraktık. Bu hastalardan pek çoğu, ABPA kriterlerine tam olarak uymasalar bile, antifungal te-daviden yarar görebilirdi ancak biz bu hastaları değerlendirmedik. Çalışmaya dahil etmek üzere aktif olarak tarama yaptığımız hasta-lardan %24’ünün yalnızca bir mantara karşı duyarlılık gösterdiği ve hastaların %26’sında deri testi sonuçları ile RAST sonuçları arasında tam bir uyumsuzluk olduğu göz önüne alınırsa, fungal alerji veya duyarlılığın tanısında önemli reformlar


gerekmektedir. Gerçekten de, günümüzdeki fungal duyarlılık belir-teçlerinin çok etkisiz olması nedeniyle, güncel FDŞA tanımımız ile belirlenecek olandan çok daha fazla sayıda astım hastasının antifun-gal tedaviden yarar görmesi olasıdır.Bu çalışma sınırlı bir bütçeyle yapılan randomize çok merkezli bir çalışmadır. Çalışmaya alınan hasta sayısı ilk hedefi mizin altında kal-dı ancak buna rağmen AYKS’de, yani birincil sonlanım ölçütünde, önemli düzelmeler görüldü; bu, büyük oranda sağlanan yararın boyutunun çalışma öncesi güç hesaplama yanıtını aşması nedeni ileydi. Ancak AYKS ve rinit skorlarının %95 güven aralıkları 32’nci haftada birbiri ile örtüştü, bu da bizim FDŞA’da antifungal tedavinin rolüne ilişkin kesin bir sonuca varmamıza izin vermedi. Fizyolojik pa-rametreler üzerindeki etki büyüklüğü en iyi hali ile ılımlı idi (sadece sabah ölçülen tepe akımında küçük bir düzelme). Genellikle başlan-gıç seviyeleri çok yüksek olmasa da, IgE’deki önemli düşüşler çok anlamlıydı. Şiddetli astımın tedavisinde antifungal tedavinin yerini belirlemek için daha geniş çaplı çalışmaların yapılması gerekmekte-dir ve etki mekanizması üzerine daha fazla bilgi edinilmesi önemli semptomatik ve IgE iyileşmeleri görülmesi ancak solunum fonksi-yonlarında pek az değişiklik oluşması arasındaki ikilemi açıklamamı-za yardımcı olabilir. Olasılıkla FDŞA’da iki popülasyon bulunmakta-dır, yanıt veren ve yanıt vermeyen popülasyonlar; antifungaller ile tedavi edilen hastaların %54’ü yanıt veren gruptadır ve semptom-larında büyük düzelmeler göstermiştir, buna karşın %46’lık diğer grup değişmemiş ya da daha kötüleşmiştir.Aynı zamanda, bazı olgularda itrakonazola atfedilen önemli bir yan etki oranı da vardı. Alevlenme oranları çalışma süresince her iki grupta da aynıydı (ve düşüktü). Bir hasta astımının kötüleşmesi nedeniyle sık hastane yatışlarından dolayı alevlenme sayısının yük-sek görülmesine neden oldu, ancak bu hasta çalışmadan önceki yıl da hastane yatışları ile sonlanan benzer alevlenme sayısına sahipti ve bu nedenle çalışmaya devam ettirildi. Alevlenmeler bütün rutin çalışma vizitlerinde kaydedildi ve bir kür kortikosteroid uygulanma-sına (ya da idame dozunda 10 mg prednizolonu geçen bir artış yapılmasına) duyulan gereksinim olarak tanımlandı. Bireyler dört merkezden birinde gözlemlendi, ancak coğrafi kökenleri farklıydı ve birinci ve ikinci basamak sağlık hizmetlerini sunan kişiler, hasta akut semptomlarla birinci basamağa başvurduğunda ya da kendi böl-gelerindeki hastanenin acil servisine başvurduğunda, alevlenmeler için belirlenmiş bir protokolü takip etmek zorunda değildi.Bu tez-ispat çalışmasının birincil amacı, fungal maruziyet ile astım arasında doğrudan bir bağlantı olup olmadığı konusunda uzun sü-redir devam etmekte olan tartışmaya önemli verilerle katkıda bulun-maktı. Bizim verilerimiz daha çok bu önemli ve iyi anlaşılmamış ilişki ile uyumluydu. Bizim çalışma sonuçlarımız şiddetli astımda antifungal ilaçlar kullanılarak yapılan yeni bir tedavi yaklaşımının klinik açıdan yararlı olduğunu ve mantarlar ile insanlar arasındaki günlük etkileşi-me dair kavramamız gereken çok şey olduğunu göstermektedir.

Yazarların endüstri ilişkilerine dair beyanları orijinal makalede yer al-maktadır.

Kaynaklar1. Denning DW, O’Driscoll BR, Hogaboam CM, Bowyer P, Niven RM. The

link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. Eur Respir J 2006;27:615-626.

2. Denning DW, Van Wye J, Lewiston NJ, Stevens DA. Adjunctive therapy of allergic bronchopulmonary aspergillosis with itraconazole. Chest 1991;100:813-819.

3. Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY, Moskovitz BL, Jerome DC, Catanzaro A, Bamberger DM, Weinmann AJ, Tuazon CU, Judson MA, et al. A rando-mized trial of itraconazole in allergic broncho¬pulmonary aspergillosis. N Engl J Med 2000;342:756-762.

4. Wark PA, Hensley MJ, Saltos N, Boyle MJ, Toneguzzi RC, Epid GD, Simp-son JL, McElduff P, Gibson PG. Anti-infl ammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2003;111:952-957.

5. Ward GW Jr, Woodfolk JA, Hayden ML, Jackson S, Platts-Mills TA. Tre-atment of late-onset asthma with fl uconazole. J Allergy Clin Immunol 1999;104:541.

6. Riding DM, Denning D, Francis HC, Niven RM. The effect of itraconazole therapy in severe asthma patients allergic to Aspergillus: A retrospective audit [abstract 75]. Presented at the meeting Advances against Aspergil-losis, September 9-11, 2004, San Francisco.

7. Denning DW, O’Driscoll BR, Powell G, Chew F, Atherton GT, Vyas A, Mi-les J, Morris J, Niven R. Proof of concept RCT of oral antifungal treatment for severe asthma with fungal sensitisation (SAFS). Abstract presented at the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemothe-rapy, September 17-20, 2007, Chicago.

8. British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Bri-tish guidelines on the management of asthma. Thorax 2003;58: i1-i94.

9. Juniper EF, Guyatt GH, Epstein RS, Ferrie PJ, Jaeschke R, Hiller TK. Evaluati-on of impairment of health related quality of life in asthma: development of a questionnaire for use in clinical trials. Thorax 1992; 47:76-83.

10. Law D, Moore CB, Denning DW. A new bioassay for serum itracona-zole concentrations using hydroxyitraconazole standards. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:1561-1566.

11. Mucha SM, de Tineo M, Naclerio RM, Baroody FB. Comparison of mon-telukast and pseudoephedrine in the treatment of allergic rhinitis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006;132:164-172.

12. Zureik M, Neukirch C, Leynaert B, Liard R, Bousquet J, Neukirch F. Sensitisation to airborne moulds and severity of asthma: cross sectio-nal study from European Community respiratory health survey. BMJ 2002;325:411-415.

13. O’Driscoll BR, Hopkinson LC, Denning DW. Mould sensitisation is com-mon amongst patients with severe asthma requiring multiple hospital admissions in North West England. BMC Pulm Med 2005;5:4.

14. Juniper EF, Johnston PR, Borkhoff CM, Guyatt GH, Boulet LP, Haukioja A. Quality of life in asthma clinical trials: comparison of salmeterol and salbutamol. Am J Respir Crit Care Med 1995;151: 66-70.

15. Holgate S, Bousquet J, Wenzel S, Fox H, Liu J, Castellsague J. Effi cacy of omalizumab, an anti-immunoglobulin E antibody, in patients with aller-gic asthma at high risk of serious asthma-related morbidity and morta-lity. Curr Med Res Opin 2001;17:233-240.

16. Buhl R, Solér M, Matz J, Townley R, O’Brien J, Noga O, Champain K, Fox H, Thirlwell J, Della Cioppa G. Omalizumab provides long-term control in patients with moderate-to-severe allergic asthma. Eur Respir J 2002;20:73-78.

17. Odds FC. Candida and candidosis, 2nd ed. London: Bailliére Tindall; 1988.

18. Ponikau JU, Sherris DA, Kern EB, Homburger HA, Frigas E, Gaffey TA, Ro-berts GD. The diagnosis and incidence of allergic fungal sinusitis. Mayo Clin Proc 1999;74:877-884.

19. Lass-Flörl C, Salzer GM, Schmid T, Rabl W, Ulmer H, Dierichi MP. Pulmo-nary Aspergillus colonization in humans and its impact on management of critically ill patients. Br J Haematol 1999;104:745-747.

20. Weichel M, Schmid-Grendelmeier P, Rhyner C, Achatz G, Blaser K, Cra-meri R. Immunoglobulin E-binding and skin test reactivity to hydropho-bin HCh-1 from Cladosporium herbarum, the fi rst allergenic cell wall component of fungi. Clin Exp Allergy 2003;33:72-77.

21. Green BJ, Tovey ER, Sercombe JK, Blachere FM, Beezhold DH, Schmec-hel D. Airborne fungal fragments and allergenicity. Med Mycol 2006;44(Suppl 1):S245-S255.

22. Raaska K, Niemi M, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Kivisto KT. Plasma con-centrations of inhaled budesonide and its effects on plasma cortisol are increased by the cytochrome P4503A4 inhibitor itraconazole. Clin Phar-macol Ther 2002;72:362-369.

23. Parmar JS, Howell T, Kelly J, Bilton D. Profound adrenal suppression se-condary to treatment with low dose inhaled steroids and itraconazo-le in allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fi brosis. Thorax 2002;57:749-750.

24. Varis T, Kivisto KT, Neuvonen PJ. The effect of itraconazole on the phar-macokinetics and pharmacodynamics of oral prednisolone. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:57-60.

25. Lebrun-Vignes B, Archer VC, Diquet B, Levron JC, Chosidow O, Puech AJ, Warot D. Effect of itraconazole on the pharmacokinetics of prednisolone and methylprednisolone and cortisol secretion in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2001;51:443-450.

26. Kanda N, Enomoto U, Watanabe S. Anti-mycotics suppress interleukin-4 and interleukin-5 production in anti-CD3 plus anti-CD28-stimulated T cells from patients with atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2001;117:1635-1646.

27. Simitsopoulou M, Roilides E, Likartsis C, Ioannidis J, Orfanou A, Palio-gianni F, Walsh TJ. Expression of immunomodulatory genes in human monocytes induced by voriconazole in the presence of Aspergillus fumi-gatus. Antimicrob Agents Chemother 2007;51: 1048-1054.


28. Hohl TM, Van Epps HL, Rivera A, Morgan LA, Chen PL, Feldmesser M, Pamer EG. Aspergillus fumigatus triggers infl ammatory responses by stage-specifi c β-glucan display. PLoS Pathog 2005;1:e30.

29. Ausaneya U, Kawada A, Aragane Y. Itraconazole suppresses an elicita-tion phase of a contact hypersensitivity reaction. J Invest Dermatol 2006;126:1028-1035.

30. Pawelec G, Jaschonek K, Ehninger G. The anti-fungal agent itraconazole exerts immunosuppressive effects on alloreactivity but not on natural immunity in vitro. Int J Immunopharmacol 1991;13:875-879.

31. Smits WL, Letz KL, Evans TS, Giese JK. Evaluating the response of patients undergoing both allergy skin testing and in vitro allergy testing with the Im-munnoCAP technology system. J Am Acad Nurse Pract 2003;15:415-423.

Documents

Fungal Duyarlılığı Olan Şiddetli Astımlı Hastalarda Oral ... · terirler. Conidia, sporlar, hiﬂ er, hif parçaları, glukan gibi hücre duva-rı bileşenleri ve uçucu organik